JPH0278622A - モノシアロガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体の治療用途 - Google Patents
モノシアロガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体の治療用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、6Mlガングリオシドのエステル誘導体、さ
らに詳しくはGM、のイソプロピルエステルの新規治療
用途に関する。
らに詳しくはGM、のイソプロピルエステルの新規治療
用途に関する。
(従来の技術)
エステル型およびアミド型ガングリオシド誘導体の製造
法、機能的な誘導体を含む医薬組成物、ならびに末梢神
経系および中枢神経系に関係した病変の治療におけるこ
れら誘導体の治療用途は知られており、欧州特許公開第
0167449号に開示されている。
法、機能的な誘導体を含む医薬組成物、ならびに末梢神
経系および中枢神経系に関係した病変の治療におけるこ
れら誘導体の治療用途は知られており、欧州特許公開第
0167449号に開示されている。
(課題を解決するための手段)
本発明は、GM、ガングリオシドの特定のエステルの他
の有用な特性、さらに詳しくはGM、ガングリオシドの
イソプロピルエステルの抗炎症および抗滲出特性を発見
したことに関する。
の有用な特性、さらに詳しくはGM、ガングリオシドの
イソプロピルエステルの抗炎症および抗滲出特性を発見
したことに関する。
ガングリオシドは、セラミドおよびシアリン酸基に結合
した1個の糖部分を含む構造を有する一群のグリコスフ
ィンゴ脂質である。この糖部分は、少なくとも1つのガ
ラクトースあるいはグルコースと、少なくとも1つのN
−アセチルグルコサミンあるいはN−アセチルガラクト
サミンとで構成′されている。
した1個の糖部分を含む構造を有する一群のグリコスフ
ィンゴ脂質である。この糖部分は、少なくとも1つのガ
ラクトースあるいはグルコースと、少なくとも1つのN
−アセチルグルコサミンあるいはN−アセチルガラクト
サミンとで構成′されている。
したがって、ガングリオシドの一般構造は次のような式
で示される: [式中、各成分はグルコシド結合によって結合している
]。
で示される: [式中、各成分はグルコシド結合によって結合している
]。
多数のガングリオシドが同定されており、これらが神経
組織、特に脳神経組織中に多量に存在することがわかっ
ている。
組織、特に脳神経組織中に多量に存在することがわかっ
ている。
ガングリオシドに最も多いシアリン酸基はN−アセチル
ノイラミン酸(N A N A)であり、N−グリコリ
ルノイラミン酸は比較的少ないことが種々の研究により
示されている。同定された多数のガングリオシドのうち
、次に挙げるガングリオシド(国際記号で分類した)が
、ウシ脳組織から得られる混合物中にかなりの量で存在
していることがわかった: GDlb(16%) NANA GT、b(19%) NANA NANA GM、(21%) NANA GD□(40%) NANA NANA上記式
中、Glcはグルコース、Ga1NACはN−アセチル
ガラクトサミン、Galはガラクトース、l1ANA、
はN−アセチルノイラミン酸を表し、かっこ内の%はウ
シ脳組織から抽出したガングリオシド混合物中に見い出
されるそれぞれのガングリオシドの量を示している。
ノイラミン酸(N A N A)であり、N−グリコリ
ルノイラミン酸は比較的少ないことが種々の研究により
示されている。同定された多数のガングリオシドのうち
、次に挙げるガングリオシド(国際記号で分類した)が
、ウシ脳組織から得られる混合物中にかなりの量で存在
していることがわかった: GDlb(16%) NANA GT、b(19%) NANA NANA GM、(21%) NANA GD□(40%) NANA NANA上記式
中、Glcはグルコース、Ga1NACはN−アセチル
ガラクトサミン、Galはガラクトース、l1ANA、
はN−アセチルノイラミン酸を表し、かっこ内の%はウ
シ脳組織から抽出したガングリオシド混合物中に見い出
されるそれぞれのガングリオシドの量を示している。
動物組織から抽出した混合物から単離されかつ全く純粋
であると考えられている上記の個々のガングリオシド類
は、下記式: (式中、nは10〜16であり、アシル基は炭素原子数
17〜24の飽和もしくは不飽和脂肪酸から、または対
応するヒドロキシ酸から誘導されたものである) のいずれかで示されるセラミド部分の可変性のためだけ
ではなく、N−アセチルノイラミン酸またはN−グリコ
リルノイラミン酸のいずれかでありてよいシアリン酸の
可変性のために、なお混合物からなっている。
であると考えられている上記の個々のガングリオシド類
は、下記式: (式中、nは10〜16であり、アシル基は炭素原子数
17〜24の飽和もしくは不飽和脂肪酸から、または対
応するヒドロキシ酸から誘導されたものである) のいずれかで示されるセラミド部分の可変性のためだけ
ではなく、N−アセチルノイラミン酸またはN−グリコ
リルノイラミン酸のいずれかでありてよいシアリン酸の
可変性のために、なお混合物からなっている。
したがって、GM、ガングリオシド(そのインプロピル
エステルが本発明の基礎となっている)は、式(■): ■ (式中、YはHまたはOHであり、セラミドは前記式で
示される残基を表す) で示される化合物の混合物でもある。
エステルが本発明の基礎となっている)は、式(■): ■ (式中、YはHまたはOHであり、セラミドは前記式で
示される残基を表す) で示される化合物の混合物でもある。
したがって、GM、のイソプロピルエステルは、下記式
(■): ■ (式中、Yおよびセラミドは、上記式(1)の定義とお
なしである) で示すことができる。
(■): ■ (式中、Yおよびセラミドは、上記式(1)の定義とお
なしである) で示すことができる。
ガングリオシドが神経系において重要な役割を演じてい
ることは知られており、最近、ガングリオシドが末梢神
経系の病変および中枢神経系の病変の治療において有用
であることがわかった。
ることは知られており、最近、ガングリオシドが末梢神
経系の病変および中枢神経系の病変の治療において有用
であることがわかった。
ガングリオシドの治療作用は、特に、神経細胞の生長現
象を刺激すること、および神経の刺激に関係している脱
酵素、例えば酵素(Na”、K”)ATPアーゼを活性
化することにあるようである。
象を刺激すること、および神経の刺激に関係している脱
酵素、例えば酵素(Na”、K”)ATPアーゼを活性
化することにあるようである。
カングリオノドか刺激する神経生長は、損傷を受けた中
枢および末梢の両神経組織の機能回復を増強する。
枢および末梢の両神経組織の機能回復を増強する。
ガングリオシドは混合物であっても単一の分画であって
も、特異的かつ強力な抗侵害受容活性を育していること
、即ち、酢酸によって誘導される透過性の増加ならびに
フェニルキノリノンおよび酢酸によって誘導される身も
だえを減少させるのに有効であることが知られている[
EP 0183572]。
も、特異的かつ強力な抗侵害受容活性を育していること
、即ち、酢酸によって誘導される透過性の増加ならびに
フェニルキノリノンおよび酢酸によって誘導される身も
だえを減少させるのに有効であることが知られている[
EP 0183572]。
次いで行われた研究により、ガングリオシドの一1ff
のアミド類およびエステル類が長時間活性の維持(遅延
効果)においてガングリオシドそれ自体よりも優れてお
り、より選択性の高い活性を有していることがわかった
[EP 0167449. Arch、 Int、Ph
armacodyn、 291.23L252 (19
gg)]。ガングリオシドエステルは、その抗侵害受容
作用を別にすると、第1のものとは全くかけ離れた抗炎
症作用をも示すことが観察された。また、本明細書に記
載した研究によって、GM、モノシアロガングリオシド
のイソプロピルエステルの有用な抗滲出特性および抗炎
症特性が明確になった。このエステルの顕著な利点は、
経口投与することができる一方、局所投与後でも活性で
あることである。
のアミド類およびエステル類が長時間活性の維持(遅延
効果)においてガングリオシドそれ自体よりも優れてお
り、より選択性の高い活性を有していることがわかった
[EP 0167449. Arch、 Int、Ph
armacodyn、 291.23L252 (19
gg)]。ガングリオシドエステルは、その抗侵害受容
作用を別にすると、第1のものとは全くかけ離れた抗炎
症作用をも示すことが観察された。また、本明細書に記
載した研究によって、GM、モノシアロガングリオシド
のイソプロピルエステルの有用な抗滲出特性および抗炎
症特性が明確になった。このエステルの顕著な利点は、
経口投与することができる一方、局所投与後でも活性で
あることである。
製造法
上述のとおり、EP 0167449には、ガングリオ
シドの内部エステルを用い、続いてこれをアルコールで
エステル化する方法を含むガングリオシドエステル誘導
体の製造法が開示されている。GM。
シドの内部エステルを用い、続いてこれをアルコールで
エステル化する方法を含むガングリオシドエステル誘導
体の製造法が開示されている。GM。
イソプロピルエステルは、この製造法に従って製造する
のが好ましい。しかし、イソプロピルエステルを得る別
の方法として、非プロトン性溶媒中または非プロトン性
混合溶媒中でのハロゲン化イソプロピルによるアルキル
化反応、酸性触媒によるエステル化、およびイオン交換
樹脂によって接触されるエステル化などの既知のエステ
ル化法に基づ(方法も挙げられる。
のが好ましい。しかし、イソプロピルエステルを得る別
の方法として、非プロトン性溶媒中または非プロトン性
混合溶媒中でのハロゲン化イソプロピルによるアルキル
化反応、酸性触媒によるエステル化、およびイオン交換
樹脂によって接触されるエステル化などの既知のエステ
ル化法に基づ(方法も挙げられる。
以下に、内部エステル法を用いるGM、イソプロピルエ
ステルの製造例を挙げる。
ステルの製造例を挙げる。
la例I CM、のイソプロピルエステルの製;告
塩化メチレンとイソプロピルアルコールの無水混合物(
4: l)200m12にG M 、ガングリオシドの
内部エステル5g(3,27J!M)を溶解した。無水
メタノール5011112に溶解したイソプロピル酸ナ
トリウムl 76z9(3,27uM)を添加し、混合
物を2時間還流した。反応終了後、混合物をダウエック
ス(Dowex)A G 50 X 8無水樹脂(H”
型)で中和し、樹脂を濾過によって分離し、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、乾燥により溶液を蒸発させた。
4: l)200m12にG M 、ガングリオシドの
内部エステル5g(3,27J!M)を溶解した。無水
メタノール5011112に溶解したイソプロピル酸ナ
トリウムl 76z9(3,27uM)を添加し、混合
物を2時間還流した。反応終了後、混合物をダウエック
ス(Dowex)A G 50 X 8無水樹脂(H”
型)で中和し、樹脂を濾過によって分離し、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、乾燥により溶液を蒸発させた。
残留物を塩化メチレン/インプロパ/−ル(l:1)5
0m12中に集め、これをアセトン25011ρ中に注
いで、反応生成物を沈澱させた。粗生成物(4,99)
を、クロロホルム/メタノール/イソプロパツール/2
%炭酸アンモニウム(1140:820 : 180
: 140)の混合液を溶媒として用い、60Hメルク
(Merck)シリカゲルを用いるプレパラティブ高速
液体クロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を集め
、乾燥して蒸発させ、クロロホルム/メタノール(1:
l)l 5mCに再溶解し、生成物をアセトン75+
&で沈澱させた。この生成物は、G M 、ガングリオ
シドのイソプロピルエステルであった。収ff14.9
g。
0m12中に集め、これをアセトン25011ρ中に注
いで、反応生成物を沈澱させた。粗生成物(4,99)
を、クロロホルム/メタノール/イソプロパツール/2
%炭酸アンモニウム(1140:820 : 180
: 140)の混合液を溶媒として用い、60Hメルク
(Merck)シリカゲルを用いるプレパラティブ高速
液体クロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を集め
、乾燥して蒸発させ、クロロホルム/メタノール(1:
l)l 5mCに再溶解し、生成物をアセトン75+
&で沈澱させた。この生成物は、G M 、ガングリオ
シドのイソプロピルエステルであった。収ff14.9
g。
KBrペレットで行ったIR分光分析の結果、1750
cr’のところに典型的なエステル結合が示された。ク
ロロホルム/メタノール10.3%CaCl2t(55
: 45 : 10)を用いるシリカゲルプレートクロ
マトグラフィーにかけ、アーリッヒ(Ehrlich)
試薬で測定した結果、この生成物は、出発物質として用
いた内部エステル(R,0,75)を含まずかつGM、
ガングリオシド(R,0,65)ヲ含まないRrO,8
5の単一化合物であることがわかツタ。60℃で1時間
、NatCO,、ノQ、IN溶液で処理することによっ
て、エステル結合が切断され、主生成物GM、が得られ
た。
cr’のところに典型的なエステル結合が示された。ク
ロロホルム/メタノール10.3%CaCl2t(55
: 45 : 10)を用いるシリカゲルプレートクロ
マトグラフィーにかけ、アーリッヒ(Ehrlich)
試薬で測定した結果、この生成物は、出発物質として用
いた内部エステル(R,0,75)を含まずかつGM、
ガングリオシド(R,0,65)ヲ含まないRrO,8
5の単一化合物であることがわかツタ。60℃で1時間
、NatCO,、ノQ、IN溶液で処理することによっ
て、エステル結合が切断され、主生成物GM、が得られ
た。
治療用途
前記のEP 0167449に記載されているように、
GM、ガングリオシドのイソプロピルエステルは、その
神経再生および神経筋機能回復の刺激に基づいて、外傷
、圧迫、退化または毒−感染が原因の末梢神経系の病変
の槍療に有用であり、そして、機能回復のための二ニー
ロンの生長現象の刺激に基づいて、外傷、酸素欠乏、退
化または毒−感染が原因の中枢神経系の病変の治療に有
用である。
GM、ガングリオシドのイソプロピルエステルは、その
神経再生および神経筋機能回復の刺激に基づいて、外傷
、圧迫、退化または毒−感染が原因の末梢神経系の病変
の槍療に有用であり、そして、機能回復のための二ニー
ロンの生長現象の刺激に基づいて、外傷、酸素欠乏、退
化または毒−感染が原因の中枢神経系の病変の治療に有
用である。
本発明により、GMlイソプロピルエステル誘導体が、
その有用な抗滲出特性および抗炎症特性の故に、全身系
、眼科的および局所的な病変において使用しうろことが
明らかになった。
その有用な抗滲出特性および抗炎症特性の故に、全身系
、眼科的および局所的な病変において使用しうろことが
明らかになった。
眼科学の領域において、GM、のイソプロピルエステル
誘導体は、眼瞼炎、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、上強膜
炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜
炎、交換性眼炎、網膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、球後
視神経炎、甲状腺不全性眼障害などの、炎症が存在しか
つそれが顕著である種々の病因の病変において、ならび
に眼球および眼付属器の外科手術の後の術後治療におい
て用いることができる。
誘導体は、眼瞼炎、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、上強膜
炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜
炎、交換性眼炎、網膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、球後
視神経炎、甲状腺不全性眼障害などの、炎症が存在しか
つそれが顕著である種々の病因の病変において、ならび
に眼球および眼付属器の外科手術の後の術後治療におい
て用いることができる。
局所的用途に関しては、GM、のイソプロピルエステル
誘導体は、帯状ヘルペスのような種々のヘルペスの発現
および感染における腰痛、腰坐骨神経痛、頭上腕痛など
の炎症要素を伴う神経性の病変において有用である。
誘導体は、帯状ヘルペスのような種々のヘルペスの発現
および感染における腰痛、腰坐骨神経痛、頭上腕痛など
の炎症要素を伴う神経性の病変において有用である。
ガングリオシド誘導体は、GM詠同様、経口経路によっ
て投与可能であ6かつこの経路によって非常に有効であ
るという重要な利点を有している。G M 、と同様、
ガングリオシド誘導体は局所経路によっても用いること
ができる。
て投与可能であ6かつこの経路によって非常に有効であ
るという重要な利点を有している。G M 、と同様、
ガングリオシド誘導体は局所経路によっても用いること
ができる。
本発明のGM、のイソプロピルエステルは、錠剤、カプ
セル、注射液、静脈内注入液、ゲル、クリーム、軟膏お
よび点眼剤により、ヒトまたは動物に経口、筋肉内、静
脈内、皮下、皮肉、局所的または経眼経路で投与される
医薬調製物中の薬物として用いることができる。経口投
与用の調製物は、錠剤またはカプセルの形態で1または
それ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合される粉末
または凍結乾燥品として調製することができる。
セル、注射液、静脈内注入液、ゲル、クリーム、軟膏お
よび点眼剤により、ヒトまたは動物に経口、筋肉内、静
脈内、皮下、皮肉、局所的または経眼経路で投与される
医薬調製物中の薬物として用いることができる。経口投
与用の調製物は、錠剤またはカプセルの形態で1または
それ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と混合される粉末
または凍結乾燥品として調製することができる。
また、注射液として投与される調製物は、薬学的に許容
しうる賦形剤もしくは希釈剤と混合され、かつ生理学的
体液と適合しうる適当なpHと容量オスモル濃度の緩衝
溶液中に含まれる粉末または凍結乾燥品として調製する
ことができる。局所的に適用する調製物は、lまたはそ
れ以上の薬学的に適切な賦形剤または担体と混合され、
ゲル、クリ:ム、軟膏剤の形態で活性成分を浸透させう
る粉末または凍結乾燥品として調製することができる。
しうる賦形剤もしくは希釈剤と混合され、かつ生理学的
体液と適合しうる適当なpHと容量オスモル濃度の緩衝
溶液中に含まれる粉末または凍結乾燥品として調製する
ことができる。局所的に適用する調製物は、lまたはそ
れ以上の薬学的に適切な賦形剤または担体と混合され、
ゲル、クリ:ム、軟膏剤の形態で活性成分を浸透させう
る粉末または凍結乾燥品として調製することができる。
経眼投与用の調製物は、1またはそれ以上の薬学的に許
容しうる賦形剤または希釈剤と混合され、かつ銀系と適
合しうる適当なpHと容量オスモル濃度を有する緩衝溶
液中に含まれる粉末または凍結乾燥品として調製するこ
とができる。
容しうる賦形剤または希釈剤と混合され、かつ銀系と適
合しうる適当なpHと容量オスモル濃度を有する緩衝溶
液中に含まれる粉末または凍結乾燥品として調製するこ
とができる。
投与される量は、所望の効果および選択した投与経路に
依存する。例えば、用量は1日あたり、体重Lkyあた
り活性物質0.05〜519(体重1kgあたり0.0
5〜2R9の単位薬量)であってよいが、これに限定さ
れない。
依存する。例えば、用量は1日あたり、体重Lkyあた
り活性物質0.05〜519(体重1kgあたり0.0
5〜2R9の単位薬量)であってよいが、これに限定さ
れない。
下記第1表〜第4表に、本発明において有用な医薬組成
物を示す。
物を示す。
第1表に示す医薬調製物は、経口経路によって投与しう
るちのであり、錠剤およびカプセルを例にとって示すも
のである。
るちのであり、錠剤およびカプセルを例にとって示すも
のである。
製剤例1は、各成分の直接打錠1ζよって得られる錠剤
を例示するものである。
を例示するものである。
製剤例3は、湿った状態で顆粒化し、次いで打錠して得
られる錠剤を例示するものである。
られる錠剤を例示するものである。
製剤例2および製剤例4は胃−耐性の錠剤を例示するも
のである。
のである。
製剤例5は硬ゼラチンカプセルを例示するものである。
製剤例1
活性物質 25 肩9微結
晶性セルロース 100 巧ラクト
ース 20゜トウモロコシ
デンプン foz9タルカム
5 mタステアリン酸マグネシ
ウム 1.5m9製剤例2 製剤例1の錠剤を以下の成分からなる被覆剤で被覆する
: アセトフタレートセルロース 419ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース 0.2+9ジエチル
フタレート 1.41第1表の続
き 製剤例3 活性物質 50mgラクト
−ス 80ptyトウモロ
コシデンプン 501Mタタルカム
3118ステアリン酸マグ
ネシウム 1.2719製剤例4 製剤例3の錠剤を以下の成分からなる?&覆剤で被覆す
る: アセトフタレートセルロース 4 118ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース 0.2mgジエ
チルフタレート1 、4 mg シェラツク 1.5m9製
剤例5 顆粒は次の成分を含んでいる; 活性物質 50u9ラクト
ース 8018トウモロコ
ンデンプン 501M9タルカム
3 巧ステアリン酸マグ
ネシウム 1.2mg硬ゼラチンカプセル
に詰める(Parke−Davis等)第2表に示す医
薬調製物は筋肉内、皮下、皮肉または静脈内投与に用い
られる形態である。
晶性セルロース 100 巧ラクト
ース 20゜トウモロコシ
デンプン foz9タルカム
5 mタステアリン酸マグネシ
ウム 1.5m9製剤例2 製剤例1の錠剤を以下の成分からなる被覆剤で被覆する
: アセトフタレートセルロース 419ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース 0.2+9ジエチル
フタレート 1.41第1表の続
き 製剤例3 活性物質 50mgラクト
−ス 80ptyトウモロ
コシデンプン 501Mタタルカム
3118ステアリン酸マグ
ネシウム 1.2719製剤例4 製剤例3の錠剤を以下の成分からなる?&覆剤で被覆す
る: アセトフタレートセルロース 4 118ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース 0.2mgジエ
チルフタレート1 、4 mg シェラツク 1.5m9製
剤例5 顆粒は次の成分を含んでいる; 活性物質 50u9ラクト
ース 8018トウモロコ
ンデンプン 501M9タルカム
3 巧ステアリン酸マグ
ネシウム 1.2mg硬ゼラチンカプセル
に詰める(Parke−Davis等)第2表に示す医
薬調製物は筋肉内、皮下、皮肉または静脈内投与に用い
られる形態である。
果zk=医薬調製物の製剤例
製剤例6
活性物質 25η塩化ナトリウ
ム 16即リン酸緩衝蒸留水
2順になるまで製剤例7 活性物質 50jI9マンニト
ール 80,9リン酸緩衝蒸留水
2酎になるまで第3表に示す医薬調製物
は局所経路によって用いられる製剤に関する。
ム 16即リン酸緩衝蒸留水
2順になるまで製剤例7 活性物質 50jI9マンニト
ール 80,9リン酸緩衝蒸留水
2酎になるまで第3表に示す医薬調製物
は局所経路によって用いられる製剤に関する。
製剤例8は水性ゲルを例示するものである。
製剤例9はクリームを例示するものである。
製剤例10は軟膏剤を例示するものである。
第3表、医薬:A4物の製剤例
製剤例8
活性物質 1 %カルボ
ポル(carbopol) 940 1
%グリセロール 3 %メチルパ
ラベン 0.2 %プロピルパラ
ベン 0.02%精製水
100gになるまで製剤例9 活性物質 1 %モノス
テアレート ソルビタン 1.5 %(2)O
Eモ/ステアレート ソルビタン 2.5 %ワセリン
油 5 %グリセロール
3 %メチルパラヘン
0.2 %プロピルパラベン
0.02%精製水
100gになるまで製剤例10 活性物質 1 %白蝋
7 %鯨蝋
8 %スィートアーモンド
油 60 %第4表に、点眼薬の形態で
経眼経路で用いられる医薬調製物を例示する。
ポル(carbopol) 940 1
%グリセロール 3 %メチルパ
ラベン 0.2 %プロピルパラ
ベン 0.02%精製水
100gになるまで製剤例9 活性物質 1 %モノス
テアレート ソルビタン 1.5 %(2)O
Eモ/ステアレート ソルビタン 2.5 %ワセリン
油 5 %グリセロール
3 %メチルパラヘン
0.2 %プロピルパラベン
0.02%精製水
100gになるまで製剤例10 活性物質 1 %白蝋
7 %鯨蝋
8 %スィートアーモンド
油 60 %第4表に、点眼薬の形態で
経眼経路で用いられる医薬調製物を例示する。
第4表;医薬調製物の製剤例
製剤例11
活性物質 0.5 %NaCl2
0.85% リン酸緩衝蒸留水 100mgになるまで製
剤例12 活性物質 1 %NaC(!
0.85%リン酸緩衝蒸留水
1003112になるまで薬理学的性質 前記の特許公開E P 0167449は、ガングリオ
シドのエステル誘導体、該誘導体の製造法、および神経
系の病変の治療におけるその有効性を開示している。ガ
ングリオシドのエステル誘導体を用いて病気または外傷
の後に発生する末梢および中枢神経系の病変を含む一群
の神経疾患を治療することができる。また、これらの物
質を、運動および感覚神経を含む手術、例えば椎間板ヘ
ルニアの手術などの後に行う術後治療にも用いることが
できる。
0.85% リン酸緩衝蒸留水 100mgになるまで製
剤例12 活性物質 1 %NaC(!
0.85%リン酸緩衝蒸留水
1003112になるまで薬理学的性質 前記の特許公開E P 0167449は、ガングリオ
シドのエステル誘導体、該誘導体の製造法、および神経
系の病変の治療におけるその有効性を開示している。ガ
ングリオシドのエステル誘導体を用いて病気または外傷
の後に発生する末梢および中枢神経系の病変を含む一群
の神経疾患を治療することができる。また、これらの物
質を、運動および感覚神経を含む手術、例えば椎間板ヘ
ルニアの手術などの後に行う術後治療にも用いることが
できる。
ある文献[Arch、InL、Pharmacodyn
、 272.103−117、 (1984)]には、
皮下投与後に、フェニルキノン−誘導の身もだえ(wr
ithingXおよび酢酸−誘導の身もだえ)の回数お
よび酢酸−誘導の透過性の増加を減少させることができ
るガングリオシド混合物の抗侵害受容の性質が報告され
ている。
、 272.103−117、 (1984)]には、
皮下投与後に、フェニルキノン−誘導の身もだえ(wr
ithingXおよび酢酸−誘導の身もだえ)の回数お
よび酢酸−誘導の透過性の増加を減少させることができ
るガングリオシド混合物の抗侵害受容の性質が報告され
ている。
ガングリオシドのエステル化、特にイソプロピルアルコ
ールによるGM、のエステル化力、抗侵害受容および抗
炎症の性質の解離を生じさせることがわかった。実際、
新規な誘導体であるGM。
ールによるGM、のエステル化力、抗侵害受容および抗
炎症の性質の解離を生じさせることがわかった。実際、
新規な誘導体であるGM。
のイソプロピルエステルは、滲出性および炎症性反応に
強い阻害効果を有する。該エステルは、用量に依存して
、酢酸誘導の腹膜炎、ラット足(paw)のカラゲナン
、セロトニン、ヒスタミンおよびブラジキニン誘導の水
腫を阻害する。 。
強い阻害効果を有する。該エステルは、用量に依存して
、酢酸誘導の腹膜炎、ラット足(paw)のカラゲナン
、セロトニン、ヒスタミンおよびブラジキニン誘導の水
腫を阻害する。 。
抗炎症活性は特定の用量範囲だけに限定されており、こ
のことは相当に興味ある作用機序を示唆している。
のことは相当に興味ある作用機序を示唆している。
モル比で言うと、GM、ガングリオシドのイソプロピル
エステルは市販の比較薬物よりも活性が高い。
エステルは市販の比較薬物よりも活性が高い。
その抗水腫作用は、水腫誘発後の30〜60分の間に現
れ、最初の数時間以内にピークに達するが、このことは
ヒスタミン、セロトニンおよびブラジキニンのような媒
介物質がこの過程に関与していることを示唆している。
れ、最初の数時間以内にピークに達するが、このことは
ヒスタミン、セロトニンおよびブラジキニンのような媒
介物質がこの過程に関与していることを示唆している。
全身系の経路(経口、腹腔内、皮下)は別にして、GM
、ガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体は、足
(paw)への局所的適用後、抗滲出および抗炎症活性
を示す。足への局所適用後にこの新規誘導体が抗滲出活
性を有することから、ある種の全身系吸収が仮定される
。
、ガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体は、足
(paw)への局所的適用後、抗滲出および抗炎症活性
を示す。足への局所適用後にこの新規誘導体が抗滲出活
性を有することから、ある種の全身系吸収が仮定される
。
GM、の場合も、抗滲出および抗炎症活性を観察するこ
とができるが、これらの活性はイソプロピル、エステル
誘導体によって到達される高い阻害率までは到達しない
。
とができるが、これらの活性はイソプロピル、エステル
誘導体によって到達される高い阻害率までは到達しない
。
本発明の目的を構成する抗滲出および抗炎症活性を以下
の試験によって評価することができる。
の試験によって評価することができる。
酢酸−誘導の腹膜炎試験により評価した抗滲出固性
方法
体重200〜300gのスプラーグードーレイ(Spr
ague−Day 1ey)ラットで試験を行った。
ague−Day 1ey)ラットで試験を行った。
0.5%酢酸溶液を腹腔内注射(10xff/&9)し
た後の、腹膜滲出液の生成を阻害することができる、G
M、ガングリオシドのイソプロピルエステル(以下、A
GF44と記す)およびGM泪体の能力について評価を
行った。
た後の、腹膜滲出液の生成を阻害することができる、G
M、ガングリオシドのイソプロピルエステル(以下、A
GF44と記す)およびGM泪体の能力について評価を
行った。
経口、皮下および腹腔内経路の投与試験のためには、A
GF44およびGM、(無菌生理食塩水lOm(1/
kvに溶解)ならびに比較化合物インドメタシンを酢酸
注射の1時間前にそれぞれの経路により投与した。
GF44およびGM、(無菌生理食塩水lOm(1/
kvに溶解)ならびに比較化合物インドメタシンを酢酸
注射の1時間前にそれぞれの経路により投与した。
局所投与試験のためには、酢酸の腹腔内注射の1時間前
に0.1%水性ゲル形態のAGF、4およびGM、なら
びに比較の5%アルトロシレン(Artros i 1
ene)ゲル(ケトプロフェンリシン塩)を、ゲルを確
実に吸収させるために30秒間軽(マツサージをしなが
ら右足に適用した。
に0.1%水性ゲル形態のAGF、4およびGM、なら
びに比較の5%アルトロシレン(Artros i 1
ene)ゲル(ケトプロフェンリシン塩)を、ゲルを確
実に吸収させるために30秒間軽(マツサージをしなが
ら右足に適用した。
対照グループには、それぞれ、生理食塩水(lOm(1
/ kg)およびプラシーボゲル(う、ト1匹あたり0
.21のを与えた。滲出を誘導して30分後、この動物
を殺し、腹膜の滲出液を採取し、対照の値をもとに阻害
%を算出した。
/ kg)およびプラシーボゲル(う、ト1匹あたり0
.21のを与えた。滲出を誘導して30分後、この動物
を殺し、腹膜の滲出液を採取し、対照の値をもとに阻害
%を算出した。
結釆
結果を第5表に示す。得られた結果から、AGF4.が
顕著な用量−依存性の抗滲出作用を有することが容易に
わかる。この物質は、1〜5my/kyの用量で特に活
性であるが、0.1rn/に9以下の用ff1(0、1
my/に9のオーダー)でも効果的であることがわかっ
た。10m9/に9以上の用量では活性は減少した。
顕著な用量−依存性の抗滲出作用を有することが容易に
わかる。この物質は、1〜5my/kyの用量で特に活
性であるが、0.1rn/に9以下の用ff1(0、1
my/に9のオーダー)でも効果的であることがわかっ
た。10m9/に9以上の用量では活性は減少した。
腹膜滲出の阻害は経口投与後に特に強(、この場合、7
0〜80%の阻害が得られる。1o/kgでの活性はイ
ンドメタシンの活性に匹敵する。皮下および腹腔内処置
の後にも抗滲出作用は明らかであるが、到達した阻害値
はわずかに劣っている(50〜60%)。また、本化合
物の重要さは局所処置の結果の分析からも認められ、A
GF、、を水性ケルの形態で足に適用したときにも抗滲
出活性が得られる。これらの結果は、ある種の全身系吸
収か仮定されることを示唆するものである。同様に、G
M、は、試験した全ての投与経路で、とりわけ経口投与
の場合に、顕著な抗滲出活性を与えるが、イソプロピル
エステルによって到達される高い阻害率までは達しない
。
0〜80%の阻害が得られる。1o/kgでの活性はイ
ンドメタシンの活性に匹敵する。皮下および腹腔内処置
の後にも抗滲出作用は明らかであるが、到達した阻害値
はわずかに劣っている(50〜60%)。また、本化合
物の重要さは局所処置の結果の分析からも認められ、A
GF、、を水性ケルの形態で足に適用したときにも抗滲
出活性が得られる。これらの結果は、ある種の全身系吸
収か仮定されることを示唆するものである。同様に、G
M、は、試験した全ての投与経路で、とりわけ経口投与
の場合に、顕著な抗滲出活性を与えるが、イソプロピル
エステルによって到達される高い阻害率までは達しない
。
拝見
対照(生理食塩水10mQ/に9) −60−〇M
Iイソプロピルエステル 11270GM、イソプロ
ピルエステル 2.5 12 72GM、イソプ
ロピルエステル 51277GM、、
1 12 56GM、
2.5 12 63インドメタシ
ン 11274インドメタシン
2.5 12 90第5表の続き 皮下 対照(生理食塩水10x(Inkg’) −60−
GM、イソプロピルエステル 11247GM、イソ
プロピルエステル 2.5 12 61GM、イ
ソプロピルエステル 51270GM、
11244GM、
2.5 12 52インドメタシン
11264インドメタシン 2
.5 12 84腹腔内 対照(生理食塩水10酎/に9) −60−GM、
イソプロピルエステル 11255GM、イソプロピ
ルエステル 2.5 12 60GM、イソプロ
ピルエステル 51264GM、
11247GM、
2.5 12 51インドメタシン
11270第5表の続き 局所的 *ケトプロフェン酸として表した投与量。
Iイソプロピルエステル 11270GM、イソプロ
ピルエステル 2.5 12 72GM、イソプ
ロピルエステル 51277GM、、
1 12 56GM、
2.5 12 63インドメタシ
ン 11274インドメタシン
2.5 12 90第5表の続き 皮下 対照(生理食塩水10x(Inkg’) −60−
GM、イソプロピルエステル 11247GM、イソ
プロピルエステル 2.5 12 61GM、イ
ソプロピルエステル 51270GM、
11244GM、
2.5 12 52インドメタシン
11264インドメタシン 2
.5 12 84腹腔内 対照(生理食塩水10酎/に9) −60−GM、
イソプロピルエステル 11255GM、イソプロピ
ルエステル 2.5 12 60GM、イソプロ
ピルエステル 51264GM、
11247GM、
2.5 12 51インドメタシン
11270第5表の続き 局所的 *ケトプロフェン酸として表した投与量。
u店
体重160±10gのスプラーグードーレイ雄性ラット
で試験を行った。
で試験を行った。
右足の足底の麿膜に1%力ラうナン無菌水溶液(ラット
1匹あたり0.1xC)を注射した後の水腫形成の阻害
について、GMIガングリオシドのイソプロピルエステ
ル(A G F 4.)およびGM、の活性を評価した
。
1匹あたり0.1xC)を注射した後の水腫形成の阻害
について、GMIガングリオシドのイソプロピルエステ
ル(A G F 4.)およびGM、の活性を評価した
。
経口、皮下および腹腔内経路による投与試験をするため
、AGF、、およびGM、(無菌生理食塩水lomQ/
kgに溶解)を比較化合物としてのインドメタシンと比
較した。
、AGF、、およびGM、(無菌生理食塩水lomQ/
kgに溶解)を比較化合物としてのインドメタシンと比
較した。
経口経路の試験については、カラゲナンの注射の1時間
前に各化合物を経口経路によって投与した。皮下および
腹腔内経路の試験については、カラゲナンの注射の30
分前に各化合物を投与した。
前に各化合物を経口経路によって投与した。皮下および
腹腔内経路の試験については、カラゲナンの注射の30
分前に各化合物を投与した。
局所投与試験については、A G F 、、およびGM
。
。
(0,1%水性ゲル形態)を5%アルトシレンゲル(ケ
トブレフェンリシン塩)と比較した。完全に吸収させる
ために30秒間軽くマ、ノサージしながら、各化合物を
右足に局所適用した。この投与はカラゲナンの注射の1
時間前と注射直後の2回行った。
トブレフェンリシン塩)と比較した。完全に吸収させる
ために30秒間軽くマ、ノサージしながら、各化合物を
右足に局所適用した。この投与はカラゲナンの注射の1
時間前と注射直後の2回行った。
対照グループには生理食塩水(10m(1/ kg>と
プラシーボゲル(ラット1匹あたり0.2〜0.4xQ
、2回)をそれぞれ与えた。
プラシーボゲル(ラット1匹あたり0.2〜0.4xQ
、2回)をそれぞれ与えた。
カラゲナンを足底下に注射する直前と注射の3時間後に
、右足の体積をプレチスモメトリによって測定した。治
療による抗滲出効果け、対照値に対する、3時間目の定
体積の平均増加量(0時間目と比較)を評価することに
よって算出した。
、右足の体積をプレチスモメトリによって測定した。治
療による抗滲出効果け、対照値に対する、3時間目の定
体積の平均増加量(0時間目と比較)を評価することに
よって算出した。
糀朱
結果を第6表に示す。
経口
対照(生理食塩水lO好/ky) −60−GM、
イソプロピルエステル 11220CM、イソプロピ
ルエステル 21232GM、イソプロピルエステル
51260GM、 21
220GM、 51232イ
ンドメタシン 11222インドメタシ
ン 51267第6表の続き 対照(生理食塩水lO酎/に9>−60−GM、イソプ
ロピルエステル 11218GM、イソプロピルエス
テル 21232GM、イソプロピルエステル 5
1257GM、 21220
CM、 51230インドメ
タシン 11223インドメタシン
51267皮下 対照(生理食塩水10zc/&9) −60−GM
、イソプロピルエステル 11225GM、イソプロ
ピルエステル 21230GM、イソプロピルエステ
ル 51250GM、 2
1219GM、 51231
インドメタシン 11230第6表の続
き 足におけるカラゲナンー誘導の水腫を阻害するAGF、
、の作用は明白であるが、この試験では酢酸−誘導の腹
膜炎試験での阻害はど高い阻害率には到達しない。この
抗炎症活性は、低い投与ff1(1019/ ky以上
の用量では減少する)で効果的であリ、水腫誘導後の最
初の数時間以内に現れ、このことは、この抗炎症活性が
ダメージ後のヒスタミン、セロトニンおよびブラジキニ
ン放出に関係した作用に照準を定めたものであることを
示唆している。
イソプロピルエステル 11220CM、イソプロピ
ルエステル 21232GM、イソプロピルエステル
51260GM、 21
220GM、 51232イ
ンドメタシン 11222インドメタシ
ン 51267第6表の続き 対照(生理食塩水lO酎/に9>−60−GM、イソプ
ロピルエステル 11218GM、イソプロピルエス
テル 21232GM、イソプロピルエステル 5
1257GM、 21220
CM、 51230インドメ
タシン 11223インドメタシン
51267皮下 対照(生理食塩水10zc/&9) −60−GM
、イソプロピルエステル 11225GM、イソプロ
ピルエステル 21230GM、イソプロピルエステ
ル 51250GM、 2
1219GM、 51231
インドメタシン 11230第6表の続
き 足におけるカラゲナンー誘導の水腫を阻害するAGF、
、の作用は明白であるが、この試験では酢酸−誘導の腹
膜炎試験での阻害はど高い阻害率には到達しない。この
抗炎症活性は、低い投与ff1(1019/ ky以上
の用量では減少する)で効果的であリ、水腫誘導後の最
初の数時間以内に現れ、このことは、この抗炎症活性が
ダメージ後のヒスタミン、セロトニンおよびブラジキニ
ン放出に関係した作用に照準を定めたものであることを
示唆している。
カラゲナン誘導の水腫試験において、八〇F44は試験
された全ての投与経路(経口、皮下、腹腔内、局所的)
で活性である。最大の効力は経口投与によって達成され
る(50〜60%阻害)。最も興味深いのは局所投与に
よって得られた結果である。なぜなら、この試験におい
て、足に適用されたAGF、、は、試験した最低の投与
量でさえ抗水腫活性を有しているからである。
された全ての投与経路(経口、皮下、腹腔内、局所的)
で活性である。最大の効力は経口投与によって達成され
る(50〜60%阻害)。最も興味深いのは局所投与に
よって得られた結果である。なぜなら、この試験におい
て、足に適用されたAGF、、は、試験した最低の投与
量でさえ抗水腫活性を有しているからである。
GM、の場合も、試験した種々の投与経路で抗水腫活性
が示された。しかし、この効果は、エステル誘導体で観
察される効果よりも低い。
が示された。しかし、この効果は、エステル誘導体で観
察される効果よりも低い。
以上に本発明を説明したが、これらに様々な変法があっ
てよいことは明白であろう。これらの変法は本発明の思
想および範囲の外にあるとみなすべきではなく、当業者
にとって自明である変法のすべては特許請求の範囲に記
載した本発明の範囲内に含まれる。
てよいことは明白であろう。これらの変法は本発明の思
想および範囲の外にあるとみなすべきではなく、当業者
にとって自明である変法のすべては特許請求の範囲に記
載した本発明の範囲内に含まれる。
特許用19n 人 フィディーア・ソ/エタ・ベル・
アチオニ
アチオニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、GM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの
抗炎症および抗滲出薬としての使用。 2、全身性、眼性または局所性病変の治療のための、請
求項1に記載のGM_1ガングリオシドのイソプロピル
エステルの使用。 3、眼科領域での顕著な炎症を特徴とする病変における
請求項1または2に記載のGM_1ガングリオシドのイ
ソプロピルエステルの使用。 4、眼瞼炎、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、上強膜炎、前
部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、交
換性眼炎、網膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、球後視神経
炎、甲状腺不全性眼障害の治療、ならびに眼球および眼
付属器の外科手術後の術後治療のための、請求項3に記
載のGM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの
使用。 5、炎症要素を特徴とする神経系病変の治療のための、
請求項1または2に記載のGM_1ガングリオシドのイ
ソプロピルエステルの使用。 6、腰痛、腰坐骨神経痛、頚上腕痛、または帯状ヘルペ
スの治療のための、請求項5に記載のGM_1ガングリ
オシドのイソプロピルエステルの使用。 7、経口投与のための請求項1〜3のいずれかに記載の
GM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの使用
。 8、局所投与のための請求項3〜5のいずれかに記載の
GM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの使用
。 9、抗炎症および抗滲出作用を有する薬物を製造するた
めのGM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの
使用。 10、全身性、眼性または局所性病変の治療用薬物の製
造のための、請求項9に記載のGM、ガングリオシドの
イソプロピルエステルの使用。 11、顕著な炎症を特徴とする眼障害病変の治療用眼薬
の製造のための、請求項9または10に記載のGM_1
ガングリオシドのイソプロピルエステルの使用。 12、眼瞼炎、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、上強膜炎、
前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、
交換性眼炎、網膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、球後視神
経炎、甲状腺不全性眼障害の治療用薬物ならびに眼球お
よび眼付属器の外科手術後の術後治療用薬物の製造のた
めの、請求項11に記載のGM_1ガングリオシドのイ
ソプロピルエステルの使用。 13、炎症要素を特徴とする神経系病変治療用の局所用
薬物の製造のための、請求項9または10に記載のGM
_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの使用。 14、腰痛、腰坐骨神経痛、頚上腕痛、または帯状ヘル
ペスの治療用薬物の製造のための、請求項13に記載の
GM_1ガングリオシドのイソプロピルエステルの使用
。 15、経口投与用薬物の製造のための、請求項9〜11
のいずれかに記載のGM_1ガングリオシドのイソプロ
ピルエステルの使用。 16、局所投与用薬物の製造のための、請求項12また
は13に記載のGM_1ガングリオシドのイソプロピル
エステルの使用。 17、抗炎症または抗滲出に有効な量のGM_1ガング
リオシドのイソプロピルエステル、および医薬的に許容
しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬組成物。 18、眼科領域、または全身性または局所性病変におい
て用いるための請求項17に記載の医薬組成物。 19、眼科領域での顕著な炎症を特徴とする病変におい
て用いるための請求項17または18に記載の医薬組成
物。 20、眼瞼炎、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、上強膜炎、
前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、
交換性眼炎、網膜炎、網膜脈管炎、視神経炎、球後視神
経炎、甲状腺不全性眼障害の治療用、ならびに眼球およ
び眼付属器の外科手術後の術後治療用の、請求項19に
記載の医薬組成物。 21、炎症要素を特徴とする神経系病変治療用の局所用
の請求項17または18に記載の医薬組成物。 22、腰痛、腰坐骨神経痛、頚上腕痛、または帯状ヘル
ペスの治療用の請求項21に記載の医薬組成物。 23、経口投与用に適した請求項17〜19のいずれか
に記載の医薬組成物。 24、局所投与用に適した請求項20または21に記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8848208A IT1224513B (it) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | Uso terapeutico del derivato estere isopropilico del monosialogangliosi de in patologie ad interessamento nervoso con componente infiammatoria |
IT48208A88 | 1988-07-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0278622A true JPH0278622A (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=11265246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1187237A Pending JPH0278622A (ja) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | モノシアロガングリオシドのイソプロピルエステル誘導体の治療用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0351784B1 (ja) |
JP (1) | JPH0278622A (ja) |
AT (1) | ATE97812T1 (ja) |
AU (1) | AU624164B2 (ja) |
DE (1) | DE68911049T2 (ja) |
DK (1) | DK354589A (ja) |
ES (1) | ES2061821T3 (ja) |
IT (1) | IT1224513B (ja) |
PH (1) | PH26117A (ja) |
ZA (1) | ZA895367B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997037650A1 (fr) * | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre les maladies retiniennes |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6998392B2 (en) * | 2003-04-02 | 2006-02-14 | Mti Meta Tech Inc. | Formulation to treat or prevent parasitic infection |
US7851451B2 (en) | 2004-03-12 | 2010-12-14 | Mti Meta Tech Inc. | Formulations for mediating inflammatory bowel disorders |
US8536140B2 (en) | 2004-03-12 | 2013-09-17 | Mti Meta Tech Inc. | Methods for treating inflammatory bowel disease |
CN104490837A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-08 | 哈尔滨医科大学科技开发总公司 | 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
-
1988
- 1988-07-19 IT IT8848208A patent/IT1224513B/it active
-
1989
- 1989-07-14 ZA ZA895367A patent/ZA895367B/xx unknown
- 1989-07-17 PH PH38954A patent/PH26117A/en unknown
- 1989-07-18 DK DK354589A patent/DK354589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-18 AU AU38190/89A patent/AU624164B2/en not_active Ceased
- 1989-07-18 DE DE68911049T patent/DE68911049T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 ES ES89113160T patent/ES2061821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 EP EP89113160A patent/EP0351784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 AT AT89113160T patent/ATE97812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 JP JP1187237A patent/JPH0278622A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997037650A1 (fr) * | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre les maladies retiniennes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0351784A2 (en) | 1990-01-24 |
PH26117A (en) | 1992-02-24 |
DK354589D0 (da) | 1989-07-18 |
ES2061821T3 (es) | 1994-12-16 |
DK354589A (da) | 1990-01-20 |
IT8848208A0 (it) | 1988-07-19 |
EP0351784A3 (en) | 1990-12-27 |
IT1224513B (it) | 1990-10-04 |
ZA895367B (en) | 1990-04-25 |
DE68911049D1 (de) | 1994-01-13 |
ATE97812T1 (de) | 1993-12-15 |
EP0351784B1 (en) | 1993-12-01 |
AU624164B2 (en) | 1992-06-04 |
DE68911049T2 (de) | 1994-06-01 |
AU3819089A (en) | 1990-01-25 |
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