PL213646B1

PL213646B1 - Kompozycja zawierajaca ester kwasu tluszczowego i niacynamid oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL213646B1
Application number: PL375204A
Authority: PL
Inventors: Sloth Weidner Morten
Original assignee: Astion Dermatology A/S
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2013-04-30
Also published as: DE60308891T2; CA2491871C; CA2491871A1; NO20050309L; HK1076395A1; NZ537783A; US8084049B2; AU2003240441B2; ES2274236T3; US20060069131A1; ATE341334T1; NO334647B1; DK1560589T3; AU2003240441A1; DE60308891D1; US20120142744A1; CN1674921A; WO2004000333A1; EA008023B1; KR20050024356A

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych połączeń pochodnych kwasów tłuszczowych i pochodnych karboksypirydyny, w tym estrów kwasów tłuszczowych z gliceryną i pochodnymi 3-karboksypirydyny, takimi jak niacynoamid, które to połączenia nieoczekiwanie wykazują działanie przeciwwirusowe i przeciwdrobnoustrojowe. Ujawniono także ich zastosowanie do leczenia stanów zapalnych i infekcji.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca ester kwasu tłuszczowego i niacynamid oraz jej zastosowanie, w szczególności jako środków do hamowania nadwrażliwości i reakcji zapalnych, wykazujących dodatkowe działanie przeciwdrobnoustrojowe, takie jak działanie bakteriobójcze lub grzybobójcze.

Nadwrażliwość jest definiowana jako stan zmienionej reaktywności, w którym organizm reaguje nadmierną odpowiedzią odpornościową na substancję (antygen). Nadwrażliwość może być spowodowana antygenami egzogennymi lub endogennymi. Reakcje nadwrażliwości leżą u podstaw wielu chorób. Wśród nich duże znaczenie mają stany alergiczne lub autoimmunologiczne. Klasyfikację chorób z nadwrażliwości podano w podręczniku Clinical Medicine (Kumar, P. i Clark, M.: „Clinical Medicine”, 3. wydanie, str. 147 - 150, 1994, Bailliere Tindall, Londyn).

Reakcje nadwrażliwości typu I (reakcje alergiczne pośredniczone przez IgE) są spowodowane alergenami (swoistymi egzogennymi antygenami), np. przez pyłki, kurz domowy, łupież zwierząt, pleśnie itp. Choroby alergiczne, w których reakcje typu I odgrywają istotną rolę obejmują astmę, wyprysk (atopowe zapalenie skóry), pokrzywkę, alergiczne zapalenie śluzówki nosa i anafilaksję.

Reakcje nadwrażliwości II typu są spowodowane antygenami związanymi z powierzchnią komórek lub tkankami (IgG i IgM) i odgrywają istotną role w patogenezie miastenii, zespołu Goodpasture'a i niedokrwistości złośliwej Addisona.

Reakcje nadwrażliwości III typu (kompleks immunologiczny) są spowodowane autoantygenami lub egzogennymi antygenami, takimi jak niektóre bakterie, grzyby i pasożyty. Choroby, w których reakcje nadwrażliwości III typu odgrywają istotną rolę obejmują toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Reakcje nadwrażliwości IV typu (opóźnione) są spowodowane antygenami związanymi z komórkami lub tkankami. Ten typ nadwrażliwości odgrywa istotną rolę w wielu stanach, np. chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, trądzie, kontaktowym zapaleniu skóry i reakcjach związanych z ukąszeniami owadów.

Reakcje nadwrażliwości typu I do typu IV stanowią klasyczne reakcje alergiczne, które mogą prowadzić do uwalniania histaminy. Jednakże do reakcji nadwrażliwości należą także te reakcje, w których uwalnianie histaminy jest wywoływane przez bezpośrednie działanie „substancji uwalniających” na błonę komórkową. Przykładami „substancji uwalniających” są, lecz nie wyłącznie, toksyny, składniki pokarmów i niektóre leki.

Do leczenia reakcji nadwrażliwości i podobnych reakcji zapalnych dostępnych jest wiele grup leków.

Wśród nich jednymi z najpowszechniej stosowanych leków są kortykosteroidy. Kortykosteroidy głównie wywierają działanie farmakologiczne przez nieselektywne hamowanie funkcji i rozrostu różnych grup komórek odpornościowych, prowadząc do zahamowania reakcji nadwrażliwości. Niestety stosowanie kortykosteroidów jest związane z wieloma poważnymi działaniami ubocznymi, np. immunosupresją, osteoporozą i atrofią skóry. Inne leki są związane z poważną toksycznością. Istnieje silne zapotrzebowanie na skuteczne i bezpieczniejsze alternatywne rozwiązania dla istniejących leków przeciwzapalnych.

Często opisane powyżej choroby z nadwrażliwości i choroby zapalne są związane z lub nawet powodowane przez patogenne bakterie, grzyby lub wirusy. Wiele patogennych bakterii i grzybów może odgrywać zasadniczą rolę w rozwoju szeregu chorób, obejmujących choroby skóry. Przykładowo atopowe zapalenie skóry, które jest powszechnie uważane za zapalną chorobę skóry, jest często związane z wtórnymi zakażeniami, np. Staphylococcus aureus, co prowadzi do zaostrzenia objawów. Podobnie łojotokowe zapalenie skóry, wypryskowa choroba twarzy, jest związane z zakażeniami grzybiczymi, typowo powodowanymi przez Pityrosporum ovale. Obecnie takie choroby skóry są często leczone kortykosteroidami. W tych chorobach mogą być także stosowane antybiotyki, ale obecnie miejscowe stosowanie tradycyjnych antybiotyków jest ograniczone ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i powstania szczepów opornych drobnoustrojów, które mogą powodować poważne problemy.

Opryszczka wargowa (Herpes labialis) jest związana przede wszystkim z nieprzyjemnym zapaleniem i pęcherzami występującymi na wargach i na twarzy, jako głównymi objawami, ale przyczyną choroby jest zakażenie wirusowe Herpes simplex typu 1.

PL 213 646 B1

Podobnie trądzik pospolity jest chorobą zapalną gruczołów łojowych i mieszków włosowych skóry, ale główną przyczyną choroby jest zakażenie bakteryjne Propionibacterium acnes.

Zakażenia są leczone antybiotykami o różnorodnych specyficznych mechanizmach działania i często powodującymi nieprzyjemne działania niepożądane. Niestety antybiotyki często prowadzą do rozwoju oporności. Oporne szczepy bakterii, które praktycznie nie poddają się leczeniu, stanowią coraz większy problem w związku z szerokim stosowaniem antybiotyków.

Oczywiście istnieje duże zapotrzebowanie na bezpieczniejsze antybiotyki i metody leczenia, które łączyłyby działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze z efektem przeciwzapalnym, łagodzącymi objawy.

Stwierdzono, że niacynamid, znany także pod nazwą amid kwasu nikotynowego, jest silnym inhibitorem poli(ADP-rybozo)polimerazy.

Poli(ADP-rybozo)polimeraza, znana także pod nazwą poli(ADP-rybozo)syntetaza lub poli(ADPrybozo)transferaza, jest enzymem jądrowym, który katalizuje posttranslacyjną modyfikację białek jądrowych przez kowalencyjne przyłączanie ugrupowań ADP-rybozylowych pochodzących z NAD⁺, z towarzyszącym uwalnianiem amidu kwasu nikotynowego. Korzystnymi białkami akceptorowymi są histony jądrowe, których poli-ADP-rybozylacja wywołuje miejscowe zmiany architektury domen chromatyny.

Stwierdzono, że inhibitory poli(ADP-rybozo)polimerazy hamują reakcje nadwrażliwości i zapalenie. Tak więc Ungerstedt i in. (Clin Exp Immunol. 2003 styczeń; 131(1): 48-52) stwierdzili, że niacynamid hamuje ekspresję prozapalnych cytokin IL-1 β, IL-6, IL-8 i TNF-α w pełnej krwi ludzkiej. To może tłumaczyć niektóre z opisywanych korzystnych efektów, np. w profilaktyce zaostrzenia cukrzycy i objawów zapalenia kości i stawów, co opisali McCarthy i in. (Med Hypotheses. 1999 październik; 53(4): 350-60). Jednakże w dalszym ciągu niacynamid i podobne pochodne karboksypirydyny są uważane za łagodne i spekulatywne środki przeciwzapalne, co jest także przyczyną tego, że obecnie nie znajdują się w zwykłym klinicznym użyciu.

W JP 964497 ujawniono zastosowanie niacynamidu w zapobieganiu pleśni i do stosowania jako środek konserwujący żywność. Nie wspomniano o zastosowaniu medycznym ani o zastosowaniu jako antybiotyku.

Dezynfekujące właściwości kwasów tłuszczowych były znane od ponad stu lat. Praktycznym tego przykładem jest stosowanie mydła w kostce, które poza rozpuszczaniem brudu zapewnia także dezynfekcję skóry w łagodnym stopniu. Korzystne zastosowanie niektórych kwasów tłuszczowych lub ich pochodnych do hamowania drobnoustrojów przedstawiono np. w US 4002775, gdzie ujawniono zastosowanie specjalnych kwasów tłuszczowych i pochodnych jako środków przeciwdrobnoustrojowych w konserwacji żywności.

W EP 465423 ujawniono kompozycję farmaceutyczną do zabijania drobnoustrojów, zawierającą kwasy tłuszczowe i ich monoglicerydy. Estry kwasów tłuszczowych z innymi glikolami nie zostały ujawnione i nie wspomniano o tworzeniu połączenia lub kompleksu z pochodnymi karboksypirydyny. Zatem jego znaczenie w odniesieniu do wynalazku jest ograniczone.

To samo dotyczy WO 9820872, gdzie ujawniono sposób zwalczania zakażenia śluzówki narządów płciowych ssaka przez zastosowanie kompozycji zawierających kwasy tłuszczowe C6-C18 lub ich monoglicerydy lub estry alkoholi tłuszczowych, na błonę śluzową narządów płciowych.

W US 5231087 ujawniono sposób leczenia niektórych chorób skóry i nowotworów za pomocą estrów i amidów kwasów monokarboksylowych o 9 - 18 atomach węgla. Proponowane estry obejmują estry bardzo różnorodnych alkoholi, od alkoholi monohydroksylowych do estrów sacharydów i glikolu polietylenowego, który jest zupełnie poza obszarem zainteresowania wynalazku. Ponadto nie ujawniono połączenia ani tworzenia kompleksu z pochodnymi karboksypirydyny.

Jak ustalono istnieje zapotrzebowanie na środki, które zapewniają skojarzone przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe działanie terapeutyczne w skuteczny sposób i bez działań niepożądanych związanych z istniejącymi lekami.

Stwierdzono, że połączenie (kompleks) estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny istotnie hamuje reakcje zapalne. Obie powyższe grupy składników kompleksów mają tę zaletę, że są nietoksyczne i bardzo dobrze tolerowane, w porównaniu z istniejącymi lekami przeciwzapalnymi, których stosowanie jest ogólnie związane z poważnymi i ograniczającymi leczenie działaniami niepożądanymi. Dane eksperymentalne przedstawione w przykładzie 111 wykazują, że niespodziewane i silne efekty przeciwzapalne takich kompleksów są spowodowane synergistycznym oddziaływaniem między składnikami kompleksów. W dawce zapewniającej maksymalny

PL 213 646 B1 efekt w uznanym mysim modelu zapalenia skóry, kompleks prowadził do większego o 65% zahamowania zapalenia niż suma efektów takich samych ilości składników podanych osobno. To wyraźne działanie synergistyczne umożliwiło osiągnięcie dzięki połączeniu dwóch bezpiecznych i nietoksycznych substancji dokładnie takiego samego działania przeciwzapalnego jak 17-walerianian betametazonu, jeden z najsilniejszych steroidów stosowanych miejscowo w leczeniu chorób skóry, który może być nieprzerwanie stosowany jedynie przez kilka tygodni ze względu na istotne działania uszkadzające skórę, obejmujące atrofię skóry i powstawanie nie gojących się ran. Obecnie nie ma żadnych bezpiecznych alternatyw dla takich produktów i opisane kompleksy mogą zrewolucjonizować leczenie przewlekłych chorób zapalnych. W innym badaniu przeprowadzonym na zwierzętach (przykład 112), naśladującym przewlekłe zapalne choroby skóry, które są szczególnie trudne do leczenia, badano kolejny kompleks, porównując go z 17-walerianianem betametazonu. W tym modelu farmakologicznym łagodne steroidy, takie jak hydrokortyzon, nie wywierają mierzalnego działania. Wszystkie trzy dawki kompleksu wywołały statystycznie znaczące i zależne od dawki zahamowanie zapalenia, a w najwyższej dawce, która realistycznie bezpiecznie może być stosowana u ludzi, kompleks wywołał o 60% wyższe zahamowanie zapalenia skóry niż 17-walerianian betametazonu (p=0,0089, test Manna-Whitneya U). W tym badaniu obie substancje podawano w maksymalnej dawce, która może być realistycznie podawana ludziom, przy czym główna różnica polegała na tym, że w przypadku kompleksu nie można oczekiwać żadnych reakcji toksycznych ani niepożądanych, po prostu z tego względu, że składniki kompleksów są cząsteczkami biologicznymi, zgodnymi z ludzkim organizmem. W związku z tym połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny jest użyteczne do stosowania ogólnie w immunomodulacji u ssaka, takiego jak człowiek. Ponadto takie połączenia składników mają szerokie spektrum właściwości przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, dzięki czemu są one wysoce odpowiednie do leczenia wielu chorób zakaźnych i zapalnych chorób skóry, obejmujących choroby związane z zakażeniami wtórnymi, co stanowi częsty problem w przypadku przewlekłych chorób zapalnych. W opisie przedstawiono dane wskazujące na synergistyczne działania także dotyczące działań przeciwdrobnoustrojowych. Jak wykazano w przykładzie 113, można ustalić minimalne stężenie hamujące (MIC) kompleksu dla 5 organizmów, podczas gdy poszczególne składniki w ilościach obecnych w kompleksie nie wykazywały żadnego mierzalnego efektu. Co interesujące, konkretny kompleks istotnie hamował wielooporną bakterię (mitycylinooporną Staphylococcus aureus).

W przeciwieństwie do istniejących środków terapeutycznych, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, opisane kompleksy chemiczne i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mają tę zaletę, że ich stosowanie prawdopodobnie nie jest związane z żadnymi poważnymi działaniami ubocznymi, gdyż wszystkie ich składniki są nietoksyczne i dobrze tolerowane przez organizm w farmaceutycznie istotnych dawkach.

Wynalazek dotyczy zatem kompozycji zawierającej substancję czynną i jedną lub większą liczbę zaróbek lub nośników do formułowania farmaceutyku, dodatku do żywności lub kosmetyku, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera połączenie:

i) estru kwasu tłuszczowego w postaci monoestru lub w postaci diestru o ogólnym wzorze I lub jego izomerów,

gdzie n oznacza 3;

każdy R¹ i R² jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H, OH, OM, OR', O-CO-R', prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6 alkil oraz prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C6 alkenyl,

2 1 2 z tym że jeden lub dwa spośród R¹ i R² oznaczają O-CO-R' oraz co najmniej jeden z R¹ i R²oznacza OH;

R' jest wybrany z grupy obejmującej C6-C14 alkil i C6-C20 alkenyl, a M oznacza atom metalu alkalicznego; oraz

PL 213 646 B1 ii) niacynamidu lub jego soli albo pochodnej, przy czym pochodna jest wybrana z grupy obejmującej pochodne niacynamidu z jednym podstawieniem w pierścieniu, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, NH2, metyl, OR i SH, oraz spośród pochodnych niacynamidu, w których grupa amidowa jest w postaci drugorzędowej grupy amidowej albo trzeciorzędowej grupy amidowej.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze I, w którym R' jest wybrany spośród niepodstawionego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C14-C20 alkenylu.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze I, w którym R' jest wybrany spośród niepodstawionego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C6-C12 alkilu.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze I, w którym O-CO-R' oznacza acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', wybranego z grupy obejmującej kwas kapronowy, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas laurynowy i kwas mirystynowy.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze I, w którym O-CO-R' oznacza acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', wybranego z grupy obejmującej kwas mirystooleinowy, kwas palmitynowy, kwas palmitooleinowy, kwas linolowy, kwas α-linolenowy, kwas γ-linolenowy i kwas rycynoIowy.

Korzystna jest kompozycja, w której niacynamid lub jego sól albo pochodna są wybrane z grupy 22 obejmującej niacynamid, tioniacynamid, 6-aminoniacynamid, N²-metyloniacynamid, N²-etyloniacynamid, 6-metoksyniacynamid i ich sole.

Korzystna jest kompozycja, w której niacynamid lub jego sól albo pochodną stanowi niacynamid lub jego sól.

Korzystna jest kompozycja, która zawiera ester kwasu tłuszczowego i niacynamid lub jego sól albo pochodną w stosunku molowym od około 1:10000 do 10000:1, korzystnie około 1:1000 do 1000:1, korzystniej około 1:100 do 100:1, jeszcze korzystniej około 1:10 do 10:1, a najkorzystniej około 1:5 do 5:1 lub około 1:2 do 2:1.

Korzystna jest kompozycja, w której ester kwasu tłuszczowego stanowi racemiczny, enancjomerycznie wzbogacony lub enancjomerycznie czysty 1-monokaprylan glicerylu, a niacynamid lub jego sól albo pochodną stanowi niacynamid.

Korzystnie kompozycja jest formułowana do podawania doustnego, miejscowego, przezskórnego lub pozajelitowego.

Korzystniej kompozycja jest formułowana do podawania miejscowego.

Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej jako dodatku do żywności.

Wynalazek dotyczy także zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej jako kosmetyku.

Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji do kosmetycznego traktowania stanów wybranych z grupy obejmującej trądzik, skórę podatną na występowanie trądziku, podrażnioną skórę, suchą skórę, zaczerwienienie skóry, schodzącą lub łuszczącą się skórę, oparzenie słoneczne.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku do stosowania jako środek antyseptyczny, środek dezynfekujący, środek bakteriostatyczny, środek bakteriobójczy, środek ochronny i/lub środek regenerujący.

Wynalazek dotyczy też zastosowania połączenia tłuszczowego monoestru lub diestru o wzorze I i niacynamidu lub jego soli albo pochodnej, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami wybranymi z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby u ssaka, 12 przy czym we wzorze I n, R¹, R², R' i M, oraz pochodne niacynamidu mają znaczenie zdefiniowane powyżej.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia zakażeń wirusowych lub chorób związanych z zakażeniami wirusowymi u ssaka.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego lub choroby związanej z zakażeniem wirusem wybranym z grupy obejmującej grupę wirusów opryszczki, adenowirusy, grupę wirusów papowa, parwowirusy, pikornawirusy, reowirusy, togawirusy, bunjawirusy, ortomyksowirusy, paramyksowirusy, rabdowirusy, retrowirusy, arenawirusy, pokswirusy, hepadnawirusy, kaliciwirusy, flawiwirusy, koronawirusy i filowirusy.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego lub choroby związanej

PL 213 646 B1 z zakażeniem wirusem wybranym z grupy obejmującej rinowirus, wirus grypy, wirus zapalenia wątroby, wirus opryszczki i cytomegalowirus.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki choroby związanej z zakażeniem wirusem wybranej z grupy obejmującej przeziębienie, grypę, wirusowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie wątroby u osobnika.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych lub chorób związanych z zakażeniami bakteryjnymi u ssaka.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia bakteriami Gram dodatnimi lub choroby związanej z zakażeniem bakteriami Gram dodatnimi, wybranymi z grupy obejmującej Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans i Streptococcus pneumoniae.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia bakteriami Gram ujemnymi lub choroby związanej z zakażeniem bakteriami Gram ujemnymi lub bakteriami beztlenowymi, wybranymi z grupy obejmującej Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes i Helicobacter pylori.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych lub chorób związanych z zakażeniami grzybiczymi u ssaka.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia grzybami lub choroby związanej z zakażeniem grzybami, wybranymi z grupy obejmującej Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans i Saccharomyces cerevisiae.

Wynalazek dotyczy również zastosowania połączenia tłuszczowego monoestru lub diestru o wzorze I i niacynamidu lub jego soli albo pochodnej do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia związanego z reakcjami nadwrażliwości i/lub reakcjami zapalnymi, przy czym we wzorze I 12 n, R¹, R², R' i M, oraz pochodne niacynamidu mają znaczenie zdefiniowane powyżej.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia, które są wybrane z grupy obejmującej chorobę skóry na tle nadwrażliwości, świąd, pokrzywkę, wyprysk atopowy, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, trądzik, trądzik różowaty, łysienie, bielactwo, łuszczycę, reakcje alergiczne pośredniczone przez IgE, astmę, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, anafilaksję, chorobę autoimmunologiczną, przewlekłą chorobę zapalną, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, reumatoidalne zapalenie stawów, dnę moczanową, zapalenie kości i stawów, zapalenie związane z bólem i zapalenie związane z rakiem.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków, w którym tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodna razem znajdują się w pojedynczym preparacie lub każde osobno znajduje się w oddzielnych preparatach.

Korzystne jest zastosowanie zdefiniowanego powyżej połączenia związków, w którym tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodną podaje się doustnie, miejscowo, przezskórnie lub pozajelitowo, albo z wykorzystaniem ich kombinacji.

Kompleksy chemiczne i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być wykorzystywane w zastosowaniach terapeutycznych, takich jak i) immunomodulacja, ii) leczenie chorób z nadwrażliwości, iii) leczenie chorób zapalnych, iv) leczenie pośredniczonych przez IgE reakcji i stanów alergicznych, v) leczenie zaburzeń autoimmunologicznych, vi) uśmierzanie bólu, vii) leczenie chorób zakaźnych, np. zakażeń bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych i viii) leczenie zapalenia związanego z rakiem.

Istotne jest zastosowanie połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny do wytwarzania produktu do leczenia zakażeń lub chorób związanych

PL 213 646 B1 z zakażeniami wybranymi z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby, u ssaka, takiego jak człowiek, oraz sposobu leczenia zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami wybranymi z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby, u ssaka, takiego jak człowiek, polegającego na podawaniu ssakowi skutecznej ilości połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny lub kompleksu zawierającego połączenie.

Szczególnie interesujące jest leczenie zakażeń wirusowych i drobnoustrojowych lub chorób związanych z zakażeniami powodowanymi przez wirusy lub bakterie.

W związku z tym ważne jest działanie skierowane przeciw nadwrażliwości i działanie przeciwzapalne połączenia estru kwasu tłuszczowego i pochodnej karboksypirydyny, a zatem wynalazek umożliwia hamowanie nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnej u ssaka w wyniku leczenia choroby i zaburzenia związanego z reakcjami nadwrażliwości i/lub reakcjami zapalnymi. Możliwe jest ogólnie leczenie nadwrażliwości i/lub zapalnych chorób skóry, a w szczególności leczenie świądu, pokrzywki, wyprysku atopowego, kontaktowego zapalenia skóry, łojotokowego zapalenia skóry, trądziku, trądziku różowatego, łysienia, bielactwa i/lub łuszczycy.

Leczenie nadwrażliwości i/lub stanów zapalnych dotyczy leczenia ogólnie reakcji alergicznych pośredniczonych przez IgE, a w szczególności astmy, alergicznego zapalenia śluzówki nosa i/lub anafilaksji; sposobu leczenia chorób autoimmunologicznych i/lub przewlekłych chorób zapalnych ogólnie, a w szczególności cukrzycy, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, reumatoidalnego zapalenia stawów, dny moczanowej lub zapalenia kości i stawów; sposobu leczenia raka oraz sposobu uśmierzania bólu. W trakcie leczenia podaje się takiemu ssakowi jak człowiek, skuteczną ilość połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny lub kompleksu albo kompozycji zawierającej to połączenie.

W jeszcze innej postaci ujawnione w opisie połączenie estru kwasu tłuszczowego i pochodnej karboksypirydyny jest przeznaczone do stosowania jako dodatek do żywności lub kosmetyk, np. do kosmetycznego leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej trądzik, skórę podatną na występowanie trądziku, podrażnioną skórę, suchą skórę, zaczerwienienie skóry, schodzącą lub łuszczącą się skórę, oparzenie słoneczne lub jako środek antyseptyczny, środek dezynfekujący, środek bakteriostatyczny, środek bakteriobójczy, środek ochronny i/lub środek regeneracyjny.

W opisie dostarczono dane wskazujące, że połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny synergistycznie zmniejsza zapalenie w dobrze ustalonych modelach badania w warunkach in vivo, zarówno ostrego, jak i przewlekłego zapalenia. Zmniejszenie zapalenia było porównywalne lub nawet silniejsze niż zmniejszenie zapalenia spowodowane jednym z najsilniejszych miejscowych steroidów stosowanych klinicznie, 17-walerianianem betametazonu, w terapeutycznie istotnych dawkach. W konsekwencji połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny jest nieoczekiwanie skuteczne w zmniejszaniu nadwrażliwości i reakcji zapalnych. Ponadto niespodziewanie takie połączenia okazały się skuteczne pod względem hamowania wzrostu wielu drobnoustrojów, obejmujących Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Streptococcus faecalis i Trichophyton rubrum. Jednakże każdy z poszczególnych badanych składników kompleksu nie hamował wzrostu, z którego to powodu wydaje się, że opisane połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny wykazuje również synergistyczne działanie w odniesieniu do hamowania wzrostu drobnoustrojów. Wykazano także, co jest bardzo zaskakujące, że opisane połączenia hamowały wzrost opornego szczepu Staphylococcus aureus.

Tak więc połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny istotnie hamuje reakcje nadwrażliwości i/lub reakcje zapalne. Takie kompleksy chemiczne są nowe i zapewniają niespodziewanie dobre działanie przeciw nadwrażliwości i przeciwzapalne, przy niespodziewanie dobrym profilu bezpieczeństwa. Jednocześnie kompleksy te wykazują silne działanie przeciwdrobnoustrojowe, szczególnie przy stosowaniu miejscowym, przy zaskakująco szerokim spektrum aktywności przeciw patogennym bakteriom i grzybom i zaskakująco niskiej toksyczności dla ludzi, z zapewnieniem doskonałego profilu bezpieczeństwa. Tak więc te kompleksy chemiczne lub kompozycje według wynalazku są zasadniczo nietoksyczne, ale bardzo skuteczne terapeutycznie.

Zgodnie z wynalazkiem takie połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny może być w postaci kompleksu chemicznego. Bez wskazywania żadnej konkretnej teorii, w celu osiągnięcia jednorodnych mieszanin powyższych dwóch środków, połączenie

PL 213 646 B1 jest korzystnie w postaci kompleksu chemicznego, w ten sposób korzystnie wpływając na uzyskany efekt terapeutyczny. Dodatkowo połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny może być w postaci kompozycji farmaceutycznej, dodatku do pożywienia lub kosmetyku, przy czym to połączenie może mieć postać kompleksu chemicznego lub po prostu mieszanin dwóch poszczególnych środków. W niektórych postaciach wynalazku połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny może być dostarczane w oddzielnych kompozycjach.

Takie połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny oraz kompozycje i kompleksy chemiczne połączeń są nowe i zapewniają nieoczekiwanie skuteczne działanie przeciw nadwrażliwości i przeciwzapalne, przy zaskakująco dobrym profilu bezpieczeństwa. Tak więc te kompleksy chemiczne lub kompozycje według wynalazku są zasadniczo nietoksyczne, ale bardzo skuteczne terapeutycznie.

Postawiono hipotezę, że bardzo korzystny indeks terapeutyczny połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny w porównaniu z poszczególnymi lekami przeciw nadwrażliwości lub przeciwdrobnoustrojowymi jest wynikiem istnienia synergistycznych efektów lub uzupełniających się efektów między składnikami połączeń. Zatem prowadzi to do uzyskania mniejszego obciążenia toksycznego organizmu, w porównaniu z każdym pojedynczym związkiem chemicznym, przy jednoczesnym osiągnięciu niespodziewanie dobrego efektu terapeutycznego.

Wynalazek opiera się, przynajmniej w części, na synergizmie między pochodną karboksypirydyny i estrem kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem, w porównaniu z danym składnikiem stosowanym oddzielnie. Niespodziewany synergizm umożliwia połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem z ewentualnie podstawioną pochodną karboksypirydyny, dla osiągnięcia pożądanego efektu przy znacznie niższych dawkach, niż kiedykolwiek przypuszczano. Ponadto synergizm umożliwia zastosowanie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem lub pochodnej karboksypirydyny dla uzyskania pożądanego efektu, które nie były stosowane wcześniej ze względu na wysokie dawki wymagane do osiągnięcia takiego efektu. Dodatkowo synergizm umożliwia zastosowanie związków, które nie są stosowane ze względu na toksyczność związaną z terapeutycznie skutecznymi dawkami.

Określenie „kompleks chemiczny” obejmuje definicję ustaloną przez IUPAC, która podaje co następuje:

„Jednostka molekularna utworzona przez luźne powiązanie, obejmująca dwa lub większą liczbę składników - molekularnych jednostek (jonowych lub nienaładowanych) lub odpowiadających związków chemicznych. Wiązanie między składnikami jest zazwyczaj słabsze niż wiązanie kowalencyjne.” (IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2. wydanie (1997)).

Tak więc określenie „kompleks chemiczny” ma oznaczać każde połączenie cząsteczek składników w kontekście definicji IUPAC. Nie ma sugerować istnienia wiązania jonowego ani wiązania kowalencyjnego między składnikami. Stosowane w opisie określenie kompleks chemiczny dotyczy kompleksu, który można otrzymać przez połączenie pochodnej karboksypirydyny o wzorze II i estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem o wzorze I.

Praktyczne i techniczne znaczenie definicji kompleksu chemicznego według IUPAC wskazuje, że produkt jest jednorodny na poziomie molekularnym i np. nie składa się z mikrofaz. Odpowiednie metody badania kompleksu chemicznego będą różniły się w zależności od kompleksu, ale typowe metody obejmują dyfrakcję promieni rentgenowskich, różnicową kalorymetrię skaningową i mikroskopię elektronową.

Jak wspomniano pochodne karboksypirydyny mogą być ewentualnie podstawione. Określenie „ewentualnie podstawione” oznacza podstawienie jednego lub większej liczby atomów wodoru innym atomem, grupą chemiczną lub jednostką chemiczną, określanymi jako podstawniki. Przykłady podstawników obejmują karboksyl, formyl, grupę aminową, hydroksyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę sulfonową, sulfanyl, C1-6-alkil, aryl, aryloksyl, aryloksykarbonyl, arylokarbonyl, heteroaryl, grupę aminową, grupę mono- i di(C1-6-alkilo)aminową; karbamoil, mono- i di(C1-6-alkilo)aminokarbonyl, amino-C1-6-alkiloaminokarbonyl, mono- i di(C1-6-alkilo)amino-C1-6-alkiloaminokarbonyl, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową, grupę cyjanową, grupę guanidynową, grupę karbamidową, C1-6-alkanoiloksyl, C1-6-alkilosulfonyloksyl, dichlorowco-C1-6-alkil, trichlorowco-C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę okso, C1-6-karboksyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl, przy czym podstawniki odpowiadające arylowi i heteroarylowi mogą być podstawione 1 - 5-krotnie C1-6alkilem, C1-6-alkoksylem, grupą

PL 213 646 B1 nitrową, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową lub atomem chlorowca. Ogólnie powyższe podstawniki mogą być podatne na dalsze ewentualne podstawienie.

Określenie „C1-C20 alkil” oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy, w którym najdłuższy łańcuch zawiera 1 - 20 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, undekacyl, dodecyl, itp. Rozgałęziony łańcuch węglowodorowy oznacza C1-C20 alkil podstawiony przy dowolnym atomie węgla łańcuchem węglowodorowym. Łańcuch C1-C20 alkilu według wynalazku jest ewentualnie podstawiony.

Określenie „C2-C20 alkenyl” oznacza liniowy lub rozgałęziony nienasycony łańcuch węglowodorowy z jednym lub większą liczbą podwójnych wiązań, w którym najdłuższy łańcuch zawiera 1 - 20 atomów węgla. Rozgałęziony łańcuch węglowodorowy oznacza C1-C20 alkil podstawiony przy dowolnym atomie węgla łańcuchem węglowodorowym. Łańcuch C2-C20 alkenylu według wynalazku jest ewentualnie podstawiony.

Określenie „C1-C20 alkoksyl” oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, w którym najdłuższy łańcuch zawiera 1 - 20 atomów węgla, taki jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, izopentoksyl, heksoksyl, heptoksyl, oktoksyl itp. Rozgałęziony łańcuch węglowodorowy oznacza C1-C20 alkil podstawiony przy dowolnym atomie węgla łańcuchem węglowodorowym. Łańcuch C1-C20 alkilu według wynalazku jest ewentualnie podstawiony.

Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

Odnośnie pochodnej kwasu tłuszczowego należy zdawać sobie sprawę, że odpowiednie postacie obejmują takie, w których co najmniej jeden z R1, R2 i R3 oznacza OH. Ponadto inne interesujące postacie obejmują takie, w których co najwyżej dwa z R1, R2 i R3 oznaczają O-CO-R', korzystnie jedną taką grupę. Zatem kompozycje według wynalazku zawierają mono i di-estry kwasów tłuszczowych z polihydroksyalkanem. W niektórych postaciach dwa różne kwasy tłuszczowe mogą być zestryfikowane polihydroksyalkanem, a w innych postaciach kwasy tłuszczowe są identyczne.

Ponadto należy rozumieć, że grupa estrowa O-CO-R' może być zastąpiona grupą eterową -OR'. Tak więc kompleksy chemiczne lub kompozycje według wynalazku zawierają eter alkilowy polihydroksyalkanu.

Jak wspomniano estry o wzorze I zawierają co najmniej jedną grupę estrową, O-CO-R', w której R' oznacza alkil lub alkenyl z łańcuchem węglowym o długości co najwyżej 20 atomów węgla. Jednakże w odpowiednich postaciach wynalazku R' zawierają mniej niż 20 atomów węgla albo więcej niż 1 lub 2 atomy węgla. Zatem w różnych odrębnych postaciach R' jest wybrany z grupy obejmującej

C3-C18 alkil i C3-C18 alkenyl, C4-C16 alkil i C4-C16 alkenyl, C4-C16 alkil i C4-C16 alkenyl, C4-C16 alkil i C4-C16 alkenyl, C6-C12 alkil i C6-C12 alkenyl, C6-C10 alkil i C6-C10 alkenyl, C2-C10 alkil i C2-C10 alkenyl oraz C4-C10 alkil i C4-C10 alkenyl.

Jak wspomniano, zarówno R¹ jak i R² mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH, OM, OR', O-CO-R', ewentualnie podstawiony prostołańcuchowy lub rozgałęzion y C1-C6 alkil i ewentualnie podstawiony prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C6 alkenyl, w których M oznacza atom metalu alkalicznego, takiego jak sód, potas, albo grupę amonową.

W niektórych odpowiednich postaciach grupa O-CO-R' oznacza acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', który może być wybrany z grupy obejmującej kwas kapronowy, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas mirystooleinowy, kwas palmitynowy, kwas palmitooleinowy, kwas linolowy, kwas α-linolenowy, kwas γ-linolenowy i kwas rycynolowy.

Ponadto O-CO-R' może oznaczać acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', wybranego z grupy obejmującej kwas całkowicie-cis-5,8,11,14,17-eikozapentaenowy i kwasy dokozaheksaenowe (DHA).

Jak wspomniano ester kwasu tłuszczowego stanowi połączenie z polihydroksyalkanem o różnej długości łańcucha węglowego, takim że n oznacza 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Korzystnie n może oznaczać 1, 2 lub 3. Typowe przykłady interesujących polihydroksyalkanów obejmują glikol propylenowy, glicerynę, glikol 1,3-butylenowy, glikol 2,3-butylenowy lub sorbitol.

Ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem może być wybrany z grupy obejmującej 1-heksanian glikolu etylenowego, 1-(4-nonenian) glikolu etylenowego, 2-(5-etylooktanian) glicerylu, 1-dodekanian-2-dodekanian glikolu trimetylenowego, 1-oktadekanian-2-(5,7,9-heptadekatrienian) glikolu trimetylenowego, 1-undekanian-3-nonanian 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-heptadekanian-2-heptanodekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 2-(3-metylodekanian) glikolu propylenowego, 1-heksanian-2-heksanian glikolu 1,2-butylenowego, 1-oktanian glikolu etylenowego, 1-oktanian-4-(3-ety10

PL 213 646 B1 loheksanian) glikolu etylenowego, 1-heksadekanian-(4-(2,4-dietylo-8-heksadecenian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 2-eikozatrienian 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-dekanian-2-dekanian glicerylu, 1-oktanian glikolu

1,4-butylenowego, 1-heptanodekanian-2-heptanodekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 1-undekanian-2-undekanian glikolu propylenowego, 1-(7,10-oktadekadienian)-2-oktanian glikolu propylenowego, 2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu, 1-dekanian-2-heksanian glikolu etylenowego, 1-(4-tetradecenian) glikolu etylenowego, 1-oktanian-3-undekanian glicerylu, 1-(4-nonenian)-3-heksanian glicerylu, 1-oktanian glikolu trimetylenowego, 1-undekanian glikolu trimetylenowego, 1-heksanian glikolu propylenowego, 2-(3-metylodekanian) glikolu propylenowego, 2-oktanian glikolu 1,2-butylenowego, 1-nonanian-2-oktanian glikolu 1,2-butylenowego, 1-dekanian-3-oktanian glikolu 1,3-butylenowego, 2-dodekanian glikolu 2,3-butylenowego, 2-oktanian-3-oktanian glikolu 2,3-butylenowego, 1-(3,6-oktadekadienian)-2-oktanian glikolu etylenowego, 1-(8-metylo-3,6-oktadekadienian) glikolu etylenowego, 1-(4,6,10-eikozatrienian)-2-(4,6,10-eikozatrienian) glicerylu, 1-(8-oktadecenian)-3-heptanian glicerylu, 2-(4-metylo-2,8-eikozadienian) glikolu trimetylenowego, 1-nonanian glikolu propylenowego, 1-dekanian 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-heksadekanian-(4-(2,4-dietylo-8-heksadecenian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 2-eikozatrienian 1,2,3,4-butanotetraolu, 2-heksanian glikolu 2,3-butylenowego, 1-(4-metyloheksanian) glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 1-(3-oktenian) glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 1-dodekanian glikolu 1,4-butylenowego, 1-dekanian-4-dekanian glikolu 1,4-butylenowego, 2-(2-metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-heksanian-2-heksanian 1,2,3,4-butanotetraolu, 2-(3,5,7-heksadekatrienian) glicerylu, 1-oktanian glicerylu, 2-oktanian glicerylu, 2-oktanian glicerylu, 1-oktanian-2-oktanian glicerylu, 2-(3,5,7-heksadekatrienian) glicerylu, 1-(3-etylo-2-metylo-8,10-eikozadienian)-2-oktanian glicerylu, 1-(2,4-etylo-6-tetradecenian)-2-(8,12-heksadecenian) glikolu propylenowego, 1-dekanian glikolu 1,2-butylenowego, 1-heptadekanian-2-(4,8-heptadekadienian) glikolu 1,2-butylenowego, 1-(8-etylo-4-metylo-6,16-oktadekadienian) glikolu 1,2-butylenowego, 1-(5,8,11,14,17-eikozapentaenian) glicerylu, 1-nonanian-2-dekanian glikolu propylenowego, 1-oktanian-2-(4-etylodekanian) glikolu trimetylenowego, 1-undekanian glikolu 1,3-butylenowego, 3-heksanian glikolu 1,3-butylenowego, 1-oktanian-3-oktanian glikolu 1,3-butylenowego, 1-undekanian-2-undekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 1-(2-etylononanian)-2-heksanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 2-oktanian glicerylu, 1-oktanian-2-oktanian glicerylu, 1-oktanian-4-heptanian glikolu 1,4-butylenowego, 2-dodekanian-3-heptanian glikolu 2,3-butylenowego, 2-(2-metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-heksanian-2-heksanian 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-(6,10,12,18-tetradekanotetraenian)-4-(4,8-dimetylo-6,13-eikozadienian) glikolu 1,4-butylenowego, 1-(2-etylooktanian)-4-(4-nonenian) glikolu 1,4-butylenowego, 1-oktanian glicerylu, 1-(5,8,11,14,17-eikozapentaenian) glicerylu, 2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu, 2-(2-metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-oktanian glikolu etylenowego, 1-oktanian-4-(3-etyloheksanian) glikolu etylenowego, 1-oktanian glicerylu, 1-(5,8,11,14,17-eikozapentaenian) glicerylu, 2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu, 2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu, 2-(2-metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu, 1-oktanian glicerylu, 2-(4-metylo-2,8-eikozadienian) glikolu trimetylenowego, 1-nonanian glikolu propylenowego, 1-(5,8,11,14,17-eikozapentaenian) glicerylu, 1-(2,4-etylo-6-tetradecenian)-2-(8,12-heksadecenian) glikolu propylenowego, 1-dekanian glikolu 1,2-butylenowego, 2-oktanian glikolu 1,2-butylenowego, 2-oktanian glicerylu, 1-dekanian-4-dekanian glikolu

1,4-butylenowego, 2-oktanian glicerylu, 1-dekanian-2-heksanian glikolu etylenowego, 1-(2-etylononanian)-2-heksanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego, 2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu, ich pochodne i sole.

W obecnie korzystnych postaciach wynalazku estrem kwasu tłuszczowego według wynalazku jest racemiczny, wzbogacony enancjomerycznie lub enanjomerycznie czysty 1-monokaprylan glicerylu połączony z niacynamidem, korzystnie w stosunku molowym 2:7 lub 1:14.

Określenie „pochodna karboksypirydyny” obejmuje sole związków o wzorze II. Solami mogą być dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole, w tym hydraty, postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, sole addycyjne z kwasami. W różnych postaciach wynalazku solą jest jodowodorek, chlorowodorek lub bromowodorek, np. jodowodorek amidu kwasu nikotynowego.

Określenie „sole addycyjne z zasadami” obejmuje sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez, oraz organiczne sole addycyjne, np. z czwartorzędowymi kationami amoniowymi.

Jak wspomniano kompleks obejmuje ewentualnie podstawioną pochodną karboksypirydyny o wzorze II, w którym R oznacza jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej -C(=X)Ra'' i -CH(Rb'')XH, gdzie X oznacza O lub S, a Ra jest wybrany z grupy obejmującej H, OH, OR''', NH2, NHR''', NR'''R'''', CH2COOH, O^-Y⁺ i atom chlorowca. Rb'' jest wybrany z grupy obejmującej H i CH2COOH.

PL 213 646 B1

R''' i R'''' mogą niezależnie być wybrane spośród H, OH, ewentualnie podstawionego C1-C20 prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego alkilu, ewentualnie zawierającego jedno lub większą liczbę wielokrotnych wiązań, oraz arylu. Tak więc R''' i R'''' mogą niezależnie być wybrane spośród ewentualnie podstawionego C1-C20 alkilu, ewentualnie podstawionego C1-C20 alkoksylu i ewentualnie podstawionego C2-C20 alkenylu. W odpowiednich postaciach łańcuchy węglowe R''' i R'''' zawierają mniej niż 20 atomów węgla, np. C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4 lub C1-C3. W odniesieniu do ewentualnie podstawionych alkenyli łańcuch węglowy zawiera co najmniej dwa atomy węgla i może zawierać jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, np. 1, 2 lub 3 podwójne wiązania. Tak więc ewentualnie podstawione alkenyle mogą mieć dowolną długość, np. C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C4 lub C2-C3. W odpowiednich postaciach R''' i R'''' mogą niezależnie być wybrane z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony C1-C10 alkil i ewentualnie podstawiony C2-C10 alkenyl, a Ra'' może oznaczać OR''', NH2, NHR''' lub NR'''R'''', gdzie R''' i R'''' mogą niezależnie być wybrane z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony C1-C6 alkil i ewentualnie podstawiony C2-C6 alkenyl. Także R''' może być wybrany spośród ewentualnie podstawionego C1-C4 alkilu i ewentualnie podstawionego C1-C4 alkenylu.

Ponadto pochodna karboksypirydyny może być wielokrotnie podstawiona w pierścieniu, tak że Z jest obecny 0, 1, 2, 3 lub 4 razy i jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, NH2, metyl, OR''' i -SH. Korzystnie Z występuje 0 lub 1 raz.

W jeszcze bardziej interesujących postaciach pochodną pirydyny stanowi pochodna 3-karboksypirydyny, czyli R znajduje się w pozycji 3.

Ewentualnie podstawiona pochodna karboksypirydyny może być przykładowo wybrana z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony kwas nikotynowy, odpowiadający mu halogenek kwasowy, ester, sól kwasu lub amid, amid kwasu nikotynowego; ewentualnie podstawiony kwas izonikotynowy, odpowiadający mu halogenek kwasowy, ester, sól kwasu lub amid, amid kwasu izonikotynowego; oraz ewentualnie podstawiony kwas pikolinowy, odpowiadający mu halogenek kwasowy, ester, sól kwasu lub amid, amid kwasu pikolinowego.

W bardzo interesujących postaciach wynalazku pochodną pirydyny jest pochodna 3-karboksypirydyny. Tak więc w różnych postaciach wynalazku pochodna karboksypirydyny jest wybrana 22 z grupy obejmującej niacynamid, tioniacynamid, 6-aminoniacynamid, N²-metyloniacynamid, N²-etyloniacynamid, kwas nikotynowy, 6-metoksyniacynamid i ich sole. Ponadto oczekuje się, że odpowiednie mogą być polimerowe postacie kwasu nikotynowego. Tak więc w jednej postaci pochodną pirydyny jest heksaniacynian inozytalu, który można uważać za prolek. Ponadto imid kwasu chinolinowego, nikotynoanilid, nifenazon, nialamid, 1-(3-pirydylometylo)mocznik, nikomol i niaprazyna lub ich pochodne są interesujące do stosowania jako pochodne karboksypirydyny.

Jak podano powyżej te pochodne karboksypirydyny mogą ewentualnie być dodatkowo podstawione lub mogą być stosowane w postaci soli. W niektórych postaciach pierścień pirydynowy może być podstawiony grupą aminową lub alkoksylem.

W postaci, w której ewentualnie podstawioną pochodną karboksypirydyny jest amid, amidem może być wolny pierwszorzędowy amid (z grupą NH2), drugorzędowy amid (z grupą NHR''') lub trzeciorzędowy amid (z grupą NR'''R'''').

Jak już podano pochodna karboksypirydyny może być ewentualnie podstawiona. W jednej dogodnej postaci karboksypirydyna jest dodatkowo podstawiona grupą karboksylową, taką jak grupa kwasu karboksylowego. Ponadto w interesujących postaciach karboksypirydyna jest dodatkowo podstawiona alkoksylem, np. metoksylem i etoksylem, grupą aminową, acylem, grupą halogenkową, ugrupowaniem estru karboksylowego lub ugrupowaniem acetamidu. Karboksypirydyna może być podstawiona 0 - 4 razy, np. 0, 1, 2, 3 lub 4 razy, korzystnie 0 - 1 raz, najkorzystniej 0 razy. W jednej postaci pochodną karboksypirydyny stanowi amid kwasu 6-amino-nikotynowego lub amid kwasu 6-metoksynikotynowego.

W odpowiedniej postaci wynalazku kompleks chemiczny i kompozycja zawierają więcej niż jedną pochodną karboksypirydyny.

Jak już podano kompleks zawiera ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem. W dogodnej postaci wynalazku kompleks chemiczny i kompozycja zawierają więcej niż jeden ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem.

Jak stwierdzono, w wyniku połączenia tych dwóch składników otrzymuje się zaskakująco skuteczny środek terapeutyczny do hamowania reakcji nadwrażliwości i reakcji zapalnych. Właściwą skuteczność terapeutyczną można regulować przez dostarczenie tych dwóch środków w odpowiednim stosunku molowym lub stosunku masowym.

PL 213 646 B1

W związku z tym połączenie estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny w kompleksie chemicznym lub kompozycjach według wynalazku zawiera ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodną karboksypirydyny w możliwym do regulowania stosunku molowym w zakresie około 1:10000 do 10000:1, korzystnie w zakresie około 1:1000 do 1000:1, tak jak około 1:500 do 500:1, tak jak 1:100 do 100:1, około 1:50 do 50:1 lub około 1:40 do 40:1, także około 1:30 do 30:1, tak jak około 1:25 do 25:1, około 1:20 do 20:1, około 1:18 do 18:1, około 1:16 do 16:1, około 1:14 do 14:1 lub około 1:12 do 1:12, także około 1:10 do 10:1, tak jak około 1:9 do 9:1, około 1:8 do 8:1, około 1:7 do 7:1, około 1:6 do 6:1, także od 1:5 do 5:1, tak jak od 1:4 do 4:1, np. od 1:3 do 3:1, tak jak od 1:2 do 2:1.

Alternatywnie stosunek estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem do pochodnej karboksypirydyny można wyrazić w postaci stosunku masowego. Stosunek masowy estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem do pochodnej karboksypirydyny może wynosić około 1:10000 do 10000:1, korzystnie około 1:1000 do 1000:1, tak jak około 1:500 do 500:1, tak jak 1:100 do 100:1, około 1:50 do 50:1, lub około 1:40 do 40:1, także około 1:30 do 30:1, tak jak około 1:25 do 25:1, około 1:20 do 20:1, około 1:18 do 18:1, około 1:16 do 16:1, około 1:14 do 14:1, lub około 1:12 do 1:12, także około 1:10 do 10:1, tak jak około 1:9 do 9:1, około 1:8 do 8:1, około 1:7 do 7:1, około 1:6 do 6:1, także od 1:5 do 5:1, tak jak od 1:4 do 4:1, np. od 1:3 do 3:1, tak jak od 1:2 do 2:1.

W celu podania takiemu ssakowi jak człowiek kompleks chemiczny można podawać bezpośrednio, ostatecznie dostarczony w kapsułce lub podobnej postaci. Dogodniej kompleks można formułować w kompozycję zawierającą kompleks chemiczny i ewentualnie jedną lub większą liczbę dopuszczalnych zaróbek. Alternatywnie połączenie dwóch środków może także być formułowane w kompozycję, bez dostarczania go w postaci kompleksu chemicznego. Zatem w niektórych postaciach wynalazku kompleksy chemiczne lub kompozycje dodatkowo zawierają jedną lub większą liczbę zaróbek lub nośników, korzystnie dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek lub nośników.

Zgodnie z wynalazkiem wspomniane powyżej kompleksy chemiczne lub kompozycje można łączyć z dowolnymi innymi terapeutycznie czynnymi środkami dla wzmocnienia, poprawy, nasilenia lub przedłużenia działań terapeutycznych kompleksów i kompozycji. Zatem zgodnie z wynalazkiem kompozycja może dodatkowo zawierać jeden lub większą liczbę terapeutycznie czynnych środków. Interesujące terapeutycznie czynne środki obejmują środki wybrane z grupy obejmującej przeciwutleniacze, steroidy, antybiotyki, środki przeciwzapalne i NSLPZ.

Kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać jedną lub większą liczbę zaróbek lub nośników do formułowania kompozycji w postać leku, dodatku do żywności lub kosmetyku.

Wynalazek dotyczy także zastosowania połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkenem i pochodnej karboksypirydyny, ujawnionego w opisie, jako dodatku do żywności i/lub kosmetyku. Należy rozumieć, że takie połączenia składników wykazują zaskakującą aktywność w łagodzeniu zapalenia i stanów zakaźnych. Zatem możliwe jest kosmetyczne traktowanie stanów, które mogą być wybrane z grupy obejmującej trądzik, skórę podatną na wystąpienie trądziku, podrażnioną skórę, suchą skórę, zaczerwienienie skóry, schodzącą lub łuszczącą się skórę i oparzenie słoneczne. Ponadto, jak należy rozumieć, połączenie składników ujawnione w opisie może być stosowane jako środek antyseptyczny, środek dezynfekujący, środek bakteriostatyczny, środek bakteriobójczy, środek ochronny i/lub środek regeneracyjny.

Należy rozumieć, że kompozycja może być podawana na kilka sposobów. Typowo farmaceutyk może być formułowany do podawania doustnego, miejscowego, przezskórnego lub pozajelitowego, korzystnie do podawania doustnego lub miejscowego. Kompozycje według wynalazku mogą być formułowane jako kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, miejscowego, przezskórnego lub pozajelitowego, korzystnie do podawania doustnego lub miejscowego.

W odpowiedniej postaci wynalazku kompozycje są przeznaczone do podawania doustnego. W innej odpowiedniej postaci wynalazku kompozycje są przeznaczone do podawania miejscowego.

W odniesieniu do kompozycji do stosowania kosmetycznego można je formułować do stosowania na skórę lub błony śluzowe, tak jak do stosowania na błonę śluzową pochwy, odbytnicy, jamy ustnej lub oczu. Ponadto zastosowanie kosmetyczne może polegać na stosowaniu kompozycji w postaci doustnych preparatów do połykania. Typowo preparaty kosmetyczne mogą być w postaci kremów, płynów, żeli, szamponów, odżywki, mydła w płynie, mydła w kostce, produktów oczyszczających, produktów do kąpieli pod prysznicem i w wannie.

PL 213 646 B1

W korzystnej postaci wynalazku kompozycje są formułowane do podawania miejscowego (np. na skórę) w postaci emulsji (np. kremów lub płynów), żeli, roztworów, mazideł, maści, sprejów, aerozoli lub pudrów.

Ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodna karboksypirydyny mogą razem znajdować się w jednym preparacie albo każdy może osobno znajdować się w oddzielnym preparacie. Oddzielne preparaty mogą być podawane w sposób jednoczesny lub niejednoczesny. Jak podano ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodna karboksypirydyny razem znajdują się w pojedynczym preparacie.

Składniki czynne kompleksu chemicznego lub kompozycji farmaceutycznej nie muszą być podawane w postaci jednej jednostki farmaceutycznej, ale oczywiście mogą być podawane jako poszczególne związki lub kompozycje farmaceutyczne.

Poza opisanymi poprzednio preparatami, kompozycje według wynalazku mogą także być formułowane w postać preparatu depot. Takie długo działające preparaty mogą być podawane przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez wstrzyknięcie domięśniowe. Zatem np. kompozycje mogą być formułowane z odpowiednimi substancjami polimerowymi lub hydrofobowymi (np. jako emulsja w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, albo jako trudno rozpuszczalne pochodne, np. jako trudno rozpuszczalna sól.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, miejscowego, przezskórnego lub pozajelitowego mogą mieć postać np. stałych, półstałych lub płynnych kompozycji i mogą być formułowane zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną, patrz np. „Remington: The science and practice of pharmacy” 20. wydanie, Mack Publishing, Easton PA, USA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 i „Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, pod redakcją Swarbrick, J. & J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New Jork, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.

Wybór farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek w kompozycji do zastosowania według wynalazku i ich optymalne stężenie ustala się na podstawie wybranego estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem, wybranej pochodnej karboksypirydyny, typu wybranej postaci dawkowanej i sposobu podawania. Jednakże fachowiec w dziedzinie preparatów farmaceutycznych może znaleźć wytyczne w np. „Remington: The science and practice of pharmacy” 20. wydanie, Mack Publishing, Easton PA, USA, 2000 ISBN 0-912734-04-3. Farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką jest substancja, która jest zasadniczo nieszkodliwa dla osobnika, któremu kompozycja będzie podawana. Taka zaróbka dogodnie spełnia wymagania stawiane przez krajowe agencje do spraw leków. Oficjalne farmakopee, takie jak British Pharmacopeia, United States of America Pharmacopeia i European Pharmacopeia ustanawiają normy dla dobrze znanych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

W przypadku kompozycji miejscowych, przezśluzówkowych i przezskórnych, takich jak podawane na błony śluzowe lub na skórę, kompozycje do zastosowania według wynalazku mogą zawierać zwykłe nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i zaróbki, obejmujące mikrokulki i liposomy.

Kompozycje miejscowe, przezśluzówkowe i przezskórne do zastosowania według wynalazku obejmują szereg stałych, półstałych i płynnych kompozycji. Szczególnie istotne kompozycje to np. pasty, maści, maści hydrofilowe, kremy, żele, hydrożele, roztwory, emulsje, zawiesiny, lotony, mazidła, tabletki podjęzykowe, czopki, wlewy, pessaria, formowane pessaria, kapsułki dopochwowe, tabletki dopochwowe, szampony, galaretki, mydła, pręciki, spreje, pudry, błony, pianki, wkładki, gąbki (np. gąbki kolagenowe), wkłady, opatrunki (takie jak np. wchłanialne opatrunki na rany), okłady, bandaże, plastry i systemy dostarczania przezskórnego.

Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do miejscowych, przezśluzówkowych i przezskórnych kompozycji do zastosowania według wynalazku mogą zawierać rozpuszczalniki, środki buforujące, środki konserwujące, środki pochłaniające wilgoć, środki chelatujące, przeciwutleniacze, środki stabilizujące, środki emulgujące, środki suspendujące, środki tworzące żel, podłoża maści, podłoża czopków, środki nasilające penetrację, środki aromatyzujące, środki chroniące skórę, rozcieńczalniki, środki rozsadzające, środki wiążące, środki smarujące i środki zwilżające.

Kompozycje doustne do zastosowania według wynalazku obejmują szereg stałych, półstałych i płynnych kompozycji. Szczególnie istotne kompozycje to np. roztwory, zawiesiny, emulsje, tabletki niepowlekane, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, tabletki odporne na działanie soku żołądkowego, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, tabletki musujące, tabletki do żucia, miękkie kapsułki, twarde kapsułki, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, kapsułki odporne na działanie soku żołądkowego, niepowlekane granulki, granulki musujące, granulki do sporządzania płynów do stosowania doustnego, powlekane granulki, granulki odporne na działanie

PL 213 646 B1 soku żołądkowego, granulki o zmodyfikowanym uwalnianiu, proszki do podawania doustnego i proszki do sporządzania płynów do zastosowania doustnego.

Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą obejmować rozpuszczalniki, oleje roślinne lub oleje ze zwierząt morskich (np. oleje jadalne, takie jak olej migdałowy, olej rycynowy, masło kakaowe, olej kokosowy, olej kukurydziany, olej bawełniany, olej lniany, olej oliwkowy, olej palmowy, olej arachidowy, olej makowy, olej rzepakowy, olej sezamowy, olej sojowy, olej słonecznikowy i olej z nasion herbacianych), oleje mineralne, oleje tłuszczowe, ciekła parafina, środki buforujące, środki konserwujące, środki utrzymujące wilgoć, środki chelatujące, przeciwutleniacze, środki stabilizujące, środki emulgujące, środki suspendujące, środki tworzące żel, rozcieńczalniki, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki powlekające i środki zwilżające.

Typowe rozpuszczalniki mogą być wybrane z grupy obejmującej wodę, alkohole, glikole polietylenowe, glikole propylenowe, glicerynę, ciekłe polialkilosiloksany i ich mieszaniny.

Typowe środki buforujące mogą być wybrane z grupy obejmującej kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas wodorofosforowy, dietyloaminę, itp.

Typowe środki konserwujące mogą być wybrane z grupy obejmującej parabeny, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu, etylu, propylu, butyloparaben, izobutyloparaben, izopropyloparaben, sorbinian potasowy, kwas sorbinowy, kwas benzoesowy, benzoesan metylu, fenoksyetanol, bronopol, bronidoks, hydantoinę MDM, butylokarbaminian jodopropynylu, EDTA, chlorek benzalkoniowy i alkohol benzylowy lub mieszaniny środków konserwujących.

Typowe środki utrzymujące wilgoć mogą być wybrane z grupy obejmującej glicerynę, glikol propylenowy, sorbitol, kwas mlekowy, mocznik i ich mieszaniny. Typowymi środkami chelatującymi są, lecz nie wyłącznie, sól sodowa EDTA i kwas cytrynowy. Typowe przeciwutleniacze mogą być wybrane z grupy obejmującej butylowany hydroksyanizol (BHA), kwas askorbinowy i jego pochodne, tokoferol i jego pochodne, cysteinę, oraz ich mieszaniny. Odpowiednie środki emulgujące mogą być wybrane z grupy obejmującej naturalnie występujące gumy, np. gumę arabską lub gumę tragakantową; naturalnie występujące fosfatydy, np. lecetynę sojową; monooleinianowe pochodne sorbitanu; lanoliny; alkohole z wełny; estry sorbitanu; monoglicerydy; alkohole tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych (np. triglicerydy kwasów tłuszczowych); oraz ich mieszaniny.

Odpowiednie środki suspendujące mogą być wybrane z grupy obejmującej celulozy i pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karageninę, gumę akacjową, gumę arabską, tragakant i ich mieszaniny.

Odpowiednie podłoża żeli i składniki zwiększające lepkość mogą być wybrane z grupy obejmującej ciekłą parafinę, polietylen, oleje tłuszczowe, koloidalną krzemionkę lub glin, mydła cynkowe, glicerynę, glikol propylenowy, tragakant, polimery karboksywinylowe, krzemiany magnezowo-glinowe, Carbopol®, hydrofilowe polimery, takie jak np. pochodne skrobi lub celulozy, takie jak np. karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i inne pochodne celulozy, pęczniejące w wodzie hydrokoloidy, karageniny, hialuroniany (np. żel hialuronianowy ewentualnie zawierający chlorek sodu) i alginiany obejmujące alginian glikolu propylenowego.

Typowe podłoża maści mogą być wybrane z grupy obejmującej wosk pszczeli, parafinę, cetanol, palmitynian cetylu, oleje roślinne, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (Span), glikole polietylenowe i produkty kondensacji estrów sorbitanu z kwasami tłuszczowymi z tlenkiem etylenu, np. monooleinian polioksyetylenosorbitanu (Tween).

Typowe hydrofobowe podłoża maści mogą być wybrane z grupy obejmującej parafiny, oleje roślinne, tłuszcze zwierzęce, syntetyczne glicerydy, woski, lanolinę i ciekłe polialkilosiloksany. Typowymi hydrofilnymi podłożami maści są, lecz nie wyłącznie, stałe makrogole (glikole polietylenowe).

Odpowiednie składniki pudru mogą być wybrane z grupy obejmującej alginian, kolagen, laktozę, proszek, który może tworzyć żel po nałożeniu na ranę (adsorbuje płyn/wysięk z rany).

Odpowiednie rozcieńczalniki i środki rozsadzające mogą być wybrane z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, Emdex, fosforany wapnia, węglan wapnia, siarczan wapnia, mannitol, skrobie i celulozę mikrokrystaliczną.

Odpowiednie środki wiążące mogą być wybrane z grupy obejmującej sacharozę, sorbitol, gumę arabską, alginian sodowy, żelatynę, skrobie, celulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon i glikol polietylenowy.

Typowe środki zwilżające mogą być wybrane z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu i polisorbat 80.

PL 213 646 B1

Odpowiednie środki poślizgowe mogą być wybrane z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, tlenek krzemu, precirol i glikol polietylenowy.

Odpowiednie środki powlekające mogą być wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, etylocelulozę i poliakrylany metylu.

Typowe podłoża czopków mogą być wybrane z grupy obejmującej olej kakaowy, adeps solidus i glikole polietylenowe.

Działanie terapeutyczne kompleksów i kompozycji według wynalazku ustalono częściowo na podstawie obserwacji zmniejszenia podprzewlekłego zapalenia ucha myszy, wywołanego estrem forbolu, po podaniu kompleksów i kompozycji. Model badawczy stanowi powszechnie stosowaną metodę do oceny leków przeciwzapalnych w przewlekłych stanach zapalnych.

Ostre działanie przeciwzapalne wykazano w teście zapalenia ucha u myszy, wywołanego TPA, który jest powszechnie stosowaną metodą badawczą do badania przesiewowego i oceny leków przeciwzapalnych. Ten model ma dobre przełożenie na reakcje zapalne, które występują w różnych chorobach na tle nadwrażliwości, alergicznych i autoimmunologicznych. Dodatkowo wiadomo, że TPA wywołuje raka u myszy, a substancje, które hamują zapalenie wywołane TPA w ten sposób także hamują powstawanie raka.

Tak więc w szerokim sensie kompleksy chemiczne lub kompozycje zapewniają działanie immunomodulujące. Ponadto stwierdzono, że wiele chorób lub stanów chorobowych z podobną etiologią reakcji zapalnych, które są prowokowane w podprzewlekłym zapaleniu ucha myszy, wywołanym estrem forbolu, może być skutecznie leczonych kompleksami i kompozycjami według wynalazku. Takie choroby i stany są ogólnie związane z reakcjami nadwrażliwości i reakcjami zapalnymi. W bardziej konkretnym znaczeniu kompleksy chemiczne lub kompozycje według wynalazku zapewniają hamowanie reakcji nadwrażliwości, hamowanie reakcji zapalnych, hamowanie pośredniczonych przez IgE reakcji alergicznych, hamowanie reakcji autoimmunologicznych, zmniejszenie bólu i hamowanie raka.

W związku z tym możliwa jest immunomodulacja u ssaka takiego jak człowiek przez podawanie ssakowi skutecznej ilości połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkenem i pochodnej karboksypirydyny lub kompleksu chemicznego zawierającego ester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkenem i pochodną karboksypirydyny.

Stosowane w opisie określenie „skuteczna ilość” dotyczy skutecznej dawki określonej przez wykwalifikowanego praktyka, który może dozować dawki do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi. Czynniki, które trzeba uwzględnić przy wyborze dawki, obejmują siłę działania, dostępność biologiczną, pożądane profile farmakokinetyczny/farmakodynamiczny, leczony stan chorobowy, czynniki związane z pacjentem (np. masę ciała, zdrowie, wiek itp.), obecność równocześnie podawanych leków (np. leków przeciwkrzepliwych), czas podawania lub inne czynniki, znane praktykującemu lekarzowi.

Stosowane w opisie określenie „leczenie” dotyczy leczenia objawów lub zapobiegania nawrotowi objawów u osoby, u której rozpoznano chorobę związaną z zapaleniem, nadwrażliwością, zakażeniem, rakiem i/lub bólem.

Możliwe jest leczenie zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami, wybranych z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby u ssaka, takiego jak człowiek, polegającego na podawaniu ssakowi skutecznej ilości połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkenem i pochodnej karboksypirydyny, ujawnionych w opisie.

Jak podano kompleksy i kompozycje według wynalazku mogą być odpowiednie do wytwarzania leku. W związku z tym istotne jest ich zastosowanie połączenia estru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkenem i pochodnej karboksypirydyny do wytwarzania leku do leczenia zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami, wybranych z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby u ssaka, takiego jak człowiek.

Jak stwierdzono, ujawnione połączenie składników może być stosowane do leczenia choroby i zaburzenia związanego z nadwrażliwością i/lub z reakcjami lub stanami zapalnymi, takimi jak choroba lub zaburzenie, które może być wybrane z grupy obejmującej chorobę skóry na tle nadwrażliwości, świąd, pokrzywkę, wyprysk atopowy, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, trądzik, trądzik różowaty, łysienie, bielactwo, łuszczycę, reakcje alergiczne pośredniczone przez IgE, astmę, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, anafilaksję, choroby autoimmunologiczne, przewlekłe choroby zapalne, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, reumatoidalne zapalenie stawów, dnę moczanową, zapalenie kości i stawów, zapalenie związane z bólem i zapalenie związane z rakiem.

PL 213 646 B1

Leczenie stanów zapalnych dotyczy leczenia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, pierwotnej marskości żółciowej wątroby, pierwotnego stwardniejącego zapalenia dróg żółciowych, autoimmunologicznych niedokrwistości hemolitycznych, choroby Gravesa, miastenii, cukrzycy typu 1, miopatii zapalnych, stwardnienia rozsianego, zapalenia tarczycy Hashimoto, autoimmunologicznego zapalenia nadnerczy, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, kłębuszkowego zapalenia nerek, postępującej twardziny układowej (sklerodermii), choroby Sjogrena, tocznia rumieniowatego, pierwotnych zapaleń naczyń, reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów, mieszanej choroby tkanki łącznej, łuszczycy, pęcherzycy, pemfigoidu i zapalenia opryszczkowego skóry.

Działanie terapeutyczne kompleksów i kompozycji według wynalazku może mieć znaczenie w przypadku chorób związanych ogólnie z reakcjami nadwrażliwości lub zapaleniem.

W szczególności leczenie nadwrażliwości dotyczy leczenia zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych), przeziębienia i grypy, kontaktowego zapalenia skóry, ukąszeń przez owady, alergicznego zapalenia naczyń, reakcji pooperacyjnych, odrzucania przeszczepu (choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi) itd.

Leczenie pośredniczonych przez IgE reakcji lub stanów alergicznych dotyczy leczenia astmy, wyprysku (np. atopowego zapalenia skóry), pokrzywki, alergicznego zapalenia śluzówki nosa i anafilaksji.

Odpowiednio kompleksy lub kompozycje według wynalazku są szczególnie odpowiednie do leczenia zapalnych chorób skóry związanych z wtórnymi zakażeniami, np. łojotokowego zapalenia skóry, atopowego zapalenia skóry, trądziku, trądziku różowatego, łuszczycy, itp. Takie wtórne zakażenia mogą często występować w związku z jakimkolwiek stanem zapalnym skóry lub błon śluzowych.

Ponadto kompleks chemiczny lub kompozycja według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu bólowi związanemu z zapaleniem. Wysuwa się hipotezę, że działanie terapeutyczne jest związane z immunomodulacją, być może z hamującym wpływem na reakcje nadwrażliwości.

Jak wspomniano, możliwe jest również leczenie zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami, wybranymi z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby u ssaka, takiego jak człowiek, obejmującego podawanie połączenia ujawnionych w opisie składników. Można oczekiwać szerokiego spektrum efektów przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych , przeciwwirusowych i przeciwpasożytniczych.

Możliwe jest leczenie zakażeń bakteryjnych lub chorób związanych z zakażeniami bakteryjnymi u ssaka. Istotne, ale nie ograniczające przykłady docelowych organizmów, obejmują bakterie Gram dodatnie, np. Bacillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (metycylino-oporny), Staphylococcus aureus,

Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; bakterie Gram ujemne, np. Enterobacter cloacae, Escherichia coli,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens; organizmy beztlenowe, np. Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes, Helicobacter pylori; grzyby, np. Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans i Saccharomyces cerevisiae.

W związku z tym w niektórych przypadkach leczenie, łagodzenie lub zapobieganie zakażeniu bakteriami Gram dodatnimi lub chorobie związanej z zakażeniem bakteriami Gram dodatnimi, może dotyczyć bakterii wybranych z grupy obejmującej Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans i Streptococcus pneumoniae oraz leczenie, uśmierzenie lub zapobieganie zakażeniu bakteriami Gram dodatnimi lub chorobie związanej z zakażeniem bakteriami Gram ujemnymi lub beztlenowymi, może dotyczyć bakterii wybranych z grupy obejmującej Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,

PL 213 646 B1

Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes i Helicobacter pylori.

Połączenie estru kwasu tłuszczowego o wzorze I i pochodnej karboksypirydyny o wzorze II może być użyteczne w leczeniu zakażeń grzybiczych lub chorób związanych z zakażeniami grzybiczymi u ssaka, takich jak do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażeniu grzybiczemu lub chorobie związanej z zakażeniem grzybiczym, w którym grzyby mogą być wybrane z grup obejmującej Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans i Saccharomyces cerevisiae.

Działanie terapeutyczne opisanych kompleksów może być także istotne we wszystkich znanych lub nieznanych zakażeniach wirusowych lub chorobach powodowanych przez wirusy, obejmujące zarówno wirusy RNA, jak i DNA. Wirusy szczególnie istotne dla wynalazku obejmują grupę wirusów opryszczki, adenowirusy, grupę wirusów papowa, parwowirusy, pikornawirusy, reowirusy, togawirusy, bunjawirusy, ortomyksowirusy, paramyksowirusy, rabdowirusy, retrowirusy, arenawirusy, pokswirusy, hepadnawirusy, kaliciwirusy, flawiwirusy, koronawirusy, filowirusy lub ortomyksowirusy. Zatem możliwe jest leczenie lub zapobieganie zakażeniu wirusami opryszczki, adenowirusami, wirusami z grupy papowa, parwowirusami, pikornawirusami, reowirusami, togawirusami, bunjawirusami, ortomyksowirusami, paramyksowirusami, rabdowirusami, retrowirusami, arenawirusami, pokswirusami, hepadnawirusami, kaliciwirusami, flawiwirusami, koronawirusami, filowirusami lub ortomyksowirusami u osobnika.

W szczególności możliwe jest leczenie lub zapobieganie zakażeniu rinowirusem, wirusem grypy, wirusem zapalenia wątroby, wirusem opryszczki lub cytomegalowirusem u osobnika.

Poza tym możliwe jest leczenie lub zapobieganie przeziębieniu, grypie, wirusowemu zapaleniu gardła, wirusowemu zapaleniu płuc lub wirusowemu zapaleniu wątroby u osobnika.

Ponadto kompleksy chemiczne lub kompozycje według wynalazku są odpowiednie do leczenia lub zapobiegania chorobom spowodowanym przez zapalenie różnych tkanek, takich jak stan zapalny gruczołu krokowego, w szczególności zapalenie gruczołu krokowego. Kompleksy chemiczne i kompozycje według wynalazku są także odpowiednie do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z zapaleniem, świądem (swędzeniem), rumieniem lub nadmiernym rozrostem skóry, szczególnie przy wykorzystywaniu podawania miejscowego.

Ponadto immunomodulacja dotyczy leczenia chorób autoimmunologicznych i/lub przewlekłych chorób zapalnych, przynajmniej w części, w leczeniu lub zapobieganiu cukrzycy, chorobie Crohna, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, dnie lub zapaleniu kości i stawów.

Ponadto dodatkowo kompleksy chemiczne lub kompozycje mogą być wykorzystywane do leczenia lub profilaktyki raka związanego z zapaleniem jakiegokolwiek typu i w jakimkolwiek stadium. Wysunięto hipotezę, że przeciwnowotworowe działanie jest wynikiem skojarzenia efektów immunomodulacyjnego i hamującego nowotwór kompleksów i kompozycji według wynalazku.

P r z y k ł a d y

Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie kompleksów chemicznych według wynalazku.

P r z y k ł a d y 1 - 100 - sposoby ogólne

Mono- lub diestry kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodna karboksypirydyny rozpuszcza się w jak najmniejszej objętości rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik usuwa się przez suszenie rozpryskowe lub liofilizację. Po usunięciu rozpuszczalnika produkt stanowi białą do żółtawej pastę lub proszek.

Rozpuszczalnik stanowi mieszanina woda:aceton w dowolnym połączeniu w % obj.

Pasta lub proszek są odpowiednie dla każdego typu produktu, np. produktów farmaceutycznych, dodatków do żywności i preparatów kosmetycznych. Przykłady takich produktów stanowią opisane powyżej tabletki, kapsułki, maści i płyny.

P r z y k ł a d y 1 - 10. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:10000 (mol/mol)

PL 213 646 B1

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 10000 moli
Przykład 1	1-Heksanian glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 2	1-(4-Nonenian) glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 3	1-heptanian glicerylu	N2-Metyloniacynamid
Przykład 4	2-(5-Etylooktanian) glicerylu	N2-Etyloniacynamid
Przykład 5	1-Dodekanian-2-dodekanian glikolu trimetylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 6	1-Oktadekanian-2-(5,7,9-heptadekatrienian) glikolu trimetylenowego	Tioniacynamid
Przykład 7	1-Undekanian-2-nonanian 1,2,3,4-butanotetraolu	Aminoniacynamid
Przykład 8	1-Heptadekanian-2-heptadekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	Niacynamid
Przykład 9	2-(3-Metylodekanian) glikolu propylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 10	1-Heksanian-2-heksanian glikolu 1,2-butylenowego	Niacynamid

P r z y k ł a d y 11 - 20. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:5000 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 5000 moli
Przykład 11	1-Oktanian glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 12	1-Oktanian-4-(3-etyloheksanian) glikolu etylenowego	Tioniacynamid
Przykład 13	1-Heksadekanian-(4-(2,4-dietylo-8-heksadekanian)-1,2,3,4-butanotetraolu	Tioniacynamid
Przykład 14	2-eikozatrienian 1,2,3,4-butanotetraolu	Aminoniacynamid
Przykład 15	1-Dekanian-2-dekanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 16	1-Oktanian glikolu 1,4-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 17	1-Heptanodekanian-2-heptanodekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 18	1-Undekanian-2-undekanian glikolu propylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 19	1-(7,10-Oktadekadienian)-2-oktanian glikolu propylenowego	Niacynamid
Przykład 20	2-(8,11,14-Eikozatrienian) glicerylu	N2-Metyloniacynamid

P r z y k ł a d y 21 - 30. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:1000 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 1000 moli
1	2	3
Przykład 21	1-Dekanian-2-heksanian glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 22	1-(4-Tetradecenian) glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 23	1-Oktanian-3-undekanian glicerylu	N2-Metyloniacynamid
Przykład 24	1-(4-Nonenian)-3-heksanian glicerylu	N2-Etyloniacynamid

PL 213 646 B1 cd. tabeli

1	2	3
Przykład 25	1-Oktanian glikolu trimetylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 26	1-Undekanian glikolu trimetylenowego	Tioniacynamid
Przykład 27	1-Heksanian glikolu propylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 28	2-(3-Metylodekanian) glikolu propylenowego	Niacynamid
Przykład 29	2-Oktanian glikolu 1,2-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 30	1-Nonanian-2-oktanian glikolu 1,2-butylenowego	Niacynamid

P r z y k ł a d y 31 - 40. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:500 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 216 moli
Przykład 31	1-Dekanian-3-oktanian glikolu 1,3-butylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 32	2-Dodekanian glikolu 2,3-butylenowego	Niacynamid
Przykład 33	2-Oktanian-3-oktanian glikolu 2,3-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 34	1-(3,6-Oktadekadienian)-2-oktanian glikolu etylenowego	Niacynamid
Przykład 35	1-(8-Metylo-3,6-oktadekadienian) glikolu etylenowego	N2-Etyloniacynamid
Przykład 36	1-(4,6,10-Eikozatrienian)-2-(4,6,10-eikozatrienian) glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 37	1-(8-Oktadecanian)-3-heptanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 38	2-(4-Metylo-2,8-eikozadienian) glikolu trimetylenowego	Niacynamid
Przykład 39	1-Nonanian glikolu propylenowego	N2-Etyloniacynamid
Przykład 40	1-Dekanian 1,2,3,4-butanotetraolu	Tioniacynamid

P r z y k ł a d y 41 - 50. Stosunek molowy mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodej karboksypirydyny 1:100 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 100 moli
Przykład 41	1-Heksadekanian-4-(2,4-dietylo-8-heksadecenian) 1,2,3,4-butanotetraolu	Niacynamid
Przykład 42	2-Eikozatrienian 1,2,3,4-butanotetraolu	Tioniacynamid
Przykład 43	2-Heksanian glikolu 2,3-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 44	1-(4-Metyloheksanian) glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	N2-Etyloniacynamid
Przykład 45	1-(3-Oktenian) glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 46	1-Dodekanian glikolu 1,4-butylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 47	1-Dekanian-4-dekanian glikolu 1,4-butylenowego	Niacynamid
Przykład 48	2-(2-Metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu	Niacynamid
Przykład 49	1-Heksanian-2-heksanian 1,2,3,4-butanotetraolu	Aminoniacynamid
Przykład 50	2-(3,5,7-Heksadekatrienian) glicerylu	Tioniacynamid

PL 213 646 B1

P r z y k ł a d y 51 - 60. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:14 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 2 mole	Pochodna karboksypirydyny 7 moli
Przykład 51	1-Oktanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 52	2-Oktanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 53	1-Heptanian glicerylu	Aminoniacynamid
Przykład 54	1-Oktanian-2-oktanian glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 55	2-(3,5,7-Heksadekatrienian) glicerylu	N2-Metyloniacynamid
Przykład 56	1-(3-Etylo-2-metylo-8,10-eikozadieniano)-2-oktanian glicerylu	Aminoniacynamid
Przykład 57	1-(2,4-Etylo-6-tetradecenian)-2-(8,12-heksadecenian) glikolu etylenowego	Tioniacynamid
Przykład 58	1-Dekanian glikolu 1,4-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 59	1-Heptadekanian-2-(4,8-heptadekadienian) glikolu 1,2-butylenowego	Niacynamid
Przykład 60	1-(8-Etylo-4-metylo-6,16-oktadekadienian) glikolu 1,2-butylenowego	Tioniacynamid

P r z y k ł a d y 61 - 70. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1 mol	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
Przykład 61	1-(5,8,11,14,17-Eikozapentaenian) glicerylu	Niacynamid
Przykład 62	1-Nonanian-2-dekanian glikolu propylenowego	Tioniacynamid
Przykład 63	1-Oktanian-2-(4-etylo-dekanian) glikolu trimetylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 64	1-Undekanian glikolu 1,3-butylenowego	N2-Etyloniacynamid
Przykład 65	3-Heksanian glikolu 1,3-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 66	1-Oktanian-3-oktanian glikolu 1,3-butylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 67	1-Undekanian-2-undekanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	Niacynamid
Przykład 68	1-(2-Etylononanian)-2-heksanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 69	2-Oktanian glicerylu	N2-Metyloniacynamid
Przykład 70	1-Oktanian-2-oktanian glicerylu	N2-Etyloniacynamid

P r z y k ł a d y 71 - 80. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 5:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 5 moli	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
1	2	3
Przykład 71	1-Oktanian-4-heptanian glikolu 1,4-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 72	2-Dodekanian-3-heptanian glikolu 2,3-butylenowego	Aminoniacynamid

PL 213 646 B1 cd. tabeli

1	2	3
Przykład 73	2-(2-Metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu	Niacynamid
Przykład 74	1-Heksanian-2-heksanian 1,2,3,4-butanotetraolu	Tioniacynamid
Przykład 75	1-(6,10,12,18-T etradekanotetraenian)-4-(4,8-dimetylo-6,13-eikozadienian) glikolu 1,4-butylenowego	N2-Metyloniacynamid
Przykład 76	1-(2-Etylooktanian)-4-(4-nonenian) glikolu 1,4-butylenowego	N2-Etyloniacynamid
Przykład 77	1-Oktanian glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 78	1-(5,8,11,14,17-Eikozapentaenian) glicerylu	Aminoniacynamid
Przykład 79	2-(8,11,14-Eikozatrienian) glicerylu	Niacynamid
Przykład 80	2-(2-Metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu	Niacynamid

P r z y k ł a d y 81 - 85. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 50:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 50 moli	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
Przykład 81	1-Oktanian glikolu etylenowego	Tioniacynamid
Przykład 82	1-Oktanian-4-(3-etyloheksanian) glikolu etylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 83	1-Oktanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 84	1-(5,8,11,14,17-Eikozapentaenian) glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 85	2-(8,11,14-Eikozatrienian) glicerylu	N2-Metyloniacynamid

P r z y k ł a d y 86 - 90. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 500:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 500 moli	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
Przykład 86	2-(8,11,14-Eikozatrienian) glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 87	2-(2-Metylooktanian) 1,2,3,4-butanotetraolu	Aminoniacynamid
Przykład 88	1-Oktanian glicerylu	Niacynamid
Przykład 89	2-(4-Metylo-2,8-eikozadienian) glikolu trimetylenowego	Tioniacynamid
Przykład 90	1-Nonanian glikolu propylenowego	N2-Metyloniacynamid

P r z y k ł a d y 91 - 96. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 1000:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1000 moli	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
1	2	3
Przykład 91	1-(5,8,11,14,17-Eikozapentaenian) glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 92	1-(2,4-Etylo-6-tetradecenian)-2-(8,12-heksadecenian) glikolu propylenowego	Aminoniacynamid

PL 213 646 B1 cd. tabeli

1	2	3
Przykład 93	1-Dekanian glikolu 1,2-butylenowego	Niacynamid
Przykład 94	2-Oktanian glikolu 1,2-butylenowego	Tioniacynamid
Przykład 95	2-Oktanian glicerylu	N2-Metyloniacynamid
Przykład 96	1-Dekanian-4-dekanian glikolu 1,4-butylenowego	N2-Etyloniacynamid

P r z y k ł a d y 97 - 100. Stosunek molowy mono- lub diestru kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem/pochodnej karboksypirydyny 10000:1 (mol/mol)

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1000 moli	Pochodna karboksypirydyny 1 mol
Przykład 97	2-Oktanian glicerylu	Tioniacynamid
Przykład 98	1-Dekanian-2-heksanian glikolu etylenowego	Aminoniacynamid
Przykład 99	1-(2-Etylononanian)-2-heksanian glikolu 1-hydroksy-2,3-butylenowego	Niacynamid
Przykład 100	2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu	Tioniacynamid

P r z y k ł a d y 101 - 110. Ogólne sposoby

Wytwarza się loton z odpowiednią ilością mono- lub diestrów kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodnej karboksypirydyny.

Wytwarza się loton o następującym składzie w % wag.
Woda:	60,9%
Kompleks:	5,0%
Metyloparaben:	0,1%
Tefose 63 (Gattefose):	12,0%
Olej arachidowy:	10,0%
Mirystynian izopropylu (16)	: 10,0%
Stearyoilomleczan sodu:	2,0%
P r z y k ł a d y 101 - 103.	100 g lotonu o zawartości 5% wag. kompleksu, zawierającego mono-

lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodną karboksypirydyny w stosunku wagowym 1:2 (wag./wag.).

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 1,665 g	Pochodna karboksypirydyny 3,335 g
Przykład 101	2-Oktanian glicerylu 1,665 g	Tioniacynamid 3,335 g
Przykład 102	2-(8,11,14-Eikozatrienian) glicerylu 1,665 g	Aminoniacynamid 3,335 g
Przykład 103	1-Dekanian-2-heksanian glikolu etylenowego 1,665 g	N2-Etyloniacynamid 3,335 g

P r z y k ł a d y 104 - 106. 100 g lotonu o zawartości 10% wag. kompleksu, zawierającego mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodną karboksypirydyny w stosunku wagowym 1:2 (wag./wag.).

PL 213 646 B1

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem 3,333 g	Pochodna karboksypirydyny 6,667 g
Przykład 104	1-oktanian-2-oktanian glicerylu 3,333 g	Tioniacynamid 6,667 g
Przykład 105	1-(5,8,11,14,17-eikozapentaenian) glicerylu 3,333 g	Aminoniacynamid 6,667 g
Przykład 106	2-(8,11,14-eikozatrienian) glicerylu 3,333 g	N2-Etyloniacynamid 6,667 g

P r z y k ł a d y 107 - 110. 500 g lotonu o zawartości 5% wag. kompleksu, zawierającego monolub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem i pochodną karboksypirydyny w stosunku molowym 2:7 (mol/mol).

	Mono- lub diester kwasu tłuszczowego z polihydroksyalkanem	Pochodna karboksypirydyny
Przykład 107	1-Oktanian glicerylu 218,3 g/mol 8,451 g	Niacynamid 122,13 g/mol 16,549 g
Przykład 108	2-Oktanian glicerylu 218,3 g/mol 8,451 g	Niacynamid 122,13 g/mol 14,136 g
Przykład 109	3-Heksanian glikolu 1,3-butylenowego 188,27 g/mol 7,043 g	Aminoniacynamid 137,14 g/mol 17,957 g
Przykład 110	1-Oktanian-2-oktanian glicerylu 328,5 g/mol 10,864 g	Tioniacynamid 138,19 g/mol 18,779 g

P r z y k ł a d 111

Badanie kompleksu w uznanym modelu farmakodynamicznym ostrego zapalenia skóry.

Celem badania była ocena wartości terapeutycznej połączenia dwóch typów czynnych związków w kompleksy według wynalazku. Zrealizowano to przez porównanie wysokiej dawki, odpowiadającej Emaks (maksymalnemu uzyskiwanemu efektowi, odpowiadającemu plateau krzywej dawkaodpowiedź) z indywidualnymi efektami molowych ilości każdego składnika, w jakiej obecny jest w kompleksie. Jeżeli efekt kompleksu jest wyższy niż suma efektów składników, efekt jest synergistyczny. Wybrano model zwierzęcy ostrego zapalenia ucha u myszy, wywołanego 13-octanem 12-O-tetradekanoiloforbolu (TPA) (Rao TS i in., Inflammation 1993, 17(6): 723-41). Obrzęk ucha w tym modelu jest silnie skorelowany z mediatorami, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie chorób skóry u ludzi, a względna siła działania miejscowych steroidów dobrze koreluje z ich względną siłą działania u ludzi. Dodatnią kontrolę stosowaną w badaniu stanowił 17-walerianian betametazonu, stosowany w postaci dostępnego w sprzedaży preparatu w maksymalnej dawce zalecanej dla człowieka (Cele_® ston^® roztwór do stosowania na skórę 0,1%, Schering-Plough). 17-walerianian betametazonu jest jednym z najsilniejszych miejscowych steroidów dostępnych na rynku i może być stosowany jedynie przez kilka tygodni ze względu na poważne działania niepożądane.

Badane środki i nośnik

Badanym środkiem jest kompleks wytworzony według przykładu 51 (poniżej określany jako związek 51). Wszystkie substancje otrzymano z Astion A/S, Dania.

Zwierzęta

Badanie przeprowadzono na 40 samicach myszy BALB/ca z M & B A/S, DK-8680 Ry. Na początku okresu aklimatyzacji masa myszy mieściła się w zakresie 20 g (± 5 g).

Hodowanie

Badanie prowadzono w pomieszczeniu dla zwierząt, z filtrowanym powietrzem. Temperaturę w pomieszczeniu nastawiono na 21 - 23°C, a wilgotność względną na > 30%. Pomieszczenie oświetlano w cyklu 12 godzin oświetlenia i 12 godzin ciemności. Światło włączano od godziny 6:00 do 18:00.

Zwierzęta przetrzymywano w klatkach Macrolon typu III (40 x 25 x 14 cm), po 10 w każdej klatce. Klatki czyszczono i wyściółkę zmieniano co najmniej raz na tydzień.

PL 213 646 B1

Wyściółka

Wyściółkę stanowiły trociny (Tapvei 4 HV) z Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finlandia.

Karma

Zwierzęta miały dostępną ad libitum pełną granulowaną karmę dla gryzoni „Altromin 1324” z Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted.

Woda do picia

Zwierzęta miały swobodny dostęp do butelek z wodą do picia domowej jakości. Wodę do picia zmieniano codziennie.

Randomizacja i przydzielanie zwierząt

W dniu przybycia zwierzęta przydzielano losowo do grup składających się z 10 myszy.

Masa ciała

Zwierzęta ważono w dniu podawania badanej substancji i w dniu zakończenia badania. Procedura

Badane substancje podawano 20 minut przed i 20 minut po podaniu TPA do ucha.

Wszystkie grupy traktowano 20 pl roztworu TPA 400 pg/ml w acetonie, podawanym na prawe ucho.

Badano następujące grupy (n = 10) i dawki:

Grupa	Lek	Dawka
1	Nośnik	-
2	Niacynamid	64,1 pmola/ucho
3	rac-1-Monokaprylan glicerylu	4,58 pmola/ucho
4	Związek 51	4,58 pmola/ucho
5	17-Walerianian betametazonu	0,02 mg/ucho

Trzy godziny po podaniu TPA myszy uśmiercano, uszy obcinano od koniuszka nożem biopsyjnym (o wymiarach 8 mm) i ważono.

Obliczano średnią masę ucha i odchylenie standardowe. Względny obrzęk ucha oceniano jako różnicę masy miedzy prawym i lewym uchem myszy, wyrażoną jako procent masy lewego ucha. Procentowe hamowanie względnego obrzęku ucha, w porównaniu z grupą traktowaną nośnikiem, obliczano dla grupy traktowanej badaną substancją i substancją kontrolną o pozytywnym działaniu.

Objawy kliniczne

Codziennie w czasie badania rejestrowano wszystkie widoczne objawy choroby i wszystkie zmiany zachowania. Rejestrowano każde odchylenie od normy w postaci czasu rozpoczęcia, czasu trwania i nasilenia.

Statystyka

Badano istotność różnicy względnego obrzęku ucha między grupą traktowaną nośnikiem a innymi grupami z zastosowaniem nieparametrycznych statystycznych metod analizy, testu U MannaWhitneya. Wymagany poziom istotności wynosił p<0,05.

Wszystkie analizy statystyczne wykonano przy użyciu komputerowego pakietu statystycznego

Analyse-it wersja 1.62.

Wyniki

Objawy kliniczne

TPA powodował zapalenie prawego ucha, które było widoczne po około 30 minutach. Można było wyraźnie zauważyć, że prawe ucho było jasnoczerwone, a lewe ucho blade. Badane środki w pewnym stopniu zapobiegały reakcji w prawym uchu. Nie obserwowano żadnych reakcji niepożądanych na związek 51 ani w grupach traktowanych jego składnikami.

Obrzęk uszu

Badane środki w różnych stężeniach hamowały względny obrzęk, jak przedstawiono w poniższej tabeli.

PL 213 646 B1

Lek	Dawka	Hamowanie (%) względnego obrzęku ucha	Test Manna-Whitneya U
Nośnik	-	-	-
Niacynamid	64,1 μmola/ucho	18	P = 0,0952
rac-1 -Monokaprylan glicerylu	4,58 pmola/ucho	22	P = 0,0526
Związek 51	4,58 μmola/ucho	66	P < 0,001
17-Walerianian betametazonu	0,02 mg/ucho	66	P < 0,001

Wniosek

Związek 51 prowadził do istotnego statystycznie i zależnego od dawki hamowania obrzęku ucha w porównaniu z efektem 17-walerianianu betametazonu, który stosowano w maksymalnie stosowanej klinicznej dawce u ludzi. Ten poziom aktywności związku 51 jest przekonujący, gdyż 17-walerianian betametazonu jest jednym z najsilniejszych miejscowych steroidów na rynku. Ponadto wynik ten wskazuje istotne działanie synergistyczne kompleksu, gdyż efekt przeciwzapalny był o 65% silniejszy, niż addycyjny efekt poszczególnych czynnych składników kompleksu. To ustalenie jest niespodziewane i tłumaczy, jak możliwe jest uzyskanie działania przeciwzapalnego porównywalnego z silnym steroidem, przy użyciu substancji, które są zasadniczo nietoksyczne i nie wywołują żadnego działania uszkadzającego na skórę, które powodują kortykosteroidy, jak 17-walerianian betametazonu.

P r z y k ł a d 112

Badanie dwóch kompleksów w uznanym modelu farmakodynamicznym podprzewlekłego zapalenia skóry.

Celem badania była ocena wartości terapeutycznej kompleksów według wynalazku w bardzo wymagającym modelu farmakodynamicznym zapalenia skóry. Wielokrotne stosowanie TPA na uszy myszy w ciągu 48 godzin prowadzi do powstania zmiany zapalnej, z naciekiem leukocytów i utrzymującym się obrzękiem. Ponowne zastosowanie TPA (8 mg/ucho) po 48 godzinach wywołuje zapalenie i obrzęk ucha, który jest bardziej dramatyczny ze względu na udział i aktywację dużej liczby komórek zapalnych. Zatem ten model jest odpowiedni do oceny leków w stosunku do bardziej zaostrzonych lub przewlekłych stanów zapalnych. Oceniana badana substancja jest podawana łącznie z drugim podaniem TPA. W szczególności stwierdzono, że łagodne steroidy, takie jak hydrokortyzon, nie wywierają działania w tym modelu, natomiast jedynie silne steroidy wywierają bardziej istotne działanie, co odzwierciedla wymogi dla osiągnięcia powodzenia w sytuacji klinicznej (Stanley PL i in.: Mouse skin inflammation induced by multiple topical applications of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Skin

Pharmacology 1991, 4: 262-71).

Badane środki i nośnik

Badanymi środkami były kompleksy wytworzone według przykładu 51 (związek 51) i przykładu 107 (związek 107). Wszystkie substancje otrzymano z Astion A/S, Dania.

Zwierzęta

Badanie wykonano na 80 samicach myszy BALB/ca z M & B A/S, DK-8680 Ry. Na początku okresu aklimatyzacji masa ciała myszy mieściła się w zakresie 20 g (± 5 g).

Hodowanie

Wyściółka

Karma

PL 213 646 B1

Woda do picia

Randomizacja i przydzielanie zwierząt

Masa ciała

Wszystkie grupy traktowano 20 μ! roztworu TPA 400 μο/ml w acetonie, stosowanym na prawe ucho. 48 godzin później badane substancje podawano 20 minut przed i 20 minut po ponownym zastosowaniu TPA na ucho (20 μl roztworu TPA 400 μο/ml w acetonie, na prawe ucho).

Badano następujące grupy (n = 10) i dawki:

Grupa	Lek	Dawka
1	Nośnik	-
2	Związek 51	0,5 mg/ucho
3	Związek 51	1,0 mg/ucho
4	Związek 51	2,0 mg/ucho
5	Związek 107	0,5 mg/ucho
6	Związek 107	0,1 mg/ucho
7	Związek 107	2,0 mg/ucho
8	17-Walerianian betametazonu	0,02 mg/ucho

Obliczano średnią masę ucha i odchylenie standardowe. Względny obrzęk ucha oceniano jako różnicę masy między prawym i lewym uchem myszy, wyrażoną jako procent masy lewego ucha. Procentowe hamowanie względnego obrzęku ucha, w porównaniu z grupą traktowaną nośnikiem, obliczano dla grupy traktowanej badaną substancją i substancją kontrolną o pozytywnym działaniu.

Objawy kliniczne

Statystyka

Wszystkie analizy statystyczne wykonano przy użyciu komputerowego pakietu statystycznego Analyse-it wersja 1.62.

Wyniki

Objawy kliniczne

Obrzęk uszu

Badane środki w różnych stężeniach hamowały względny obrzęk, jak przedstawiono w poniższej tabeli:

PL 213 646 B1

Lek	Dawka	Hamowanie (%) względnego obrzęku ucha	Test Manna-Whitneya U
Nośnik	-	-	-
Związek 51	0,5 mg/ucho	21	P = 0,0753
Związek 51	1,0 mg/ucho	26	P = 0,0219
Związek 51	2,0 mg/ucho	27	P = 0,0344
Związek 107	0,5 mg/ucho	28	P = 0,0159
Związek 107	0,1 mg/ucho	30	P = 0,0113
Związek 107	2,0 mg/ucho	50	P < 0,001
17-Walerianian betametazonu	0,02 mg/ucho	31	P = 0,0103

Wniosek

Badanie wykazuje zależny od dawki i statystycznie istotny efekt zarówno związku 107, jak i związku 51. W dwóch najwyższych dawkach związek 51 osiągnął poziom aktywności, który jest statystycznie istotny i w porównaniu z efektem 17-walerianianu betametazonu jedynie nieznacznie niższy. Jest to odkrycie bardzo godne uwagi, gdyż 17-walerianian betametazonu jest jednym z najsilniejszych miejscowych steroidów na rynku, który może być stosowany jedynie przez krótkie okresy czasu ze względu na istotne działania niepożądane, podczas gdy związek 51 jest absolutnie nietoksyczny i odpowiedni do długoterminowego codziennego leczenia skóry lub pielęgnacji skóry. Badanie także wykazuje, że związek 107 jest porównywalny z 17-walerianianem betametazonu w dwóch najniższych dawkach, ale statystycznie istotnie silniejszy (p=0,0089 test U Manna-Whitneya) niż 17-walerianian betametazonu w najwyższej dawce, wywierając o ponad 60% silniejszy efekt przeciwzapalny niż silny steroid. Wyniki są klinicznie istotne, gdyż wszystkie badane dawki związku 107 i związku 51 mogą być stosowane klinicznie u ludzi ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa.

P r z y k ł a d 113

Celem badania była ocena działania przeciwdrobnoustrojowego kompleksu według wynalazku i odpowiadających dawek jego składników na wiele patogennych bakterii i grzybów.

Badane środki i nośnik

Badanymi środkami są kompleks wytwarzany według przykładu 51 (związek 51) i jego składniki 1-oktanian glicerylu i niacynamid. Wszystkie substancje otrzymano z Astion A/S, Dania.

Procedura eksperymentalna

Badaną substancję lub nośnik dodaje się do studzienek do badań, zawierających wybrane drobnoustroje (1 x 10⁴ - 5 x 10⁵ CFU (jednostek tworzących kolonie)/ml) w hodowlach prowadzonych w kontrolowanych warunkach. Końcowe stężenie inokulum określa się w odniesieniu do krzywej wzorcowej gęstości optycznej i modyfikuje zgodnie z wymaganiami. Po 1 - 4 dniach bada się wzrost hodowli i ocenia jako dodatni (+) w przypadku zahamowania wzrostu lub zmętnienia, lub ujemny (-) w przypadku braku wpływu na wzrost i zmętnienie. Początkowe stężenie w badaniach wynosi 3 mM w 1% DMSO, oraz bada się rozcieńczenia w celu ustalenia minimalnego stężenia hamującego (MIC).

Wyniki

Substancje podaje się w taki sposób, aby stężenie molowe kompleksu było bezpośrednio porównywalne ze stężeniem molowym składników kompleksu. W poniższej tabeli podano MIC uzyskane dla każdej substancji:

Organizm	Związek 51	1-Oktanian glicerylu	Niacynamid
1	2	3	4
Candida albicans	300 μΜ	Nieaktywny w badanych dawkach	Nieaktywny w badanych dawkach
Epidermophyton floccosum	1000 μΜ	Nieaktywny w badanych dawkach	Nieaktywny w badanych dawkach

PL 213 646 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
Microsporum canis	1000 μΜ	Nieaktywny w badanych dawkach	Nieaktywny w badanych dawkach
Streptococcus faecalis	3 mM	Nieaktywny w badanych dawkach	Nieaktywny w badanych dawkach
Trichophyton rubrum	1000 μΜ	Nieaktywny w badanych dawkach	Nieaktywny w badanych dawkach

Wniosek

Dane wyraźnie wykazują, że kompleksy są lepsze od odpowiadających dawek ich poszczególnych składników, gdyż kompleksy wykazywały wyraźne działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne, podczas gdy składniki nie wykazywały takiego działania w tych samych dawkach. To wyraźnie wskazuje na synergistyczne działanie kompleksu według wynalazku.

P r z y k ł a d 114

Celem badania była ocena działania przeciwdrobnoustrojowego kompleksu według wynalazku na szczep bakterii metycylino-opornych.

Badane środki i nośnik

Badanym środkiem był kompleks wytworzony według przykładu 51 (związek 51). Wszystkie substancje otrzymano z Astion A/S, Dania.

Procedura eksperymentalna

Badaną substancję lub nośnik wprowadza się do studzienek do badań, zawierających wybrane drobnoustroje (1 x 10⁴ - 5 x 10⁵ CFU/ml) w hodowlach prowadzonych w kontrolowanych warunkach. Końcowe stężenie inokulum określa się w odniesieniu do krzywej wzorcowej gęstości optycznej i modyfikuje zgodnie z wymaganiami. Po 1 - 4 dniach bada się wzrost hodowli i ocenia jako dodatni (+) w przypadku zahamowania wzrostu lub zmętnienia, lub ujemny (-) w przypadku braku wpływu na wzrost i zmętnienie. Początkowe stężenie w badaniach wynosi 3 mM w 1% DMSO, oraz bada się rozcieńczenia w celu ustalenia minimalnego stężenia hamującego (MIC).

Wyniki

Organizm	Związek 51
Staphylococcus aureus	1000 μΜ
Metycylino-oporny Staphylococcus aureus	300 μΜ

Wniosek

Dane wyraźnie wykazują, że kompleks wywiera znaczące działanie hamujące na Staphylococcus aureus. Ponadto obserwuje się, że kompleks jest nawet bardziej skuteczny wobec szczepu metycylino-opornego, a wiele istniejących antybiotyków typowo wykazuje słabsze działanie na oporne szczepy.

P r z y k ł a d 115

Czterech mężczyzn chorujących na umiarkowane do ciężkiego łojotokowe zapalenie skóry na twarzy leczono przez cztery tygodnie lotonem wytworzonym w przykładzie 111. U wszystkich na początku leczenia choroba była ustabilizowana, przy czym chorowali na nią od kilku lat.

U jednego osobnika wystąpiła wyraźna poprawa rumienia i łuszczenia się w ciągu 4 dni, a po jednym tygodniu miał niemalże zdrową twarz. Po dwóch tygodniach wszystkie objawy całkowicie ustąpiły. Następnie leczenie przerwano i po jednym tygodniu objawy zaczęły powracać. Leczenie wznowiono i po dwóch dniach wszystkie objawy ustąpiły.

U trzech pozostałych osobników wyniki były bardzo podobne. Wystąpiła wyraźna stopniowa poprawa w czasie pierwszych dwóch tygodni. Po trzech tygodniach dwóch osobników przerwało leczenie, gdyż byli zasadniczo bezobjawowi. Ostatni osobnik był bezobjawowy po czterech tygodniach.

PL 213 646 B1

U tych dwóch osobników, którzy przerwali leczenie po trzech tygodniach, nie doszło do nawrotu objawów po czterech tygodniach.

P r z y k ł a d 116

Dwoje ludzi chorujących na umiarkowany utrzymujący się trądzik, leczono przez 8 tygodni żelem o następującym składzie w % wag.:

Woda: do 100%

Kompleks: 5,0%

Metyloparaben: 0,1%

Carbopol ETD 2020 (Noveon): 0,80%

Wodorotlenek potasu 10%: do pH 6,0

Glikol propylenowy: 2,0%

Gliceryna: 2,0%

Kompleks stosowany w preparacie otrzymano w przykładzie 51.

U jednego osobnika wystąpiła znaczna poprawa w czasie pierwszego tygodnia leczenia. Poprawa utrzymywała się i osiągnęła co najmniej 80% po 4 tygodniach i pozostawała stabilna do końca leczenia. U drugiego osobnika wystąpiła powolna poprawa w ciągu pierwszych trzech tygodni. Następnie poprawa była bardzo znacząca w ciągu dwóch tygodni. W ciągu ostatnich trzech tygodni leczenia osobnik był całkowicie bezobjawowy.

Claims

1. Kompozycja zawierająca substancję czynną i jedną lub większą liczbę zaróbek lub nośników do formułowania farmaceutyku, dodatku do żywności lub kosmetyku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera połączenie:

i) estru kwasu tłuszczowego w postaci monoestru lub w postaci diestru o ogólnym wzorze I lub jego izomerów, gdzie n oznacza 3;

1 2 1 z tym że jeden lub dwa spośród R¹ i R² oznaczają O-CO-R' oraz co najmniej jeden z R¹ ₂ i R² oznacza OH;

R' jest wybrany z grupy obejmującej C6-C14 alkil i C6-C20 alkenyl, a M oznacza atom metalu alkalicznego; oraz ii) niacynamidu lub jego soli albo pochodnej, przy czym pochodna jest wybrana z grupy obejmującej pochodne niacynamidu z jednym podstawieniem w pierścieniu, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, NH2, metyl, OR i SH, oraz spośród pochodnych niacynamidu, w których grupa amidowa jest w postaci drugorzędowej grupy amidowej lub trzeciorzędowej grupy amidowej.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R' jest wybrany spośród niepodstawionego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C14-C20 alkenylu.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R' jest wybrany spośród niepodstawionego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C6-C12 alkilu.

4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym O-CO-R' oznacza acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', wybranego z grupy obejmującej kwas kapronowy, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas laurynowy i kwas mirystynowy.

5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym O-CO-R' oznacza acyloksyl pochodzący od kwasu HO-CO-R', wybranego z grupy obejmującej kwas

PL 213 646 B1 mirystooleinowy, kwas palmitynowy, kwas palmitooleinowy, kwas linolowy, kwas α-linolenowy, kwas γ-linolenowy i kwas rycynolowy.

6. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że niacynamid lub jego sól albo pochodna ₂ są wybrane z grupy obejmującej niacynamid, tioniacynamid, 6-aminoniacynamid, N²-metylonia₂ cynamid, N²-etyloniacynamid, 6-metoksyniacynamid i ich sole.

7. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że niacynamid lub jego sól albo pochodną stanowi niacynamid lub jego sól.

8. Kompozycja według zastrzeżeń 1-7, znamienna tym, że zawiera ester kwasu tłuszczowego i niacynamid lub jego sól albo pochodną w stosunku molowym od 1:10000 do 10000:1, korzystnie 1:1000 do 1000:1, korzystniej 1:100 do 100:1, jeszcze korzystniej 1:10 do 10:1, a najkorzystniej 1:5 do

5:1 lub 1:2 do 2:1.

9. Kompozycja według zastrz. 1-8, znamienna tym, że ester kwasu tłuszczowego stanowi racemiczny, enancjomerycznie wzbogacony lub enancjomerycznie czysty 1-monokaprylan glicerylu, a niacynamid lub jego sól albo pochodną stanowi niacynamid.

10. Kompozycja według zastrz. 1-9, znamienna tym, że jest formułowana do podawania doustnego, miejscowego, przezskórnego lub pozajelitowego.

11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jest formułowana do podawania miejscowego.

12. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-10, jako dodatku do żywności.

13. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-11, jako kosmetyku.

14. Zastosowanie według zastrz. 13 do kosmetycznego traktowania stanów wybranych z grupy obejmującej trądzik, skórę podatną na występowanie trądziku, podrażnioną skórę, suchą skórę, zaczerwienienie skóry, schodzącą lub łuszczącą się skórę, oparzenie słoneczne.

15. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-11, do wytwarzania leku do stosowania ]ako środek antyseptyczny, środek dezynfekujący, środek bakteriostatyczny, środek bakteriobójczy, środek ochronny i/lub środek regenerujący.

16. Zastosowanie połączenia tłuszczowego monoestru lub diestru o wzorze I i niacynamidu lub jego soli albo pochodnej, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń lub chorób związanych z zakażeniami wybranymi z grupy obejmującej zakażenia drobnoustrojowe, zakażenia wirusowe, zakażenia spowodowane przez pasożyty, zakażenia spowodowane przez grzyby u ssaka, przy czym we wzorze I 12 n, R¹, R², R' i M, oraz pochodne niacynamidu mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.

17. Zastosowanie według zastrz. 16, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń wirusowych lub chorób związanych z zakażeniami wirusowymi u ssaka.

18. Zastosowanie według zastrz. 17, do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego lub choroby związanej z zakażeniem wirusem wybranym z grupy obejm u jącej grupę wirusów opryszczki, adenowirusy, grupę wirusów papowa, parwowirusy, pikornawirusy, reowirusy, togawirusy, bunjawirusy, ortomyksowirusy, paramyksowirusy, rabdowirusy, retrowirusy, arenawirusy, pokswirusy, hepadnawirusy, kaliciwirusy, flawiwirusy, koronawirusy i filowirusy.

19. Zastosowanie według zastrz. 17, do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego lub choroby związanej z zakażeniem wirusem wybranym z grupy obejmującej rinowirus, wirus grypy, wirus zapalenia wątroby, wirus opryszczki i cytomegalowirus.

20. Zastosowanie według zastrz. 17, do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki choroby związanej z zakażeniem wirusem wybranej z grupy obejmującej przeziębienie, grypę, wirusowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie wątroby u osobnika.

21. Zastosowanie według zastrz. 16, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych lub chorób związanych z zakażeniami bakteryjnymi u ssaka.

22. Zastosowanie według zastrz. 21 do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia bakteriami Gram dodatnimi lub choroby związanej z zakażeniem bakteriami Gram dodatnimi, wybranymi z grupy obejmującej Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans i Streptococcus pneumoniae.

23. Zastosowanie według zastrz. 21 do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia bakteriami Gram ujemnymi lub choroby związanej z zakażeniem bakteriami Gram ujemnymi lub bakteriami beztlenowymi, wybranymi z grupy obejmującej Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium,

PL 213 646 B1

Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes i Helicobacter pylori.

24. Zastosowanie według zastrz. 16 do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych lub chorób związanych z zakażeniami grzybiczymi u ssaka.

25. Zastosowanie według zastrz. 24 do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zakażenia grzybami lub choroby związanej z zakażeniem grzybami, wybranymi z grupy obejmującej AspergiIIus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans i Saccharomyces cerevisiae.

26. Zastosowanie według zastrz. 16-25, znamienne tym, że tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodna razem znajdują się w pojedynczym preparacie lub każde osobno znajduje się w oddzielnych preparatach.

27. Zastosowanie według zastrz. 16-26, znamienne tym, że tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodną podaje się doustnie, miejscowo, przezskórnie lub pozajelitowo, albo z wykorzystaniem ich kombinacji.

28. Zastosowanie połączenia tłuszczowego monoestru lub diestru o wzorze I i niacynamidu lub jego soli albo pochodnej, do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia związanego z reak12 cjami nadwrażliwości i/lub reakcjami zapalnymi, przy czym we wzorze I n, R¹, R², R' i M, oraz pochodne niacynamidu mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.

29. Zastosowanie według zastrz. 28, znamienne tym, że choroba lub zaburzenie są wybrane z grupy obejmującej chorobę skóry na tle nadwrażliwości, świąd, pokrzywkę, wyprysk atopowy, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, trądzik, trądzik różowaty, łysienie, bielactwo, łuszczycę, reakcje alergiczne pośredniczone przez IgE, astmę, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, anafilaksję, chorobę autoimmunologiczną, przewlekłą chorobę zapalną, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, reumatoidalne zapalenie stawów, dnę moczanową, zapalenie kości i stawów, zapalenie związane z bólem i zapalenie związane z rakiem.

30. Zastosowanie według zastrz. 28-25, znamienne tym, że tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodna razem znajdują się w pojedynczym preparacie lub każde osobno znajduje się w oddzielnych preparatach.

31. Zastosowanie według zastrz. 28-30, znamienne tym, że tłuszczowy monoester lub diester i niacynamid lub jego sól albo pochodną podaje się doustnie, miejscowo, przezskórnie lub pozajelitowo, albo z wykorzystaniem ich kombinacji.