DK169018B1

DK169018B1 - Anvendelse af sulfaterede sukkerarter

Info

Publication number: DK169018B1
Application number: DK005792A
Authority: DK
Inventors: Daniel Bar-Shalom; Niels Bukh
Original assignee: Bukh Meditec
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1994-08-01
Also published as: DE3853365T2; JPH0739347B2; EP0420849A1; KR930003117B1; DK5792A; AU2914689A; DK151590A; DK151590D0; WO1989005646A1; EP0394333A1; AU2914589A; DK165357B; HK56396A; EP0640346B1; DK151690D0; DK505488D0; ATE197546T1; DE3853365D1; JPH04500797A; WO1989005645A1

Description

DK 169018 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af et sulfa-teret mono- eller disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation til forebyggelse eller behandling af ældning af hud, binde-5 væv, non-orale epiteloverflader eller non-orale mukosa, herunder til forebyggelse eller behandling af hudrynker.

Sulfaterede saccharider, primært sukralfat, er tidligere blevet indiceret til behandling af gastriske og duodenale ulcus (jvnf. US patentskrift nr. 3.432.489/ EP patentskrift 10 nr. 161816; EP patentskrift nr. 192640) og til behandling af emesis og diarré i hunde og katte (jvnf. EP patentskrift nr. 133880). I radioaktiv mærket form er sukralfat også brugt som diagnostisk middel til visualisering af gastrointestinal mukosa, idet stoffet selektivt bindes til ulcererede områder 15 i maven og den øvre tyndtarm (jvnf. EP patentskrift nr.

107209).

I The American Journal of Gastroenterology, 80(3), 1985, side 206209; "Sucralfate: New Aspects in Therapy of Ulcers and Lesions" og i "Second International Sucralfate Symposium 20 Together With the World Congress of Gastroenterology in Stockholm" foreslås anvendelsen af sukralfat til en række non-ulcus-områder, deriblandt behandling af stomatitis, post-skierotisk ulcus, reflux oesophagitis og galde-reflux oesophagitis samt til modvirkning af de ulcerogene effekter 25 af aspirin.

Det har overraskende vist sig, at polysulfaterede mono- og disaccharider udøver meget interessante effekter, når de anvendes topisk på huden og slimhindeoverflader.

Den foreliggende opfindelse angår således i ét aspekt an-30 vendelse af et sulfateret mono- eller disaccharid eller et salt eller et kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation på huden eller en hvilken som helst non-gastrointestinal, non-oral slimhindeoverflade hos et dyr eller et menneske til forebyggelse eller behandling af æld- 2 DK 169018 B1 ning af hud, bindevæv eller non-orale mukosaoverflader, herunder til forebyggelse eller behandling af hudrynker.

EP patentskrift nr. 230023 angår anvendelse af sulfaterede saccharider til forbedring af sårheling. Det fremgår heraf, 5 at sukralfat giver anledning til inflammatoriske reaktioner, når det påføres sår. Det er også anført, at der foretrækkes lave niveauer på 0,1-1,0 mg/ml af det polysulfaterede sac-charid sukrose-oktasulfat i form af kaliumsaltet deraf for at undgå lokal hæmorragi eller inflammation i sårområdet.

10 Kliniske undersøgelser i dyr har vist, at kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat er veltolereret, når det påføres topisk i kirurgiske sår, og når det gives som intravenøs injektion. I forbindelse med kirurgiske indgreb fik hunde og katte postoperativt en opløsning af 20 mg/ml af kaliumsaltet af sukro-15 se-oktasulfat i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt. Der observeredes en hurtig normalisering af temperatur, og sårhelingen var uden suppuration eller inflammation.

Tolerancen af en 2% vandig suspension af mikroniseret sukralfat er undersøgt i en kaninøjemodel. Der var ingen tegn på 20 nogen form for irritation eller inflammatoriske reaktioner i konjunktiva, cornea eller øjenomgivelser, og det konkludere-des, at testpræparatet ikke var øjenirritativt (eksempel 9).

Sukralfat, som er aluminiumskomplekset af sukrose-oktasulfat, udviser en overordentlig god tolerance, dokumenteret gennem 25 et totalt fravær af bivirkninger efter anvendelse til behandling af peptisk ulcus, og både sukralfat og sukrose-oktasulfat har vist en meget god tolerance brugt topisk på huden og slimhinder.

Det er tænkeligt, at sulfaterede saccharider såsom sukrose-30 oktasulfat modificerer eller hæmmer inflammatoriske reaktioner og/eller stimulerer vævsregenerative processer via andre, endnu ikke fuldt klarlagte mekanismer.

DK 169018 B1 3

Det er observeret, at ét sulfateret saccharid, nemlig sukral-fat, når det anvendes internt ved behandling af peptiske ulcus, fortrinsvis binder sig til selve ulcusoverfladen. Det antages for tiden, at dette er en egenskab, som er fælles for 5 sulfaterede saccharider, og at denne binding skyldes sulfa-terede sacchariders evne til at binde sig til proteoglykaner og hyaluronsyre. Disse strukturer er overfladekomponenter hos mange celler, og de beskytter og stabiliserer cellen og er med til at opretholde den ydre celleoverflade intakt. I andre 10 tilfælde, fx i dermis og i bindevæv, udgør proteoglykaner og hyaluronsyre en beskyttende matrix, i hvilken cellerne er indlejret. Ydermere er det kendt, at visse sulfaterede saccharider, fx heparansulfat, dextransulfat og xylosesulfat, er hyaluronidase-inhibitorer.

15 Hyaluronidaser er enzymer, som katalytisk spalter glykosid-bindingerne i hyaluronsyre og glykosaminoglykaner. Hyaluroni-dasers nedbrydning af hyaluronsyre og glykosaminoglykaner indebærer derfor, at cellerne via ødelæggelse af celleoverfladen eller bindevævsmatricen eksponeres for og beskadiges 20 af forskellige agens såsom patogener, inflammatoriske me-diatorsubstanser, inflammatoriske og korrosive agens. Det antages således, at sulfaterede saccharider ved hæmning af hyaluronidaser fremmer regeneration af celleoverfladen og den beskyttende bindevævsmatrix og derigennem udøver en anti-in-25 flammatorisk og vævsregenererende virkning.

Nedbrydningsprodukter af hyaluronsyre og glykosaminoglykaner kan også i sig selv fungere som mediatorsubstanser for inflammation, og via hæmning eller modifikation af denne nedbrydning kan sukrose-oktasulfat og andre sulfaterede sac-30 charider udøve en hæmmende eller modificerende effekt på inflammatoriske reaktioner og lette og modificere vævsregeneration.

Det antages således, at de ovennævnte farmakologiske effekter af sukrose-oktasulfat og andre sulfaterede saccharider resul-35 terer i en "styrkelse" af epitel- og mukosaoverflader. Ud 4 DK 169018 B1 over at udøve en antiinflammatorisk effekt betyder denne styrkelse af den ydre celleoverflade og bindevævscellematricen også, at det vil være vanskeligere for bakterier og virus at gennemtrænge og kolonisere cellerne og vævet.

5 De sulfaterede saccharider, der anvendes i forbindelse med opfindelsen, kan være et monosaccharid, fx xylose, fruktose eller glukose eller et disaccharid såsom sukrose, laktose, maltose eller cellobiose. I visse tilfælde kan det være en fordel at anvende det sulfaterede mono- eller disaccharid i 10 kombination med et ikke-sulfateret polysaccharid, fx hyal-uronsyre (eksempel 7) .

Mono- eller disaccharidet er fortrinsvis et polysulfateret eller persulfateret saccharid, hvilket betyder, at to eller flere, eventuelt alle, svovlholdige enheder er til stede som 15 substituenter på carbonhydratenheder.

I nogle tilfælde kan det sulfaterede mono- eller disaccharid være i form af et kompleks eller danne et salt med et metal, fx et alkali- eller jordalkalimetal såsom Na, K, Ca, Mg eller Ba, eller Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn eller Os, eller med en 20 organisk base (fx en aminosyre). De foretrukne salte er kalium- og natriumsalte.

Præparatet indeholder fortrinsvis et persulfateret disaccharid, eventuelt sukrose-oktasulfat.

Substansen kan fx fremstilles som anført i EP patentskrift 25 nr. 230023.

Selv om der kan være tilfælde, hvor det sulfaterede monoeller disaccharid kan administreres som sådant, vil det typisk være formuleret sammen med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller hjælpestoffer, så det fremtræder i en 30 form, der er egnet til topisk applikation. Med andre ord vil det være i form af et flydende, halvfast eller fast topisk præparat såsom et pulver, en pasta, en salve, en lotion, en DK 169018 B1 5 gel, en creme, en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp, en strimmel, et plaster, en pude, en forbinding eller en stomiplade.

Til topisk applikation kan præparatet formuleres ifølge 5 konventionelle farmaceutiske principper med anvendelse af farmaceutiske hjælpestoffer, som konventionelt benyttes i forbindelse med topiske anvendelser, såsom pektin, gelatine og derivater deraf, polymælkesyre- eller polyglycolsyrepolymerer eller -copolymerer deraf, cellulosederivater såsom 10 methylcellulose, carboxymethylcellulose eller oxideret cellulose, guargummi, acaciegummi, karayagummi, traganthgummi, bentonit, agar, carbomer, blæretang, ceratonia, dextran og derivater deraf, ghattigummi, hectorit, ispaghula husk, polyvinylpyrrolidon, siliciumdioxid og derivater deraf, 15 xanthangummi, kaolin, talkum, stivelse og derivater deraf, paraffin, vand, vegetabilske og animalske olier, polyethylen, polyethylenoxid, polyethylenglycol, polypropylenglycol, glycerol, ethanol, propanol, propylenglycol (glycoler og alkoholer) , faste olier, natrium-, kalium-, aluminium-, magne-20 sium- eller calciumsalte (såsom chlorider, carbonater, hydro-gencarbonater, citrater, gluconater, lactater, acetater, gluceptater eller tartrater).

Præparatet fremstillet kan også indeholde andre additiver såsom emulgatorer, stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, 25 etc.

Plastre, svampe, strimler, puder eller andre former for forbindinger kan fremstilles ved at imprægnere et forbindingsmateriale såsom bomuld eller gaze eller en polymersubstans med en opløsning eller en suspension af det sulfaterede 30 mono- eller disaccharid, efterfulgt af tørring. Alternativt kan en pasta, lotion, creme eller gel indeholdende det sulfaterede mono- eller disaccharid spredes ud over forbindings-materialet, hensigtsmæssigt umiddelbart inden brugen.

6 DK 169018 B1

Til application på slimhinder, eksempelvis vaginal-, næse- og øjenslimhinder, kan præparatet fx formuleres i form af et vagitorie, en gel, en salve, en opløsning eller en suspension eller en indretning til vaginal indføring, en nasal opløs-5 ning, suspension, gel, salve eller en indretning til nasal indføring eller en øjenopløsning, øjensuspension, øjengel, øjensalve eller en indretning til indføring i øjet. Sådanne formuleringer kan fremstilles ifølge konventionelle farmaceutiske principper under anvendelse af konventionelle hjæl-10 pestoffer såsom nogle af de ovenfor anførte.

Præparatet fremstillet ifølge opfindelsen omfatter sædvanligvis det sulfaterede mono- eller disaccharid i en mængde på 0,001-99 vægtprocent, typisk 0,01-75 vægtprocent, mere typisk 0,1-20 vægtprocent, specielt 1-10 vægtprocent, af det samlede 15 præparat. I særdeleshed når det sulfaterede mono- eller disaccharid er sukrose-oktasulfat, er en foretrukken koncentration deraf i præparatet ofte 0,5-50 vægtprocent, specielt 0,5-25 vægtprocent såsom 1-10 vægtprocent. Det appliceres hensigtsmæssigt 1-10 gange i døgnet, afhængig af type 20 og sværhedsgrad af den lidelse, der skal behandles.

Den koncentration af det sulfaterede mono- eller disaccharid, som anvendes i hvert enkelt tilfælde, vil naturligvis afhænge af præparattypen og det tiltænkte formål, men vil også afhænge af det sulfaterede mono- eller disaccharids opløse-25 lighedskarakteristika og for tungtopløselige og i det væsentlige uopløselige sulfaterede mono- og disaccharider tillige af deres partikelstørrelse; desto mindre partikelstørrelse, desto hurtigere vil opløsningen af selv tungtopløselige eller i det væsentlige uopløselige sulfaterede mono- og disaccha-30 rider eller komplekser deraf være. Uopløselige eller tungtopløselige salte eller komplekser af sulfaterede saccharider anvendes fortrinsvis i form af et fint pulver, fx med en partikelstørrelse på 200 μτη eller mindre, såsom 100 μιη eller mindre. Eksempler på meget små partikelstørrelser, som kan 35 være ønskelige til bestemte formål, er eksempelvis 50 μπι DK 169018 B1 7 eller mindre, såsom 20 μτη eller mindre, i visse tilfælde 10 μπι eller mindre, såsom 5 μτη eller mindre.

Præparatet kan indeholde andre aktive midler end det sulfa-terede mono- eller disaccharid såsom antibakterielle midler, 5 antivirale midler, antiparasitære midler, solbeskyttelsesmidler, vitaminer og vitaminderivater eller -analoger, anti-neoplastiske midler, antimykotiske midler, antifibrinolytiske midler, blodkoagulationsmodificerende midler, antiseptiske midler, analgetika, topiske anæstetika eller anti-inflamma-10 toriske midler.

Specifikke tilstande, for hvilke anvendelsen af det sulfa-terede mono- eller disaccharid er indiceret, omfatter:

Kosmetisk over for rynker og hudældning, både som aktivt behandlende middel og som forbyggende middel.

15 Opfindelsen belyses yderligere af følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Et topisk pudderpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat* 30 gram 20 Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram *Leveret af Abic Laboratories, Israel, i findelt form.

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μπι) blev 25 grundigt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form (partikelstørrelse < 250 μτη) til fremstilling af et pulver.

DK 169018 B1 EKSEMPEL 2 8

Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat 30 gram 5 Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram

Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μπι) blev 10 omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form. Fraktioneret kokosnøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de partikelformige bestanddele.

EKSEMPEL 3 15 Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat 30 gram

Hyaluronsyre 0,6 gram

Pektin 10 gram 20 Gelatine 10 gram CMC 10 gram

Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μιη) blev omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form.

25 Fraktioneret kokosnøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de partikelformige bestanddele.

EKSEMPEL 4 DK 169018 B1 9

Et topisk øjenpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat* 2% 5 Carbopol 934 0,5%

Mannitol 5%

Benzalkoniumchlorid 0,01%

Natrium EDTA 0,05%

Natriumhydroxid q.s. ad pH 6 10 Sterilt vand ad 100% *Mikroniseret sukralfat (partikelstørrelse 10 μιη) leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland.

EKSEMPEL 5 Øj enpræparat 15 Et øjenpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat* 2%

Propylmethylcellulose 0,35%

Benzalkoniumchlorid 0,01%

Natrium EDTA 0,05% 20 Natriumchlorid 0,8%

Sterilt vand q.s.

*Mikroniseret (10 μιη) leveret af Giulini Chemie, Lud-wigshafen, Vesttyskland.

EKSEMPEL 6 25 Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ved at blande 5 vægtprocent af et sukralfatpulver (partikelstør DK 169018 B1 10 relse 50-100 μπι, leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland) med en blanding af ætanol, adeps lanae purificatae, isopropyl myristas, Tween 60, Span 60, dimeticon, glycerol, sorbinsyre og sterilt vand.

5 EKSEMPEL 7 A) Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukral fa tpul ver* 5%

Paraffinolier, glycerin, cetylalkohol 55% 10 Kvaternære ammoniumforbindelser 0,7%

Stearylalkohol 3%

Eukalyptusolie q.s.

*Mikroniseret sukralfat (<10 μπι) leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland.

15 EKSEMPEL 8

Humane kliniske undersøgelser A) Fire kvinder med vulvovaginitis-symptomer var fri for pruritus efter behandling i 4 måneder som vist i nedenstående tabel 1 med topisk applikation af sukralfatsalve. Præparatet 20 omfattede 5 vægtprocent sukralfatpulver blandet i et fedt-vehikel bestående af urteekstrakter med kamille (6%) og arnika (4%). Salven blev appliceret morgen og aften. Ingen bivirkninger sås under behandlingen med sukral fat salve i denne periode.

Tabel 1 11 DK 169018 B1

Lidelse Antal Køn Alder Middel patienter testet i 5 Anal-vulval pruritus 4 F 48-71 4 mdr.

B) Sukralfatsalve som beskrevet i eksempel 8 A) blev testet ved behandling af ansigtsrynker omkring øjnene. Tre kvinder i alderen 38-45 år brugte salven to gange dagligt, og en gun-10 stig effekt sås efter 1-2 ugers behandling.

EKSEMPEL 9

Kaninøjentolerancetest for sukralfat-øjendråber

Den primære øjenirritative effekt af sukralfat-øjendråberne ifølge eksempel 5 blev undersøgt i kaniner. Undersøgelsen 15 blev udført på fire SPF-albinohunkaniner. Kun det venstre øje blev behandlet, og det højre øje tjente som ubehandlet kontrol. Ca. 0,1 ml af forsøgspræparatet blev appliceret i øjet ved forsigtigt at trække nederste øjenlåg bort fra øjenæblet og placere testsubstansen i den frembragte kavitet. Øjen-20 lågene blev herefter forsigtigt holdt sammen i ca. ét sekund. Øjnene blev inspiceret, og graden af øjenreaktion blev optegnet en time senere. 24 timer senere blev der udført en undersøgelse før og efter drypning med fluorescinøjendråber. Efter undersøgelsen blev øjnene skyllet med 20 ml af en 0,9% 25 natriumchloridopløsning. Øjnene blev også inspiceret 48 og 72 timer efter behandlingen. Cornea, iris og konjunktiva (incl. tåreflåd) blev undersøgt, og enhver form for reaktion og forandring blev noteret og scoret. Let udflåd af konjunktiva sås hos to kaniner ved den første undersøgelse. Der var ingen 30 reaktioner i konjunktiva, iris eller cornea hos nogen af kaninerne ved undersøgelsen efter 24, 48 og 72 timer.

Claims

10 PATENTKRAV

1. Anvendelse af et sulfateret mono- eller disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et præparat til topisk applikation til forebyggelse eller behandling af ældning af hud, bindevæv, non-orale epiteloverflader eller 15 non-orale mukosa, herunder til forebyggelse eller behandling af hudrynker.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et monosaccharid valgt blandt xylose, fruktose og glucose.

3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et disaccharid valgt blandt sukrose, laktose, maltose og cellobiose.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 25 kendetegnet ved, at det sulfaterede mono- eller disaccharid er kombineret med et ikke sulfateret poly-saccharid, fx hyaluronsyre. DK 169018 B1

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det sulfaterede mono- eller disaccharid er et polysulfateret mono- eller disaccharid, fortrinsvis et persulfateret mono- eller disaccharid.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det stof, hvormed det sulfaterede mono- eller disaccharid er kompleksbundet, eller hvormed det danner et salt, er et metal valgt blandt Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn og Os, eller en amino-10 syre.

7. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose oktasulfat, et kompleks eller salt af sucrose okta-sulfat med et metal valgt blandt Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn,

15 Cu, Zr, Ti, Bi, Mn og Os, eller et salt af sucrose oktasulfat med en aminosyre.

8. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose oktasulfat eller et natrium- eller kaliumsalt deraf 20 eller aluminiumkomplekset af sukrose oktasulfat, sukralfat.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, til fremstilling af et præparat til topisk brug i form af en pasta, en salve, en lotion, en gel, en creme, en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp eller en pude.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at koncentrationen af det sulfaterede mono- eller disaccharid i præparatet er 0,01-75 vægtprocent, typisk 0,1-20 vægtprocent, især 1-10 vægtprocent af præparatet.