DK174560B1 - Anvendelse af sulfaterede sukkerarter til fremstilling af et præparat til behandling af skæl - Google Patents

Description

Λ- .

i DK 174560 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af et sulfateret mono- eller disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation til forebyggelse eller behandling af skæl.

5 Sulfaterede saccharider, primært sukralfat, er tidligere blevet indiceret til behandling af gastriske og duodenale ulcus (jvnf. US 3.432.489; EP 161816; EP 192640) og til behandling af emesis og diarré i hunde og katte (jvnf. EP 133880). I radioaktiv mærket form er sukralfat også brugt som diagnostisk middel til visualisering af gastrointestinal mukosa, idet stoffet selektivt bindes til ulcererede områder i maven og den øvre tyndtarm 10 (jvnf. EP 107209).

I The American Journal of Gastroenterology, 80(3), 1985, side 206209; "Sucralfate: New Aspects in Therapy of Ulcers and Lesions" og i "Second International Sucralfate Symposium Together With the World Congress of Gastroenterology in Stockholm" foreslås 15 anvendelsen af sukralfat til en række non-ulcus-områder, deriblandt behandling af stomatitis, post-sklerotisk ulcus, reflux oesophagitis og galde-reflux oesophagitis samt til modvirkning af de ulcerogene effekter af aspirin.

Det har overraskende vist sig, at polysulfaterede mono- og disaccharider udøver meget 20 interessante effekter, når de anvendes topisk på huden.

Den foreliggende opfindelse angår således i ét aspekt anvendelse af et sulfateret monoeller disaccharid eller et salt eller et kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation på huden til forebyggelse eller behandling af skæl.

25 EP 230023 omtaler anvendelse af sulfaterede saccharider til forbedring af sårheling, og at sukralfat giver anledning til inflammatoriske reaktioner, når det påføres sår. Det er også anført, at der foretrækkes lave niveauer på 0,1-1,0 mg/ml af det polysulfaterede saccharld sukrose-oktasulfat i form af kaliumsaltet deraf for at undgå lokal hæmorragi eller 30 inflammation i sårområdet.

Kliniske undersøgelser i dyr har vist, at kaiiumsaltet af sukrose-oktasulfat er veltolereret, når det påføres topisk i kirurgiske sår, og når det gives som intravenøs injektion. I forbindelse med kirurgiske indgreb fik hunde og katte post-operativt en opløsning af 20 35 mg/ml af kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt. Der observeredes en hurtig normalisering af temperatur, og sårhelingen var uden suppuration eller inflammation.

2 DK 174560 B1

Tolerancen af en 2% vandig suspension af mikroniseret sukralfat er undersøgt i en kaninøjemodel. Der var ingen tegn på nogen form for irritation eller inflammatoriske reaktioner i konjunktiva, cornea eller øjenomgivelser, og det konkluderedes, at testpræparatet ikke var øjenirritativt.

5

En markant klinisk effekt kunne iagttages ved behandling af dermatoser såsom atopisk dermatitis, psoriasis og toksisk håndeksem, (eksempel 8).

Sukralfat, som er aluminiumskomplekset af sukrose-oktasulfat, udviser en overordentlig 10 god tolerance, dokumenteret gennem et totalt fravær af bivirkninger efter anvendelse til behandling af peptisk ulcus, og at både sukralfat og sukrose-oktasulfat har vist en meget god tolerance brugt topisk på huden.

Det er også tænkeligt, at sulfaterede mono- eller disaccharider såsom sukrose-oktasulfat 15 modificerer eller hæmmer inflammatoriske reaktioner og/eller stimulerer vævsregenerative processer via andre, endnu ikke fuldt klarlagte mekanismer.

Det er observeret, at ét sulfateret saccharid, nemlig sukralfat, når det anvendes internt ved behandling af peptiske ulcus, fortrinsvis binder sig til selve ulcusoverfladen. Det 20 antages for tiden, at dette er en egenskab, som er fælles for sulfaterede saccharider, og at denne binding skyldes sulfaterede sacchariders evne til at binde sig til proteoglykaner og hyaluronsyre. Disse strukturer er overfladekomponenter hos mange celler, og de beskytter og stabiliserer cellen og er med til at opretholde den ydre celleoverflade intakt. I andre tilfælde, fx I dermis og i bindevæv, udgør proteoglykaner og hyaluronsyre en beskyttende 25 matrix, i hvilken cellerne er indlejret. Ydermere er det kendt, at visse sulfaterede saccharider, fx heparansulfat, dextransulfat og xylosesulfat, er hyaluronidase-inhibitorer.

Hyaluronidaser er enzymer, som katalytisk spalter glykosidbindingerne i hyaluronsyre og glykosaminoglykaner. Hyaluronidasers nedbrydning af hyaluronsyre og 30 glykosaminoglykaner indebærer derfor, at cellerne via ødelæggelse af celleoverfladen eller bindevævsmatricen eksponeres for og beskadiges af forskellige agens såsom patogener, inflammatoriske medlatorsubstanser, inflammatoriske og korrosive agens. Det antages således, at sulfaterede saccharider ved hæmning af hyaluronidaser fremmer regeneration af celleoverfladen og den beskyttende bindevævsmatrix og derigennem udøver en anti-in-35 flammatorisk og vævsregenererende virkning.

Nedbrydningsprodukter af hyaluronsyre og glykosaminoglykaner kan også i sig selv fungere som mediatorsubstanser for inflammation, og via hæmning eller modifikation af denne nedbrydning kan sukrose-oktasulfat og andre sulfaterede saccharider udøve en 3 DK 174560 B1 hæmmende eller modificerende effekt på inflammatoriske reaktioner og lette og modificere vævsregeneration.

Det antages således, at de ovennævnte farmakologiske effekter af sukrose-oktasulfat og 5 andre sulfaterede saccharider resulterer i en "styrkelse" af epitel- og mukosaoverflader. Ud over at udøve en antiinflammatorisk effekt betyder denne styrkelse af den ydre celleoverflade og bindevævscellematricen også, at det vil være vanskeligere for bakterier og virus at gennemtrænge og kolonisere cellerne og vævet. I stedet for en direkte antimikrobiel effekt opnås således en indirekte effekt ved at applicere sukrose-oktasulfat eller andre sul-10 faterede saccharider på epiteloverflader. Forbindelserne kan således anvendes topisk ved bakterielle, virale eller mykotiske infektioner på hud og slimhinder.

Et farmaceutisk præparat til anvendelsen ifølge opfindelsen omfatter sukrose-oktasulfat eller et andet sulfateret saccharid eller salt eller kompleks deraf, alene eller I kombination 15 med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.

Det sulfaterede mono- eller disaccharid, der anvendes i forbindelse med opfindelsen, kan fx være et monosaccharid såsom xylose, fruktose eller glukose eller et disaccharid såsom sukrose, laktose, maltose eller cellobiose. I visse tilfælde kan det være en fordel at 20 anvende det sulfaterede saccharid i kombination med en anden substans såsom et ikke-sulfateret polysaccharid, fx hyaluronsyre.

Mono- eller disaccharidet er fortrinsvis et polysulfateret eller persulfateret saccharid, hvilket betyder, at to eller flere, eventuelt alle, svovlholdige enheder er til stede som 25 substituenter på carbonhydratenheder.

I nogle tilfælde kan det mono- eller disulfaterede saccharid være I form af et kompleks eller danne et salt med et metal, fx et alkali- eller jordalkallmetal såsom Na, K, Ca, Mg eller Ba, eller Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn eller Os, eller med en organisk base (fx en 30 aminosyre). De foretrukne salte er kalium- og natriumsalte.

Præparatet indeholder fortrinsvis et persulfateret disaccharid, eventuelt sukrose-oktasulfat.

35 Substansen kan fx fremstilles som anført i EP 230023.

Selv om der kan være tilfælde, hvor det sulfaterede mono- eller disaccharid kan administreres som sådant, vil det typisk være formuleret sammen med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller hjælpestoffer, så det fremtræder i en form, der er DK 174560 B1 4 egnet til topisk applikation. Med andre ord vil det være i form af et flydende, halvfast eller fast topisk præparat såsom et pulver, en pasta, en salve, en lotion, en gel, en creme, en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp, en strimmel, et plaster, en pude, en forbinding eller en stomiplade.

5

Til topisk applikation kan præparatet formuleres ifølge konventionelle farmaceutiske principper med anvendelse af farmaceutiske hjælpestoffer, som konventionelt benyttes I forbindelse med topiske anvendelser, såsom pektin, gelatine og derivater deraf, poly-mælkesyre- eller polyglycolsyrepolymerer eller -copolymerer deraf, cellulosederivater 10 såsom methylcellulose, carboxymethylcellulose eller oxideret cellulose, guargumml, acaciegummi, karayagummi, traganthgummi, bentonit, agar, carbomer, blæretang, ceratonla, dextran og derivater deraf, ghattlgummi, hectorit, ispaghula husk, polyvinylpyrrolidon, siliciumdioxid og derivater deraf, xanthangummi, kaolin, talkum, stivelse og derivater deraf, paraffin, vand, vegetabilske og animalske olier, polyethylen, 15 polyethylenoxid, polyethylenglycol, polypropylenglycol, glycerol, ethanol, propanol, propylenglycol (glycolerog alkoholer), faste olier, natrium-, kalium-, aluminium-, magnesium- eller calciumsalte (såsom chlorider, carbonater, hydrogencarbonater, citrater, gluconater, lactater, acetater, gluceptater eller tartrater).

20 Præparatet kan også indeholde andre additiver såsom emulgatorer, stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, etc.

Plastre, svampe, strimler, puder eller andre former for forbindinger kan fremstilles ved at imprægnere et forbindingsmateriale såsom bomuld eller gaze eller en polymersubstans 25 med en opløsning eller en suspension af det sulfaterede mono- eller disaccharid, efterfulgt af tørring. Alternativt kan en pasta, lotion, creme eller gel indeholdende det sulfaterede mono- eller disaccharid spredes ud over forbindingsmaterialet, hensigtsmæssigt umiddelbart inden brugen.

30 Præparatet er fremstillet Ifølge opfindelsen omfatter sædvanligvis det sulfaterede monoeller disaccharid i en mængde på 0,001-99 vægtprocent, typisk 0,01-75 vægtprocent, mere typisk 0,1-20 vægtprocent, specielt 1-10 vægtprocent, af det samlede præparat. I særdeleshed når det sulfaterede mono- eller disaccharid er sukrose-oktasulfat, er en foretrukken koncentration deraf i præparatet ofte 0,5-50 vægtprocent, specielt 0,5-25 35 vægtprocent såsom 1-10 vægtprocent. Det appliceres hensigtsmæssigt 1-10 gange i døgnet, afhængig af type og sværhedsgrad af den lidelse, der skal behandles.

Den koncentration af det sulfaterede mono- eller disaccharid, som anvendes i hvert enkelt tilfælde, vil naturligvis afhænge af præparattypen og det tiltænkte formål, men vil også DK 174560 B1 5 afhænge af det sulfaterede mono- eller disaccharids opløselighedskarakteristika og for tungtopløselige og i det væsentlige uopløselige mono- eller disulfaterede saccharider tillige af deres partikelstørrelse; desto mindre partikelstørrelse, desto hurtigere vil opløsningen af selv tungtopløselige eller i det væsentlige uopløselige sulfaterede mono- eller disaccharider 5 eller komplekser deraf være. Uopløselige eller tungtopløselige salte eller komplekser af sulfaterede mono- eller disaccharider anvendes fortrinsvis i form af et fint pulver, fx med en partikelstørrelse på 200 pm eller mindre, såsom 100 pm eller mindre. Eksempler på meget små partikelstørrelser, som kan være ønskelige til bestemte formål, er eksempelvis 50 pm eller mindre, såsom 20 pm eller mindre, i visse tilfælde 10 pm eller mindre, såsom 10 5 pm eller mindre.

Præparatet kan indeholde andre aktive midler end det sulfaterede saccharid såsom antibakterielle midler, antivirale midler, antiparasitære midler, solbeskyttetsesmidler, vitaminer og vitaminderivater eller -analoger, antineoplastiske midler, antimykotiske 15 midler, antifibrinolytiske midler, blodkoagulationsmodificerende midler, antiseptiske midler, analgetika, topiske anæstetika eller antl-inflammatoriske midler.

Som ovenfor anført er det sulfaterede saccharid indiceret til anvendelse i forbindelse med en hvilken som helst hudlidelse, som involverer irritation. Ydermere er det fundet specielt 20 fordelagtigt at behandle hudlidelser forårsaget af kontakt med et eksternt kemisk middel (eksempelvis et allergen eller en korrosiv substans såsom en syre eller en base) ved hjælp af det sulfaterede mono- eller disaccharid, eller at tilføre det sulfaterede mono- eller disaccharid som en forebyggende foranstaltning for at forhindre hudskader forårsaget af sådanne midler eller sekreter.

25

Eksempler på specifikke lidelser, for hvilke anvendelsen af det sulfaterede mono- eller disaccharid er terapeutisk eller profylaktisk Indiceret, omfatter hudlidelser, karakteriseret ved skalning. Omfattet er kontaktdermatitis, atopisk dermatitis, seborroisk dermatitis, neurodermatitis, lichen simplex, lægemiddeludslæt, erytema nodosum, erytema 30 multiforme, pityriasis, rosacea, lichen planus, psoriasis, ichtyosis (fiskehud), stasis dermatitis og kronisk hånd- og foddermatitis, samt kosmetisk mod skæl.

Opfindelsen belyses yderligere af følgende eksempler.

35 6 DK 174560 B1 EKSEMPEL 1

Et topisk pudderpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 5 Sukralfat* 30 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram 10 ^Leveret af Abic Laboratories, Israel, i findelt form.

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 pm) blev grundigt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form (partikelstørrelse < 250 pm) til fremstilling af et pulver.

15 EKSEMPEL 2

Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 20 Sukralfat 30 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram

Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram 25

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 pm) blev omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form. Fraktioneret kokosnøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de partikelformige bestanddele.

30 7 DK 174560 B1 EKSEMPEL 3

Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 5 Sukralfat 30 gram

Hyaluronsyre 0,6 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram CMC 10 gram 10 Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 pm) blev omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form. Fraktioneret kokosnøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de 15 partikelformige bestanddele.

EKSEMPEL 4 20 Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ved at blande 5 vægtprocent af et sukralfatpulver (partikelstørrelse 50-100 pm, leveret af Glulini Chemie, Vesttyskland) med en blanding af cetanol, adeps lanae purificatae, isopropyl myristas, Tween 60, Span 60, dimeticon, glycerol, sorbinsyre og sterilt vand.

25 EKSEMPEL 5 A) Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ud fra følgende bestanddele; 30 Sukralfatpulver* 5%

Paraffinolier, glycerin, cetylalkohol 55%

Kvaternære ammoniumforbindelser 0,7%

Stearyialkohol 3%

Eukalyptusolie q.s.

35 *Mikroniseret sukralfat (<10 pm) leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland.

EKSEMPEL 6 8 DK 174560 B1

Humane kliniske undersøgelser 5 D) Den anti-inflammatoriske effekt af sukralfat ved forskellige former for dermatoser blev undersøgt hos voksne patienter med atopisk dermatitis, psoriasis, toksisk håndeksem og folliculitis. Præparatet omfattede 5 vægtprocent sukralfatpulver blandet I et fedtvehikel bestående af urteekstrakter med kamille (6%) og arnika (4%). Salven blev appliceret morgen og aften. Tabel 2 viser demografiske data og behandlingsdiagnose for de 10 patienter, der var inkluderet i undersøgelsen.

Tabel 2

Diagnose Antal Køn Alder Lægemiddel 15 patienter testet i

Atopisk dermatitis 8 F 18-44 1-8 mdr.

Atopisk dermatitis 6 M 21-33 1-5 mdr.

Psoriasis (universel) 3 M 33 - 39 1 - 4 mdr.

20 Psoriasis (universel) 5 F 19 - 28 3 - 8 mdr.

Psoriasis (lokal) 6 M 19-31 1-6 mdr.

Psoriasis (lokal) 7 F 22 - 33 1 - 8 mdr.

Toksisk håndeksem 5 F 35 - 48 5 - 8 mdr.

Folliculitis (skæg) 7 M 30 - 60 2 - 3 mdr.

25 Anal-vulval pruritus 4 F 48-71 4 mdr.

Topisk applikation af sukralfatsalve to gange dagligt resulterede i bedring eller total helbredelse i alle 51 tilfælde. Alle patienter, bortset fra to kvinder med lokal psoriasis og 30 syv mænd med skægfolliculitis, havde tidligere modtaget omfattende topisk behandling med steroider. Patienterne med atopisk dermatitis havde en anamnese på 10-20 år, og de havde alle udviklet rebound-fænomen efter brug af steroider. Der sås en markant bedring efter 10 dages behandling med sukralfatsalve, og 10 ud af 14 patienter med atopisk dermatitis blev kureret I den forstand, at de har været helt fri for dermatitis-symptomer 35 under behandlingsperioder på op til 8 måneder. Patienter med psoriasis viste bedring efter 2 til 4 ugers behandling, og bedringen var i alle tilfælde til stede under hele behandlingsperioden. Patienter med toksisk håndeksem viste bedring efter én uge, og i tre tilfælde var der en total helbredelse af patienterne. En god effekt sås ved skægfolliculitis over en

Claims (15)

1. 25 Der var et sediment i stam-suspensionen af sukralfat 100 mg/ml, og fortrinsvis supernatanten blev anvendt ved fremstilling af fortyndingerne på 10, 1 og 0,1 mg/ml sukralfat. De ovennævnte anti-inflammatoriske effekter må derfor hovedsagelig være betinget af sukralfat i opløsning, som mest sandsynligt er i form af henholdsvis ioniseret sukrose-oktasuifat og aluminiumioner. Den anti-inflammatoriske effekt, der blev påvist i 30 denne in vitro-model. er derfor en effekt, som med stor sandsynlighed kan tilskrives det polysulfaterede saccharid sukrose-oktasuifat. 35
2. 1. Anvendelse af et sulfateret mono- eller disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation til forebyggelse eller behandling af skæl. DK 174560 B1
3. 2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et monosaccharid valgt blandt xylose, fruktose og glucose.
4. 3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et disaccharid valgt blandt sukrose, laktose, maltose og cellobiose.
5. 4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 10 kendetegnet ved, at det sulfaterede mono- eller disaccharid er kombineret med et ikke sulfateret polysaccharid, fx hyaluronsyre.
6. 5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det sulfaterede mono- eller disaccharid er et polysulfateret 15 mono- eller disaccharid, fortrinsvis et persulfateret mono- eller disaccharid.
7. 5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det stof, hvormed det sulfaterede mono- eller disaccharid er kompleksbundet, eller hvormed det danner et salt, er et metal valgt blandt Al, Na, K, Ca,
8. 20 Mg, Ba, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn og Os, eller en aminosyre.
9. 7. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose oktasulfat, et kompleks eller salt af sucrose oktasulfat med et metal valgt blandt Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn, Cu, Zr,
10. 25 Ti, Bi, Mn og Os, eller et salt af sucrose oktasulfat med en aminosyre.
11. 8. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose oktasulfat eller et natrium- eller kaliumsalt deraf eller aluminiumkomplekset af sukrose oktasulfat, sukralfat. 30
12. 9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, til fremstilling af et præparat tii topisk brug i form af en pasta, en salve, en lotion, en gel, en creme, en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp eller en pude.
13. 10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at koncentrationen af det sulfaterede mono- eller disaccharid i præparatet er 0,01-75 vægtprocent, typisk 0,1-20 vægtprocent, især 1-10 vægtprocent af præparatet. DK 174560 B1
14. 11. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at præparatet i vandig opløsning er i form af ioniseret sucrose oktasulfat.
15. 12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at præparatet yderligere indehololder et eller flere stoffer valgt blandt natrium-, kalium-, aluminium-, magnesium- eller calciumsalte (såsom chlorider, carbonater, hydrogencarbonater, citrater, gluconater, lactater, acetater, gluceptater eller tartrater). 10