KR930003117B1 - 황산화 이당류를 활성성분으로 함유하는 염증예방 또는 치료용 제약조성물 - Google Patents

황산화 이당류를 활성성분으로 함유하는 염증예방 또는 치료용 제약조성물 Download PDF

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Abstract

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Description

황산화 이당류를 활성성분으로 함유하는 염증예방 또는 치료용 제약조성물
본 발명은 항알레르기제, 항감염제, 항바이러스제, 면역조절제, 항신생조직제 및 항염제로서의 황산화당의 용도에 관한 것이다.
손상된 조직에서 일어나는 세포들의 양태수준에서 염증현상을 적절히 설명하기란 어려운 일이지만, 일반적으로 특징적이라 할만한 어떠한 특징적 경과가 있다. 여기에는 미소혈관계의 천공, 세포조직 사이의 공간으로의 혈액성분의 누출 및 염증조직으로의 백혈구의 이동이 포함된다. 현미경 수준에서, 이것은 대개 홍반, 부종, 민감 및 동통과 같은 친숙한 임상신호를 동반한다. 이 복합적인 반응 동안, 히스타민, 세로토닌, 류코트리엔, 프로스타글란딘, 여러가지 화학주성인자, 브래디키닌, 림포카인, 키닌 및 보체계와 같은 화학적 조정기, 리소조옴 효소 및 사이클릭 뉴클레오타이드가 국소적으로 유리된다. 식균세포는 이 영역으로 이동하여, 세포성 리소조옴 막이 파열되고 용해효소를 방출시킨다. 이 모든 현상이 염증 반응에 기여한다.
소위 비스테로이드계 항염약물 또는 NSAIDs라 불리는 것으로 이루어지는 아드레노코르티코스테로이드 및 면역억압제, 클로로킨, 페닐실라민 및 황금의 염과 같은 약물을 포함하는, 여러 약물이 염증발현을 억압하는데 사용된다.
NSAIDs는 주로 방향족의 치환된 카르복실산으로 이루어지는, 화학적 이질기약물이다. 약리학적으로, 이들은 항염, 해열 및 진통효과를 지니며, 프로스타글라딘 합성을 저해하고 혈소판의 응집을 감소시킨다. 비록 NSAIDs들이 염증의 한 가지 이상의 매개물질을 저해한다는 것이 알려지긴 했어도, 이들의 작용기작은 아직 완전히 이해되지는 않고 있다. 그러나, 프로스타글란딘 합성의 저해와 항염 효과 사이에는 이렇다할 상관관계가 없다. NSAIDs의 주요한 적용 질병은 류마티즘성 질병으로, 특히 지지조직에서의 염증경과가 동통과 관절강직을 일으키는 경우 NSAIDs가 사용된다. 한편 진통효과는 월경곤란중, 요결석 등과 같이 프로스타글란딘 억제효과가 이용될 수 있는 경우 증상적인 동통완화로 이용될 수 있다. 인도메타신과 같은 몇가지 약물이 여러가지 피부병의 치료를 위해 피부에 국소적으로 사용되거나 눈이 국소적 항염제로서 사용되어 왔다.
NSAIDs의 사용은 광범위한 부작용을 일으킨다. 특히 페닐부타존을 사용하는 경우 치명적인 혈액질환이 종종 발생하며, 페닐부타존, 살리실레이트 및 인도메타신을 사용할 경우 위장의 부작용은 일반적이다. 알레르기반응은 일반적이며 여러가지 경우에 초래된 류코트리엔 수준의 2차 증가와 함께 프로스타글란딘 억제에 기인할 수 있다. 중추신경계의 부작용과 더불어 간독성 및 신경독성이 또는 이들 약물에 일반적이다.
아드레노코르티코스테로이드, 및 특히 글루코코르티코이드는 약리적인 분량으로 투여될 때 강력한 항염효과를 가지고 있다. 이들은 혈관침투성을 저하시킴으로써 염증경과의 초기 혈관상태를 특이적으로 억제하고 그 결과 과립구 이동을 억제한다. 글루코코르티코이드는 또한 그들이 간염세포의 증식 및 프로테오글라칸밑 콜라겐을 비롯한 세포간 거대분자의 생성을 억제한다는 점에서 후기 염증 및 회복과정을 간섭한다. 글루코코르티코이드가 예를들어, 대식세포가능, 체액성 항체의 생성, 세포성면역, 및 가능하게는 리소조옴 효소방출을 억제한다는 것이 실험적으로 밝혀졌다. 글루코코르티코이드의 전신사용에 대한 작용은 부작용 때문에 매우 한정된 대체치료책으로서의 가능성과의 동떨어져 있으며 따라서, 그 사용은 별개이며, 심각한 염증성 류마티즘, 기관지천식 및 천식지속 상태와 같은 알레르기 질환의 심각한 경우 및 혈액, 신장, 및 위장의 면역질환의 경우로 한정되어야 한다. 국소 사용은 부작용의 위험률이 훨씬 낮으며 글루코코르티코이드는 눈, 귀 및 코의 국소 항염 치료용외에 천식치료제의 흡입용, 피부병의 거의 모든 경우에 피부의 국소사용 및 관절, 점액낭, 건등에 주사용으로 광범위하게 사용된다. 국소사용에 따른 가장 중요한 부작용은 세균의 중복감염외에 피부 및 점막의 위축 및 좌창이다. 눈에 있어서는, 각막궤양, 녹내장 및 바이러스 중복감염이 염려시 되는 심각한 부작용이며, 스테로이드는 사실 많은 경우에 금기시되고 있다.
다른 항염약물은 페니실라민, 클로로귄, 황금의 염 및 정균제를 포함한다. 이들 약물에 대한 주요한 적용은 심각한 류마티스성 관절염이다. 이 약물들은 모두 전신적으로 제공되며 이들 모두 일련의 심각한 부작용을 나타낸다.
따라서 염증반응을 억압하거나 변형시키기 위해 국소적으로나 전신적으로 사용될 대용약물이 요구되고 있다.
황산화당류, 특히 수크랄페이트는 전부터 위 및 십이지장궤양의 치료용(참조 미국특허 제 3, 432, 489호 ; 유럽특허 제 161816호 ; 유럽특허 제 192640호) 및 개와 고양이의 구토 및 설사 치료용(참조 유럽특허 제 133880호)으로 사용되어 왔다. 방사능-표지형태로, 수크랄페이트는 위 및 상층의 소장에서 궤양화된 부위에 선택적으로 결합하기 때문에 위장점막의 표출용 진단시약으로 사용되었다(참조 유럽특허 제 107209호).
"수크랄페이트 : 궤양 및 병변의 치료의 새로운 양상"(The American Journal of Gastroenterology, 80(31, 1985, pp. 206-209) 및 스톡홀롬에서 위장병학의 국제의회와 함께 개최된 제 2 회 수크랄페이트 심포지움에서는 아스피린의 궤양원적 효과를 중화시키는 것외에 구내염, 경화후 궤양, 역류성 식도염 및 담즙 역류성 식도염의 치료를 비롯한 다양한 비궤양 응용에 대한 수크랄페이트의 용도를 제안하고 있다.
다황산화당이 전신적으로 주사될 때 뿐만아니라 피부나 점액성 표면으로 국부적용될 때 항염효과와 기타 매우 흥미로운 효과를 발휘한다는 놀라운 사실이 발견되었다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 염증 또는 감염발현의 예방 또는 치료용, 비낭형, 예비악성 또는 악성질환의 예방 또는 치료용 피부, 연결조직, 또는 비구강점막의 자극이나 화상의 예방 또는 치료용, 피부, 연결조직 또는 점막노화의 예방 또는 치료용의 인간이나 동물의 체강내막을 비롯한 피부 또는 비위장, 비구강 점막표면에의 국소투여를 위하거나 관절을 비롯하여 조직에 주사하기 위해, 또는 동물이나 인간의 체강이나 외상으로의 이식을 위한 의약의 제조용으로서, 또는 감염성, 악성 또는 알레르기성/면역질환의 치료 또는 예방을 위한 전신주사용 의약의 제조용으로서의 황산화당의 용도에 관한 것이다.
종래의 피부손질에서 일반적으로 취해지는 방법은 때로 자극물로써 피부의 빈번한 접촉에 의하여 야기된 습진, 피진 및 화상과 같은 자극 및 염증의 치료용으로 충분하지 못하다. 화상의 경우, 피부의 신속한 치료가 요구되는데 이는 그렇지 않으면, 피부가 쉽게 감염되기 때문이다. 이와같은 사실은 문합술의 경우에도 또한 발생하며 현재 이용된 문합술기구가 완전히 용액과 밀착되지 않으므로 그리고 그들의 피부에 봉합될 때 습기가 때로 형성되므로 신체의 분비물과 광범위한 접촉으로 인하여 종종 염증이 발생하고 때로 궤양화된다고 추측된다. 지속적인 궤양 또는 염증은 또한 보통내지 심각한 고통, 가려움증, 아림 및 다른 불편함을 유발할 수 있다. 상기에 기재된 것처럼 피부와 점막의 질병의 치료 및 유사한 조건에 관련된 문제점을 해결하기 위하여 수행된 집중적인 연구에도 불구하고, 아직 완전히 성공적인 일반적 치료법 또는 예방부작용부작용은 발견되지 않았다.
항염특성에 효과를 미치는데 있어 수크랄페이트와 같은 다황산화당의 효능은 수크랄페이트를 위장관, 특히 소화성 궤양의 치료에 사용하는 것만을 기재한 공개문헌의 관점에서 볼 때 놀라운 것이다.
더우기, 상처치유를 증진시키기 위한 황산화당의 용도와 관련한 유럽특허출원 제 230023호에는, 수크랄페이트가 상처에 적용되면 염증반응을 일으킨다고 기재되어 있다. 또한 상처위에서의 다른 국소적 출혈이나 염증을 막기 위해서는 칼륨염 형태의 0.1~1.0mg/ml의 저농도 다황산화당 수크로오스 팔황산염이 바람직하다고 기재되어 있다. 이와 대조적으로, 피부와 점막에 수크랄페이트를 국소적으로 이용함으로써 본 발명에 따라 우수한 항염효과가 얻어졌다. 본 발명에 따라, 수크로오스 팔황산염이 국소적으로 투여될 때와 전신 투여될 때 모두 강력한 항염효과를 갖는다는 것도 입증 되었다.
생체외 모델에서, 수성 현탁액중의 수크랄페이트가 사람의 정상적인 단핵 세포로부터의 인터류킨-2와 시토카인류 인터페론-감마의 PHA-활성화 생산을 투여량 의존형식으로 억제한다는 것이 입증 되었다. 이것은 수크랄페이트 및 가장 유사하게는 가용화 이온화 황산화당 수크로오스 팔황산염이 강력한 항염효과를 발휘함을 암시하는 것이다(실시예 14).
임상적인 동물연구는 수크로오스 팔황산염의 칼륨염이 외상에 국소적으로 적용될 때와 정맥주사될 때 잘 인내됨을 나타내주었다. 외과수술과 관련하여서는, 수크로오스 팔황산염의 칼륨염 200mg/ml 용액을 개나 고양이에게 5mg/kg 투여량으로 수술 후 적용시켰다. 체온이 신속히 회복되었으며 화농이나 염증없이 상처가 치유되었다. 동일한 치료가 고양이의 유행성 독감과 관련한 만성비염의 치료와 흡인 폐렴에 걸린 개의 치료에도 효과적이었다. 이 결과는 다황산화당 수크로오스 팔황산염이 강력한 항염 및 항감염효과로 보여지는 효과를 발휘한다는 것을 시사한다(실시예 13).
빛에 의해 유도된 홍반으로부터의 보호를 위해 수크로오스 팔황산염의 칼륨염을 피부에 국소투여하면, 인도메타신의 효과와 견줄만한 항염효과를 이 약물이 발휘한다는 것이 동물에 있어 실험적으로 입증될 수 있었다(실시예 9).
미세화 수크랄페이트 2%의 수성 현탁액의 인내도를 토끼 눈을 이용해서 연구하였다. 결막, 각막 또는 눈의 주위에서 어떠한 자극이나 염증의 징후도 없었으며 따라서 시험물질이 눈에 자극을 일으키지 않는 것으로 결론지어졌다(실시예 11). 임상적으로 이 현탁액은 고양이와 개의 눈병 치료에 있어 항염 및 항감염 효과를 나타내었다(실시예 10).
인체 임상연구(실시예 8)에 있어서 50% 수크랄페이트함유 분말을 결장절제 후 짧은 내장을 가진 아이들의 심각한 기저귀진의 치료에 사용하였고, 후에 그 분말을 회장 투형성술 실시중 궤양 피부염의 치료에 사용하였다. 모든 경우에, 그 효과가 대단히 훌륭하였으며 이는 수크랄페이트의 강한 항염 작용을 나타내는 것이었다. 다음 단계로써, 수크랄페이트 함유 상처 페이스트를 하되 만성 궤양을 연구대상으로 선택하였다. 대략 환자의 절반이 현저한 상처치유를 보여주었다. 그러나, 가장 눈에 띠는 효과는 모든 환자에게서 보고된 고통의 해방, 및 상처주위에 나타난 조직부종 및 피부염증 반응의 감소였다.
수크랄페이트의 고려할만한 항염효과의 이와같은 관찰은 크림 또는 연고로서 다양한 형태의 피부병에 국소투여된 약물시험을 하게 하였다. 과민성 피부염, 건선 및 손의 독성습진의 처리에서 현저한 임상효과가 나타났다. 이와같은 결과는 수크랄페이트가 스테로이드 반응성피부병의 치료에 있어서 적어도 코르티코스테로이드의 것과 필적할 만한 항염효과를 나타냄을 시사하는 것이다(실시예 8).
상처치유 또는 조직자극 효과와 항염 활성과의 독특한 배합 효과는 (이제까지 알려진 항염제, 예컨대 스테로이드 및 NSAIDs와는 반대되는), 수크로오스 팔황산염과 아마도 다황산화당류의 전그룹을 종래의 항염제에 대체하여 사용될 수 있는 흥미있는 새로운 종류의 화합물로 부상시켰다. 게다가, 소화성 궤양치료에 사용될 때 부작용이 전혀 없다는 것이 문헌으로 입증된 바와같은, 수크로오스 팔황산염의 알루미늄 복합체인 수크랄페이트의 대단히 높은 인내성과 피부 및 점막에 국소적으로 사용될 때의 수크랄페이트와 수크로오스 팔황산염 모두의 매우 높은 인내성은 수크로오스 팔황산염과, 아마도 그밖의 다황산화당류를 종래의 항염제의 대용물로 사용할 수 있는 것으로 여기게한다.
더우기 수크로오스 팔화산염과 같은 황산화당류는 아직은 완전히 이해되지 않은 기작을 통해 염증반응을 변형 또는 억제하거나/또는 조직재생 경로를 촉진하는 것으로 사료된다. 황산화당의 한가지인 수크랄페이트는 소화성 궤양치료에 내복용으로 사용되는 경우, 궤양의 표면에 우선적으로 결합하는 것이 관찰되었다. 이것은 황산화당의 공통적인 특성이고, 이러한 결합은 황산화당이 프로테오글리칸류와 히아루론산에 결합할 수 있는 능력의 결과인 것으로 믿어지고 있다. 이들 구조들은 많은 세포의 표면 구성성분으로서, 이들은 외부 세포포면이 고유하게 유지될 수 있도록 세포를 보호 및 안정화시킨다. 다른 경우에서는, 예컨대 표피와 지지조직에서는, 프로테오글리칸류와 히아루론산이 보호적인 매트릭스를 형성하여 세포가 이 사이에 심어져 있게 된다. 게다가 어떤 종류의 황산화당류, 예컨대, 황산 헤파란, 황산 덱스트란 및 황산 크실로오스는 히아루로니다제의 억제인자로 알려져 있다.
히아루로니다제는 히아루론산 및 글리코사미노글리칸의 글리코시드 결합을 촉매분해하는 효소이다. 따라서 히아루로니다제에 의한 히아루론산 및 글리코사미노글리칸의 분해는 병원균, 염증조정물질, 염증제 및 부식제와 같은 다양한 약품으로부터의 손상외에, 세포표면 또는 지지 매트릭스물질의 파괴를 통한 세포의 노출을 유발한다. 그러므로 히아루로니다제를 억제하므로써, 황산화당류가 세포표면 및 보호 연결조직의 매트릭스 발생을 촉진하며, 따라서 항염증 및 조직재생 작용의 효과가 있다고 믿어진다.
글리코사미노글리칸과 히아루론산의 분해 생성물들로 그 자신이 염증의 매개물질 역할을 할 수 있으며, 이러한 종래의 억제나 변형을 통해, 수크로오스 팔황산염 및 기타 황산화당은 염증반응을 억제하거나 조절하고 조직재생을 쉽게하고 조절한다.
그러므로 수크로오스 팔황산염 및 기타 황산화당의 상술한 약리 효과는 상피내층 및 점막내막을 강화시키는 것으로 사료된다. 항염작용의 발효와 별도로, 외부 세포표면과 연결 조직세포 매트릭스의 이러한 강화는 세균과 바이러스가 세포와 조직에 침투하여 집락을 이루는 것을 어렵게 만들기도 한다. 그러므로 직접적인 항미생물 효과 대신, 점막 및 상피표면에 수크로우스 팔황산염과 기타 황산화당을 적용시킴으로써 간접적인 효과를 얻을 수 있을 것이다. 따라서 피부 및 점막의 세균, 바이러스 또는 진균감염의 치료시 이들 화합물을 국소적으로 사용할 수 있다. 항미생물 효과는 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당을 외과수술시 지지조직에 직접 적용시킴으로해서 얻을 수도 있다. 많은 감염이 병원체 자체에 의해 생산되거나 유도된 히아루로니다제에 의해 조직내에 퍼진다. 수크로오스 팔황산염과 기타 다황산화당류의 히아루로니다제 억제효과가 이러한 감염의 전파를 방지하는 것으로 사료된다.
이러한 항염 및 항감염 작용은 체내에 의료장치를 이식하거나 삽입할 때도 이용될 수 있다. 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당을 장치자체의 물질이나 장치의 표면코팅에 취입시킴으로써, 장치주변의 혈전성 정맥염을 포함하는 염증성 조직반응 및 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 사료된다(실시예 12 참조). 이 기술을 이용할 수 있는 장치의 예로는 요도 카테테르, 복강투석 카테테르, 예컨대 경막 및 척수 카테테르, 정맥 및 동맥 카테테르, 전극, 흉부 보철, 보조조정기, 중이관, 눈렌즈, 맥과보철, 둔부보철 등을 들 수 있다. 이 밖의 용도로 문합술판, 외부보철 등과 같이 피부나 점막이 장기간 직접 위치하게될 물질을 피복하는 데 쓰일 수 있다.
또한 세포표면에 미치는 수크로오스 팔황산염 및 기타 황산화당의 "강화/조정" 효과는 악성질환의 치료에도 이용될 수 있을 것으로 사료된다. 예로서 기저세포 암종, 경부 이형성 및 암종 등과 같은 외피 및 점막 질환을 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당을 병변에 국소적으로 적용하거나, 가능하게는 악성질환의 외과수술과 관련해서 주변조직으로 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당을 방출시키는 축적질 조제를 사용하는 치료에 이용할 수 있다. 또한 백혈병 및 다른 유형의 혈액 관련 질병과 같이 혈액세포가 바이러스나 바이로이드에 감염되는 것으로 특징지어지는 질병이나 전신 악성질환, 세균성 패혈증 및 말라리아 그리고 혈액세포에 영향을 미치는 기타 유형의 감염성 질환에 의해 수크로오스 팔황산염이나 기타 적합한 황산화당조제를 혈류로 주사하는 것도 그들의 세포표면 변형작용에 의해 효과적일 것으로 사료된다. 또한 전신적인 면역반응을 조정하기 위해 면역질환 치료에서 전신투여할 수도 있을 것으로 사료된다. 후자의 유형의 예로는 LED(파종상홍반낭창), 피부근염, 유전분증, 류마치스성 관절염, 공피증, 유육종증과 같은 콜라겐질병을 들 수 있다.
또한 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당은 이들의 세포표면 변형작용 때문에 세포배양 생육배지에 첨가해도 유용할 것으로 사료된다.
본 발명은 나아가 상술한 어떠한 용도에도 사용될 수 있는 약리적 조성물, 즉 수크로오스 팔황산염이나 기타 황산화당, 또는 그의 염이나 복합체 단독으로 되거나 또는 약리적으로 허용되는 부형제와 함께 이루어지는 약리적 조성물에도 관계된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 체강내막을 비롯하여 동물 또는 인간의 피부 또는 비위장, 비구강점막표면의 감염 또는 염증의 발현을 예방하거나 치료하기 위한 방법, 비낭형 예비악성 또는 악성질환의 예방 또는 치료방법, 피부, 연결조직, 또는 비구강점막의 염증이나 화상의 예방 또는 치료방법 또는 점막노화의 예방 또는 치료방법에도 관계되며, 여기서 이 방법은 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 황산화당이나 그의 염 또는 복합체를 피부, 점막 또는 조직에 적용하는 것으로 이루어진다 ; 본 발명은 또한 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 황산화당이나 그의 염 또는 복합체를 동물이나 인간에게 전신적으로 주사하는 것으로 이루어지는 인간 또는 동물에 있어서의 감염성, 악성, 또는 알레르기성/면역질환을 예방 또는 치료하는 방법에도 관계된다.
본 발명의 제측면의 몇가지 구체예가 첨부된 청구범위로부터 나타난다.
본 발명에 따라 사용되는 황산화당에는 예컨대 크실로오스, 프럭토오스 또는 글루코오스와 같은 단당류, 수크로오스, 락토오스, 말토오스 또는 셀로바이오스와 같은 이당류, 또는 덱스트란, 헤파란, 더마탄, 프로테오더마탄, 헤파린, 콘드로이틴, 아밀로오스, 글루코사민, 글루코사미노글리칸 및 뮤코폴리사카라이드 또는 그의 서브유니트와 같은 다당류를 들 수 있다. 어떤 경우에서는, 황산화당을 비황산화 다당류, 예컨대 히아루론산과 배합하여 사용하는 것이 유리할 수가 있다. 실시예 7 참고.
당류는 2개이상, 가능하게는 황함유부분 모두가 탄수화물 부분에 치환기로서 존재하는 다황산화 또는 과황산화당류인 것이 바람직하다. 어떤 경우에서는, 황산화당이 금속, 예컨대 즉 알칼리 또는 알칼리토금속(Na, k, Ca, Mg 또는 Ba) 또는 Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn 또는 Os 또는 유기염기(예컨대 아미노산)와 복합체를 이루거나 염을 형성할 수도 있다. 현재 바람직한 염으로 칼륨염과 나트륨염이 있다.
바람직한 올리고당은 단당류와 이당류이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물이 과항산화 이당류, 즉 임의로 수크로오스 팔황산염을 함유하는 경우이다. 예컨대 유럽특허 제 230023호와 같이 바람직한 물질을 조제할 수 있다.
비록 황산화당을 이렇게 투여하는 경우도 있겠으나 일반적으로는 국소 또는 전신적인 적용에 적합한 형태로 제공하기 위해 한 가지 이상의 약리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 사용한다. 다른 말로하면, 분말, 페이스트, 연고, 로션, 겔, 크림, 연고(salve), 유제, 용액제, 현탁액, 스프레이, 스폰지, 띠, 반창고, 패드, 드레싱 또는 문합술판과 같은 액상, 반고상 또는 고상의 국소 또는 전신용 조제형태가 될 수 있다.
국부사용에 대하여, 그 제제는 펙틴, 젤라틴 및 그 유도체, 폴리락트산 또는 폴리 글리콜산 중합체 또는 그의 공중합체, 메틸셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스 또는 산화셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 구아검, 아카시아검, 카라야검, 트라가칸트검, 벤토나이트, 한천, 카르보머, 블래더랙(bladderwrack), 세라토니아, 덱스트란 및 그의 유도체, 가티검, 헥토라이트, 이스파굴라허스크, 폴리비닐피롤리돈, 실리카 및 그의 유도체 크산탄검, 카올린, 탈크, 전분 및 그의 유도체, 파라핀, 물, 식물성 및 동물성 오일, 폴리에틸렌, 산화 폴리에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, (글리콜, 알코올), 지방유, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘의 염(이를테면 염화물, 탄산염, 중탄산염, 시트르산염, 글루콘산염, 락트산염, 초산염, 글루셉트산염 또는 타르트르산염)과 같은 국부사용을 위하여 종래에 사용된 약제부형제와 종래의 약제처방에 따라 배합될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 다른 부가물을 함유할 수 있다.
호흡기 질환의 치료에 사용될 경우, 본 발명이 조제는 삼켜지기 위해 분말, 용액 또는 현탁제로 조제될 수 있으며, 스프레이조제 또는 이와 유사한 적합한 조제로 만들어질 수도 있다.
반창고, 스폰지, 띠, 패드 또는 기타 드레싱류는 면모나 거어즈 또는 폴리머성 물질과 같은 드레싱 재료에 황산화당용액 또는 현탁액을 취입시킨 다음 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 한편 황산화당을 함유하는 페이스트, 로션, 크림 또는 겔을 사용직전 간편하게 드레싱물질에 산재시킬 수도 있다.
예컨대 질점막, 코점막 및 눈점막과 같은 점막치료에서는 본 발명의 조제를 질좌약, 겔, 연고, 용액제 또는 현탁제나 질삽입제, 비(코)용액제, 현탁제, 젤, 연고 또는 코삽입물 또는 눈용액제, 현탁제, 겔, 연고 또는 눈삽입물로 조제할 수 있다.
본 발명의 약리적 조제는 대개 황산화당을 총조제량의 0.001-99중량%, 전형적으로는 0.01-75중량%, 더욱 일반적으로는 0.1-20중량%, 더욱 일반적으로는 0.1-20중량%, 특히 1-10중량% 만큼 함유한다. 특히, 황산화당이 수크로오스 팔황산염인 경우, 조제중 바람직한 농도는 종종 0.5-50%, 특히 1-10%와 같이 0.5-25%가 될것이다. 치료하고자 하는 질병상태의 위중도와 유형에 따라 1일 1-10회 적당히 투여한다.
물론 특정경우마다 사용될 수크로오스 팔황산염의 농도는 조제의 형태와 목적용도에 의존할 것이지만 황산화당의 용해도 특성에도 의존하며, 잘녹지않거나 실제로 불용성인 황산화당의 경우, 입자자체의 크기에도 의존한다 ; 잘녹지않거나 실제로 불용성인 황산화당 또는 그의 복합제라 할지라도 입자크기가 작을수록 보다 신속히 분산될 것이다. 불용성 또는 잘녹지않는 수크로오스 팔황산염의 염이나 복합체는 미세한 분말, 예컨대 입자크기가 200㎛이하, 예컨대 100㎛이하와 같은 미세한 분말형태로 사용되는 것이 바람직하다. 특정물질에 요구될 수 있는 매우 작은 입자크기는 예컨대 20㎛이하와 같이 50㎛이하, 어떤 경우 5㎛이하와 같이 10㎛이하이다.
이 조제는 황산화당외에도 기타 활성제, 예컨대, 항세균제, 항바이러스제, 구충제, 태양보호제, 비타민 및 비타민 유도체 또는 동족체, 항신생조직제, 항진균제, 항섬유소용해제, 혈액응집조절제, 방부제, 진통제, 국소마취제 또는 항염제와 같은 기타 활성제도 함유할 수 있다.
상술한 바와같이, 황산화당은 자극, 염증 또는 화상을 포함하는 어떠한 피부, 점막 또는 조직의 상태와 관련해서도 또는 피부의 궤양형성 방지에도 사용될 수 있다. 또한 황산화당에 의해 외인성 화학약품(예컨대 산이나 염기와 같은 부식성물질 또는 알레르기원)과의 접촉이나 소변, 땀 또는 위장분비액과 같은 체분비액과의 접촉에 의한 피부질환, 또는 외부압력, 열, 이온화방사, 또는 빛 (본 명세서와 청구범위에서 자외선 포함)에 의한 피부질환의 치료에 특히 유리한 것으로 밝혀졌으며 이러한 화학약품이나 분비물에 기인하는 피부손상을 방지하기 위한 예방수단으로서 황산화당을 첨가하는 것도 유용한 것으로 밝혀졌다.
수크랄페이트의 용도가 치료적 또는 예방적으로 제시된 구체적인 상태의 실예는 다음과 같다.
다음과 같은 피부병(입술, 질점막 및 항문부위를 포함함) : 막힘 땀샘으로부터 초래되고, 때로 소량의 일상적인 피부자극, 예를들어 반창고 또는 과량의 습윤한 열(그을음, 기저귀, 운동)에 의하여 촉진된 급성염증성 항문발진으로 정의된 땀띠.
홍반, 찰상, 침연, 및 어떤 경우에는, 표재성 열구로 특징지어지는 대립 피부표면의 급성표재성 염증으로 정의되는 간찰진.
환자의 본능적으로 긁으려하는 종합적이거나 국부적인 가려움증 지각으로 정의된 소양증.
피지선의 염증으로 정의되고 자루면포, 농포, 구진 및 소결질로 특징화된 좌창 및 주사.
홍색음선과 같은 세균의 표재성 피부감염 ; 백선 및 캔디다와 같은 세균의 표재성감염 ; 단순포진, 대상포진, 마진, 수두, 우췌, 첨규 습우와 같은 바이러스감염 ; 비특이 또는 미코플라즈마, 클라미디아, 캔디다, 트리코모나스등에 의하여 야기된 질염.
세균으로 감염되거나 아닌, 홍반, 삼출, 가피, 낙설에 의하여, 그리고 때로 소포에 의하여 특징된 급성 또는 만성의 표재성 피부감염증으로 정의된 피부염.
접촉성 피부염, 과민성 피부염, 지루성 피부염, 신경성 피부염, 단순성 태선, 약진, 결실성 홍반, 다형성 홍반, 장미색 비강진, 편평태선, 건선, 어린선, 물체성 피부염 및 손발의 만성 피부염이 포함된다.
급성 그을음 및 다른 표재성 화상, 및 그을음에 대하 보호제, 보청장치, 기저귀, 문합술판 또는 유사한 것, 밴드, 반창고, 전극, 카테테르, 등의 피부에 직접 나타난 2차 피부자극.
압박의 아림에 대한 예방적.
절(Boils), 절(fuumcles), 옹, 한선염 및 누공.
치핵, 항문소양증 및 외음염.
활성 및 예방적 치료의 두가지로서 주름 및 노화피부에 대하여 그리고 비듬에 대하여 화장용도로.
다음과 같은 호흡기질병 : 계절적 또는 다연성재채기, 비루, 코의 울혈, 및 때로 결막염 및 인두염에 의하여 특징화된 알레르기성 비염, 코점막의 부종, 코배출 및 막힘에 의해 특징화된 급성비염, 대부분의 경우에 일반적 바이러스에 의하여 야기됨, 내인성 또는 외인성 기관지천식, 만성기관지염의 2차 폐염증반응, 진폐증, 폐섬유증, 구드파스투여 증후군, 등과 같은 폐성질환.
다음과 같은 귀, 코 및 목의 질환 : 급성외이염, 절창증 및 외이부의 이진균증, 트라우마틴 및 감염성 고막염, 급성 유스타키오 이관염, 급성 장액성이염, 급성 및 만성의 정맥동염.
다음과 같은 눈의 질병 : 외상 또는 외부신체, 또는 수술후 염증에 의한 눈부위의 부종, 눈꺼풀 알레르기 및 염증 ; 맥립증 및 산립증, 어떠한 세균성병원의 급성 및 만성 카타르 결막염, 알레르기(봄철의) 결막염, 트라코마, 공막염, 상공막염, 표재성 작은 반점의 각막염, 수지상(수포진성) 각막염, 원판상 각막염 및 각막상처, 홍채염, 홍채모양체염.
다음에 있어서와 같은 항알레르기/면역조정, 및 항염치료응과 같은 전신 정맥주사 치료 :
연결조직질환 : 전신 홍반선 낭창, 다발관절마디, 공피증, 다근염, 피부염, 류마치스성 관절염.
알레르기성/면역질환 : 과민증, 혈청병, 용혈성 빈혈, 알레르기성/ 독성 무과립구증.
악성질환 : 급성 백혈병, 만성골수구 백혈병, 만성임파구 백혈병, 호지킨씨병, 임파육종, 골수종, 모든 기원의 전이암종, 전이 골수종.
감염성 질환 : AIDS, 세균성 패혈증, 전신 진균감염, 리케챠 질병, 독성 쇼크증후군, 감염성 단핵증, 시토메갈로바이러스 감염, 유행성 독감, 회백수염, 말라리아, 레이슈마니아증, 트리파노소마병, 톡소플라스마병, 라사열, 황열.
다음과 같은 예비악성 또는 악성질환에서의 국소주사 또는 이식요법 혹은 국소적용 치료 : 인시투 콜리(colli) 자궁암종, 경부암종, 자궁내막암종, 기원이 어느것이든간의 암외과 수술부위, 기저세포암종.
다음과 같은 조직, 뼈, 관절 또는 근육골격질환에서의 주사요법 : 건염, 건초염, 건섬유염, 점액낭염, 섬유근염, 근염 섬유조직염, 및 상과염, 좌상 및 염좌, 비틀림, 탈구, 탈구(luxation), 수근골 터널증후근, 근막염, 류마치스성 관절염의 활막염, 감염성 관절염, 유리카(urica)의 단관절염, 척추염, 연골석회증, 라이터 증후군, 골염, 골수염.
외과수술시, 수술부위에서 항감염효과 및 항염효과를 얻기위한 조직 조직화/재생효과.
전술한 바와같이, 위궤양 치료시 내복용으로 사용될때 수크랄페이트는 상처입은 점막의 표면에 우선적으로 결합하며, 이것은 다황산화당에 공통적인 특정인 것으로 믿어지고 있다. 만약 궤양이나 악성질환 경과에 따라, 점막내층이 파열되면, 다황산화당이 이 부분에 특이적으로 결합하게 될 것이다. 이 특성은 바륨, 지로코늄, 티타늄, 오스뮴염 또는 수크로오스 팔황산염 또는 기타 다황산화당의 다른 X-선 조밀조제를 이용한 X-선 진단법에도 이용될 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예를 들어 추가로 설명하나 결코 본 발명을 이 실시예들로 한정하는 것은 아니다.
국부용 분말제제를 다음의 성분으로 제조하였다.
수크랄페이트*30g
펙틴 10g
젤라틴 10g
카르복시메틸셀롤로스 10g
* 미세하게 분쇄된 형태, Abic Laboratories(이스라엘)사 제공.
미세분쇄된 수크랄페이트(입도 2-100㎛)를 미세분쇄된 형태(입도＜250㎛)의 다른 성분과 완전히 혼합하여 분말을 만들었다.
[실시예 2]
국부용 연고제제를 다음의 성분으로 제조하였다.
수크랄페이트 30g
펙틴 10g
젤라틴 10g
카르복시메틸셀룰로스 10g
분류된 코코넛유 60g
미세분쇄된 수크랄페이트(입도 2-100㎛)를 미세분쇄된 형태의 다른 성분과 완전히 혼합하였다. 농도가 적당해지고 실제로 입자 성분이 골고루 분산될 때까지 분류된 코코넛유를 얻어진 분말에 첨가하였다.
[실시예 3]
국부용 연고제제를 다음의 성분으로 제조하였다.
수크랄페이트 30g
히아루론산 0.6g
펙틴 10g
젤라틴 10g
CMC 10g
분류된 코코넛유 60g
미세분쇄된 수크랄페이트(입도 2-100㎛)를 미세분쇄된 형태의 다른 성분과 완전히 혼합하였다. 농도가 적당해지고 실제로 입자 성분이 골고루 분산될 때까지 분류된 코코넛유를 얻어진 분말에 첨가하였다.
[실시예 4]
국부용 눈의 제제를 다음의 성분으로 제조하였다.
수크랄페이트 2%
카르보폴(Carbopol)934 0.5%
만니톨 5%
벤즈알코늄클로라이드 0.01%
나트륨 EDTA 0.05%
수산화나트륨 pH 6까지 충분한 양
무균수 100%까지
* Guilini Chemie(서독) 제공 미세화 수크랄페이트(입도 10㎛).
[실시예 5]
인용 제제
눈의 제제를 다음의 성분으로 제조하였다.
수크랄페이트*2%
프로필메틸 셀룰로스 0.35%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
나트륨 EDTA 0.05%
염화나트륨 0.8%
멸균수, 충분량
* Guilini Chemie Ludwigshafen사 (서독) 제공, 미세상태(10㎛).
[실시예 6]
수크랄페이트 분말(입도 50-100㎛, Guilini Chamie. (서독)사에서 제공됨)의 5중량%를 세타놀, 정제된 양모지, 미리스트산 이소프로필, 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 60, 디메티콘, 글리세롤, 소르빈산 및 무균수의 혼합물과 혼합하여 피부 및 점막용 국부 제제를 제조하였다.
[실시예 7]
A)' 다음의 성분으로 점막 및 피부용 국부제제를 제조하였다.
수크랄페이트*5%
파라핀유, 글리세린, 세틸알코올 55%
사급암모늄 화합물 0.7%
스테아릴알코올 3%
유칼립투스유 충분한양
* Guilini Chemie(서독)사 제공 미세화 수크랄페이트(≤10㎛).
[실시예 8]
사람의 임상적 시험
A) 선척적 거대결강증(히르쉬스프롱병)을 치료하려 수술받은 두 아기(남아 및 여아)에게 홍반이 있는 심각한 발진, 염증 및 농포(소화효소 및 가능하게는 장의 단축으로 인한 산과의 접촉에 의하여 야기된 것으로 추정됨)가 발생하였다. 실시예 1의 제제를 기저귀를 매번 갈 때마다 감염된 피부에 적용시켰다. 치료 1일후 상태가 상당히 호전되었고, 치료 2-3일 후 발진은 완전히 없어졌다. 치료를 6개월간 계속 하였다. 수술 후 처음 4개월간, 수크랄페이트 함유 분말의 일일사용 중단은 발진의 재현을 초래하였다. 그러나 6개월 후에, 예를들어 설사 후 때로 재사용으로써 치료를 중단할 수 있었다.
B) 회장절개부위에 궤양이 발생된 회장절개를 한 10명의 종양환자를 실시예 1의 제제로써 치료하였다. 회장절개부위에 궤양화가 유사하게 발생된 10명의 다른 대조군 환자를 동량의 펙틴, 젤라틴 및 카르복실메틸셀룰로스를 함유한 분말제제(즉, 수크랄페이트가 전혀 없는 실시예 1의 제제)로써 치료하였다. 각 경우에, 2주간 문합술용백을 갈아낄 때마다 상기의 분말을 적용하였다. 치료 3일후, 수크랄페이트 함유 분말로 치료된 군의 환자는 아무도 회장절개부위에 어떠한 궤양화도 보여주지 않는 반면, 대조군의 환자중 7명이 보다 크거나 적은 정도로 궤양화를 나타내었다. 치료 2주후 수크랄페이트 함유 분말로 처리된 군의 환자중 한명이 3일씩 지속되는 2기동안 궤양화를 갖고 있었고, 환자 한명이 사망하였고 그 나머지 환자들은 전기간동안 궤양화가 없었다. 대조군에서는, 두 환자가 내내 궤양화가 없었던 반면, 나머지 모두는 2일 이상 지속되는 궤양/심각한 자극증상을 보였다. 환자중 둘은 전기간동안 회장절개부위에 궤양을 갖고 있었다.
이와같은 시험을 기초로 본 발명의 제제가 위장 분비액에 의하여 야기된 피부의 궤양 및 유사한 상태의 치료에 성공적으로 사용될 수 있다고 결론지어졌다. 시험 B)는 수크랄페이트가 조성물내 어떠한 다른 성분보다 치유개선에 공로가 큼을 보여주고 있다.
C) 국부빈혈 또는 정맥 울혈병인의 만성적 다리 궤양을 가진 14명의 성인환자(연령 49-86세 평균 70세)를 실시예 2의 제제로 치료하였다. 치료초기에, 외과 절제수술을 수행하였다. 그 후 상처를 페이스트로 채웠고 주위피부의 특성에 따라, 상처부위를 플라스틱막 또는 모조양피지로 덮었다. 매주마다, 과립조직이 존재할 경우, 이것이 파괴되지 않도록, 여분의 페이스트를 조심스럽게 제거하였고 치료를 반복해서, 즉 상처를 새로운 페이스트로 채운후 상처부위를 덮었다. 치료 2-3개월 후에 7명의 환자에 있어서 상처가 완전히 또는 거의 치유되었다. 각각의 대조군에서 상처 크기를 측정하여 상처치료 효과를 평가하였다. 치료 제 1개월간, 아홉경우에 상처크기의 감소가 있었고 최초 상처크기가 아홉경우에 아무런 영향이 없었고 마지막 두가지 경우에 있어서 이와같은 측정은 이루어지지 않았다. 상처의 동통을(0=없음)에서 (3=심각함)의 척도로 평가하였다. 모든 경우에 전형적으로는 성처의 페이스트 접촉후 몇시간 내에 동통이 현저히 사라졌다. 주위조직에서 부종이 감소하였고 상처주위에 침연되어 염증유발된 피부가 치유되었다고 관찰되었다. 대부분의 상처는 초기에 피브린, 고름 및 황색회저를 가지고 있다. 모든 경우에 그들은 치료후 감염되지 않은 맑고 적색인 과립조직을 가진 "적색상처"로 변화하였다. 베이스라인에서 및 다음 4주동안의 동통 및 딱지에 대한 평균점수를 표(1)에 제시한다.
[표 1]
Figure kpo00001
만성적 다리궤양에 국부적으로 사용된 수크랄페이트가 확실한 상처-치료효과를 나타내는 것으로 보인다. 동시에, 조직의 부종이 감소되고 상처부위의 염증이 있고 침연된 피부가 치유된 점에 있어서 수크랄페이트 상처 페이스트가 뛰어난 항염효과를 보였다.
D) 다양한 형태의 피부병에 대한 수크랄페이트의 항염효과를 과민성 피부염, 건선, 손의 독성습진 및 모낭염을 가진 성인의 환자에게서 평가하였다. 그 제제는 카모마일(6%) 및 아르니카(4%)의 식물성 추출물을 함유한 지방성 담체에 혼합된 5중량%의 수크랄페이트 분말로 구성된다. 연고를 아침저녁으로 사용하였다. 연구에 참여한 환자의 치료에 대한 연구통계학적 데이터 및 진단학을 표 2에 요약하였다.
[표 2]
Figure kpo00002
1일 2회로 수크랄페이트 연고를 국부사용하자 51명의 환자 모두가 치유증진되거나 완전한 치유되었다. 국부건선이 있는 두명의 여성과 턱수염 모낭염을 가진 7명의 남성을 제외한 모든 환자들은 예전에 스테로이드를 이용한 광범위한 국부치료를 받았다. 과민성 피부염이 있는 환자들은 10-20년의 병력을 가지고 있으며 이를 모두는 스테로이드 사용에 따른 반발현상을 겪고 있었다. 수크랄페이트 연고의 치료 10일후 현저한 증상개선이 있었고 과민성 피부염을 가진 14명의 환자중 10명이 8개월까지의 치료기간동안 피부병 증후가 완전히 사라졌다는 점에서 치유되었다. 건선이 있는 환자는 치료 2-4주후에 증상개선을 보여주었고 이러한 개선은 전체 치료기간동안 유지되었다. 손의 독성습진이 있는 환자들은 1주후에 증진을 보여주었고 세명은 완전히 치료되었다. 2-3개월의 치료기간에 걸쳐 양호한 효과가 턱수염모낭염에 나타났고 외음부질염 증후가 있는 여성은 그 소양증이 없어졌다. 156환자 개월(patient month)인 총기간에 걸쳐 수크랄페이트 연고치료동안 부작용을 전혀 관찰되지 않았다.
몇가지 임상적 경우에, 피부 및 점막에 대한 수크랄페이트의 국부사용에 있어 현저한 항세균효과가 관찰되었다.
E) 진균류의 표재성 피부감염(백선)이 있는 두명의 환자가 실시예 6의 수크랄페이트 제제를 투약 받았다. 1일후 현저한 개선이 있었고 1일 2회씩 수크랄페이트 제제를 사용한지 3일후에, 피부로부터 어떠한 진균류감염의 임상적 징후도 완전히 사라졌다.
F) 감염성병인으로 짐작되는 심각하고 장기 지속되는 비특이 질염이 있는 두명의 여성이 실시예 7의 수크랄페이트 제제를 받았다. 질점막에 1일 2회 연고를 사용하였다. 두가지 경우에 치료 2주후 임상적으로 환전히 치료되었다. 두환자는 수년동안 스테로이드 및 항균제를 비롯한 거의 모든종류의 국소요법을 받은바 있으나 효과가 없었다.
G) 실시예 6의 수크랄페이트 연고를 구순포진에 국부적으로 사용하였다. 연고를 1일 3-6회 발랐고, 포진성 발진후 가능한한 빨리 치료를 시작하였다. 네명의 젊은 여성을 평가하였고 모든 네가지 경우에 고통이 감소되고 수포발진의 감소로서 치료는 성공적이었다. 치료시작후 2-4일 내에 피부가 완전히 치유되었다.
H) 실시예 7의 수크랄페이트 연고를 심상성좌창에 시험하였다. 아침저녁으로 연령 16-20세인 세명의 여성에게 국부적으로 연고를 발랐다. 치료 1일후 피부의 염증반응의 현저한 감소가 있었고 1주후 소낭수의 감소가 있었다. 세명의 환자 모두는 예전에 비타민 A 및 전신적 항생제를 비롯하여 여러종류의 항좌장치료를 시도한 바 있다. 수크랄페이트는 보다 지속적인 효과를 나타내었고 3개월 까지의 치료기간 동안 반발현상은 없었다.
I) 실시예 8 D)에 기재된 수크랄페이트 연고를 눈주위의 안면 주름에 시험하였다. 연령 38-45의 다섯명의 여성에게 1일 2회 연고를 사용하였고, 치료 1-2주후 이로운 효과가 보고되었다.
[실시예 9]
기니아 피그에 있어서의 자외선 썬번(홍반) 연구 : Moellegaard Breeding Centre Ltd로부터 구득한 Dunkin Hartley 종의 성숙하고 젊은 12마리의 SPF알비노 기니아 피그(암컷 및 수컷, 10주령, 체중 350-400g)를 이용하였다.
동물들을 우리에 2 또는 3마리, 수컷 및 암컷을 분리하여 불투명 PPL(형 IV)우리에 넣었다. 이들은 펠렛형 먹이 "3113 알트로민(Altromin)"과 비타민 C가 풍부한 탭워터에 언제든지 접근할 수 있었다. 실온을 21℃±2℃에, 상대습도를 55%±15%에 맞췄다. 공기를 1시간에 6회 교환하였고 조명은 06-18까지 계속되었다. 환경 순응기간은 1주일이었다.
대조물질은 PEG 400중의 10중량%의 인도메타신 현탁액으로 하였고, 시험물질은 PEG 400중 1,3 및 10중량%의 칼륨염 형태의 수크로오스 팔황산염 현탁액으로 하였다. 담체대조군 PEG 400이었다.
치료전날, 동물의 옆구리를 털이 없도록 베어내고 전기면도기로 깍아내었다. 다음날, 마취되지 않은 동물을 빛에 노출된 부분의 반대쪽을 구속하였다. 각 동물의 다듬어 면도한 옆구리에 직경 4㎝인 두개의 개구부(각각 약 12.5㎠)가 있는 고무시트를 위치시키고 두 곳의 치료부위를 제외하고 UV-조명으로부터 그 동물을 보호하기 위하여 신체의 나머지 부위를 덮었다. 뒤이어 한번에 두마리의 기니아 피그를 거리 6cm에서 20분간 자외선 램프(T120/12, UVB, Philips)의 빛에 노출시켰다.
두곳의 홍반치료 부위(각각 약 5㎠)의 중심에, 시험물질 0.05ml, 대조물질 또는 담체를 각각 적용하였다. 적용후, 그 물질을 손가락 끝으로 약 30초간 피부에 마사아지하였다. 예방효과를 측정하기 위하여, 상기 물질들의 적용은 UV 노출 30분전에 수행하였다.
양성시험 대조군의 12마리의 24옆구리를 시험물질과 10% 인도메타신 또는 담체모두로 처리하였다. 옆구리 1군데당 2가지 물질을 특별시스템에 따라 적용하여 옆구리 상피의 해부학적 혹은 구조적 차이에 따른 변화를 제거하고 블라인드리딩의 질을 뒷받침하였다.
UV 빛노출의 종료후 2, 4, 6 및,24시간gn에 다음의 스케일에 따라 치료부위를 해독하여 평가하였다.
Figure kpo00003
동물들을 무작위로 해독하였고, 각 물질에 대한 홍반감소 점수는 평균을 낸 것이었다. 담체대균 평균을 양성대조 평균 및 시험물질 평균에서 각각 공제하여 상대적인 홍반감소 활성을 산출하였다.
다음의 홍반감소 활성이 밝혀졌다.
담체(PEG 400) 0%
양성 대조군(인도메타신 10%) 100%
시험물질 1%(수크로오스 팔황산염) 5%
시험물질 3%(수크로오스 팔황산염) 22%
시험물질 10%(수크로오스 팔황산염) 62%
투여량-반응도 사이의 관계는 시험물질의 경우 의문으로 밝혀졌으며, 동물의 수가 매우 적음에도 불구하고, 이 실험에서는 수크로오스 팔황산염이 인도메타신과 같은 정도로 기니아 피그의 그을린(UVB에 노출된) 피부상의 홍반을 감소시킨 것으로 결론지어져야 한다.
[실시예 10]
개와 고양이에 있어서 수크랄페이트 점안제 및 점비제
추측컨데 감염 및 알레르기 반응에 의해 만성적으로 눈이 충혈된 20마리의 개를 이용하여 실시예 5의 조제를 평가하였다. 아침저녁으로 점안제를 원개 하위에 넣었다. 20마리중 14마리가 이 치료에 반응하였는데, 이중 5마리는 이전에 클로람페니콜과 푸시딘을 포함한 국소안과용 항생제로 치료했을 때 반응하지 않은 것들이었다. 효과는 1-5일후 나타났고 치료기간은 대부분 2-3주일이었다. 순종 고양이의 누관(淚管) 만성울혈을 동일한 조제로 치료하였다. 10마리의 고양이에 대해 시험하였으며 10마리 모두 치료한지 2-3일 이내에 눈물이 과다하게 나오는 것이 멈춤으로 완전히 치유되었다. 이 치료효과는 적어도 스테로이드 요법에서 얻어지는 효과만큼 우수한 것이었다. 마지막으로, 만성 재발성 상부 기도 감염에 걸린 고양이 세마리에게 동일한 조제를 점비제로 사용하였다. 콧구멍에 아침과 저녁에 한방울을 투여하고 그 밖에 다른 치료는 하지 않았다. 치료한지 2-3일 후에는 모든 고양이의 기도 감염 증상이 완전히 사라졌다.
[실시예 11]
수크랄페이트 점안제의 토끼눈 인내도 시험
실시예 5의 수크랄페이트 점안제의 초기 눈 자극효과를 토기눈에 대해 시험하였다. 4마리의 SPF 알비노 토끼 암컷에 대해 시험하였다. 왼쪽눈만 치료하고 오른쪽 눈은 치료하지 않은 미치료 대조군으로 하였다. 안구로부터 아래쪽 눈꺼풀을 잡아당겨 컵모양을 이루게 하여 시험조제 약 0.1ml를 넣었다. 다음 눈꺼풀을 약 1초 동안 함께 붙였다. 1시간 후 눈을 시험하고 눈의 반응등급을 기록하였다. 24시간후 ocoluguttae fluoresceini 적가 전후로 시험을 수행하였다. 시험후 0.9% 염화나트륨 용액 20ml로 눈을 세척하였다. 처리후 48시간과 72시간후에도 눈을 시험하였다. 각막, 홍채, 및 결막(배출물 포함)을 검사하고, 모든 반응과 변화를 관찰기록하였다. 처음 시험에서 토끼 2마리에서 결막이 약간 디스챠아지된 것이 관찰되었다. 24, 28 및 72시간째 시험한 토끼에서는 결막, 홍채 또는 각막이 아무 반응도 하지 않은 것으로 관찰되었다.
각막 불투명도, 홍채병변, 결막의 발적 및 결막부종(케모시스, 결막부종)에 대한 여러가지 상이한 표준기준으로 평가하자, 평균 기록치는 모두 0.0이었다.
European Communities의 Offical Journal, L 257, 1983의 기준, 커미션 지시, 83/467/EEC 1983. 7. 29 및 상기 평균치에 따라, 시험된 수크랄페이트는 0.2% 수성현탁제의 수크랄페이트는 눈자극제로 분류되어서는 안될 것이다.
[실시예 12]
수크랄페이트로 피복된 중앙정맥 카테테르를 이용한 혈전형성 방지
중앙정맥 실리콘 카테테르에 기인하는 혈전형성을 기니아 피그모델을 이용하여 수크랄테이트로 피복한 것과 하지 않은 경우 대해 시험하였다. 근육조직에 이식된 이러한 카테테르에 대한 국소조직 반응도 연구하였다. 8개의 실리콘 카테테르(Durascau Medical Products A/S, Odense로부터의 7 French Silicon)를 이용하였다. 각 카테테르는 길이가 약 15cm였다. 4개의 카테테르를 수크랄페이트의 미세결정성 현탁액(40% w/w)으로 딥-코팅 기술로 피복하고 이 카테테르들을 조사에 의해 멸균처리하였다.
실리콘 카테테르(2mm)를 그 끝부분이 쌍경정맥 연결지점 정도에 도달할 때까지 경정맥에 외과적으로 삽입하였다. 카테테르의 외부말단부를 구부려서 정맥근처의 근육조직에 고정시켰다. 피부를 통상적인 방식에 따라 덮었다. 배측최장근 근육의 요추부분에 2개의 다른 카테테르를 가로로 삽입하였다. 각각의 카테테르를 작은 중간 피부상처를 통해 삽입하여 또다른 작은 피부상처를 통해 뻗게 한 다음, 첫번째 피부상처로 피하적으로 다시 구멍을 이었다. 기니아 피그 1호에서는 피복된 카테테르를 우측부에 삽입하고 미피복 대조군은 좌측부에 삽입하였다. 기니아 피그 2호에서는 카테테르 위치를 이와 반대로 하였다.
수술 1주일후 2마리의 기니아 피그를 모두 마취시킨 다음 사혈시켰다. 혈관내 카테테르 주변 혈관상의 혈전집단의 양을 기록하였다. 근육내 카테테르를 제거하고 카테테르 도관주위의 근육조직과 피하조직 단편을 분리하여 현미경 관찰을 위해 고정시켰다.
수술부터 희생에 이르는 주일동안 카테테르에 대한 분명한 반응징후는 관찰되지 않았다. 카테테르의 전방 말단에서 발견된 생성물의 중량은 다음과 같았다 :
Figure kpo00004
피하조직에서는 어느 카테테르 도관주변에서도 반응을 볼 수 없었다. 좌측과 우측 모두의 말단으로부터의 근육조직에서, 카테테르 주변에 매우 가느다란 회색영역이 관찰되었다. 이 점에 있어서는 좌·우측 사이에 아무런 차이도 없었다. 현미경상으로는, 단핵세포와 작은 액포가 풍부한 피하막이 카테테르 도관을 따라 발견되었으며, 주위 연결조직에서는 외래 거대 체세포가 관찰되었다. 이 점에 있어서 피복 부분과 대조군 부분 사이에는 현저한 차이를 볼 수 없었다.
[실시예 13]
수크랄페이트 팔황산염의 칼륨염의 임상효과를 여러가지 감염성/염증질환에 걸린 개와 고양이에 대해 연구하였다. 동물들을 애완동물 병원에서 모집하고 이렇게 치료된 질환은 상응하는 임상환경을 반영한다. 칼륨염의 멸균용액 20mg/ml을 다음 경우에 사용하였다 : 골합성 수행중인 대퇴부가 골절된 개에게 시험조제를 5mg/kg 체중으로 정맥주사하였다. 수술후, 체온상승이나 염증 또는 감염상의 기타 임상적 증상이 전혀 없었다.
자궁전절제술을 받은 만성 자궁내막 증식증에 걸린 개에게 시험, 조제를 5mg/kg 체중으로 정맥주사하였다. 수술후, 체온상승이나, 친핵체의 급격한 감소가 없었고 회복이 신속하였다.
외상을 입고 건이 파열된 개에게 20mg/ml의 시험조제 1ml를 상처부위에 국소적으로 투여하였다. 수술후에 화농도 없었고 신속히 치유되었다.
자궁절제술을 받은 고양이에게 시험조제를 5mg/kg 체중으로 정맥주사하였다. 수술후 상처부에 염증반응이 없었다.
관절염을 외과적으로 치료받은 2마리의 개에게 시험조제 5ml를 수술과 관련하여 1mg/ml의 농도로 관절과 주변조직에 국소투여하였다. 수술후 관절은 거의 팽윤되지 않았으며 개들은 수술한지 하루후에 제발로 일어설 수 있었다.
고양이 유행성 감기와 관련하여 만성비염에 걸린 고양이 5마리에게 1mg/kg 체중의 분량으로 1mg/ml 농도로 시험조제를 1회 정맥주사하고 동일한 조제를 각 콧구멍에 한방울씩 국소적으로 1일 2회 투여하였다. 이중 4가지 경우에서, 임상적으로 상당한 진전이 있어, 코의 배출물이 감소되고 배출물도 덜 흘렀으며 백혈구증다증도 감소하였다.
회전된 위장과 관련한 흡인 폐렴에 걸린 개에게 5mg/kg 체중의 분량으로 20mg/ml의 농도로 시험조제를 1일 2회 투여하였다. 2일후, 체중은 정상으로 돌아왔고, 폐의 청진음 변화도 향상되었으며 호흡곤란과 재채기도 제 4 일째에는 사라졌다.
어떠한 경우에도, 다황산화당 수크로오스 팔황산염의 칼륨염을 정맥주사하거나 외상에 국소투여했을 때 이와 관련하여 불인내성의 징후는 찾아볼 수 없었다. 전신 정맥주사는 모든 경우 임상적 개선을 가져왔으며 이는 이 약물의 강력한 항염 및 항감염 효과를 시사하는 것이다.
[실시예 14]
인간의 정상적인 단핵세포의 인터류킨-2(IL-2) 및 인터페론-감마(INF-감마)-두가지 모두 자연발생적으로 생산되고 PHA-유도성 생산-의 생산에 대한 수크랄페이트의 효과를 시험하였다. 미세 수크랄페이트(10㎛) 100mg/ml의 수성현탁액을 10, 1 및 0.1mg/ml로 희석하였다. 그 결과 수크랄페이트 자체는 이 두가지 시토카인의 생산을 전혀 활성화시키지 않는 것으로 밝혀졌다. IL-2(4, 40, 70U/ml), INF-감마(0, 100＞100U/ml)의 PHA-활성화 생산 미투여량-관련적인 저해가 있었다. 수크랄페이트는 이 생체의 모델에서 시험될 때 항염효과를 발휘하는 것으로 결론지어졌다.
수크랄페이트 100mg/ml의 원액현탁의 침강이 있었으며 수크랄페이트의 10, 1 및 0.1mg/ml 희석액을 조제할 때는 주로 상등액을 이용하였다. 그러므로 상술한 항염효과를 그럴듯하게는 주로 각각 이온화된 수크로오스 팔황산염과 알루미늄 이온이 형태로 있는 용액중의 수크랄페이트에 기인하는 것일 것이다. 이 생체외 모델에서 입증된 항염효과는 그러므로 다황산화당 수크로오스 팔황산염 덕분이랄 수 있는 효과이다.

Claims (22)

  1. i) 체강의 내막(lining)을 포함하여 비-구강 점막 표면, 비-위장관 표면 또는 피부에의 국소적용 ; 또는 ii) 조직 또는 체강에의 이식 ; 또는 iii) 관절을 포함하여 체강이나 조직으로의 주사 ; 또는 iv) 전신 투여할 수 있는 황산화 이당류나 그의 염 또는 복합체를 활성 성분으로서 포함하는 동물이나 인간의 염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 염증이 미생물에 의한 상피 감염, 비-미생물성 피부질환, 알레르기성 또는 면역성질환, 악성, 또는 전악성(premalignant) 질환, 자외선 노출, 화학약품, 외부 압력, 열, 외과수술, 또는 피부나 점막표면상에의 기구의 직접적인 존재에 기인하는 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  3. 제 1 항에 있어서, 염증이 시투(in situ) 콜리 자궁암종, 자궁경암종, 자궁내막암종, 또는 기저세포암종에 기인하는 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  4. 제 1 항에 있어서, 약제가 분말제, 페이스트제, 연고(ointment), 로션, 겔, 크림, 연고(salve), 유제, 용액제, 현탁제, 분무제, 스폰지, 띠, 반창고, 패드, 드레싱 또는 문합술판중에서 선택된, 피부나 점막에의 국소적용에 적합한 형태인 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  5. 제 1 항에 있어서, 약제가 질좌제, 탐폰, 질 관주용 현탁제, 질정제 또는 트로키제, 질 크림 또는 겔 또는 연고중에서 선택된 질점막적용에 적합한 형태 ; 또는 코 삽입제, 비적제 또는 분무제, 코연고 또는 겔중에서 선택된 코 점막 적용에 적합한 형태 ; 또는 점안약, 안연고, 안용 겔, 또는 삽입물질중에서 선택된 눈 점막적용에 적합한 형태인 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  6. 제 1 항에 있어서, 황산화 이당류가 수크로오스 팔황산염 또는 수크로스 팔황산염과 Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn 또는 Os 중에서 선택된 알칼리 또는 알칼리토 금속등의 금속 또는 유기염기(예컨대 아미노산)와의 복합체 또는 염인 것이 특징인 약제.
  7. 제 1 항에 있어서, 황산화 이당류가 수크로오스 팔황산염 또는 그의 칼륨염 또는 나트륨염이거나 그의 알루미늄 복합체(수크랄페이트)인 것이 특징인 약제.
  8. 제 1 항에 있어서, 황산화 이당류가 제제 중량의 0.01-75%로 존재하는 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  9. 제 1 항 또는 8항에 있어서, 황산화 이당류가 제제 중량의 0.1-20%로 존재하는 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  10. 제 1 항 또는 8항에 있어서, 황산화 이당류가 제제 중량의 1-10%로 존재하는 것이 특징인 국소적용을 위한 약제.
  11. 제 1 항에 있어서, 염증이 외과수술에 기인하는 것이 특징인 이식 또는 주사를 위한 약제.
  12. 제 1 항에 있어서, 염증이 악성 또는 전악성 질환에 기인하는 것이 특징인 이식, 주사 또는 전신투여를 위한 약제.
  13. 제 1 항에 있어서, 염증이 인 시투 콜리 자궁암종, 자궁경암종, 자궁내막암종 또는 기저 세포암종에 기인하는 것이 특징인 이식 또는 주사를 위한 약제.
  14. 제 1 항에 있어서, 염증이 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 임파성 백혈병, 호지킨씨(Hodgkin's)병, 임파육종, 골수종, 모든 기원의 전이성 암종, 또는 전이성 흑색종에 기인하는 것이 특징인 전신투여를 위한 약제.
  15. 제 1 항에 있어서, 염증이 건염(腱炎), 건초염, 건결합조직염, 점액낭염, 섬유근염, 근염, 섬유조직염, 및 상과염, 류마치스성 관절염에 있어서의 활막염, 근막염, 수근관압박 증후군, 전좌, 탈구, 비틀림, 염좌, 감염성 관절염, 우리카(urica) 관절염의 단관절염(monoarthritis), 척추염, 연골석회증, 라이터씨(Reiter's) 증후군, 골염 또는 골수염에 기인하는 것이 특징인 주사를 위한 약제.
  16. 제 1 항에 있어서, 염증이 미생물 감염에 기인하는 것이 특징인 전신투여를 위한 약제.
  17. 제 1 항에 있어서, 염증이 AIDS, 세균성 패혈증, 전식적 진균 감염, 리케챠에 의한 질환, 독성물질쇼크 증후군, 감염성 단핵세포증, 시토메갈로바이러스 감염, 인플루엔자, 회백수염, 말라리아, 레이쉬마니아증(Leishmaniosis), 트리파노조마증, 톡소플라즈마증, 라사(Lassa)열, 또는 황열에 기인하는 것이 특징인 전신투여를 위한 약제.
  18. 제 1 항에 있어서, 염증이 알레르기성 질환 또는 면역성 질환에 기인하는 것이 특징인 전신투여를 위한 약제.
  19. 제 1 항에 있어서, 염증이 전신 홍반성 낭창, 결정성 다발성 동맥염, 강피증, 다발성절염, 피부근염, 류마치스성 관절염, 과민증, 혈청증, 용혈성 빈혈, 알레르기성/독성 무과립구증에 기인하는 것이 특징인 전신투여를 위한 약제.
  20. 제 1 항에 있어서, 약제가 용액제 또는 현탁제중에서 선택된 주사 또는 전신투여에 적합한 형태인 것이 특징인 주사 또는 전신투여를 위한 약제.
  21. 제 1 항에 있어서, 약제가 의료기구의 코팅형태이거나 기구자체의 재료에 혼입되는 것이 특징인 이식을 위한 약제.
  22. 황산화 이당류 또는 그의 염이나 복합체를 함유함을 특징으로 하는 피부 주름의 방지 또는 치료를 포함하여, 피부, 연결조직, 점막의 상피 내막의 노화를 방지 또는 치료하기 위한 약제.
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