ES2254960T3 - Combinacion de agonistas del adrenorreceptor beta-2 y aminoazucares y su uso para el tratamiento de transtornos inmunomodulares. - Google Patents

Combinacion de agonistas del adrenorreceptor beta-2 y aminoazucares y su uso para el tratamiento de transtornos inmunomodulares.

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ES2254960T3 ES03752710T ES03752710T ES2254960T3 ES 2254960 T3 ES2254960 T3 ES 2254960T3 ES 03752710 T ES03752710 T ES 03752710T ES 03752710 T ES03752710 T ES 03752710T ES 2254960 T3 ES2254960 T3 ES 2254960T3
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Abstract

Un complejo químico que comprende: i) un agonista del adrenorreceptor beta-2; y ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada.

Description

Combinación de agonistas del adrenorreceptor beta-2 y aminoazúcares y su uso para el tratamiento de trastornos inmunomodulares.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar adecuadamente formulados en forma de un complejo químico y/o una composición farmacéutica para la supresión y tratamiento de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias en mamíferos.
Antecedentes de la invención
Hay disponibles numerosas clases de fármacos para el tratamiento de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. Entre éstas, los corticoesteroides son algunos de los fármacos que se usan más extensamente y más eficaces. Los corticoesteroides principalmente ejercen su acción farmacológica inhibiendo de forma no selectiva la función y proliferación de diferentes clases de células inmunitarias que producen la supresión de la hipersensibilidad y las reacciones inflamatorias. Desgraciadamente, los corticoesteroides están asociados a numerosos efectos secundarios graves, por ejemplo inmunosupresión, osteoporosis y atrofia de la piel.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos son otra clase de fármacos que se usan extensamente en el tratamiento de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. También esta clase de fármacos está asociada a efectos secundarios graves, en particular con el uso a largo plazo.
La hipersensibilidad se define como un estado de reactividad alterada en el que el cuerpo reacciona con una respuesta inmunitaria exagerada a una sustancia (antígeno).
Las reacciones de hipersensibilidad subyacen un gran número de enfermedades. Entre estas, son de gran importancia las afecciones alérgicas y autoinmunitarias. En el libro de texto Clinical Medicine (Kumar, P. y Clark, M.: "Clinical Medicine", 3ª edición, páginas 147-150, 1994, Bailliere Tindall, Londres) se proporciona una clasificación de las enfermedades de hipersensibilidad. La hipersensibilidad puede clasificarse como reacciones de hipersensibilidad tipo I (reacciones alérgicas mediadas por IgE) que se sabe desempeña un papel importante, incluyen asma, eczema (dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica y anafilaxia. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II están provocadas por anticuerpos unidos a la superficie celular o a los tejidos (IgG e IgM) y desempeñan un papel importante en la patogénesis de miastenia grave, síndrome de Good-pasture y anemia perniciosa de Adison. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III (inmunocomplejo) están provocadas por autoantígenos o antígenos exógenos, tales como ciertas bacterias, hongos y parásitos. Enfermedades en las que las reacciones de hipersensibilidad tipo III desempeñan un papel importante incluyen lupus eritematoso, artritis reumatoide y glomerulonefritis. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV (retardadas) están provocadas por antígenos unidos a células o tejidos. Este tipo de hipersensibilidad desempeña un papel importante en numerosas afecciones, por ejemplo enfermedad de injerto contra huésped, lepra, dermatitis de contacto y reacciones debidas a picaduras de insectos.
Además, el cáncer puede considerarse una afección asociada a reacciones de hipersensibilidad. El cáncer está provocado por la proliferación incontrolada de células que expresan grados variables de fidelidad hacia sus precursoras. Estas células cancerosas forman un tumor maligno que crece y puede extenderse a tejidos adyacentes o a través de la sangre y los sistemas linfáticos a otras partes del cuerpo. Existen numerosas formas de cáncer de gravedad variable. Para la mayoría de los tipos de cáncer, actualmente no existe tratamiento eficaz.
En general, el tratamiento de hipersensibilidad y enfermedades inflamatorias, incluido el cáncer, requiere administración a largo plazo. Así, existe una necesidad de agentes terapéuticos para el tratamiento de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias, incluido el cáncer, en particular agentes que tienen una tolerabilidad mejor que los fármacos actualmente disponibles.
Generalmente se reconoce que los aminoazúcares tienen efectos beneficiosos sobre las reacciones inflamatorias. Los aminoazúcares son los bloques de construcción para la generación in vivo de glucosaminoglucanos, anteriormente conocidos como mucopolisacáridos. Los glucosaminoglucanos son constituyentes de diversos tejidos en numerosos mamíferos, tanto vertebrados como invertebrados y como tales no es probable que estén asociados a reacciones adversas cuando se administran a mamíferos. Ejemplos importantes de glucosaminoglucanos son sulfatos de condroitina, sulfatos de queratan en el tejido conectivo, sulfatos de dermatan en tejido epitelial y ácido hialurónico en el tejido epitelial y fluido sinovial de las articulaciones.
La administración de aminoazúcares o glucosaminoglucanos en dosis altas (farmacológicas) a individuos que padecen artrosis ha producido algún alivio de los síntomas y actualmente, el uso de aminoazúcares como agentes condroprotectores está ampliamente reconocido (Gaby AR, Natural treatments for osteoarthritis, Alternative medicine review, volumen 4, N.º 5, 1999, páginas 330-334). Por ejemplo, el uso de aminoazúcares y glucosaminoglucanos para reducir la inflamación se menciona el en documento WO 98/48816. El documento US 6.046.179 se refiere al tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino mediante la administración por vía colónica de N-acetilglucosamina.
Los simpaticomiméticos son fármacos que, de forma parcial o completa, imitan las acciones de noradrenalina o adrenalina. Actúan directamente sobre los adrenorreceptores alfa y/o beta o indirectamente sobre los terminales presinápticos produciendo habitualmente la liberación de noradrenalina. Los efectos de la estimulación de los adrenorreceptores son diversos. Los agonistas del adrenorreceptor beta-2 son una clase de fármacos que se sabe que proporciona broncodilatación y se usan ampliamente en el tratamiento del asma. El documento WO 95/19336 se refiere a éteres de feniletanolamina para usar como agonistas de los adrenorreceptores beta-2 en bronquitis, bronquitis alérgica y asma bronquial.
El documento EP 069042 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un mucopolisacárido y un fármaco que es escasamente soluble en agua pero soluble en un disolvente orgánico miscible en agua, tal como salbutamol. El fármaco está presente en forma de cristales finos o partículas finas unidas sobre o entre las partículas de un mucopolisacárido.
Sumario de la invención
El presente inventor ha encontrado que una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar suprime hipersensibilidad y reacciones inflamatorias de forma significativa.
Al contrario que los agentes terapéuticos existentes, tales como corticoesteroides o fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los complejos químicos y composiciones de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de que no es probable que estén asociados a efectos secundarios graves, ya que todos sus componentes son conocidos para los organismos vivos y se ha reconocido en reseñas que no es tóxico y es tolerado bien por el organismo. El presente inventor propone la hipótesis de que el muy beneficioso índice terapéutico que muestra el complejo y composiciones que comprenden dicho complejo de acuerdo con la invención es superior al uso de los constituyentes individuales del complejo, y esto es debido a efectos sinérgicos y a una carga tóxica menor sobre el
organismo.
Tal combinación se proporciona ventajosamente en forma de un complejo químico que comprende un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar. Obviamente, la combinación también puede proporcionarse en forma de una composición farmacéutica, un complemento dietético o un cosmético. Como también reconoció el presente inventor, el aminoazúcar de acuerdo con la presente invención puede ser un derivado de aminoazúcar de monosacáridos, oligosacáridos así como de polisacáridos. Sin embargo, de forma ventajosa, el aminoazúcar puede tener un peso molecular inferior a 5000.
Así, el presente inventor ha reconocido la actividad terapéutica de una combinación de agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar, razón por la cual dicha combinación puede ser considerada como un agente terapéutico activo.
En consecuencia, la presente invención proporciona un complejo químico o una composición farmacéutica que comprende:
i) un agonista del adrenorreceptor beta-2; y
ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada; y opcionalmente
iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable o vehículo.
Los complejos químicos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en general pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. En general la combinación puede utilizarse en i) inmunomodulación, y en términos más específicos puede utilizarse en ii) el tratamiento o prevención de enfermedades de hipersensibilidad tales como eczema atópico, dermatitis de contacto, eczema seborreico y/o soriasis; iii) el tratamiento o prevención de reacciones y afecciones alérgicas mediadas por IgE tales como asma, rinitis alérgica, y/o anafilaxia; iv) el tratamiento o prevención de trastornos autoimunitarios tales como diabetes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, gota o artrosis; v) el alivio del dolor; vi) el tratamiento o prevención de cáncer.
Un aspecto importante de la invención se refiere al uso de una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada para la preparación de un producto para el tratamiento de enfermedades i) a vi) tal como se menciona anteriormente.
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Descripción detallada de la invención
El presente inventor proporciona datos en el presente documento que indican que una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar de forma significativa reduce la inflamación en la prueba de inflamación auricular con ácido araquidónico en ratones. Esta reducción de la inflamación fue mejor para la combinación que para cada uno de los compuestos individuales y también mucho mejor que la obtenida mediante un esteroide de uso
común.
El presente inventor propone la hipótesis de que el muy ventajoso índice terapéutico de la combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar comparado con el de los componentes individuales es debido a los efectos sinérgicos entre los componentes de las composiciones. De forma ventajosa, esto permite utilizar dosis menores, a la vez que se proporciona un efecto terapéutico sorprendentemente bueno.
La invención se basa, al menos en parte, en la actividad combinada de una aminoazúcar tal como se define en el presente documento y un agonista del adrenorreceptor beta-2 comparada con cualquiera de los dos componentes. Esta actividad combinada permite el uso de agonistas del adrenorreceptor beta-2 que anteriormente no se han usado como agentes terapéuticos porque eran demasiado tóxicos a dosis terapéuticamente relevantes o porque eran necesarias dosis altas para lograr dicho efecto.
De acuerdo con la invención, la combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar puede proporcionarse en forma de un complejo químico; en forma de una composición que comprende dicho complejo y opcionalmente excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s); o en forma de una composición farmacéutica que comprende la combinación de agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar.
Sin quedar limitado por teoría particular alguna, de forma ventajosa, dicha combinación se proporciona en forma de un complejo químico con el fin de lograr una mezcla homogénea de los dos agentes, que pueda afectar positivamente al efecto terapéutico resultante.
Tales complejos químicos son novedosos y proporcionan un efecto sorprendentemente eficaz contra la hipersensibilidad y antiinflamatorio con una tolerabilidad sorprendentemente buena. Así, los complejos químicos o composiciones de la invención son virtualmente no tóxicos a dosis activas y sin embargo son muy eficaces terapéuticamente.
Los complejos químicos o composiciones de la invención proporcionan efectos farmacológicos tras la administración al organismo vivo, tales como inmunomodulación, supresión de reacciones de hipersensibilidad, supresión de reacciones alérgicas mediadas por IgE, supresión de reacciones autoinmunitarias, reducción del dolor, y supresión del cáncer.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un complejo químico que comprende:
i) un agonista del adrenorreceptor beta-2; y
ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en el que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada.
El término "complejo químico" se pretende que incluya la definición definida by la IUPAC que dice lo siguiente:
"Una entidad molecular formada por asociación laxa que implica dos o más entidades moleculares componentes (iónicas o sin carga), o la especie química correspondiente. La unión entre los componentes normalmente es más débil que en un enlace covalente". (IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2ª Edición (1997)).
Así, el término "complejo químico" se pretende que signifique cualquier combinación de los componentes con la condición de que las moléculas de cada uno de los componentes estén mezcladas y asociadas de forma laxa las unas con las otras. El término "complejo químico" no se pretende que necesariamente implique una asociación iónica o de otro tipo entre los componentes. Tampoco incluye el enlace covalente entre los componentes del complejo. Además, el término "complejo químico" no engloba combinaciones en las que uno o ambos componentes estén en forma de partículas. Sin embargo, un complejo químico de la invención puede no ser puro al 100% ya que algunos de los componentes pueden estar presentes en forma de partículas. Dicho de otro modo, que preferiblemente menos de 10% de cada uno de los componentes está en forma de partículas en un complejo químico. Más preferiblemente menos de 5%, menos de 2,5% o menos de 1% es materia particulada. Así, una composición o un complejo químico de acuerdo con la invención pueden comprender menos de 10% de uno de los componentes en forma de materia
particulada.
Los complejos de la invención pueden prepararse de acuerdo con un número de procedimientos diferentes, que son obvios para una persona de experiencia en la técnica. Los siguientes procedimientos son ejemplos no limitantes de tales procedimientos:
Los componentes del complejo, dosificados en cantidades apropiadas para proporcionar la relación molar correcta entre los componentes, se disuelven, dispersan o suspenden en un disolvente apropiado, por ejemplo agua, un disolvente orgánico o mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos adecuados son etanol, metanol, alcohol iso-propílico, acetona, hexano, acetato de etilo o mezclas de los mismos.
El disolvente después se elimina mediante una técnica adecuada para el complejo, por ejemplo pero sin limitación evaporación, evaporación a vacío, secado por pulverización, liofilización, secado en lecho fluido o secado ultrarrápido por centrifugado. De forma alternativa, el complejo puede obtenerse mediante precipitación y centrifugación o filtración subsiguiente.
En el presente contexto, el término "aminoazúcar" se pretende que signifique glucosamina, manosamina, una sal y derivados de las mismas, en los que los derivados de las mismas se seleccionan del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada.
Además, el término "aminoazúcar" también se pretende que signifique derivados amino de disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos que comprenden al menos uno de dichos monosacáridos. En consecuencia, en el caso de los disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, el grupo amino puede ser la posición de glucosidación. Adecuadamente, en disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, el grupo amino no puede ser la posición de glucosidación.
Un grupo amino de una aminoazúcar puede estar alquilado, arilado o acilado o, de forma alternativa, estar presente en forma de su forma amina libre (NH_{2}). De forma similar, los grupos hidroxilo opcionalmente pueden ser protegidos o derivatizados tal como alquilados, arilados o acilados o, de forma alternativa, presentes en su forma de hidroxilo libre.
La amina del aminoazúcar puede existir en forma de su sal de amonio cuaternario usando ácidos orgánicos o minerales, como es notorio para la persona de experiencia en la técnica. Además, otros grupos funcionales en el aminoazúcar pueden estar forma de una sal. De forma similar, el presente inventor anticipa derivados profármacos del aminoazúcar. La forma de profármaco puede ser resultado de la derivatización del grupo amino u otro grupo funcional presente en el aminoazúcar, como es notorio para la persona de experiencia en la técnica.
Además, una aminoazúcar puede tener uno o más grupos hidroxi reemplazados por un grupo amino en cualquier posición y uno o más grupos hidroxi adicionales reemplazados por un hidrógeno (una desoxiazúcar), un tiol (una tioazúcar), un halógeno (una desoxihaloazúcar), una anhidroazúcar (una azúcar que puede prepararse mediante un desplazamiento intramolecular con un hidroxilo formando un oxirano u oxetano), un grupo carbonilo.
Además, el término aminoazúcar se denota que significa aminoazúcares tal como se describen anteriormente pero opcionalmente sustituidos.
El término "opcionalmente sustituido" se pretende que signifique la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, que es sustituido por otro átomo, grupo o entidad químicos, denominados sustituyentes. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes incluyen carboxilo, formilo, amino, hidroxilo, halógeno, nitro, sulfono, sulfanilo, alquilo C_{1-6}, arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilo, amino, mono y di(alquil C_{1-6})amino; carbamoilo, mono y di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, mono y di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})sulfoniloxi, dihalogenoalquilo C_{1-6}, trihalogenoalquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, oxo, carboxilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})
carbonilo,
donde arilo y heteroarilo que representan sustituyentes pueden estar sustituidos 1-5 veces con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, hidroxi, amino o halógeno. En general, los sustituyentes anteriores pueden ser susceptibles de substitución adicional opcional.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
En una realización particularmente adecuada de la invención, el aminoazúcar está sulfatada o fosforilada en la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6, típicamente en la posición 2, 3 ó 4. En otra realización adecuada de la invención la aminoazúcar está N-acetilada.
Además, una combinación de realizaciones adecuadas incluye la aminoazúcar sulfatada o fosforilada así como en su forma salina que tiene como iones conjugados Na^{+}; K^{+}; Mg^{++}; Ca^{++}; o NH_{4}^{+}.
Aminoazúcares particularmente adecuados de acuerdo con la invención son derivados amino de monosacáridos que se seleccionan del grupo constituido por glucosamina, y manosamina, derivados y sales de las mismas. Típicamente, los derivados amino de monosacáridos pueden estar en forma de sales, tales como las sales sulfato y clorhidrato, o N-acetiladas, por ejemplo glucosamina sulfato, glucosamina clorhidrato, N-acetilglucosamina, manosamina sulfato, manosamina clorhidrato, N-acetilmanosamina, así como otras aminoazúcares conocidas para la persona de experiencia en la técnica.
En realizaciones adecuadas la aminoazúcar es disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos que comprenden al menos uno o más de los derivados amino de monosacáridos mencionados. En la realización en la que la aminoazúcar es un oligosacárido o polisacárido, dicho oligosacárido o polisacárido preferiblemente contiene azúcares monoméricas que incluyen ácido D-glucurónico, ácido D-galacturónico, D-galactosa, y fucosa, cada una de las cuales puede estar opcionalmente sulfonatada u O-sustituida con un grupo protector conocido por la persona de experiencia en la técnica.
En una realización adecuada de la invención, el complejo químico y la composición comprenden más de una aminoazúcar.
Preferiblemente, la aminoazúcar es un derivado amino de un monosacárido tal como se menciona más arriba. En la realización en la que la aminoazúcar es oligosacáridos y polisacáridos el peso molecular es preferiblemente menos de 5000 Daltons, preferiblemente menos de 4000 Daltons, más preferiblemente menos de 3000 Daltons.
La aminoazúcar componente de la invención puede comprender aminoazúcares naturales, sintéticos o semisintéticos y puede haber sido modificada químicamente, aunque todavía mantengan su función. Algunas modificaciones incluyen, pero sin limitación, esterificación, sulfatación, polisulfatación, acetilación y metilación.
Tal como se ha mencionado, la invención se refiere a la combinación de una aminoazúcar con un agonista del adrenorreceptor beta-2. El término "agonista del adrenorreceptor beta-2" se pretende que signifique cualquier componente con la capacidad de estimular un adrenorreceptor beta-2 o partes del mismo. La actividad agonista de un compuesto hacia el adrenorreceptor beta-2 puede ser investigada mediante procedimientos conocidos por la persona de experiencia en la técnica, eventualmente usando salmeterol como referencia. Preferiblemente, el agonista del adrenorreceptor beta-2 puede ser cualquiera que posea al menos 10% de la actividad de salmeterol en una prueba adecuada para el agonismo del adrenorreceptor beta-2. Preferiblemente, el agonista del adrenorreceptor beta-2 tiene al menos 20%, más preferiblemente al menos 40% tal como al menos 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90% de la actividad de salmeterol en una prueba adecuada para el agonismo del adrenorreceptor beta-2.
El agonista del adrenorreceptor beta-2, con fines ilustrativos, puede seleccionarse del grupo constituido por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clembuterol, clorprenalina, dioxetedrina, dopexamina, efedrina, epinefrina, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, metoxifenamina, pirbuterol, procaterol, protoquilol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salbutamol (albuterol), salmeterol, soterenol, terbutalina, tretoquinol, tulobuterol, sus derivados, sales y enantiómeros.
En realizaciones interesantes el agonista del adrenorreceptor beta-2 es terbutalina sulfato, salbutamol sulfato o formoterol fumarato dihidratado.
De acuerdo con la invención el agonista del adrenorreceptor beta-2 preferiblemente puede estar en forma del enantiómero único más eficaz o mezclas óptimas de enantiómeros tal como es conocido por una persona de experiencia en la técnica.
Tal como se ha mencionado, la combinación de los dos agentes proporciona un agente terapéutico sorprendentemente eficaz para la supresión de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. La eficacia terapéutica adecuada puede ajustarse en parte, proporcionando los dos agentes en relaciones molares o relaciones de masas adecuadas.
La relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar puede ser aproximadamente de 1:10000 a 10000:1, preferiblemente aproximadamente de 1:1000 a 1000:1, tal como aproximadamente de 1:500 a 500:1, tal como 1:100 a 100:1, aproximadamente de 1:50 a 50:1, o aproximadamente de 1:40 a 40:1, también aproximadamente de 1:30 a 30:1, tal como aproximadamente de 1:25 a 25:1, aproximadamente de 1:20 a 20:1, aproximadamente de 1:18 a 18:1, aproximadamente de 1:16 a 16:1, aproximadamente de 1:14 a 14:1, o aproximadamente de 1:12 a 1:12, también aproximadamente de 1:10 a 10:1, tal como aproximadamente de 1:9 a 9:1, aproximadamente de 1:8 a 8:1, aproximadamente de 1:7 a 7:1, aproximadamente de 1:6 a 6:1, también de 1:5 a 5:1, tal como de 1:4 a 4:1, por ejemplo de 1:3 a 3:1, tal como de 1:2 a 2:1.
Definida de forma alternativa, la relación entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar puede expresarse en forma de relación de masas. La relación de masas entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar puede ser aproximadamente de 1:10000 a 10000:1, preferiblemente aproximadamente de 1:1000 a 1000:1, tal como aproximadamente de 1:500 a 500:1, tal como 1:100 a 100:1, aproximadamente de 1:50 a 50:1, o aproximadamente de 1:40 a 40:1, también aproximadamente de 1:30 a 30:1, tal como aproximadamente de 1:25 a 25:1, aproximadamente de 1:20 a 20:1, aproximadamente de 1:18 a 18:1, aproximadamente de 1:16 a 16:1, aproximadamente de 1:14 a 14:1, o aproximadamente de 1:12 a 1:12, también aproximadamente de 1:10 a 10:1, tal como aproximadamente de 1:9 a 9:1, aproximadamente de 1:8 a 8:1, aproximadamente de 1:7 a 7:1, aproximadamente de 1:6 a 6:1, también de 1:5 a 5:1, tal como de 1:4 a 4:1, por ejemplo de 1:3 a 3:1, tal como de 1:2 a 2:1.
Para la administración a un mamífero, tal como un ser humano, el complejo químico puede administrarse directamente, eventualmente proporcionado en una cápsula o similares. Más convenientemente, el complejo puede ser formulado en una composición que comprende el complejo químico y opcionalmente, uno o más excipientes aceptables. De forma alternativa, la combinación de los dos agentes también puede formularse en una composición sin proporcionarse es forma de un complejo químico.
Así, un aspecto importante de la presente invención se refiere a una composición que comprende:
i) un agonista del adrenorreceptor beta-2;
ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada; y opcionalmente
iii) uno o más excipientes o vehículos aceptables.
Debe entenderse que el "agonista del adrenorreceptor beta-2" y la "aminoazúcar" de la composición son tal como se definen más arriba. En una realización, la composición comprende la combinación del agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar en forma de un complejo químico tal como se define en el presente documento. Así, la aminoazúcar puede seleccionarse del grupo constituido por glucosamina, manosamina, derivados y sales de las mismas, por ejemplo en los que la aminoazúcar es N-acetilglucosamina, o N-acetilmanosamina. Una composición preferida comprende glucosamina sulfato, glucosamina clorhidrato y/o N-acetilglucosamina. Además, la relación molar o relación de masas entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar en la composición puede ser tal como se define para el complejo, tal como se describe anteriormente.
El término "composición" se pretende que signifique composiciones cosméticas, composiciones farmacéuticas, composiciones nutricionales tales como suplementos dietéticos así como composiciones en el campo de los cosméticos y neutracéuticos.
De acuerdo con la invención, los complejos químicos o composiciones mencionados anteriormente pueden combinarse con cualesquiera otros agentes terapéuticamente activos para fortalecer, mejorar, potenciar o prolongar las acciones terapéuticas de dichos complejos y dichas composiciones. Así, de acuerdo con la invención, la composición o complejos pueden comprender además uno o más agentes terapéuticamente activos.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas para la administración oral, tópica, transdérmica, o parenteral, preferiblemente administración oral o tópica.
En la realización adecuada de la invención, las composiciones se usan para la administración oral. En otra realización adecuada de la invención las composiciones se usan para la administración tópica.
El agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar pueden estar comprendidos juntos en una única formulación o cada uno de forma individual puede estar comprendido en formulaciones separadas. Las formulaciones separadas pueden administrarse de forma simultánea o no simultánea. Tal como se ha mencionado, el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar están comprendidos juntos en una formulación única.
Los ingredientes activos del complejo químico o composición farmacéutica de la presente invención no tienen que ser administrados en forma de una entidad farmacéutica, sino que por supuesto pueden administrarse como compuestos individuales o composiciones farmacéuticas.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, las composiciones de la invención también pueden formularse como preparación depot. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las composiciones pueden ser formuladas con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral, tópica, transdérmica, o parenteral pueden estar en forma de, por ejemplo, composiciones sólidos, semisólidos y fluidos y ser formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, véase, por ejemplo, "Remington: The science and practice of pharmacy" 20ª ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 y "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", editado por Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.
La elección de excipientes farmacéuticamente aceptables en una composición y la concentración óptima de los mismos para usar de acuerdo con la invención se determina basándose en la selección del agonista del adrenorreceptor beta-2, la selección de la aminoazúcar, el tipo de forma farmacéutica elegido y el modo de administración. Sin embargo, una persona experta en la técnica de la formulación farmacéutica puede encontrar consejos por ejemplo en "Remington: The science and practice of pharmacy" 20ª edición Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia, que es sustancialmente inocua para el individuo al que se administrará la composición. Tal excipiente adecuadamente cumple los requisitos que estipulan las agencias de fármacos nacionales. Las farmacopeas oficiales tales como la Farmacopea británica, la Farmacopea de los Estados Unidos de América y la Farmacopea Europea fijan patrones para excipientes notorios farmacéuticamente
aceptables.
Para las composiciones tópicas, trasmucosas y trasdérmicas, tales como administración a la mucosa o la piel, las composiciones para usar de acuerdo con la invención pueden contener vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, no tóxicos incluyendo microsferas y liposomas.
Las composiciones tópicas, trasmucosas y trasdérmicas, para usar de acuerdo con la invención incluyen un conjunto de composiciones sólidas, semisólidas y fluidas. Composiciones de relevancia particular son por ejemplo pastas, ungüentos, ungüentos hidrófilos, cremas, geles, hidrogeles, soluciones, emulsiones, suspensiones, lociones, linimentos, resoriblets, supositorios, enemas, pesarios, pesarios moldeados, cápsulas vaginales, comprimidos vaginales, champúes, gelatinas, jabones, barras, pulverizadores, polvos, películas, espumas, discos, esponjas (por ejemplo esponjas de colágeno), discos, apósitos (tales como, por ejemplo, apósitos absorbentes para heridas), pociones, vendajes, escayolas y sistemas de administración transdérmica.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para las composiciones tópicas, trasmucosas y trasdérmicas pueden incluir, disolventes, agentes tamponadores, conservantes, humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes formadores de gel, bases de ungüento, bases de supositorio, potenciadores de la penetración, perfumes, agentes protectores para la piel, diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, lubricantes y agentes humectantes.
Las composiciones orales para usar de acuerdo con la invención incluyen un conjunto de composiciones sólidas, semisólidas y fluidas. Composiciones de relevancia particular son por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos sin recubrir, comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación modificada, comprimidos gastrorresistentes, comprimidos orodispersables, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, cápsulas blandas, cápsulas duras, cápsulas de liberación modificada, cápsulas gastrorresistentes, gránulos sin recubrir, gránulos efervescentes, gránulos para la preparación de líquidos para uso oral, gránulos recubiertos, gránulos gastrorresistentes, gránulos de liberación modificada, polvos para la administración oral y polvos para la preparación de líquidos para uso oral.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir disolventes, agentes tamponadores, conservantes, humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes formadores de gel, diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento y agentes humectantes.
Disolventes típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende agua, alcoholes, aceites vegetales o marinos (por ejemplo aceites comestibles tales como aceite de almendra, aceite de ricino, manteca de cacao, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de semilla de amapola, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de semilla del té), aceites minerales, aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles, propilenglicoles, glicerol, polialquilsiloxanos líquidos, y sus mezclas.
Agentes tamponadores típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende de ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidrogenofosfórico, dietilamina, etc.
Conservantes típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende parabenes, tales como p-hidroxibenzoato metílico, etílico, propílico, butilparaben, isobutilparaben, isopropilparaben, sorbato potásico, ácido sórbico, ácido benzoico, benzoato metílico, fenoxietanol, bronopol, bronidox, MDM, hidantoína, butilcarbamato yodopropinílico, EDTA, cloruro de benzalconio, y alcohol bencílico, o mezclas de conservantes.
Humectantes típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende glicerina, propilenglicol, sorbitol, ácido láctico, urea, y mezclas de los mismos. Agentes quelantes típicos son pero sin limitación EDTA sódico y ácido cítrico. Antioxidantes típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico y derivados de los mismos, tocoferol y derivados del mismo, cisteína, y sus mezclas. Agentes emulsionantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto; fosfatidas naturales, por ejemplo lecitina de soja; derivados de monooleato de sorbitan; grasas de lana; alcoholes de lana; ésteres de sorbitan; monoglicéridos; alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos); y mezclas de los mismos.
Agentes de suspensión adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende celulosas y derivados de celulosa tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carragenina, goma arábiga, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Bases de geles adecuadas y componentes que aumentan la viscosidad pueden seleccionarse del grupo que comprende parafina líquida, polietileno, aceites grasos, sílice o aluminio coloidal, jabones de zinc, glicerol, propilenglicol, tragacanto, polímeros de carboxivinilo, silicatos de magnesio y aluminio, Carbopol®, polímeros hidrófilos tales como, por ejemplo almidón o derivados celulosa tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, hidrocoloides que se hinchan en agua, carrageninas, hialuronatos (por ejemplo gel de hialuronato que opcionalmente contiene cloruro sódico), y alginatos que incluyen alginato de propilen-
glicol.
Bases de ungüento típicas pueden seleccionarse del grupo que comprende cera de abeja, parafina, cetanol, palmitato de cetilo, aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos de sorbitan (Span), polietilenglicoles, y productos de condensación entre ésteres de ácidos grasos de sorbitan y óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado (Tween).
Bases de ungüentos hidrófobas típicas pueden seleccionarse del grupo que comprende parafinas, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras, lanolina y polialquilsiloxanos líquidos. Bases de ungüento hidrófilas típicas son, pero sin limitación, macrogoles (polietilenglicoles).
Componentes en polvo adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende alginato, colágeno, lactosa, polvo, que es capaz de formar un gel cuando se aplica a una herida (absorbe líquido/exudado de las heridas).
Diluyentes y agentes disgregantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende lactosa, sacarosa, emdex, fosfatos de calcio, carbonato cálcico, sulfato cálcico, manitol, almidones y celulosa microcristalina.
Agentes aglutinantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende sacarosa, sorbitol, goma arábiga, alginato sódico, gelatina, almidones, celulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
Agentes humectantes típicos pueden seleccionarse del grupo que comprende laurilsulfato sódico y polisorbato 80.
Lubricantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende talco, estearato magnésico, estearato cálcico, óxido de silicio, precirol y polietilenglicol.
Agentes de recubrimiento adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpropilidona, etilcelulosa y polimetilacrilatos.
Bases de supositorio típicas pueden seleccionarse del grupo que comprende aceite de cacao, grasa sólida y polietilenglicoles.
El presente inventor ha reconocido el efecto terapéutico de los complejos y composiciones de esta invención, en parte observando la inflamación reducida en las orejas inflamadas de ratones inducida por ácido araquidónico al administrar los complejos y composiciones. Este modelo experimental es un procedimiento empleado comúnmente para seleccionar y evaluar fármacos antiinflamatorios.
Así, en un sentido amplio, los complejos químicos o composiciones proporcionan un efecto inmunomodulador. Además, el inventor ha reconocido que un número de enfermedades o afecciones con similitudes en su etiología a la de las reacciones inflamatorias que son provocadas en las orejas inflamadas de ratones inducidas por ácido araquidónico pueden ser tratadas de forma eficaz mediante los presentes complejos y composiciones de la invención. Tales enfermedades y afecciones se refieren en general a las asociadas a reacciones de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. En un sentido más específico, los complejos químicos o composiciones de la invención proporcionan supresión de reacciones de hipersensibilidad, supresión de reacciones inflamatorias, supresión de reacciones alérgicas mediadas por IgE, supresión de reacciones autoinmunitarias, reducción del dolor, y supresión de cáncer.
En consecuencia, un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la inmunomodulación en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un complejo químico que comprende un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la dosis eficaz a determinar por un médico cualificado, que puede valorar dosis para lograr la respuesta deseada. Factores a considerar en la dosis incluirán potencia, biodisponibilidad, perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados, afección tratada, factores relacionados con el paciente (por ejemplo peso, salud, edad, etc.), presencia de medicaciones coadministradas (por ejemplo, anticoagulantes), tiempo de administración, u otros factores conocidos por un médico.
Además, aspectos adicionales de la invención se refieren a un procedimiento para el tratamiento de enfermedad de hipersensibilidad o inflamación que comprende la administración de los complejos químicos o composiciones de la invención mencionados anteriormente a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a tratamiento de síntomas o prevención de la reaparición de síntomas en una persona a la que se le ha diagnosticado una enfermedad relacionada con inflamación, hipersensibilidad, cáncer o dolor.
De acuerdo con la invención, la acción terapéutica de los complejos o composiciones de la invención puede ser relevante para enfermedades que implican reacciones de hipersensibilidad o reacciones inflamatorias. Por lo tanto, la acción terapéutica de los complejos o composiciones de la invención puede ser relevante para el tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas a reacciones de hipersensibilidad, tales como infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas, parasíticas), resfriado y gripe, dermatitis de contacto, mordeduras de insectos, vasculitis alérgica, reacciones postoperatorias, rechazo de trasplantes (enfermedad de injerto contra huésped), etc.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un complejo de la invención para el tratamiento de trastornos autoimunitarios. En consecuencia, la invención además se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos autoimunitarios que comprenden la administración de los complejos químicos o composiciones de la invención a un mamífero, preferentemente un ser humano. Típicamente, los trastornos autoimunitarios pueden ser hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, anemias hemolíticas autoinmunitarias, enfermedad de Grave, miastenia grave, diabetes mellitus tipo 1, miopatías inflamatorias, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, adrenalitis autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), enfermedad de Sjögren, lupus eritematoso, vasculitis primaria, artritis reumatoide, artritis juvenil, enfermedad mixta de tejidos conectivos, soriasis, pénfigo, penfigoide, y dermatitis herpetiforme.
Todavía un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de una reacción o afección alérgica mediada por IgE que comprende la administración de los complejos químicos o composiciones de la invención a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. La acción terapéutica puede ser relevante para las reacciones y afecciones alérgicas mediadas por IgE en general tales como asma, eczema (por ejemplo dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica, anafilaxia.
Además, el complejo químico o composición de la presente invención puede usarse en un procedimiento para el tratamiento o prevención de cualquiera de las afecciones asociadas al dolor. El solicitante de la patente propone la hipótesis de que la acción terapéutica está relacionada con la inmunomodulación, posiblemente con un efecto supresor de las reacciones de hipersensibilidad.
Todavía más, los complejos químicos o composiciones de la invención pueden emplearse para el tratamiento o prevención de cáncer de cualquier tipo y en cualquier etapa. El presente inventor propone la hipótesis de que el efecto anticanceroso es debido a una combinación de efectos inmunomoduladores y de supresión de tumores de los complejos y composiciones de la invención.
Todavía un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada para la preparación de un medicamento para la inmunomodulación de un mamífero, tal como un ser humano. La inmunomodulación típicamente produce la supresión de la hipersensibilidad y la supresión de las reacciones inflamatorias. La inmunomodulación puede estar asociada a enfermedades y trastornos que se seleccionan del grupo constituido por enfermedad de hipersensibilidad de la piel tal como eczema atópico, dermatitis de contacto, eczema seborreico y/o soriasis; reacciones alérgicas mediadas por IgE tales como asma, rinitis alérgica o anafilaxia; enfermedad autoinmunitaria tal como enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, gota o artrosis; dolor y cáncer.
En consecuencia, los complejos químicos o composiciones de la invención son adecuados para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por la inflamación de diversos tejidos, tales como la inflamación de la próstata, en particular prostatitis.
Todavía un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un complejo que comprende i) un agonista del adrenorreceptor beta-2; y ii) una aminoazúcar tal como se define en el presente documento, que comprende las etapas de:
i) disolver dicho adrenorreceptor beta-2 y dicha aminoazúcar en un disolvente volátil o en una mezcla de disolventes volátiles; y
ii) eliminar dicho disolvente adecuado de forma que se obtenga un contenido en humedad como máximo del 5% p/p.
En principio, puede usarse una plétora de disolventes y mezclas de disolventes en la preparación de complejos de acuerdo con la invención. Disolventes o mezclas de disolventes adecuados son aquellos que se eliminan sustancialmente al evaporar a temperatura ambiente, a temperatura elevada, a presión atmosférica o reducida o al desecar por pulverización o liofilización. Además, los disolventes y mezclas de disolventes deberían ser adecuados para disolver o disolver al menos parcialmente dicho adrenorreceptor beta-2 y dicha aminoazúcar a temperatura ambiente u opcionalmente al calentar. En una realización preferida de la invención, el adrenorreceptor beta-2 y dicha aminoazúcar se disuelven completamente en el disolvente adecuado o en mezclas de disolventes adecuados. Preferiblemente, en la solución no hay presentes trazas sin disolver de adrenorreceptor beta-2 y dicha aminoazúcar.
Así, de acuerdo con la invención el disolvente volátil se selecciona del grupo constituido por agua, disolventes orgánicos volátiles miscibles en agua y mezclas de los mismos. Disolventes orgánicos volátiles miscibles en agua adecuados se seleccionan del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol,
terc-butanol, acetona, ácido acético, acetonitrilo, éteres, cloroformo y diclorometano. Disolventes adecuados adicionales se refieren a disolventes orgánicos capaces tanto de disolver sustancias hidrófobas como hidrófilas, tales como aquellos disolventes orgánicos que se seleccionan del grupo constituido por dimetilsulfóxido y dimetilformamida. Además, se prefiere cualquier otro disolvente azeotrópico.
Tal como se ha mencionado, el procedimiento para la preparación de un complejo comprende eliminar el disolvente de forma que se obtenga un complejo que sea esencialmente seco, en forma sólida y acorde a la definición IUPAC de un complejo químico. Es decir, de manera que forme un complejo con un contenido en humedad bajo y/o en el que los componentes estén asociados de forma laxa a nivel molecular y mezclados entre si. La humedad es el residuo de agua y/o los residuos de los disolventes orgánicos miscibles en agua. Así, en una realización interesante de la invención, el contenido en humedad es como máximo 3% p/p, preferiblemente como máximo aproximadamente 2% p/p, más preferiblemente como máximo aproximadamente 1% p/p, incluso más preferiblemente como máximo aproximadamente 0,5% p/p, lo más preferiblemente como máximo aproximadamente 0,2% p/p.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen la preparación de complejos químicos de la presente invención.
Procedimiento general de los ejemplos 1-164
El agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado de la aminoazúcar se disuelven en la menor cantidad posible de disolvente. El disolvente se elimina mediante desecación por pulverización o liofilización. Después de eliminar el disolvente el complejo es un polvo de blanco a amarillento.
El disolvente es agua:etanol en cualquier combinación porcentual de v/v.
El complejo es adecuado para cualquier tipo de producto por ejemplo productos farmacéuticos, complementos dietéticos y formulaciones cosméticas. Ejemplos no limitantes de tales productos son comprimidos, cápsulas, ungüentos y lociones tal como se describe anteriormente.
Los ejemplos que incluyen galactosamina o un derivado o una sal de la misma son para fines comparativos.
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Ejemplos 1 a 32
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:10000 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 10000 mol
Ejemplo 1. Salbutamol Glucosamina
Ejemplo 2. Bambuterol Glucosamina HCl
Ejemplo 3. Bitolterol Glucosamina sulfato
Ejemplo 4. Carbuterol Glucosamina 2 sulfato, ácido libre
Ejemplo 5. Clembuterol Glucosamina 2 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 6. Clorprenalina Glucosamina 2 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 7. Dioxetedrina N-acetilglucosamina 3,4,6 sulfato, sal tri Na^{+}
Ejemplo 8. Dopexamina Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 9. Efedrina N-acetilgalactosamina
Ejemplo 10. Epinefrina N-acetilgalactosamina sulfato
Ejemplo 11. Etafedrina N-acetilglucosamina
Ejemplo 12. Etilnorepinefrina Glucosamina 6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 13. Fenoterol Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
(Continuación)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 10000 mol
Ejemplo 14. Formoterol Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 15. Hexoprenalina N-acetilgalactosamina
Ejemplo 16. Isoetarina Glucosamina HCl
Ejemplo 17. Isoproterenol Manosamina HCl
Ejemplo 18. Mabuterol N-acetilmanosamina
Ejemplo 19. Metaproterenol Glucosamina sulfato
Ejemplo 20. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 21. Pirbuterol N-acetilgalactosamina
Ejemplo 22. Procaterol N-acetilgalactosamina sulfato
Ejemplo 23. Protoquilol N-acetilglucosamina
Ejemplo 24. Reproterol Glucosamina 6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 25. Rimiterol Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 26. Ritodrina Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 27. Salbutamol N-acetilgalactosamina
Ejemplo 28. Salmeterol Glucosamina HCl
Ejemplo 29. Soterenol Manosamina HCl
Ejemplo 30. Terbutalina N-acetilmanosamina
Ejemplo 31. Tretoquinol Glucosamina sulfato
Ejemplo 32. Tulobuterol N-acetilglucosamina 
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Ejemplos 33 a 51
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:6496 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 6332 mol
Ejemplo 33. Formoterol fumerato Glucosamina HCl
dihidratado
Ejemplo 34. Bambuterol HCl Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 35. Bitoltrol mesilato Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 36. Clembuterol HCl N-acetilgalactosamina
Ejemplo 37. Clorprenalina HCl, H_{2}O N-acetilglucosamina
Ejemplo 38. Dopexamina 2HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 39. Isoetarina Glucosamina HCl
(Continuación)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 6332 mol
Ejemplo 40. Isoproterenol Manosamina HCl
Ejemplo 41. Mabuterol HCl N-acetilmanosamina
Ejemplo 42. Metaproterenol Glucosamina sulfato
Ejemplo 43. Metoxifenamina HCl N-acetilglucosamina
Ejemplo 44. Pirbuterol monoacetato N-acetilgalactosamina
Ejemplo 45. Procaterol N-acetilgalactosamina sulfato
Ejemplo 46. Protoquilol N-acetilglucosamina
Ejemplo 47. Reproterol HCl Glucosamina 6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 48. Rimiterol HBr Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 49. Ritodrina HCl Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 50. Salbutamol sulfato N-acetilgalactosamina
Ejemplo 51. Salmeterol Glucosamina HCl 
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Ejemplos 52 a 73
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:832 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1500 mol
Ejemplo 52. Soterenol N-acetilgalactosamina
Ejemplo 53. Terbutalina Glucosamina HCl
Ejemplo 54. Tretoquinol HCl Glucosamina 6 sulfato, ácido libre
Ejemplo 55. Tulobuterol Glucosamina sulfato
Ejemplo 56. Salbutamol sulfato Glucosamina HCl
Ejemplo 57. Formoterol fumerato dihidratado Glucosamina 3 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 58. Dopexamina Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 59. Efedrina N-acetilgalactosamina
Ejemplo 60. Epinefrina N-acetilgalactosamina sulfato
Ejemplo 61. Etafedrina N-acetilglucosamina
Ejemplo 62. Etilnorepinefrina Glucosamina 6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 63. Fenoterol HBr Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 64. Formoterol Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 65. Isoproterenol sulfato dihidratado Manosamina HCl
(Continuación)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1500 mol
Ejemplo 66. Mabuterol N-acetilmanosamina
Ejemplo 67. Metaproterenol HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 68. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 69. Salbutamol N-acetilgalactosamina
Ejemplo 70. Salmeterol Glucosamina HCl
Ejemplo 71. Soterenol Manosamina HCl
Ejemplo 72. Terbutalina sulfato N-acetilmanosamina
Ejemplo 73. Tretoquinol Glucosamina sulfato 
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Ejemplos 74 a 91
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:405 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 405 mol
Ejemplo 74. Salbutamol N-acetilglucosamina
Ejemplo 75. Bitolterol Galactosamina
Ejemplo 76. Carbuterol Glucosamina HCl
Ejemplo 77. Clembuterol HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 78. Clorprenalina Galactosamina 3,6 sulfato, sal di Na^{+}
Ejemplo 79. Dioxetedrina N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 80. Etilnorepinefrina HCl Glucosamina 6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 81. Fenoterol Glucosamina 3 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 82. Formoterol Galactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 83. Isoproterenol Manosamina HCl
Ejemplo 84. Mabuterol HCl N-acetilmanosamina
Ejemplo 85. Metaproterenol HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 86. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 87. Salbutamol sulfato N-acetilgalactosamina
Ejemplo 88. Salmeterol Glucosamina HCl
Ejemplo 89. Soterenol HCl Manosamina HCl
Ejemplo 90. Terbutalina sulfato N-acetilmanosamina
Ejemplo 91. Tretoquinol Glucosamina sulfato
Ejemplos 92 a 115
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:130 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 130 mol
Ejemplo 92. Salbutamol Glucosamina sulfato
Ejemplo 93. Clembuterol Galactosamina
Ejemplo 94. Clorprenalina N-acetilgalactosamina 3,6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 95. Dioxetedrina Glucosamina sulfato
Ejemplo 96. Dopexamina N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 97. Efedrina N-acetilglucosamina 3 sulfato, ácido libre
Ejemplo 98. Epinefrina Galactosamina 4 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 99. Etafedrina N-acetilgalactosamina 3,6 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 100. Etilnorepinefrina Glucosamina 6 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 101. Fenoterol Glucosamina 2,3 sulfato, sal di Na^{+}
Ejemplo 102. Formoterol fumerato dihidratado N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 103. Hexoprenalina Glucosamina sulfato
Ejemplo 104. Salmeterol Glucosamina HCl
Ejemplo 105. Soterenol Manosamina HCl
Ejemplo 106. Terbutalina N-acetilmanosamina
Ejemplo 107. Tretoquinol Glucosamina sulfato
Ejemplo 108. Hexoprenalina N-acetilgalactosamina
Ejemplo 109. Isoetarina Glucosamina HCl
Ejemplo 110. Isoproterenol Manosamina HCl
Ejemplo 111. Mabuterol N-acetilmanosamina
Ejemplo 112. Metaproterenol Glucosamina sulfato
Ejemplo 113. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 114. Pirbuterol N-acetilgalactosamina
Ejemplo 115. Procaterol N-acetilgalactosamina sulfato 
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Ejemplos 116 a 124
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:19 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 19 mol
Ejemplo 116. Salbutamol Glucosamina sulfato
Ejemplo 117. Salbutamol sulfato Glucosamina 2 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 118. Bitolterol Galactosamina
Ejemplo 119. Carbuterol Glucosamina
Ejemplo 120. Clembuterol N-acetilgalactosamina 4 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 121. Clorprenalina N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 122. Tretoquinol Galactosamina 2 sulfato, sal Na^{+}
Ejemplo 123. Hexoprenalina Manosamina HCl
Ejemplo 124. Isoetarina N-acetilmanosamina 
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Ejemplos 125 a 137
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1 mol
Ejemplo 125. Bambuterol HCl Glucosamina HCl
Ejemplo 126. Bitolterol mesilato N-acetilglucosamina
Ejemplo 127. Salbutamol Galactosamina sulfato
Ejemplo 128. Formoterol fumerato dihidratado Glucosamina 3,4,6 sulfato, ácido libre
Ejemplo 129. Tretoquinol HCl N-acetilgalactosamina HCl
Ejemplo 130. Hexoprenalina sulfato N-acetilgalactosamina
Ejemplo 131. Broxaterol Glucosamina HCl
Ejemplo 132. Isoproterenol Manosamina HCl
Ejemplo 133. Mabuterol N-acetilmanosamina
Ejemplo 134. Metaproterenol sulfato Glucosamina sulfato
Ejemplo 135. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 136. Pirbuterol 2HCl N-acetilgalactosamina
Ejemplo 137. Procaterol N-acetilgalactosamina sulfato 
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Ejemplos 138 a 143
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 5:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 5 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1 mol
Ejemplo 138. Salbutamol Galactosamina 4 sulfato, sal K^{+}
Ejemplo 139. Formoterol fumerato dihidratado N-acetilglucosamina
Ejemplo 140. Fenoterol HBr N-acetilgalactosamina
Ejemplo 141. Mabuterol Manosamina HCl
Ejemplo 142. Metoxifenamina HCl N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 143. Reproterol Glucosamina sulfato 
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Ejemplos 144 a 148
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 50:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 50 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1 mol
Ejemplo 144. Dioxetedrina Glucosamina sulfato
Ejemplo 145. Dopexamina 2HCl N-acetilglucosamina
Ejemplo 146. Efedrina HCl Galactosamina HCl
Ejemplo 147. Epinefrina N-acetilmanosamina
Ejemplo 148. Salbutamol sulfato N-acetilglucosamina HCl 
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Ejemplos 149 a 153
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 500:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 500 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1 mol
Ejemplo 149. Rimiterol Glucosamina sulfato
Ejemplo 150. Bitolterol mesilato N-acetilglucosamina
Ejemplo 151. Salbutamol Galactosamina HCl
Ejemplo 152. Salmeterol xinafoato Manosamina
Ejemplo 153. Clembuterol HCl N-acetilglucosamina HCl 
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Ejemplos 154 a 159
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1000:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1000 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1 mol
Ejemplo 154. Mabuterol HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 155. Clembuterol N-acetilglucosamina
Ejemplo 156. Salbutamol sulfato Galactosamina HCl
Ejemplo 157. Tulobuterol HCl N-acetilgalactosamina 3,6 sulfato, sal di Na^{+}
Ejemplo 158. Ritodrina HCl N-acetilglucosamina HCl
Ejemplo 159. Protoquilol Manosamina HCl 
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Ejemplos 160 a 164
Relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 10000:1 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 10000 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm mol
Ejemplo 160. Pirbuterol 2HCl Glucosamina sulfato
Ejemplo 161. Metoxifenamina N-acetilglucosamina
Ejemplo 162. Salbutamol Galactosamina HCl
Ejemplo 163. Isoetarina N-acetilgalactosamina 3,6 sulfato, sal di Na^{+}
Ejemplo 164. Fenoterol HCl N-acetilglucosamina HCl 
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Procedimiento general de los Ejemplos 165-176
Una cantidad del agonista del adrenorreceptor beta-2 y del derivado del aminoazúcar se transfiere a una cápsula de gelatina dura.
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Ejemplos 165 a 170
Cápsula de 500 mg, relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:1000 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1000 mol
Ejemplo 165. Salbutamol 239,31 g/mol Glucosamina HCl 215,6 g/mol
0,55 mg 499,45 mg
Ejemplo 166. Salbutamol sulfato 576,7 g/mol N-acetilglucosamina 221,2 g/mol
1,3 mg 498,7 mg
Ejemplo 167. Formoterol fumerato dihidratado 840,91 g/mol Glucosamina sulfato 605,1 g/mol
0,7 mg 499,3 mg
(Continuación)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 1000 mol
Ejemplo 168. Formoterol 344,41 g/mol Galactosamina HCl 215,6 g/mol
0,8 mg 499,2 mg
Ejemplo 169. Fenoterol 303,36 g/mol Manosamina HCl 215,6 g/mol
0,7 mg 499,3 mg
Ejemplo 170. Mabuterol 310,75 g/mol N-acetilmanosamina 221,2 g/mol
0,7 mg 499,3 mg 
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Ejemplos 171 a 176
Cápsula de 750 mg, relación molar entre el agonista del adrenorreceptor beta-2 y el derivado del aminoazúcar 1:53 (mol/mol)
Agonista del adrenorreceptor beta-2 \hskip0,3cm 1 mol Aminoazúcar \hskip0,3cm 53 mol
Ejemplo 171. Dopexamina 356,51 g/mol Glucosamina HCl 215,6 g/mol
22,7 mg 727,3 mg
Ejemplo 172. Salbutamol sulfato 576,7 g/mol N-acetilglucosamina 221,2 g/mol
35,16 mg 714,84 mg
Ejemplo 173. Formoterol fumerato dihidratado 840,91 g/mol Glucosamina sulfato 605,1 g/mol
19,16 mg 730,84 mg
Ejemplo 174. Salbutamol 239,31 g/mol N-acetilglucosamina 221,2 g/mol
15,0 mg 735,0 mg
Ejemplo 175. Efedrina 165,24 g/mol N-acetilmanosamina 221,2 g/mol
10,4 mg 739,6 mg
Ejemplo 176. Formoterol 344,41 g/mol Glucosamina HCl 215,6 g/mol
21,94 mg 728,06 mg 
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Ejemplo 177 Objetivo
El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de tres dosis de dos complejos químicos de la invención administrados sistémicamente en la prueba de inflamación auricular inducida por ácido araquidónico en ratones, un procedimiento empleado comúnmente para la selección y evaluación de fármacos antiinflamatorios. Se empleó dexametasona como compuesto de referencia.
Artículos de experimentación y vehículo
Los artículos de experimentación son los complejos de la invención preparados de acuerdo con el ejemplo 33 y el ejemplo 92 (en lo sucesivo Compuesto 33 y Compuesto 92). El Compuesto 33, el Compuesto 92 y dexametasona se obtienen de Astion A/S, Dinamarca.
Animales
El estudio se realizó en ratones hembra BALB/ca de M & B A/S, DK-8680 Ry. Al inicio del periodo de aclimatación los pesos de los ratones variaban en el intervalo de 20 g (+/- 5g).
Alojamiento
El estudio se realizó en una sala para animales provista de aire filtrado. La temperatura de la habitación se fijó a
21 - 23ºC y la humedad relativa a \geq30%. La sala estaba iluminada en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. La luz estaba encendida de 06:00 a 18:00 h.
Los animales se alojaban en jaulas Macrolon tipo III (40x25x14 cm), 10 en cada jaula. Las jaulas se limpiaban y se cambiaba la cama al menos una vez a la semana.
Cama
La cama era de serrín (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kortteinan, Finlandia.
Dieta
Una dieta completa para roedores en gránulos "Altromin 1324" de Chr. Petersen, DK- 4100 Ringsted estaba disponible a voluntad.
Agua para beber
Los animales tenían acceso libre a frascos con agua para beber de calidad doméstica. El agua para beber se cambiaba todos los días.
Asignación aleatoria de los animales
El día de la llegada los animales se asignaron de forma aleatoria a grupos de 8 ratones.
Peso corporal
Los animales se pesaron el día de la administración.
Procedimiento
Las sustancias de experimentación y el compuesto de referencia se administraron por vía intraperitoneal en volúmenes de 20 ml por kg de peso corporal 30 minutos antes de la aplicación de ácido araquidónico a las orejas.
Todos los grupos se trataron con 20 \mul de ácido araquidónico, 100 mg/ml en acetona, en la oreja derecha.
Las dosis fueron las siguientes:
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Fármaco Dosis, mg/kg
Vehículo, PBS -, i.p.
Compuesto 92 1000 mg/kg, i.p.
Compuesto 92 300 mg/kg, i.p.
Compuesto 92 100 mg/kg, i.p.
Compuesto 33 1000 mg/kg, i.p.
Compuesto 33 300 mg/kg, i.p.
Compuesto 33 100 mg/kg, i.p.
Dexametasona 6 mg/kg, i.p.
Dexametasona 2 mg/kg, i.p. 
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Una hora después de la aplicación del ácido araquidónico, se sacrificaron los ratones, se cortaron las orejas desde la punta con un troquel sacabocados para biopsias (8 mm de diámetro) y se pesaron.
Se calcularon los pesos medios y las desviaciones típicas. El edema auricular relativo se evaluó como la diferencia en el peso entre la oreja derecha y la izquierda de cada ratón y se expresó en términos de porcentaje de la oreja izquierda. Se calculó la inhibición porcentual del edema auricular relativo comparado con los grupos tratados con vehículo para los grupos tratados con las sustancias de experimentación y con el compuesto de referencia.
Signos clínicos
Se registraron todos los signos visibles de mala salud y de cualquier cambio en el comportamiento a diario durante el estudio. Se registró cualquier desviación de lo normal con respecto al tiempo del inicio, duración e intensidad.
Análisis estadístico
Se analizaron las diferencias en el edema auricular relativo entre los grupos tratados con vehículo y los grupos tratados con las sustancias de experimentación y con el compuesto de referencia para determinar si eran significativas empleando un procedimiento de análisis no paramétrico, la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de significancia requerido era p<0,05.
Todos los análisis estadísticos se realizaron empleando el paquete del programa estadístico Analyse-it v. 1.62.
Resultados Signos clínicos
El ácido araquidónico provocó una inflamación en las orejas derechas, que era visible después de aproximadamente 30 minutos. Podía observarse claramente que las orejas derechas estaban de color rojo intenso y las orejas izquierdas pálidas. Los artículos de experimentación previnieron en algún grado la reacción en la oreja derecha. No se observaron reacciones adversas relacionadas con las sustancias de experimentación.
Edema auricular
Las diversas concentraciones de los artículos de experimentación inhibieron el edema relativo tal como se muestra en la tabla siguiente:
Fármaco Dosis, mg por aplicación Inhibición porcentual Prueba U de Mann-Whitney
del edema auricular relativo
Vehículo, PBS -, i.p. - -
Compuesto 92 1000 mg/kg, i.p. 65 p<0,0001
Compuesto 92 300 mg/kg, i.p. 44 p = 0,0009
Compuesto 92 100 mg/kg, i.p. 14 p = 0,0652
Compuesto 33 1000 mg/kg, i.p. 79 p = 0,0002
Compuesto 33 300 mg/kg, i.p. 64 p<0,0001
Compuesto 33 100 mg/kg, i.p. 47 p = 0,0052
Dexametasona 6 mg/kg, i.p. 0 p = 0,8359
Dexametasona 2 mg/kg, i.p. 0 p = 0,6008
El Compuesto 92 y el Compuesto 33 produjeron una inhibición estadísticamente significativa dependiente de la dosis y en todas las dosis del edema auricular. Dexametasona, el compuesto de referencia, sorprendentemente no inhibió el edema auricular. Esto se atribuye a un inicio de la acción más lento. Así, los datos implican que el Compuesto 92 y el Compuesto 33 tienen un inicio de acción más rápido que dexametasona.
Conclusión
Los datos implican que el Compuesto 92 y el Compuesto 33 administrados sistémicamente son inhibitores potentes del edema auricular inducido por ácido araquidónico, con un inicio de la acción más rápido que dexametasona.
Ejemplo 178 Objetivo
El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de una dosis de un complejo de acuerdo con comparado con el efecto de las dosis correspondientes de los componentes del complejo. Todos los compuestos se administraron sistémicamente en la prueba de inflamación auricular inducida por ácido araquidónico en ratones, un procedimiento empleado comúnmente para la selección y la evaluación de fármacos antiinflamatorios. Se empleó metilprednisolona como compuesto de referencia.
Artículos de experimentación y vehículo
Los artículos de experimentación son el complejo de la invención preparado de acuerdo con el ejemplo 92 (en lo sucesivo Compuesto 92) y sus componentes salbutamol y glucosamina sulfato. La sustancias se obtienen de Astion A/S, Dinamarca.
Animales
El estudio se realizó en ratones hembra BALB/ca de M & B A/S, DK-8680 Ry. Al inicio del periodo de aclimatación los pesos de los ratones variaban en el intervalo de 20 g (+/- 5g).
Alojamiento
El estudio se realizó en una sala para animales provista de aire filtrado. La temperatura de la habitación se fijó a
21 - 23ºC y la humedad relativa a \geq30%. La sala estaba iluminada en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. La luz estaba encendida de 06:00 a 18:00 h.
Los animales se alojaban en jaulas Macrolon tipo III (40x25x14 cm), 10 en cada jaula. Las jaulas se limpiaban y se cambiaba la cama al menos una vez a la semana.
Cama
La cama era de serrín (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kortteinan, Finlandia.
Dieta
Una dieta completa para roedores en gránulos "Altromin 1324" de Chr. Petersen, DK- 4100 Ringsted estaba disponible a voluntad.
Agua para beber
Los animales tenían acceso libre a frascos con agua para beber de calidad doméstica. El agua para beber se cambiaba todos los días.
Asignación aleatoria de los animales
El día de la llegada los animales se asignaron de forma aleatoria a grupos de 10 ratones.
Peso corporal
Los animales se pesaron el día de la administración y a la terminación del estudio.
Procedimiento
Las sustancias de experimentación y el compuesto de referencia se administraron por vía intraperitoneal en volúmenes de 20 ml por kg de peso corporal 30 minutos antes de la aplicación de ácido araquidónico a las orejas.
Todos los grupos se trataron con 20 \mul de ácido araquidónico, 100 mg/ml en acetona, en la oreja derecha.
Las dosis fueron las siguientes:
Fármaco Dosis, mg/kg
Vehículo, PBS -, i.p.
Compuesto 92 1000 mg/kg, i.p.
Glucosamina sulfato 997 mg/kg, i.p.
Salbutamol 3,0 mg/kg, i.p.
Metilprednisolona 30 mg/kg, i.p.
Una hora después de la aplicación del ácido araquidónico, se sacrificaron los ratones, se cortaron las orejas desde la punta con un troquel sacabocados para biopsias (8 mm de diámetro) y se pesaron.
Se calcularon los pesos medios y las desviaciones típicas. El edema auricular relativo se evaluó como la diferencia en el peso entre la oreja derecha y la izquierda de cada ratón y se expresó en términos de porcentaje de la oreja izquierda. Se calculó la inhibición porcentual del edema auricular relativo comparado con los grupos tratados con vehículo para los grupos tratados con la sustancia de experimentación y con el compuesto de referencia.
Signos clínicos
Se registraron todos los signos visibles de mala salud y de cualquier cambio en el comportamiento a diario durante el estudio. Se registró cualquier desviación de lo normal con respecto al tiempo del inicio, duración e intensidad.
Análisis estadístico
Se analizaron las diferencias en el edema auricular relativo entre el grupo tratado con vehículo y los otros grupos para determinar si eran significativas empleando un procedimiento de análisis no paramétrico, la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de significancia requerido era p<0,05.
De forma similar, se analizaron las diferencias entre el grupo tratado con el Compuesto 92 y los grupos tratados con las cantidades correspondientes de salbutamol y glucosamina sulfato respectivamente, para establecer si el Compuesto 92 presenta un efecto significativamente mejor que sus componentes a las dosis a las que están presentes en el Compuesto 92. Todos los análisis estadísticos se realizaron empleando el paquete del programa estadístico Analyse-it v. 1.62.
Resultados Signos clínicos
El ácido araquidónico provocó una inflamación en las orejas derechas, que era visible después de aproximadamente 30 minutos. Podía observarse claramente que las orejas derechas estaban de color rojo intenso y las orejas izquierdas pálidas. Los artículos de experimentación previnieron en algún grado la reacción en la oreja derecha. No se observaron reacciones adversas relacionadas con la sustancia de experimentación.
Edema auricular
Las diversas concentraciones de los artículos de experimentación inhibieron el edema relativo tal como se muestra en la tabla siguiente:
Fármaco Dosis, mg/kg Inhibición porcentual Prueba U de Mann-Whitney
de edema auricular relativo
Vehículo, PBS - - -
Compuesto 92 1000 mg/kg 73 p<0,0001
Glucosamina sulfato 997 mg/kg 9 p = 0,1399
Salbutamol 3,0 mg/kg 55 p<0,0001
Metilprednisolona 30 mg/kg 55 p<0,0001
El Compuesto 92 produjo una inhibición estadísticamente significativa del edema auricular. Glucosamina sulfato inhibió el edema auricular levemente, y de forma no significativa estadísticamente, mientras que Salbutamol inhibía el edema auricular de forma significativa. En el grupo que recibió el Compuesto 92 el edema auricular relativo fue 71% y 40% menor que en los grupos que recibieron las dosis correspondientes de glucosamina sulfato y salbutamol, respectivamente. Estas diferencias eran estadísticamente significativas, p<0,0001 y p = 0,0076, respectivamente, y dado que el Compuesto 92 alcanzó un nivel mayor de inhibición que la suma de las inhibiciones de las dosis correspondientes de glucosamina sulfato y salbutamol, los datos implican un efecto sinérgico.
El Compuesto 92 logró un edema auricular 41% menor que metilprednisolona y esta diferencia era significativa
(p = 0,0021).
Conclusión
Los datos implican que el Compuesto 92 administrado sistémicamente es un inhibidor potente del edema auricular inducido por ácido araquidónico y que la inhibición sorprendentemente fuerte se obtiene a través de un efecto sinérgico entre los componentes del complejo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
Una mujer (de 70 años de edad) había estado padeciendo un dolor muscular considerable durante 6 años y durante algunos periodos había estado en tratamiento con diferentes analgésicos que incluían ibuprofeno y celecoxib con éxito limitado. El último año había estado tomando un suplemento de glucosamina sulfato, 1500 mg al día, de forma continuada pero sólo consiguió una pequeña mejora de sus síntomas. Entonces se le trató con el complejo de la invención que se describe en el ejemplo 56 (1500 mg/día) en lugar de glucosamina sulfato. Después de dos días pudo sentir una mejora considerable comparada con tomar de la aminoazúcar sola. Después de dos semanas, no presentaba síntomas por primera vez en 6 años, lo que persistió durante otras 6 semanas de tratamiento, después de lo cual finalizó el tratamiento. No se observaron efectos adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180
Un varón, de 68 años había estado padeciendo artrosis en las rodillas durante 8 años y durante algunos periodos había estado en tratamiento con diferentes analgésicos que incluían diclofenaco, codeína y rofecoxib con éxito limitado. También había probado la dosis recomendada de glucosamina en diferentes formulaciones, pero con un efecto muy limitado. Entonces se le trató con el complejo de la invención que se describe en el ejemplo 56 (1500 mg/día). Después de cuatro días experimentó una mejora considerable de su síntoma principal que era dolor de rodillas al caminar. La mejora continuó y después de dos semanas no presentaba absolutamente ningún síntoma. La mejora continuó durante todo el periodo de tratamiento de 10 semanas, después de lo cual finalizó el tratamiento. No se observaron efectos adversos.

Claims (23)

1. Un complejo químico que comprende:
i) un agonista del adrenorreceptor beta-2; y
ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada.
2. El complejo químico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista del adrenorreceptor beta-2 se selecciona del grupo constituido por bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, clorprenalina, dioxetedrina, dopexamina, efedrina, epinefrina, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, metoxifenamina orciprenalina, pirbuterol, procaterol, protoquilol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salbutamol, salmeterol, soterenol, terbutalina, tretoquinol, tulobuterol, derivados y sales de los mismos.
3. El complejo químico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la aminoazúcar es glucosamina clorhidrato o glucosamina sulfato.
4. El complejo químico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agonista del adrenorreceptor beta-2 es salbutamol sulfato, terbutalina sulfato o formoterol fumarato dihidratado.
5. Una composición que comprende:
i) un agonista del adrenorreceptor beta-2;
ii) una aminoazúcar que se selecciona del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada; y
iii) uno o más excipientes o vehículos aceptables.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el agonista del adrenorreceptor beta-2 se selecciona del grupo constituido por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clembuterol, clorprenalina, dioxetedrina, dopexamina, efedrina, epinefrina, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, metoxifenamina, pirbuterol, procaterol, protoquilol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salbutamol, salmeterol, soterenol, terbutalina, tretoquinol, tulobuterol, derivados y sales de los mismos.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en la que la aminoazúcar es glucosamina clorhidrato o glucosamina sulfato.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que el agonista del adrenorreceptor beta-2 es salbutamol sulfato, terbutalina sulfato o formoterol fumarato dihidratado.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el agonista del adrenorreceptor 2-beta y la aminoazúcar están en forma de un complejo químico tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-4.
10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que además comprende uno o más agentes terapéuticamente activos distintos de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en una forma que se selecciona del grupo constituido por formulación oral, formulación tópica, formulación transdérmica, y formulación parenteral.
12. Uso de una combinación de un agonista del adrenorreceptor beta-2 y una aminoazúcar para la preparación de un medicamento para la supresión de hipersensibilidad y/o reacción inflamatoria en un mamífero, seleccionándose el aminoazúcar del grupo constituido por glucosamina, manosamina, una sal y un derivado de las mismas, en la que el derivado de las mismas se selecciona del grupo constituido por derivados en los que el grupo amino y/o grupo hidroxilo del aminoazúcar está alquilado, arilado, o acilado, y en los que la posición anomérica 2, 3, 4 ó 6 está sulfatada o fosforilada.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad de hipersensibilidad de la piel.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad de hipersensibilidad de la piel se selecciona del grupo constituido por eczema atópico, dermatitis de contacto, eczema seborreico y soriasis.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo constituido por hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, anemias hemolíticas autoinmunitarias, enfermedad de Grave, miastenia grave, diabetes mellitus tipo 1, miopatías inflamatorias, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, adrenalitis autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), enfermedad de Sjögren, lupus eritematoso, vasculitis primaria, artritis reumatoide, artritis juvenil, enfermedad mixta de tejidos conectivos, soriasis, pénfigo, penfigoide, y dermatitis herpetiforme.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones mediadas por IgE.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, y/o anafilaxia.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que el medicamento comprende una composición tal como se define mediante una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que el medicamento comprende un complejo químico tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en el que el agonista del adrenorreceptor beta-2 y la aminoazúcar están comprendidos juntos en una formulación única o están cada uno comprendido de forma individual en formulaciones separadas.
22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, en el que el medicamento está en una forma que se selecciona del grupo constituido por formulación oral, formulación tópica, formulación transdérmica, y formulación parenteral.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, en el que el mamífero es un ser humano.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703227A (zh) 2002-09-27 2005-11-30 儿童医疗中心有限公司 治疗神经疾病的方法和组合物
EP1725226A2 (en) * 2004-03-17 2006-11-29 Sosei R&D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain using beta-aminoalcohols
PL1719507T3 (pl) 2005-04-13 2010-12-31 Cipher Pharmaceuticals Inc Agoniści receptora beta2-adrenergicznego do leczenia chorób tkanki łącznej skóry
US9877921B2 (en) 2005-09-09 2018-01-30 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
TW200800142A (en) * 2005-09-09 2008-01-01 Univ Manitoba Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
US20160045457A1 (en) 2005-09-09 2016-02-18 Ousama Rachid Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
GB0604826D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
WO2007143676A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Verus Pharmaceuticals, Inc. Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms
WO2007143675A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies
GB0625270D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-31 Univ Leicester Angiogenesis
IL268475B (en) * 2007-05-31 2022-08-01 Government Of The Us Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of N-acetyl mannosamine as a medical preparation
GB0805535D0 (en) 2008-03-27 2008-04-30 Univ Leicester Scar prevention
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US20120322884A1 (en) 2010-03-01 2012-12-20 University Of Manitoba Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
US8716350B2 (en) 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders
EP2552433A4 (en) 2010-03-30 2013-11-06 Algynomics Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING SOMATOSENSORY DISEASES
EP2753321B1 (en) 2011-10-21 2021-12-15 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
CA3169368A1 (en) 2012-06-15 2014-01-09 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
GB2513297A (en) 2013-03-08 2014-10-29 Univ Leicester Methods
EP3888642A1 (en) 2013-03-22 2021-10-06 Nova Southeastern University Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
CN105601685B (zh) * 2016-01-08 2017-12-26 鲁东大学 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性
WO2018000098A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Cipher Pharmaceuticals Inc. Treatment of inflammatory myopathies
KR20230091119A (ko) * 2020-10-20 2023-06-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 허혈성 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647453A (en) * 1984-10-18 1987-03-03 Peritain, Ltd. Treatment for tissue degenerative inflammatory disease
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
US6255295B1 (en) * 1996-12-23 2001-07-03 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue
US6046179A (en) * 1998-04-17 2000-04-04 Murch; Simon Composition for and treatment of inflammatory bowel disease by colon administration of N-acetylglucosamine
US20020136782A1 (en) * 2001-01-18 2002-09-26 Fleischner Albert M. Composition patent for solid-dosage form of weight loss product
US6420350B1 (en) * 2001-01-18 2002-07-16 Goen Group, Inc. Weight loss product

Also Published As

Publication number Publication date
HK1073436A1 (en) 2005-10-07
EA007906B1 (ru) 2007-02-27
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CA2482746A1 (en) 2003-11-27
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EP1642574A3 (en) 2008-11-12
EP1496917A1 (en) 2005-01-19
JP2005529151A (ja) 2005-09-29
NZ536447A (en) 2006-05-26
EP1496917B1 (en) 2005-12-07
EA200401404A1 (ru) 2005-04-28
AU2003260279B2 (en) 2008-01-24
DE60308915T2 (de) 2006-12-21
AU2003260279A1 (en) 2003-12-02
ATE311889T1 (de) 2005-12-15
KR20050007460A (ko) 2005-01-18
DE60308915D1 (de) 2006-11-16

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