EA007906B1 - Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств - Google Patents

Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA007906B1
EA007906B1 EA200401404A EA200401404A EA007906B1 EA 007906 B1 EA007906 B1 EA 007906B1 EA 200401404 A EA200401404 A EA 200401404A EA 200401404 A EA200401404 A EA 200401404A EA 007906 B1 EA007906 B1 EA 007906B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
beta
amino sugar
group
composition
glucosamine
Prior art date
Application number
EA200401404A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401404A1 (ru
Inventor
Мортэн Слот Вэйднер
Original Assignee
Астион Девелопмент А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астион Девелопмент А/С filed Critical Астион Девелопмент А/С
Publication of EA200401404A1 publication Critical patent/EA200401404A1/ru
Publication of EA007906B1 publication Critical patent/EA007906B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к комбинациям аминосахара и агониста бета-2-адренорецепторов, например сальбутамола, для лечения заболеваний, связанных с гиперчувствительностью и воспалением, в частности заболеваний гиперчувствительности кожи. Аминосахар предпочтительно представляет собой производное моносахарида.

Description

Изобретение относится к комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара, предпочтительно составленной в виде химического комплекса и/или фармацевтической композиции для подавления и лечения воспалительных реакций у млекопитающих.
Предпосылки изобретения
Существует целый ряд классов лекарственных средств для лечения реакций гиперчувствительности и воспалительных реакций. Одними из самых широко используемых и эффективных среди них являются кортикостероиды. Кортикостероиды оказывают свое фармакологическое действие в первую очередь путем неизбирательного ингибирования функции и пролиферации иммунных клеток различных классов, что приводит к подавлению реакций гиперчувствительности и воспалительных реакций. К сожалению, кортикостероиды имеют ряд серьезных побочных эффектов, таких как подавление иммунитета, остеопороз и атрофия кожи.
Нестероидные противовоспалительные средства представляют собой другой класс препаратов, широко используемых в лечении реакций гиперчувствительности и воспалительных реакций. Этот класс лекарственных средств также имеет ряд серьезных побочных эффектов, в частности, при длительном использовании.
Гиперчувствительность определяют как состояние измененной реактивности, при котором организм вырабатывает чрезмерную иммунную реакцию на вещество (антиген).
Реакции гиперчувствительности лежат в основе многих заболеваний. Наиболее серьезными среди них являются аллергические и аутоиммунные заболевания. Классификация заболеваний, связанных с гиперчувствительностью, приведена в учебнике клинической медицины (Китаг, Р. апб С1агк, М.: СНшса1 МеШете. 3гб ебйюп, рр. 147-150, 1994, ВаППеге Ттба11, Ьопбоп). Гиперчувствительность может быть классифицирована как реакции гиперчувствительности типа I (1дЕ-опосредованные аллергические реакции), которые, как известно, играют существенную роль при таких заболеваниях, как астма, экзема (диффузный нейродермит), крапивная лихорадка, аллергический ринит и анафилаксия. Реакции гиперчувствительности типа II вызываются антителами, связанными с поверхностью клеток или тканями (1дС и 1дМ), и играют существенную роль в патогенезе таких заболеваний, как миастения-гравис, синдром Гудпастура и пернициозная анемия Аддисона. Реакции гиперчувствительности типа III (иммунный комплекс) вызываются аутоантигенами или экзогенными антигенами, например, некоторыми бактериями, грибами и паразитами. Заболевания, в которых важную роль играют реакции гиперчувствительности типа III, включают эритематоз, ревматоидный артрит и гломерулонефрит. Реакции гиперчувствительности типа IV (замедленной гиперчувствительности) вызываются антигенами, связанными с клетками или тканями. Этот тип гиперчувствительности играет важную роль в ряде таких заболеваний, как реакция «трансплантат против хозяина», лепра, контактный дерматит и реакции на укусы насекомых.
Кроме того, как состояние, связанное с реакциями гиперчувствительности, может также рассматриваться рак. Рак обусловлен неконтролируемой пролиферацией клеток, экспрессирующих различные степени соответствия своим предшественникам. Эти раковые клетки образуют злокачественную опухоль, которая увеличивается и может распространяться на окружающие ткани или через кровеносную и лимфатическую систему на другие органы тела. Существуют разнообразные формы рака различной тяжести. Для большинства типов рака сегодня не существует эффективного лечения.
В целом, лечение заболеваний гиперчувствительности и воспалительных заболеваний, включая рак, требует длительного применения лекарственных средств. Таким образом, существует необходимость в терапевтических средствах для лечения реакций гиперчувствительности и воспалительных реакций, включая рак, в частности, средств, обладающих улучшенными характеристиками безопасности по сравнению с лекарствами, применяемыми в настоящее время.
Аминосахара в целом признаны как средства, оказывающие благоприятное воздействие при воспалительных реакциях. Аминосахара являются строительными блоками для выработки т νΐνο глюкозаминогликанов, известных ранее как мукополисахариды. Глюкозаминогликаны являются компонентами различных тканей у многих млекопитающих, позвоночных и беспозвоночных животных, и, судя по всему, сами по себе не вызывают отрицательных реакций после введения млекопитающим. Характерными примерами глюкозаминогликанов являются сульфаты хондроитина, сульфаты кератана в соединительной ткани, сульфаты дерматана в кожной ткани и гиалуроновая кислота в кожной ткани и в синовиальной жидкости суставов.
Введение аминосахаров или глюкозаминогликанов в высоких (фармакологических) дозах пациентам, страдающим остеоартритом, приводило к некоторому облегчению симптомов, и сегодня использование аминосахаров в качестве хондрозащитных веществ является повсеместно признанным (СаЬу Л.В., №11ига1 1геа1теп18 Гог ойеоаййпШ, А11егпа0те тебюше ^еν^е\ν. νο1. 4, Νο 5, 1999, рр. 330-334). Например, использование аминосахаров и гликозаминогликанов для снижения воспаления упоминается в XVО 98/48816. Патент США 6.046,179 относится к лечению воспалительного заболевания кишечника путем введения в толстую кишку Ν-ацетилглюкозамина.
Симпатомиметики представляют собой средства, которые частично или полностью воспроизводят действие норадреналина или адреналина. Они воздействуют или непосредственно на альфа- и/или бета
- 1 007906 адренорецепторы, или косвенно на пресинаптические терминалы, обычно за счет того, что они вызывают высвобождение норадреналина.
Эффекты стимуляции адренорецепторов различны. Агонисты бета-2-адренорецепторов представляют собой класс препаратов, известных как бронходилататоры, и широко используются при лечении астмы. \νϋ 95/19336 относится к эфирам фенилэтаноламина для использования в качестве агонистов бета-2-адренорецепторов при бронхите, аллергическом бронхите и бронхиальной астме.
ЕР 069042 относится к лекарственным композициям, включающим мукополисахарид и препарат, плохо растворимый в воде, но растворимый в смешивающемся с водой органическом растворителе, такой как сальбутамол. Препарат изготавливают в виде мелких кристаллов или мелкодисперсных частиц, прикрепленных к поверхности или диспергированных между частицами мукополисахарида.
Краткое изложение изобретения
Автором данного изобретения было обнаружено, что комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара в существенной степени подавляет реакции гиперчувствительности и воспалительные реакции.
В отличие от существующих терапевтических средств, таких как кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные средства, химические комплексы и композиции по изобретению имеют то преимущество, что, по всей видимости, они не имеют серьезных побочных эффектов, так как все их компоненты знакомы живым организмам и описаны как нетоксичные и хорошо переносимые организмом. Автор изобретения выдвигает гипотезу, что весьма благоприятный терапевтический индекс, показываемый комплексом и композициями, содержащими упомянутый комплекс по изобретению, превосходит показатели отдельных составляющих комплекса, что обусловлено синергическими эффектами и сниженной токсической нагрузкой на организм.
Такие комбинации предпочтительно имеют форму химического комплекса, который включает агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар. Понятно, что комбинация может быть также изготовлена в форме фармацевтической композиции, пищевой добавки или косметического препарата. Кроме того, автор изобретения утверждает, что аминосахар по изобретению может представлять собой аминосахарное производное моносахаридов, олигосахаридов и полисахаридов. Однако предпочтительный аминосахар будет иметь молекулярную массу менее 5000.
Таким образом, автор изобретения подтверждает терапевтическую активность комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара, и по этой причине упомянутая комбинация может рассматриваться как активное терапевтическое средство.
Соответственно, данное изобретение относится к химическому комплексу или фармацевтической композиции, включающей:
ί) агонист бета-2-адренорецепторов; и ίί) аминосахар; и, возможно, ίίί) фармацевтически приемлемый носитель.
Химические комплексы и фармацевтические композиции по изобретению в целом могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с реакциями гиперчувствительности и воспалительными реакциями. В целом, эти комбинации могут быть использованы в ί) иммуномодуляции, а в более узком понимании, они могут быть использованы в ίί) лечении или профилактике заболеваний, связанных с гиперчувствительностью, таких как диффузный нейродермит, контактный дерматит, себорейная экзема и/или псориаз; ίίί) лечении или профилактике состояний, таких как астма, аллергический ринит и/или анафилаксия; ίν) лечении или профилактике аутоиммунных нарушений, таких как диабет, болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, подагра или остеоартрит; ν) облегчении боли; νί) лечении или профилактике рака.
Важный аспект изобретения относится к использованию комбинации агониста бета-2адренорецепторов и аминосахара для изготовления препарата для лечения заболеваний ί) - νί), упомянутых выше.
Другие аспекты изобретения относятся, независимо друг от друга, к способу лечения заболеваний ί) - νί), упомянутых выше, у млекопитающих, в частности, человека, который включает введение комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара, их фармацевтически приемлемых солей, или комплекса, включающего упомянутую комбинацию или упомянутые соли, упомянутому млекопитающему.
Кроме того, следующий аспект изобретения относится к способу изготовления комплекса, содержащего ί) агонист бета-2-адренорецепторов, и ίί) аминосахар, который включает следующие этапы:
ί) растворение упомянутого агониста бета-2-адренорецепторов и упомянутого аминосахара в летучем растворителе или в смеси летучих растворителей; и ίί) удаление упомянутого летучего растворителя до получения влагосодержания максимум 5% вес./вес.
Подробное описание изобретения
В данном описании изобретения представлены данные, показывающие, что комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара существенно снижает воспаление в тесте на воспаление ушей, вызванное арахидоновой кислотой, у мышей. Это снижение воспаления оказалось лучше при использо
- 2 007906 вании комбинации, чем при использовании ее отдельных компонентов, а кроме того, лучше снижения, полученного при использовании традиционно применяемого стероида.
Автор изобретения выдвигает гипотезу, что весьма благоприятный терапевтический индекс комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара по сравнению с отдельными компонентами обусловлен синергическими эффектами между компонентами композиций. Это дает возможность использования более низких доз при сохранении поразительно благоприятного терапевтического эффекта.
Изобретение основано, по меньшей мере частично, на комбинированной активности аминосахара и агониста бета-2-адренорецепторов по сравнению с каждым из компонентов. Эта комбинированная активность дает возможность использования агонистов бета-2-адренорецепторов, которые ранее не использовались в качестве терапевтических средств из-за высокой токсичности в терапевтически действенных дозах или из-за того, что для достижения упомянутого эффекта требовались слишком высокие дозы.
По изобретению, комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара может быть изготовлена в виде химического комплекса; в виде композиции, включающей упомянутый комплекс и, возможно, фармацевтически приемлемый наполнитель (наполнители); или в виде фармацевтической композиции, включающей комбинацию агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара.
Не вдаваясь в теорию, можно предположить, что изготовление упомянутой комбинация в виде химического комплекса с получением гомогенной смеси двух соединений может положительно сказываться на достигаемом терапевтическом эффекте.
Такие химические комплексы являются новыми и обеспечивают поразительно эффективное действие против воспалительных реакций наряду с поразительно высокими характеристиками безопасности. Таким образом, химические комплексы или композиции по изобретению при активных дозах являются фактически нетоксичными и весьма терапевтически эффективными.
Химические комплексы или композиции по изобретению после введения в живой организм обеспечивают фармакологические эффекты, такие как иммуномодуляция, подавление реакций гиперчувствительности, подавление 1дЕ-опосредованных аллергических реакций, подавление аутоиммунных реакций, снижение боли и угнетение рака.
Соответственно, данное изобретение относится к химическому комплексу, включающему:
ί) агонист бета-2-адренорецепторов; и ίί) аминосахар.
Выражение химический комплекс включает следующее определение, введенное ШРЛС (Международный союз теоретической и прикладной химии):
Молекулярное образование на основе свободной ассоциации, которое включает два или более составляющих молекулярных образований (ионных или незаряженных) или соответствующих химических соединений. Связь между компонентами обычно слабее ковалентной связи. (ШРЛС Сошреийшш о£ С11С1шеа1 Тетшшо1оду, 2'1 Εάίΐίοη (1997)).
Таким образом, выражение химический комплекс означает любую комбинацию компонентов при условии, что молекулы каждого из компонентов смешаны и свободно ассоциированы друг с другом. Выражение химический комплекс не обязательно подразумевает наличие ионной или другой ассоциации между компонентами. Оно также не подразумевает наличия ковалентной связи между компонентами комплекса. Кроме того, выражение химический комплекс не включает комбинации, в которых один или оба компонента находятся в форме частиц. Однако химический комплекс по изобретению может не быть на 100% чистым, в том смысле, что некоторые из компонентов могут присутствовать в форме частиц. То есть, в химическом комплексе, предпочтительно, менее 10% каждого из компонентов находятся в форме частиц. Более предпочтительно менее 5%, менее 2,5% или менее 1% присутствует в виде частиц. Так, композиция или химический комплекс по изобретению могут содержать менее 10% одного из компонентов в виде частиц.
Комплексы по изобретению могут быть изготовлены различными способами, известными специалистам в соответствующей области. Следующие методики представляют собой не ограничивающие примеры таких способов.
Компоненты комплекса, отмеренные в соответствующих количествах для получения надлежащего молярного соотношения между компонентами, растворяют, диспергируют или суспендируют в соответствующем растворителе, например, воде, органическом растворителе или их смесях. Не ограничивающие примеры подходящих органических растворителей включают этанол, метанол, изопропиловый спирт, ацетон, гексан, этилацетат или их смеси.
Затем растворитель удаляют способом, пригодным для данного комплекса, например, выпариванием, вакуумным выпариванием, распылительной сушкой, сублимационной сушкой, сушкой в псевдоожиженном слое или аэрофонтанной сушкой. В альтернативе, комплекс может быть получен осаждением и последующим центрифугированием или фильтрованием.
В данном контексте выражение аминосахар означает одно или более аминопроизводных моносахарида (альдоз и кетоз) и соответствующих ему сахарных спиртов (альдитолов), таких как триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и октозы. Альдоза, кетоза или альдитол содержат одну или более гидроксигрупп, замещенных любой аминогруппой в любом положении, включая аномерное положение. Таким
- 3 007906 образом, аминосахар представляет собой дезоксиаминопроизводное альдозы, кетозы или альдитола. Данное выражение также относится к полиаминосахарам, в которых более чем одна гидроксигруппа замещена аминогруппой (например, дидезоксидиамино-, тридезокситриаминопроизводные).
Кроме того, выражение аминосахар также относится к аминопроизводным ди-, олиго- и полисахаридов, включающих по меньшей мере один из упомянутых моносахаридов. Следовательно, в случае ди-, олиго- и полисахаридов аминогруппа может находиться в положении гликозидирования. Благоприятно, когда в ди-, олиго- и полисахаридах аминогруппа не находится в положении гликозидирования.
Аминогруппа аминосахара может быть алкилирована, арилирована или ацилирована или, в альтернативе, может присутствовать в форме свободного амина (ΝΗ2). Подобным образом, гидроксильные группы могут быть защищены или дериватизированы, например, алкилированы, арилированы или ацилированы или, в альтернативе, могут присутствовать в форме свободного гидроксила.
Амин аминосахара может присутствовать в виде четвертичной соли аммония, которую получают с использованием органических или минеральных кислот способами, известными специалистам. Другие функциональные группы аминосахара также могут иметь форму солей. Подобным образом, данное изобретение включает пролекарственные производные аминосахара. Пролекарственная форма может быть получена в результате дериватизации аминогруппы или другой функциональной группы, присутствующей в аминосахаре, способами, известными специалистам.
Кроме того, аминосахар может содержать одну или более гидроксигрупп, замещенных аминогруппой в любом положении, и еще одну или более гидроксигрупп, замещенных водородом (дезоксисахар), тиолом (тиосахар), галогеном (дезоксигалосахар), ангидросахаром (сахар, восстанавливаемый путем внутримолекулярного замещения гидроксилом с образованием оксирана или оксетана), карбонильной группой.
Кроме того, выражение «аминосахар» относится к аминосахарам, описанным выше, но, возможно, замещенным.
Выражение возможно замещенный означает замещение одного или более водородных атомов, другим атомом, химической группой или составной группой, которые называются заместителями. Иллюстративные примеры заместителей включают карбоксил, формил, амино, гидроксил, галоген, нитро, сульфоно, сульфанил, С1-6-алкил, арил, арилокси, арилоксикарбонил, арилкарбонил, гетероарил, моно- и ди(С1-б-алкил)амино; карбамоил, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонил, амино-С1-6-алкиламинокарбонил, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил-аминокарбонил, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С1-6-алкил, тригалоген-С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, оксо, С1-6-карбоксил, С1-6-алкоксикарбонил, С1-6-алкилкарбонил, при этом арил и гетероарил представляют собой заместители, которые могут быть замещены 1-5 раз С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино или галогеном. В целом, упомянутые выше заместители могут быть восприимчивы к другим возможным замещениям.
Выражение галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения аминосахар сульфатирован или фосфорилирован аномерном, 2-, 3-, 4- или 6-положениях, обычно в 2-, 3- или 4-положениях. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения аминосахар Ν-ацетилирован.
Кроме того, комбинации предпочтительных вариантов осуществления включают аминосахар, который является сульфатированным или фосфорилированным, а также имеет форму соли, содержащей Να'; К+; Мд''; Са или ΝΗ4 + в качестве противоионов.
Особо предпочтительные аминосахара по изобретению представляют собой аминопроизводные моносахаридов, выбранные из группы, включающей глюкозамин, галактозамин и маннозамин, их производные и соли. Чаще всего аминопроизводные моносахаридов могу иметь форму солей, таких как сульфаты и гидрохлориды, или могут быть Ν-ацетилированными, например, глюкозамина сульфат, глюкозамина гидрохлорид, Ν-ацетилглюкозамин, галактозамина сульфат, галактозамина гидрохлорид, Νацетилгалактозамин, маннозамина сульфат, маннозамина гидрохлорид, Ν-ацетилманнозамин, а также другие аминосахара, известные специалистам.
В предпочтительных вариантах осуществления аминосахара представляют собой ди-, олиго- и полисахариды, включающие по меньшей мере одно или более из упомянутых аминопроизводных моносахаридов. В варианте осуществления, в котором аминосахар представляет собой олиго- или полисахарид, упомянутый олиго- или полисахарид предпочтительно содержит мономерные сахара, включая Όглюкуроновую кислоту, Ь-идуроновую кислоту, Ό-галактуроновую кислоту, Ό-галактозу и фукозу, каждая из которых может быть сульфонирована или О-замещена защитной группой, известной специалистам.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения химический комплекс и композиция включает более одного аминосахара.
Предпочтительно, аминосахар представляет собой аминопроизводное моносахарида, упомянутое выше. В варианте осуществления, в котором аминосахар представляет собой олиго- и полисахариды, молекулярный вес предпочтительно составляет менее 5000 Да, предпочтительно менее 4000 Да, более предпочтительно менее 3000 Да.
- 4 007906
Аминосахарный компонент по изобретению может включать природные, синтетические или полусинтетические аминосахара и может быть химически модифицированным, но с сохранением своей функции. Такие химические модификации включают этерификацию, сульфатирование, полисульфатирование, ацетилирование, метилирование и др.
Как указано выше, изобретение относится к комбинации аминосахара с агонистом бета-2адренорецепторов. Выражение агонист бета-2-адренорецепторов относится к любому компоненту, обладающему способностью стимулировать бета-2-адренорецептор или его части. Агонистическая активность соединения по отношению к бета-2-адренорецепторам может быть исследована способами, известными специалистам, в конечном счете, с использованием сальметерола в качестве эталона. Предпочтительно агонистом бета-2-адренорецепторов может быть любое соединение, обладающее, по меньшей мере, 10% активности сальметерола в соответствующем тесте на агонизм к бета-2-адренорецепторам. Предпочтительно, агонист бета-2-адренорецепторов обладает по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, например по меньшей мере 50, 60, 75, 80, 85, 90% активности сальметерола в соответствующем тесте на агонизм к бета-2-адренорецепторам.
Агонист бета-2-адренорецепторов может быть выбран, например, из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, диоксетедрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, изоэтарин, изопротеренол, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, пирбутерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, сотеренол, тербуталин, третохинол, тулобутерол и их соли и энантиомеры.
В предпочтительных вариантах осуществления агонист бета-2-адренорецепторов представляет собой тербуталина сульфат, сальбутамола сульфат или формотерола фумарата дигидрат.
По изобретению, агонист бета-2-адренорецепторов предпочтительно может быть использован в форме наиболее эффективного отдельного энантиомера или оптимальных смесей энантиомеров, известных специалистам.
Как указано выше, комбинация двух компонентов обеспечивает получение поразительно эффективного терапевтического средства для подавления воспалительных реакций. Соответствующая терапевтическая эффективность частично может регулироваться молярными или массовыми соотношениями двух компонентов.
Молярное соотношение между агонистом бета-2-адренорецепторов и аминосахаром может составлять около 1:10000-10000:1, предпочтительно около 1:1000-1000:1, например, около 1:500-500:1, в частности, 1:100-100:1, около 1:50-50:1, или около 1:40-40:1, также около 1:30-30:1, например, около 1:2525:1, около 1:20-20:1, около 1:18-18:1, около 1:16-16:1, около 1:14-14:1, или около 1:12-1:12, также около 1:10-10:1, например, около 1:9-9:1, около 1:8-8:1, около 1:7-7:1, около 1:6-6:1, также от 1:5 до 5:1, например, от 1:4 до 4:1, в частности, от 1:3 до 3:1, например, от 1:2 до 2:1.
В альтернативе, соотношение между агонистом бета-2-адренорецепторов и аминосахаром может быть выражено в виде массового соотношения. Массовое соотношение между агонистом бета-2адренорецепторов и аминосахаром может составлять около 1:10000-10000:1, предпочтительно около 1:1000-1000:1, например около 1:500-500:1, в частности 1:100-100:1, около 1:50-50:1 или около 1:40-40:1, также около 1:30-30:1, например, около 1:25-25:1, около 1:20-20:1, около 1:18-18:1, около 1:16-16:1, около 1:14-14:1 или около 1:12-12:1, также около 1:10-10:1, например, около 1:9-9:1, около 1:8-8:1, около 1:7-7:1, около 1:6-6:1, также от 1:5 до 5:1, например, от 1:4-4:1, в частности, от 1:3 до 3:1, например, от 1:2 до 2:1.
Химический комплекс может быть введен млекопитающему, например, человеку, непосредственно, например, заключенным в капсулу и т.п. Более удобно включение комплекса в состав композиции, содержащей химический комплекс и, возможно, один или несколько приемлемых наполнителей. В альтернативе комбинация двух компонентов может быть также изготовлена в виде композиции без образования химического комплекса.
Таким образом, важный аспект изобретения относится к композиции, включающей: ί) агонист бета-2-адренорецепторов;
ίί) аминосахар; и, возможно, ϊϊΐ) один или более приемлемых наполнителей или носителей.
Следует понимать, что агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар композиции соответствуют определениям, приведенным выше. В одном из вариантов осуществления композиция включает комбинацию агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара в форме химического комплекса, описанного выше. Таким образом, аминосахар может быть выбран из группы, включающей глюкозамин, галактозамин, маннозамин, их производные и соли, при этом, например, аминосахар представляет собой Νацетилглюкозамин, №ацетилгалактозамин или №ацетилманнозамин. Предпочтительная композиция включает глюкозамина сульфат, глюкозамина гидрохлорид и/или №ацетилглюкозамин. Кроме того, молярное соотношение или массовое соотношение между агонистом бета-2-адренорецепторов и аминосахаром в композиции может составлять величину, определенную для комплекса, как описано выше.
Выражение композиция относится к косметическим композициям, фармацевтическим компози
- 5 007906 циям, пищевым композициям, таким как пищевые добавки, а также к композициям из области космецевтиков и нутрицевтиков.
По изобретению, вышеупомянутые химические комплексы или композиции могут быть смешаны с любыми другими терапевтически активными средствами для усиления, улучшения, потенцирования или пролонгирования терапевтического действия упомянутых комплексов и упомянутых композиций. Таким образом, по изобретению, композиции или комплексы могут также включать один или более терапевтически активных средств.
Композиции по изобретению могут быть изготовлены в виде составов для перорального, местного, трансдермального или парентерального применения, предпочтительно перорального или местного применения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции используют для перорального применения. В другом предпочтительном варианте осуществления композиции используют для местного применения.
Агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахара могут быть введены в один состав или могут содержаться в отдельных составах. Отдельные составы могут применяться одновременно или не одновременно. Как указано выше, агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар содержатся вместе в одном составе.
Активные ингредиенты химического комплекса или фармацевтической композиции по изобретению не обязательно должны применяться в виде единого фармацевтического состава, и, безусловно, могут применяться в виде отдельных соединений или фармацевтических композиций.
Кроме составов, описанных выше, композиции по изобретению могут быть также изготовлены в виде препаратов-депо. Такие составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Таким образом, композиции могут, например, иметь в своем составе полимерные или гидрофобные материалы (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменные смолы, или применяться в форме ограниченно растворимых производных, например, ограниченно растворимых солей.
Фармацевтические композиции для перорального, местного, трансдермального или парентерального применения могут, например, иметь форму твердых, полутвердых или жидких композиций и состав в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой, см., например, Кештдоп: ксюисс апб ргасбсс о£ рйагтасу 20111 еб. Маск РиЬНкЫпд, ЕаЧоп РА, 2000 Ι8ΒΝ 0-912734-04-3 апб Епсус1орсб1а о£ Р11агтассиОса1 Тсскпо1оду. сббеб Ьу 8тагЬпск, 1. & ЕС. Воу1ап, Магсс1 Эекксг. 1пс., Νονν Уогк, 1988 Ι8ΒΝ 0-8247-2800-9.
Выбор фармацевтически приемлемых наполнителей для композиции по изобретению и их оптимальной концентрации осуществляют на основе выбранного агониста бета-2-адренорецепторов, выбранного аминосахара, выбранной дозированной лекарственной формы и режима применения. Однако специалисты в области фармацевтики могут воспользоваться руководством, например, РсттдЮп: 5с1епсе и ргасбсс о£ рйагтасу 20111 еб. Маск РиЬНкЫпд, ЕаЧоп РА, 2000 Ι8ΒΝ 0-912734-04-3. Фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой вещество, по существу безвредное для пациента, которому композиция будет вводиться. Такой наполнитель предпочтительно удовлетворяет требованиям, предъявляемым национальными фармацевтическими службами. Официальные фармакопеи, такие как Фармакопея Великобритании, Соединенных Штатов Америки и Европы, устанавливают стандарты для хорошо известных фармацевтически приемлемых наполнителей.
Для местного, трансмукозального и трансдермального применения, например, нанесения на слизистые оболочки или кожу, композиции по изобретению могут содержать обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители, включая микросферы и липосомы.
Композиции для местного, трансмукозального и трансдермального применения по изобретению включают целый спектр твердых, полутвердых и жидких композиций. Композиции, представляющие особый интерес, включают, например, пасты, мази, гидрофильные мази, кремы, гели, гидрогели, растворы, эмульсии, суспензии, лосьоны, линименты, растворимые таблетки, суппозитории, клизмы, пессарии, формованные пессарии, вагинальные капсулы, вагинальные таблетки, шампуни, желе, мыла, палочки, аэрозоли, порошки, пленки, пены, подушки, губки (например, коллагеновые губки), повязки (например, гигроскопические повязки для ран), мягчители, бинты, пластыри и системы трансдермальной доставки.
Фармацевтически приемлемые наполнители для композиций местного, трансмукозального и трансдермального применения могут включать растворители, буферы, консерванты, увлажнители, хелатирующие вещества, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие вещества, гелеобразующие вещества, мазевые основы, основы для суппозиториев, интенсификаторы впитываемости, отдушки, вещества для защиты кожи, разжижители, разрыхлители, связующие, смазочные вещества и поверхностно-активные вещества.
Композиции для перорального применения по изобретению включают ряд твердых, полутвердых и жидких композиций. Композиции, представляющие особый интерес, включают, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки без покрытия, таблетки мгновенного высвобождения, таблетки модифицированного высвобождения, гастрорезистентные таблетки, рассасываемые таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, мягкие капсулы, твердые капсулы, капсулы модифицированного высвобождения,
- 6 007906 гастрорезистентные капсулы, гранулы без покрытия, шипучие гранулы, гранулы для приготовления жидкостей для перорального применения, гранулы с покрытием, гастрорезистентные гранулы, гранулы модифицированного высвобождения, порошки для перорального применения и порошки для приготовления жидкостей для перорального применения.
Фармацевтически приемлемые наполнители могут включать растворители, буферы, консерванты, увлажнители, хелатирующие вещества, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие вещества, гелеобразующие вещества, разжижители, разрыхлители, связующие, смазочные вещества, вещества для нанесения покрытия и поверхностно-активные вещества.
Типичные растворители могут быть выбраны из группы, включающей воду, спирты, растительные масла или масла морского происхождения (т.е., пищевые масла, такие как миндальное масло, касторовое масло, какао-масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, маковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло, подсолнечное масло и масло из семян чайного дерева), минеральные масла, жирные масла, жидкий парафин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, жидкие полиалкилсилоксаны и их смеси.
Типичные буферы могут быть выбраны из группы, включающей лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, фосфорноводородную кислоту, диэтиламин и т. д.
Типичные консерванты могут быть выбраны из группы, включающей парабены, такие как метил-, этил-, пропил-р-гидроксибензоат-, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, сорбат калия, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, метилбензоат, феноксиэтанол, бронопол, бронидокс, монометилолдиметил (МДМ) гидантоин, йодпропинил бутилкарбамат, этилдиаминтетраацетат (ЭДТА), бензалкониумхлорид и бензиновый спирт, или смеси консервантов.
Типичные увлажнители могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, сорбит, молочную кислоту, мочевину и их смеси. Типичные хелатирующие средства включают натрийЭДТА и лимонную кислоту. Типичные антиоксиданты могут быть выбраны из группы, включающей бутилоксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту и ее производные, токоферол и его производные, цистеин и их смеси. Подходящие эмульгаторы могут быть выбраны из группы, включающей природные камеди, например, гуммиарабик или трагакантовая камедь; природные фосфатиды, например, соевый лецитин; производные сорбита моноолеата; ланолины; ланолиновые спирты; эфиры сорбита; моноглицериды; жирные спирты, эфиры жирных кислот (например, триглицериды жирных кислот); и их смеси.
Подходящие суспендирующие вещества могут быть выбраны из группы, включающей целлюлозы и производные целлюлозы, например, карбокиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, каррагенан, аравийская камедь, гуммиарабик, трагакант и их смеси.
Подходящие гелевые основы и добавки, повышающие вязкость, могут быть выбраны из группы, включающей жидкий парафин, полиэтилен, жирные масла, коллоидный кремнезем или алюминий, цинковые мыла, глицерин, пропиленгликоль, трагакант, карбоксивиниловые полимеры, алюмосиликаты магния, карбопол, гидрофильные полимеры, такие как крахмал или производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, набухаемые в воде гидроколлоиды, каррагенаны, гиалуронаты (например, гиалуронатный гель, возможно, содержащий хлорид натрия) и альгинаты, включая пропиленгликольальгинат.
Типичные мазевые основы могут быть выбраны из группы, включающей пчелиный воск, парафин, цетанол, цетилпальмитат, растительные масла, эфиры сорбита с жирными кислотами (§раи), полиэтиленгликоли и продукты конденсации между эфирами сорбита с жирными кислотами и этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Тетееп).
Типичные гидрофобные мазевые основы могут быть выбраны из группы, включающей парафины, растительные масла, животные жиры, синтетические глицериды, воски, ланолин и жидкие полиалкилсилоксаны. Типичные гидрофильные мазевые основы включают твердые макроголи (полиэтиленгликоли).
Подходящие порошковые компоненты могут быть выбраны из группы, включающей альгинат, коллаген, лактозу, порошок, способный к гелеобразованию при нанесении на рану (т.е., абсорбирующий жидкий экссудат раны).
Подходящие разжижители и разрыхлители могут быть выбраны из группы, включающей лактозу, сахарозу, эмдекс (декстроза + мальтоза), фосфаты кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, маннитол, крахмалы и микрокристаллическую целлюлозу.
Подходящие связующие вещества могут быть выбраны из группы, включающей сахарозу, сорбит, гуммиарабик, альгинат натрия, желатин, крахмалы, целлюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль.
Типичные увлажнители могут быть выбраны из группы, включающей лаурилсульфат натрия и полисорбат 80.
Подходящие смазочные вещества могут быть выбраны из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, оксид кремния, прецирол и полиэтиленгликоль.
Подходящие вещества для нанесения покрытия могут быть выбраны из группы, включающей гид
- 7 007906 роксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу и полиметилакрилаты.
Типичные основы для суппозиториев могут быть выбраны из группы, включающей какао-масло, свиной жир и полиэтиленгликоли.
Автор изобретения подтверждает терапевтический эффект комплексов и композиций по изобретению, частично на основе наблюдаемого снижения воспаления ушей, вызванного арахидоновой кислотой у мышей, после применения комплексов и композиций. Эта тестовая модель представляет собой общепринятый метод скрининга и оценки противовоспалительных лекарственных средств.
Таким образом, в широком смысле химические комплексы или композиции обеспечивают иммуномодулирующий эффект. Кроме того, автор изобретения утверждает, что ряд заболеваний или расстройств, имеющих этиологические сходства с воспалительными реакциями, провоцируемыми в тесте на воспаление ушей, вызванное арахидоновой кислотой у мышей, могут эффективно излечиваться комплексами и композициями по изобретению. Такие заболевания и расстройства в целом относятся к нарушениям, связанным с реакциями гиперчувствительности и воспалительными реакциями. В более узком смысле, химические комплексы или композиции по изобретению обеспечивают подавление воспалительных реакций, подавление 1дЕ-опосредованных аллергических реакций, подавление аутоиммунных реакций, снижение боли и угнетение рака.
Соответственно, следующий аспект изобретения относится к способу иммуномодуляции у млекопитающего, такого как человек, включающему введение упомянутому млекопитающему эффективного количества комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара, или их фармацевтически приемлемых солей, или химического комплекса, включающего агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар, или их фармацевтически приемлемые соли.
Выражение эффективное количество здесь относится к эффективной дозе, определяемой квалифицированным лечащим врачом, который может подбирать дозы для достижения желаемой ответной реакции.
Факторы подбора дозы будут включать активность, биодоступность, желаемые фармакокинетические/фармакодинамические показатели, условия лечения, индивидуальные характеристики пациента (такие как вес, состояние здоровья, возраст и т.д.), наличие сопутствующего медикаментозного лечения (например, применение антикоагулянтов), длительность применения или другие факторы, известные лечащему врачу.
Кроме того, дополнительные аспекты изобретения относятся к способу лечения заболевания, связанного с гиперчувствительностью, или воспаления, включающему введение вышеупомянутых химических комплексов или композиций по изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку.
Выражение лечение здесь относится к лечению симптомов или предотвращению рецидива симптомов у пациента с диагнозом, связанным с воспалением, гиперчувствительностью, раком или болью.
По изобретению, терапевтическое действие комплексов или композиций изобретения может относиться к заболеваниям, включающим реакции гиперчувствительности или воспалительные реакции. Таким образом, терапевтическое действие комплексов или композиций изобретения может относиться к лечению расстройств и заболеваний, связанных с реакциями гиперчувствительности, таких как инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические), простуда и грипп, контактный дерматит, укусы насекомых, аллергический васкулит, послеоперационные реакции, отторжение трансплантата (заболевание «трансплантат против хозяина») и т.д.
Следующий аспект изобретения относится к использованию комплекса по изобретению для лечения аутоиммунных нарушений. Соответственно, изобретение относится к способу лечения или профилактики аутоиммунных нарушений, включающему введение химических комплексов или композиций по изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку. Следующий аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики аллергической реакции или расстройства, включающему введение химических комплексов или композиций по изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку. Терапевтическое действие в целом может относиться к таким реакциям или расстройствам, как астма, экзема (например, диффузный нейродермит), крапивная лихорадка, аллергический ринит.
Кроме того, химический комплекс или композиция по изобретению могут быть использованы в способе лечения или профилактики любого нарушения, связанного с болью. Заявитель выдвигает гипотезу, что терапевтическое действие связано с иммуномодуляцией, возможно, с эффектом подавления реакций гиперчувствительности.
Кроме того, химические комплексы или композиции по изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики рака любого типа и на любой стадии. Автор изобретения выдвигает гипотезу, что противораковый эффект обусловлен комбинацией эффектов иммуномодуляции и угнетения опухоли комплексами и композициями по изобретению.
Следующий аспект изобретения относится к использованию комбинации агониста бета-2адренорецепторов и аминосахара для изготовления лекарственного средства для иммуномодуляции у млекопитающего, такого как человек. Иммуномодуляция обычно является результатом подавления реакций гиперчувствительности и подавления воспалительных реакций. Иммуномодуляция может быть свя
- 8 007906 зана с заболеваниями и расстройствами, выбранными из группы, включающей заболевания кожи, аллергические реакции, такие как астма, аллергический ринит или анафилаксия; аутоиммунные заболевания, такие как хронические воспалительное заболевание, болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, подагра или остеоартрит; боль и рак.
Соответственно, химические комплексы или композиции по изобретению пригодны для лечения или профилактики заболеваний, вызванных воспалением различных тканей, таких как воспаление предстательной железы, в частности, простатит.
Следующий аспект изобретения относится к способу изготовления комплекса, содержащего ί) агонист бета-2-адренорецепторов; и ίί) аминосахара, который включает следующие этапы:
ί) растворение упомянутого агониста бета-2-адренорецепторов и упомянутого аминосахара в летучем растворителе или в смеси летучих растворителей; и ίί) удаление упомянутого летучего растворителя до получения влагосодержания максимум 5% вес./вес.
В принципе, для изготовления комплексов по изобретению может быть использовано множество растворителей и смесей растворителей. Подходящие растворители или смеси растворителей включают такие, которые могут быть по существу удалены выпариванием при комнатной температуре, при повышенной температуре, при атмосферном или пониженном давлении, или же распылительной или сублимационной сушкой. Кроме того, растворители и смеси растворителей должны быть пригодными для растворения или, по меньшей мере, частичного растворения упомянутого агониста бета-2-адренорецепторов и упомянутого аминосахара при комнатной температуре или, возможно, при нагревании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения агонист бета-2-адренорецепторов и упомянутый аминосахар полностью растворяются в подходящем растворителе или смеси подходящих растворителей. Предпочтительно, в растворе не должно присутствовать следов нерастворенного агониста бета-2-адренорецепторов и упомянутого аминосахара.
Так, по изобретению, летучий растворитель выбирают из группы, включающей воду, смешивающиеся с водой летучие органические растворители и их смеси. Предпочтительные смешивающиеся с водой органические растворители выбирают из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, уксусную кислоту, ацетонитрил, простые эфиры, хлороформ и дихлорметан. Другие пригодные растворители включают органические растворители, способные растворять как гидрофобные, так и гидрофильные вещества, например, органические растворители, выбранные из группы, включающей диметилсульфоксид и диметилформамиды. Кроме того, предпочтительными являются любые другие азеотропные растворители.
Как указано выше, способ изготовления комплекса включает удаление растворителя до получения по существу сухого комплекса, в твердой форме и соответствующего определению химического комплекса по ШРЛС. Иными словами, до получения комплекса с низким содержанием влаги, и/или компоненты которого свободно ассоциированы на молекулярном уровне и смешаны друг с другом. Влага представляет собой остаток воды и/или остатки смешивающихся с водой органических растворителей. Так, в предпочтительном варианте осуществления изобретения содержание влаги составляет максимум 3% вес./вес., предпочтительно максимум ~2% вес./вес., более предпочтительно максимум ~1% вес./вес., еще более предпочтительно максимум ~0,5 % вес./вес., наиболее предпочтительно максимум ~0,2 % вес./вес.
Примеры
В следующих примерах описано изготовление химических комплексов по изобретению.
Общий способ, примеры 1-164.
Агонист бета-2-адренорецепторов и производное аминосахара растворяют в минимально возможном количестве растворителя. Растворитель удаляют распылительной или сублимационной сушкой. После удаления растворителя комплекс приобретает вид от белого до желтоватого цвета.
Растворителем является смесь вода: этанол в любой % (об./об.) комбинации.
Этот комплекс пригоден для любого типа продуктов, например, фармацевтических продуктов, пищевых добавок и косметических препаратов. Не ограничивающие примеры таких продуктов включают таблетки, капсулы, мази и лосьоны, описанные выше.
- 9 007906
Примеры 1-32. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:10000 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, ЮОООмоль
Пример 1 Сальбутамол Глюкозамин
Пример 2 Бамбутерол Глюкозамин НС1
Пример 3 Битолтерол Глюкозамин сульфат
Пример 4 Карбутерол Глюкозамин 2 сульфат, свободная кислота
Пример 5 Кленбутерол Глюкозамин 2 сульфат, натриевая соль
Пример 6 Клорпреналин Глюкозамин 2 сульфат, калиевая соль
Пример 7 Диоксетедрин Ν-ацетилглюкозамин 3,4,6 сульфат, τηπυοτητιαηοσ
Пример 8 Допексамин Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 9 Эфедрин Ν-ацетилгалактозамин
Пример 10 Эпинефрин Ν-ацетилгалактозамин сульфат
Пример 11 Этафедрин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 12 Этилнорэпинефрин Глюкозамин 6 сульфат, натриевая соль
Пример 13 Фенотерол Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 14 Формотерол Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 15 Гексопреналин Ν-ацетилгалактозамин
Пример 16 Изоэтарин Глюкозамин НС1
- 10 007906
Пример 17 Изопротеренол Маннозамин НС1
Пример 18 Мабутерол Ν-ацетилманнозамин
Пример 19 Метапротеренол Глюкозамин сульфат
Пример 20 Метоксифенамин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 21 Пирбутерол Ν-ацетилгалактозамин
Пример 22 Прокатерол Ν-ацетилгалактозамин сульфат
Пример 23 Протокилол Ν-ацетилглюкозамин
Пример 24 Репротерол Глюкозамин 6 сульфат, натриевая соль
Пример 25 Римитерол Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 26 Ритодрин Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 27 Сальбутамол Ν-ацетилгалактозамин
Пример 28 Сальметерол Глюкозамин НС1
Пример 29 Сотеренол Маннозамин НС1
Пример 30 Тербуталин Ν-ацетилманнозамин
Пример 31 Третохинол Глюкозамин сульфат
Пример 32 Тулобутерол Ν-ацетилглюкозамин
- 11 007906
Примеры 33-51. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:6496(моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, Аминосахар, 6332моль
1моль
Пример 33 Формотерола фумерата дигидрат Глюкозамин НС1
Пример 34 Бамбутерол НС1 Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 35 Битолтерол мезилат Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 36 Кленбутерол НС1 Ν-ацетилгалактозамин
Пример 37 Клорпреналин НС1, Н2О Ν-ацетилглюкозамин
Пример 38 Допексамин 2НС1 Глюкозамин сульфат
Пример 39 Изоэтарин Глюкозамин НС1
Пример 40 Изопротеренол Маннозамин НС1
Пример 41 Мабутерол хлорид Ν-ацетилманнозамин
Пример 42 Метапротеренол Глюкозамин сульфат
Пример 43 Метоксифенамин НС1 Ν-ацетилглюкозамин
Пример 44 Пирбутерол моноацетат Ν-ацетилгалактозамин
Пример 45 Прокатерол Ν-ацетилгалактозамин сульфат
Пример 46 Протокилол Ν-ацетилглюкозамин
Пример 47 Репротерол НС1 Глюкозамин 6 сульфат, натриевая соль
Пример 48 Римитерол НВг Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 49 Ритодрин НС1 Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 50 Сальбутамол сульфат Ν-ацетилгалактозамин
Пример 51 Сальметерол Глюкозамин НС1
- 12 007906
Примеры 52-73: Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:832(моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 1500моль
Пример 52 Сотеренол Ν-ацетилглюкозамин
Пример 53 Тербуталин Глюкозамин НС1
Пример 54 Третохинол НС1 Глюкозамин 6 сульфат, свободная кислота
Пример 55 Тулобутерол Глюкозамин сульфат
Пример 56 Сальбутамол сульфат Глюкозамин НС1
Пример 57 Формотерола фумерата дигидрат Глюкозамин 3 сульфат, калиевая соль
Пример 58 Допексамин Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 59 Эфедрин Ν-ацетилгалактозамин
Пример 60 Эпинефрин Ν-ацетилгалактозамин сульфат
Пример 61 Этафедрин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 62 Этилнорэпинефрин Глюкозамин 6 сульфат, натриевая соль
Пример 63 Фенотерол НВг Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 64 Формотерол Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 65 Изопротеренола сульфата дигидрат Маннозамин НС1
Пример 66 Мабутерол Ν-ацетилманнозамин
Пример 67 Метапротеренол НС1 Глюкозамин НС1
Пример 68 Метоксифенамин Глюкозамин сульфат
Пример 69 Сальбутамол Ν-ацетилгалактозамин
Пример 70 Сальметерол Глюкозамин НС1
Пример 71 Сотеренол Маннозамин НС1
Пример 72 Тербуталин сульфат Ν-ацетилманнозамин
Пример 73 Третохинол Глюкозамин сульфат
- 13 007906
Примеры 74-91. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:405 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 405моль
Пример 74 Сальбутамол Ν-ацетилглюкозамин
Пример 75 Битолтерол Галактозамин
Пример 76 Карбетерол Глюкозамин НС1
Пример 77 Кленбутерол НС1 Глюкозамин сульфат
Пример 78 Клорпреналин Галактозамин 3,6 сульфат, динатриевая соль
Пример 79 Диоксетедрин Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 80 Этилнорэпинефрин НС1 Глюкозамин 6 сульфат, натриевая соль
Пример 81 Фенотерол Глюкозамин 3 сульфат, натриевая соль
Пример 82 Формотерол Галактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 83 Изопротеренол Маннозамин НС1
Пример 84 Мабутерол НС1 Ν-ацетилманнозамин
Пример 85 Метапротеренол НС1 Глюкозамин сульфат
Пример 86 Метоксифенамин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 87 Сальбутамол сульфат Ν-ацетилгалактозамин
Пример 88 Сальметерол Глюкозамин НС1
Пример 89 Сотеренол НС1 Маннозамин НС1
Пример 90 Тербуталин сульфат Ν-ацетилманнозамин
Пример 91 Третохинол Глюкозамин сульфат
- 14 007906
Примеры 92-115: Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:130 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 130моль
Пример 92 Сальбутамол Глюкозамин сульфат
Пример 93 Кленбутерол Галактозамин
Пример 94 Клорпреналин Ν-ацетилгалактозамин 3,6 сульфат, калиевая соль
Пример 95 Диоксетедрин Глюкозамин сульфат
Пример 96 Допексамин Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 97 Эфедрин Ν-ацетилглюкозамин 3 сульфат, свободная кислота
Пример 98 Эпинефрин Галактозамин 4 сульфат, калиевая соль
Пример 99 Этафедрин Ν-ацетилгалактозамин 3,6 сульфат, натриевая соль
Пример 100 Этилнорэпинефрин Глюкозамин 6 сульфат, калиевая соль
Пример 101 Фенотерол Глюкозамин 2,3 сульфат, динатриевая соль
Пример 102 Формотерола фумерата дигидрат Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 103 Гексопреналин Глюкозамин сульфат
Пример 104 Сальметерол Глюкозамин НС1
Пример 105 Сотеренол Маннозамин НС1
Пример 106 Тербуталин Ν-ацетилманнозамин
Пример 107 Третохинол Глюкозамин сульфат
- 15 007906
Пример 108 Гексопреналин Ν-ацетилгалактозамин
Пример 109 Изоэтарин Глюкозамин НС1
Пример 110 Изопротеренол Маннозамин НС1
Пример 111 Мабутерол Ν-ацетилманнозамин
Пример 112 Метапротеренол Глюкозамин сульфат
Пример 113 Метоксифенамин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 114 Пирбутерол Ν-ацетилгалактозамин
Пример 115 Прокатерол Ν-ацетилгалактозамин сульфат
Примеры 116-124. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:19 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 19моль
Пример 116 Сальбутамол Глюкозамин сульфат
Пример 117 Сальбутамол сульфат Глюкозамин 2 сульфат, калиевая соль
Пример 118 Битолтерол Галактозамин
Пример 119 Карбутерол Глюкозамин
Пример 120 Кленбутерол Ν-ацетилгалактозамин 4 сульфат, калиевая соль
Пример 121 Клорпреналин Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 122 Третохинол Галактозамин 2 сульфат, натриевая соль
Пример 123 Гексопреналин Маннозамин НС1
Пример 124 Изоэтарин Ν-ацетилманнозамин
- 16 007906
Примеры 125-137. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 1моль
Пример 125 Бамбутерол НС1 Глюкозамин НС1
Пример 126 Битолтерол мезилат Ν-ацетилглюкозамин
Пример 127 Сальбутамол Галактозамин сульфат
Пример 128 Формотерола фумерата дигидрат Глюкозамин 3,4,6 сульфат, свободная кислота
Пример 129 Третохинол НС1 Ν-ацетилгалактозамин НС1
Пример 130 Гексопреналин сульфат Ν-ацетилгалактозамин
Пример 131 Броксатерол Глюкозамин НС1
Пример 132 Изопротеренол Маннозамин НС1
Пример 133 Мабутерол Ν-ацетилманнозамин
Пример 134 Метапротеренол сульфат Глюкозамин сульфат
Пример 135 Метоксифенамин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 136 Пирбутерол 2НС1 Ν-ацетилгалактозамин
Пример 137 Прокатерол Ν-ацетилгалактозамин сульфат
- 17 007906
Примеры 138-143: Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 5:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 5моль Аминосахар, 1моль
Пример 138 Сальбутамол Галактозамин 4 сульфат, калиевая соль
Пример 139 Формотерола фумерата дигидрат Ν-ацетилглюкозамин
Пример 140 Фенотерол НВг Ν-ацетилгалактозамин
Пример 141 Мабутерол Маннозамин НС1
Пример 142 Метоксифенамин НС1 Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 143 Репротерол Глюкозамин сульфат
Примеры 144-148. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 50:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 50моль Аминосахар, 1моль
Пример 144 Диоксетедрин Глюкозамин сульфат
Пример 145 Допексамин 2НС1 Ν-ацетилглюкозамин
Пример 146 Эфедрин НС1 Галактозамин НС1
Пример 147 Эпинефрин Ν-ацетилманнозамин
Пример 148 Сальбутамол сульфат Ν-ацетилглюкозамин НС1
- 18 007906
Примеры 149-153: Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 500:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 500моль Аминосахар, 1моль
Пример 149 Римитерол Глюкозамин сульфат
Пример 150 Битолтерол мезилат Ν-ацетилглюкозамин
Пример 151 Сальбутамол Галактозамин НС1
Пример 152 Сальметерол ксинафоат Маннозамин
Пример 153 Кленбутерол НС1 Ν-ацетилглюкозамин НС1
Примеры 154-159. Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 10000:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, ЮОООмоль Аминосахар, 1моль
Пример 154 Мабутерол НС1 Глюкозамин сульфат
Пример 155 Кленбутерол Ν-ацетилглюкозамин
Пример 156 Сальбутамол сульфат Галактозамин НС1
Пример 157 Тулобутерол НС1 Ν-ацетилгалактозамин 3,6 сульфат, динатриевая соль
Пример 158 Ритодрин НС1 Ν-ацетилглюкозамин НС1
Пример 159 Протокилол Маннозамин НС1
- 19 007906
Примеры 160-164: Молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 10000:1 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, ЮОООмоль Аминосахар, 1моль
Пример 160 Пирбутерол 2НС1 Глюкозамин сульфат
Пример 161 Метоксифенамин Ν-ацетилглюкозамин
Пример 162 Сальбутамол Галактозамин НС1
Пример 163 Изоэтарин Ν-ацетилгалактозамин 3,6 сульфат, динатриевая соль
Пример 164 Фенотерол НС1 Ν-ацетилглюкозамин НС1
Общий способ, примеры 165-176.
Указанное количество агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара вводят в твердую желатиновую капсулу.
Примеры 165-170. Капсула 500 мг, молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:1000 (моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, ЮООмоль
Пример 165 Сальбутамол 239,31 г/моль 0,55мг Глюкозамин НС1215,6г/моль 499,45мг
Пример 166 Сальбутамол сульфат 576,7г/моль 1,3мг Ν-ацетилглюкозамин 221,2г/моль 498,7мг
Пример 167 Формотерола фумерата дигидрат 840,91г/моль 0,7мг Глюкозамин сульфат 605,1 г/моль 499,3мг
Пример 168 Формотерол 344,41г/моль 0,8мг Галактозамин НС1215,6г/моль 499,2мг
Пример 169 Фенотерол 303,36г/моль Маннозамин НС1215,6г/моль
0,7мг 499,3мг
Пример 170 Мабутерол 310,75г/моль Ν-ацетилманнозамин 221,2г/моль
0,7мг 499,3мг
- 20 007906
Примеры 171-176. Капсула 750мг, молярное соотношение агониста бета-2-адренорецепторов и производного аминосахара 1:53(моль/моль).
Агонист бета-2- адренорецепторов, 1моль Аминосахар, 53моль
Пример 171 Допексамин 356,51г/моль 22,7мг Глюкозамин НС1215,6г/моль 727,3мг
Пример 172 Сальбутамол сульфат 576,7г/моль 35,16мг Ν-ацетилглюкозамин 221,2г/моль 714,84мг
Пример 173 Формотерола фумерата дигидрат 840,91г/моль 19,16мг Глюкозамин сульфат 605,1г/моль 730,84мг
Пример 174 Сальбутамол 239,31г/моль 15,0мг Ν-ацетилглюкозамин 221,2г/моль 735,0мг
Пример 175 Эфедрин 165,24г/моль 10,4мг Ν-ацетилманнозамин НС1221,2г/моль 739,6мг
Пример 176 Формотерол 344,41г/моль 21,94мг Глюкозамин НС1215,6г/моль 728,06мг
Пример 177.
Цель
Цель данного исследования состоит в оценке трех доз двух химических комплексов по изобретению, вводимых системно в тесте на воспаление ушей, вызванное у мышей арахидоновой кислотой, - общепринятом методе скрининга и оценки противовоспалительных лекарственных средств. Дексаметазон использовали в качестве эталонного соединения.
Тестовые вещества и носитель
Тестовые вещества представляют собой комплексы по изобретению, приготовленные в соответствии с примером 33 и примером 92 (далее - соединение 33 и соединение 92). Соединение 33, соединение 92 и дексаметазон были получены от Άδίΐοη А/8, Дания.
Животные
Исследование проводили с использованием самок мышей ВАТВ/са от М & В А/8, ΌΚ-8680 Ку. В начале периода акклиматизации мыши имели вес в диапазоне 20±5г.
Помещение
Исследование проводили в помещении для животных, снабжаемом очищенным воздухом. Температуру в помещении установили на 21-23°С, а относительную влажность на >30%. Помещение освещали циклически: 12 ч света и 12 ч темноты. Свет включали с 06.00 до 18.00.
- 21 007906
Животных содержали в клетках Масго1оп типа III (40x25x14 см), по 10 мышей в каждой клетке. Клетки чистили и меняли подстилку, по меньшей мере, раз в неделю.
Подстилка
Подстилкой служили древесные опилки (Таруе1 4ИУ) от Таруе1 Оу, 73620 Когйетеп, Рт1апб.
Диета
Полноценный корм для грызунов в гранулах Л11гошт 1324 производства СЬг. Ре!егзеп, ΌΚ-4100 К1пдз1ед, предоставляли без ограничений.
Питьевая вода
Животные имели свободный доступ к сосудам с питьевой водой бытового качества. Питьевую воду меняли ежедневно.
Рандомизация и распределение животных
В день прибытия животных распределяли случайным образом в группы из 8 мышей.
Вес тела
Животных взвешивали в день введения дозы.
Методика
Тестовые вещества и эталонное соединение вводили интраперитонеально (и.п.) в объеме 20 мл/кг веса тела за 30 мин до нанесения арахидоновой кислоты на ухо.
Все группы обрабатывали 20 мкл арахидоновой кислоты, 100 мг/мл в ацетоне, нанесением на правое ухо.
Вводили следующие дозы:
Лекарственное средство Доза, мг/кг
Носитель, РВ8 -, и.п.
Соединение 92 1000мг/кг, и.п.
Соединение 92 ЗООмг/кг, и.п.
Соединение 92 100мг/кг, и.п.
Соединение 33 1000мг/кг, и.п.
Соединение 33 ЗООмг/кг, и.п.
Соединение 33 100мг/кг, и.п.
Дексаметазон бмг/кг, и.п.
Дексаметазон 2мг/кг, и.п.
Через 1 ч после нанесения арахидоновой кислоты мышей умерщвляли, срезали уши сверху ножом для пункционной биопсии (диаметр 8 мм) и взвешивали.
Рассчитывали средние значения веса и стандартные отклонения. Относительный отек ушей оценивали как разницу веса между правым и левым ухом каждой мыши, выраженную в процентах от веса левого уха. Для групп, обработанных тестовым веществом и эталонным соединением, рассчитывали процентное ингибирование относительного отека уха в сравнении с группами, обработанными носителем.
Клинические признаки
Во время проведения исследования ежедневно записывали все видимые признаки болезненного состояния и поведенческие изменения. Регистрировали любые отклонения от нормы, время их наступления, длительность и интенсивность.
Статистика
Разницу относительного отека уха между группами, обработанными носителем, и группами, обработанными тестовым веществом и эталонным соединением, проверяли на значимость с использованием непараметрического статистического метода анализа, ϋ-критерия Манна-Уитни. Требуемый уровень значимости составляет р<0,05.
Весь статистический анализ выполняли с использованием пакета статистического программного обеспечения Лпа1узе-11, версия 1.62.
- 22 007906
Результаты Клинические признаки
Арахидоновая кислота вызвала воспаление правых ушей, видимое примерно через 30 мин. Было ясно видно, что правые уши становились ярко-красными, а левые оставались бледными. Тестовые вещества в определенной степени предотвращали реакцию правого уха. Никаких отрицательных реакций, связанных с тестовыми веществами, не наблюдалось.
Отек ушей
Различные концентрации тестовых веществ ингибировали относительный отек, как показано в таблице, приведенной ниже:
Лекарственное средство Доза, мг на одно введение % ингибирования относительного отека уха и-критерия Манна- Уитни
Носитель, РВ8 и.п. -
Соединение 92 1000мг/кг, и.п. 65 р<0,0001
Соединение 92 ЗООмг/кг, и.п. 44 р<0,0009
Соединение 92 100мг/кг, и.п. 14 р=0,0652
Соединение 33 1000мг/кг, и.п. 79 р=0,0002
Соединение 33 300мг/кг, и.п. 64 р<0,0001
Соединение 33 100мг/кг, и.п. 47 р=0,0052
Дексаметазон бмг/кг, и.п. 0 р=0,8359
Дексаметазон 2мг/кг, и.п. 0 р=0,6008
Соединение 92 и соединение 33 показали дозозависимое и при всех дозах статистически значимое ингибирование отека уха. Дексаметазон, эталонное соединение, неожиданно не показал ингибирования отека ушей. Это обусловлено более медленным наступлением действия. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что соединение 92 и соединение 33 обладают более быстрым действием, чем дексаметазон.
Выводы
Полученные данные показывают, что при системном введении соединение 92 и соединение 33 являются мощными ингибиторами отека уха, вызванного арахидоновой кислотой, с более быстрым наступлением действия, чем при применении дексаметазона.
Пример 178.
Цель
Цель данного исследования состоит в оценке эффекта определенной дозы комплекса по изобретению в сравнении с эффектом соответствующих доз отдельных компонентов комплекса. Все соединения вводили системно в тесте на воспаление ушей, вызванное у мышей арахидоновой кислотой, - общепринятом методе скрининга и оценки противовоспалительных лекарственных средств. Метилпреднизолон использовали в качестве эталонного соединения.
Тестовые вещества и носитель
Тестовые вещества представляют собой комплекс по изобретению, приготовленный в соответствии с примером 92 (далее - соединение 92), и его компоненты - сальбутамол и глюкозамин сульфат. Вещества были получены от Άδΐΐοπ А/8, Дания.
Животные
Исследование проводили с использованием самок мышей ΒА^Β/са от М & В А/8, ΌΚ-8680 Ку. В начале периода акклиматизации мыши имели вес в диапазоне 20±5 г.
Помещение
Исследование проводили в помещении для животных, снабжаемом очищенным воздухом. Темпера
- 23 007906 туру в помещении установили на 21-23°С, а относительную влажность на >30%. Помещение освещали циклически: 12 ч света и 12 ч темноты. Свет включали с 06.00 до 18.00.
Животных содержали в клетках Масго1оп типа III (40х25х14 см), по 10 мышей в каждой клетке. Клетки чистили и меняли подстилку по меньшей мере раз в неделю.
Подстилка
Подстилкой служили древесные опилки (Таруе1 4НУ) от Таруе1 Оу, 73620 Когйешеп, Тш1апб.
Диета
Полноценный корм для грызунов в гранулах ЛИгошш 1324 производства СЬт. Ре!ег§еп, ΌΚ-4100 ШпдМесС, предоставляли без ограничений.
Питьевая вода
Животные имели свободный доступ к сосудам с питьевой водой бытового качества. Питьевую воду меняли ежедневно.
Рандомизация и распределение животных
В день прибытия животных распределяли случайным образом в группы из 10 мышей.
Вес тела
Животных взвешивали в день введения дозы и окончания исследования.
Методика
Тестовые вещества и эталонное соединение вводили интраперитонеально (и.п.) в объеме 20 мл/кг веса тела за 30 мин до нанесения арахидоновой кислоты на ухо.
Все группы обрабатывали 20 мкл арахидоновой кислоты, 100 мг/мл в ацетоне, нанесением на правое ухо.
Вводили следующие дозы:
Через 1 ч после нанесения арахидоновой кислоты мышей умерщвляли, срезали уши сверху ножом для пункционной биопсии (диаметр 8 мм) и взвешивали.
Рассчитывали средние значения веса и стандартные отклонения. Относительный отек ушей оценивали как разницу веса между правым и левым ухом каждой мыши, выраженную в процентах от веса левого уха. Для групп, обработанных тестовым веществом и эталонным соединением, рассчитывали процентное ингибирование относительного отека уха в сравнении с группами, обработанными носителем.
Клинические признаки
Во время проведения исследования ежедневно записывали все видимые признаки болезненного состояния и поведенческие изменения. Регистрировали любые отклонения от нормы, время их наступления, длительность и интенсивность.
Статистика
Разницу относительного отека уха между группами, обработанными носителем, и другими группами проверяли на значимость с использованием непараметрического статистического метода анализа, Икритерия Манна-Уитни. Требуемый уровень значимости составляет р<0,05.
Подобным образом, разницу между группой, обработанной соединением 92, и группами, обработанными соответствующими количествами сальбутамола и глюкозамина сульфата, соответственно, проверяли на значимость с целью выяснения, оказывает ли соединение 92 значимо лучший эффект, чем его компоненты в тех же дозах, в каких они содержатся в соединении 92. Весь статистический анализ выполняли с использованием пакета статистического программного обеспечения Лпа1у8е-Д, версия 1.62.
Результаты
Клинические признаки
Арахидоновая кислота вызвала воспаление правых ушей, видимое примерно через 30 мин. Было ясно видно, что правые уши становились ярко-красными, а левые оставались бледными. Тестовые вещества в определенной степени предотвращали реакцию правого уха. Никаких отрицательных реакций, свя
- 24 007906 занных с тестовыми веществами, не наблюдалось.
Отек ушей
Различные концентрации тестовых веществ ингибировали относительный отек, как показано в таблице, приведенной ниже:
Лекарственное средство Доза, мг/кг % ингибирования относительного отека уха и-критерия Манна- Уитни
Носитель, РВ§ и.п. -
Соединение 92 1000мг/кг, и.п. 73 р<0,0001
Глюкозамин сульфат 997мг/кг, и.п. 9 р=0,1399
Сальбутамол 3,0мг/кг, и.п. 55 р<0,0001
Метилпреднизолон ЗОмг/кг, и.п. 55 р<0,0001
Соединение 92 показало статистически значимое ингибирование отека уха. Глюкозамин сульфат умеренно ингибировал отек уха, в то время как сальбутамол показал существенное ингибирование отека уха. В группе, получившей соединение 92, величина относительного отека уха оказалась на 71 и на 40% ниже, чем в группах, получивших соответствующие дозы глюкозамина сульфата и сальбутамола, соответственно. Эти различия были статистически значимыми, р<0,0001 и р=0,0076, соответственно, и, поскольку соединение 92 показало более высокий уровень ингибирования, чем суммарное ингибирование соответствующими дозами глюкозамина сульфата и сальбутамола, эти данные указывают на наличие синергического эффекта. При применении соединения 92 отек уха был на 41% ниже, чем при применении метилпреднизолона, и эта разница была статистически значимой (р=0,0021).
Выводы
Эти данные показывают, что при системном введении соединение 92 является мощным ингибитором отека уха, вызванного арахидоновой кислотой, и что поразительно сильное ингибирование обусловлено синергическим эффектом между компонентами комплекса.
Пример 179.
Женщина (70-летнего возраста) страдала сильными мышечными болями в течение 6 лет и получала периодическое лечение различными анальгетиками, включая ибупрофен и целекоксиб, с ограниченным успехом. В прошлом году длительное время принимала добавку глюкозамина сульфата, 1500 мг в день, что дало лишь небольшое улучшение симптомов. Затем получала лечение комплексом по изобретению, описанным в примере 56 (1500 мг/день), вместо глюкозамина сульфата. Через два дня она почувствовала значительное улучшение по сравнению с эффектом после лечения одним аминосахаром. Через две недели впервые за 6 лет она не ощутила симптомов, что продолжалось в течение еще 6 недель лечения, после чего лечение было прекращено. Никаких отрицательных эффектов не наблюдалось.
Пример 180.
Мужчина, 68 лет, страдал остеоартритом коленей в течение 8 лет и получал периодическое лечение различными анальгетиками, включая диклофенак, кодеин и рофекоксиб, с ограниченным успехом. Кроме того, он принимал рекомендуемую дозу глюкозамина в различных составах, но с очень ограниченным эффектом. Затем он получил лечение комплексом по изобретению, описанным в примере 56 (1500 мг/день). Через четыре дня он почувствовал значительное улучшение основного симптома - боли в коленях при ходьбе. Улучшение продолжалось и еще через две недели симптом исчез. Улучшение сохранялось в течение периода лечения 10 недель, после чего лечение было прекращено. Никаких отрицательных эффектов не наблюдалось.

Claims (27)

1. Химический комплекс, включающий:
ΐ) агонист бета-2-адренорецепторов и ΐΐ) аминосахар, выбранный из группы, включающей глюкозамин, маннозамин, их производные и соли, при этом их производные выбраны из группы, в которой аминогруппа и/или гидроксигруппа ами
- 25 007906 носахара алкилирована, арилирована или ацилирована, и где аномерное 2-, 3-, 4- или 6-положение сульфатировано или фосфорилировано.
2. Химический комплекс по п.1, в котором агонист бета-2-адренорецепторов выбран из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, диоксетедрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, изоэтарин, изопротеренол, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, орсипреналин, пирбутерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, сотеренол, тербуталин, третохинол, тулобутерол и их соли.
3. Химический комплекс по любому из предыдущих пунктов, в котором аминосахар представляет собой глюкозамина гидрохлорид или глюкозамина сульфат.
4. Химический комплекс по любому из предыдущих пунктов, в котором агонист бета-2адренорецепторов представляет собой сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат или формотерола фумарата дигидрат.
5. Композиция, включающая:
ί) агонист бета-2-адренорецепторов и ίί) аминосахар, выбранный из группы, включающей глюкозамин, маннозамин, их производные и соли, при этом их производные выбраны из группы, в которой аминогруппа и/или гидроксигруппа аминосахара алкилирована, арилирована или ацилирована и в которой аномерное, 2-, 3-, 4- или 6-положение сульфатировано или фосфорилировано; и ϊϊΐ) один или более приемлемых наполнителей или носителей.
6. Композиция по п.5, в которой агонист бета-2-адренорецепторов выбран из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, диоксетедрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, изоэтарин, изопротеренол, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, пирбутерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, сотеренол, тербуталин, третохинол, тулобутерол и их соли.
7. Композиция по п.5, в которой аминосахар представляет собой глюкозамина гидрохлорид или глюкозамина сульфат.
8. Композиция по п.5, в которой агонист бета-2-адренорецепторов представляет собой сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат или формотерола фумарата дигидрат.
9. Композиция по п.5, в которой агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар содержатся в форме химического комплекса, определенного в любом из пп.1-4.
10. Композиция по любому из пп.5-9 в форме, выбранной из группы, включающей состав для перорального применения, состав для местного применения, состав для трансдермального применения и состав для парентерального применения.
11. Применение комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара для изготовления лекарственного средства для подавления воспалительных реакций у млекопитающего, в которой аминосахар выбран из группы, включающей глюкозамин, маннозамин, их производные и соли, причем их производные выбраны из группы, в которой аминогруппа и/или гидроксигруппа аминосахара алкилирована, арилирована или ацилирована и в которой аномерное, 2-, 3-, 4- или 6-положение сульфатировано или фосфорилировано.
12. Применение по п.11 для изготовления лекарственного средства для лечения, болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, подагры и остеоартрита.
13. Применение по п.11 для изготовления лекарственного средства для лечения астмы или аллергического ринита.
14. Применение по любому из пп.11-13, при этом лекарственное средство включает композицию, определенную в любом из пп.5-10.
15. Применение по любому из пп.11-13, при этом лекарственное средство включает химический комплекс, определенный в любом из пп.1-4.
16. Применение по любому из пп.11-14, при этом агонист бета-2-адренорецепторов и аминосахар содержатся вместе в одном составе, или каждый из них содержится в отдельном составе.
17. Применение по любому из пп.11-16, при этом лекарственное средство имеет форму, выбранную из группы, включающей состав для перорального применения, состав для местного применения, состав для трансдермального применения и состав для парентерального применения.
18. Применение по любому из пп.11-17, в котором млекопитающим является человек.
19. Способ подавления воспалительных реакций у млекопитающего, который включает введение упомянутому млекопитающему комбинации агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара или их фармацевтически приемлемых солей, при этом аминосахар выбран из группы, включающей глюкозамин, маннозамин, их производные и соли, причем их производные выбирают из группы, в которой аминогруппа и/или гидроксигруппа аминосахара алкилирована, арилирована или ацилирована и в которых аномерное, 2-, 3-, 4- или 6-положение сульфатировано или фосфорилировано.
20. Способ по п.19 для лечения или профилактики астмы или аллергического ринита.
- 26 007906
21. Способ по п.19 для лечения или профилактики болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, подагры или остеоартрита.
22. Способ по любому из пп.19-21, при этом млекопитающим является человек.
23. Способ по п.19, в котором комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара представляет собой химический комплекс, определенный в пп.1-4.
24. Способ по п.19, в котором комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара представляет собой композицию, определенную в любом из пп.5-10.
25. Способ по п.19, в котором комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара или их фармацевтически приемлемых солей содержится вместе в одном составе, или каждый из компонентов содержится в отдельном составе.
26. Способ по п.19, в котором комбинацию агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара применяют путем перорального, местного, трансдермального или парентерального введения или путем комбинирования этих способов введения.
27. Способ по п.26, в котором отдельные составы вводят одновременно или не одновременно.
EA200401404A 2002-04-19 2003-04-22 Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств EA007906B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37361502P 2002-04-19 2002-04-19
DKPA200200586 2002-04-19
PCT/DK2003/000263 WO2003097073A1 (en) 2002-04-19 2003-04-22 Combination of a beta-2 adrenoceptor agonists and an aminosugars and their use for the treatment immunomodulatory disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401404A1 EA200401404A1 (ru) 2005-04-28
EA007906B1 true EA007906B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=49447268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401404A EA007906B1 (ru) 2002-04-19 2003-04-22 Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050130935A1 (ru)
EP (2) EP1496917B1 (ru)
JP (1) JP2005529151A (ru)
KR (1) KR20050007460A (ru)
CN (1) CN1646143A (ru)
AT (1) ATE311889T1 (ru)
AU (1) AU2003260279B2 (ru)
CA (1) CA2482746A1 (ru)
DE (1) DE60308915T2 (ru)
DK (1) DK1496917T3 (ru)
EA (1) EA007906B1 (ru)
ES (1) ES2254960T3 (ru)
HK (1) HK1073436A1 (ru)
NO (1) NO20045038L (ru)
NZ (1) NZ536447A (ru)
PL (1) PL373190A1 (ru)
SI (1) SI1496917T1 (ru)
WO (1) WO2003097073A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703227A (zh) 2002-09-27 2005-11-30 儿童医疗中心有限公司 治疗神经疾病的方法和组合物
EP1725226A2 (en) * 2004-03-17 2006-11-29 Sosei R&D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain using beta-aminoalcohols
PL1719507T3 (pl) 2005-04-13 2010-12-31 Cipher Pharmaceuticals Inc Agoniści receptora beta2-adrenergicznego do leczenia chorób tkanki łącznej skóry
US9877921B2 (en) 2005-09-09 2018-01-30 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
TW200800142A (en) * 2005-09-09 2008-01-01 Univ Manitoba Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
US20160045457A1 (en) 2005-09-09 2016-02-18 Ousama Rachid Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
GB0604826D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
WO2007143676A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Verus Pharmaceuticals, Inc. Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms
WO2007143675A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies
GB0625270D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-31 Univ Leicester Angiogenesis
IL268475B (en) * 2007-05-31 2022-08-01 Government Of The Us Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of N-acetyl mannosamine as a medical preparation
GB0805535D0 (en) 2008-03-27 2008-04-30 Univ Leicester Scar prevention
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US20120322884A1 (en) 2010-03-01 2012-12-20 University Of Manitoba Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
US8716350B2 (en) 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders
EP2552433A4 (en) 2010-03-30 2013-11-06 Algynomics Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING SOMATOSENSORY DISEASES
EP2753321B1 (en) 2011-10-21 2021-12-15 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
CA3169368A1 (en) 2012-06-15 2014-01-09 Nova Southeastern University Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
GB2513297A (en) 2013-03-08 2014-10-29 Univ Leicester Methods
EP3888642A1 (en) 2013-03-22 2021-10-06 Nova Southeastern University Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine
CN105601685B (zh) * 2016-01-08 2017-12-26 鲁东大学 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性
WO2018000098A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Cipher Pharmaceuticals Inc. Treatment of inflammatory myopathies
KR20230091119A (ko) * 2020-10-20 2023-06-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 허혈성 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0609042A1 (en) * 1993-01-25 1994-08-03 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Drug composition and process for preparing the same
WO1995019336A1 (de) * 1994-01-12 1995-07-20 Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten
WO1998048816A1 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine
US6046179A (en) * 1998-04-17 2000-04-04 Murch; Simon Composition for and treatment of inflammatory bowel disease by colon administration of N-acetylglucosamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647453A (en) * 1984-10-18 1987-03-03 Peritain, Ltd. Treatment for tissue degenerative inflammatory disease
US20020136782A1 (en) * 2001-01-18 2002-09-26 Fleischner Albert M. Composition patent for solid-dosage form of weight loss product
US6420350B1 (en) * 2001-01-18 2002-07-16 Goen Group, Inc. Weight loss product

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0609042A1 (en) * 1993-01-25 1994-08-03 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Drug composition and process for preparing the same
WO1995019336A1 (de) * 1994-01-12 1995-07-20 Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten
WO1998048816A1 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine
US6046179A (en) * 1998-04-17 2000-04-04 Murch; Simon Composition for and treatment of inflammatory bowel disease by colon administration of N-acetylglucosamine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GABY A. R.: "NATURAL TREATMENTS FOR OSTEOARTHRITIS". ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW, THORNE RESEARCH INC., SANDPOINT, US, vol. 4, no. 5, 1999, pages 330-341, XP000992206, ISSN: 1089-5159, cited in the application, * p.332-5, "Glucosamine sulfate", "Chrondroitin sulfate" and "Glucosamine sulfate vs. Chrondroitin" * *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1073436A1 (en) 2005-10-07
WO2003097073A1 (en) 2003-11-27
US20050130935A1 (en) 2005-06-16
CN1646143A (zh) 2005-07-27
CA2482746A1 (en) 2003-11-27
SI1496917T1 (sl) 2006-06-30
NO20045038L (no) 2004-11-19
PL373190A1 (en) 2005-08-22
DK1496917T3 (da) 2006-04-10
EP1642574A2 (en) 2006-04-05
EP1642574A3 (en) 2008-11-12
EP1496917A1 (en) 2005-01-19
JP2005529151A (ja) 2005-09-29
NZ536447A (en) 2006-05-26
EP1496917B1 (en) 2005-12-07
EA200401404A1 (ru) 2005-04-28
AU2003260279B2 (en) 2008-01-24
DE60308915T2 (de) 2006-12-21
AU2003260279A1 (en) 2003-12-02
ATE311889T1 (de) 2005-12-15
KR20050007460A (ko) 2005-01-18
DE60308915D1 (de) 2006-11-16
ES2254960T3 (es) 2006-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007906B1 (ru) Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств
ES2315417T3 (es) Utilizaciones de oligosacaridos de quitosana.
US6117851A (en) Treatment of osteoarthritis by administering poly-N-acetyl-D-glucosamine
BRPI0613547A2 (pt) forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso
CN111662394B (zh) 硫酸软骨素多糖半合成制备方法和应用
AU2017201085B2 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
US7384919B2 (en) Increased solubility flavanolignan preparations
WO1998025631A9 (en) Treatment of osteoarthritis by administering poly-n-acetyl-d-glucosamine
BG64458B1 (bg) Използване на цинков хиалуронат срещу пептична язва
PT2435021E (pt) Utilização de uma combinação fixa de glicosaminoglicano e composição mastigável compreendendo a referida combinação fixa
US20030162732A1 (en) Combination of aminosugars and cysteine or cysteine derivatives
EA018199B1 (ru) Сосательная композиция для лечения воспалительных заболеваний полости рта и глотки
EP1663258A2 (en) Pharmaceutical compositions and therapeutic treatment with oligo-beta- (1,3) - glucans
EP3370700B1 (en) Oral gel composition comprising chitosan, pectin, l-carnitine and n-acetylcysteine
JP7029886B2 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
US11318090B1 (en) In situ gelling composition as a pH-selective and mucoadhesive sustained release drug delivery system
CN108926525B (zh) 一种关节炎外用透皮吸收制剂
DE102011005232A1 (de) Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
EP3284462B1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
JPH0278622A (ja) モノシアロガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体の治療用途
RU2398589C1 (ru) Средство &#34;экспортал&#34;, обладающее гастропротективным (противоязвенным) действием
US20230405068A1 (en) Radiation-induced fibrosis treatment
JPS6019892B2 (ja) 光過敏症予防治療剤
JPS62174020A (ja) 急性胃炎治療剤
CZ27946U1 (cs) Farmaceutický prostředek s virucidním a antibakteriálním účinkem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU