JPH0314286B2 - - Google Patents

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JPH0314286B2
JPH0314286B2 JP59102785A JP10278584A JPH0314286B2 JP H0314286 B2 JPH0314286 B2 JP H0314286B2 JP 59102785 A JP59102785 A JP 59102785A JP 10278584 A JP10278584 A JP 10278584A JP H0314286 B2 JPH0314286 B2 JP H0314286B2
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Japan
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anthocyanidins
cyanidin
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propylene glycol
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JP59102785A
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Reiichi Andore
Bonatei Atsuchirio
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Inverni Della Beffa SpA
Original Assignee
Inverni Della Beffa SpA
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Publication date
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Publication of JPS6011416A publication Critical patent/JPS6011416A/ja
Publication of JPH0314286B2 publication Critical patent/JPH0314286B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は医薬に関し、特に毛細管透過性の障害
に起因する不全の処置剤に関する。 アントシアニジンは、既知の多価フエノール性
物質の１群である。これらの生成物は、全化学合
成により製造可能であると共に、自然界に広く分
布されているそれらのグリコシドの加水分解によ
つて得ることができる。これらのグリコシド、特
にグルコシドは、アントシアニン類として知ら
れ、コケモモ、ブドウ、ニワトコ、アカスグリ、
キイチゴ及びラズベリーの果実中に存在する。 本発明者等はアントシアニジン類が毛細管透過
性の障害に起因する不全に対し有効な処置剤であ
ることを見出した。 アントシアニジン及びそれらの金属コンプレツ
クスは、著しく低い毒性を有することが多く、そ
れにより長期の処置に特に有用である。 臨床的には、これらの物質は、単独でも又は互
の混合物の形態でも、純粋な状態でも又は粗製又
は部分精製抽出物、例えばアントシアニン類の天
然の混合物の加水分解により得られる粗生成物の
抽出物の形態でも投与することができる。好適に
はアントシアニジン類以外の抽出されたものの少
なくとも一部分が抽出物から除かれる。 好適には、普通の果実中に含まれるグリコシド
の加水分解によつて容易に得られるので、又著し
い医薬としての作用を有しているために、本発明
の医薬用組成物中に含まれる活性成分は、シアニ
ジン、ペオニジン、デルフイニジン、ペツニジン
又はマルビジン又はそれらの金属陽イオンとの医
薬として使用可能なコンプレツクスが特に有効で
ある。 これらのアントシアニジン類は、任意の医薬と
して使用可能な陰イオン（例えば塩化物、硫酸
塩、燐酸塩、酢酸塩、ヒドロキシル等を伴なつて
いてよく、次の式により表わすことができる： （但し、R1＝R2＝−OHそしてR3＝Ｈ（シアニジ
ン） R1＝−OMe，R2＝−OHそしてR3＝Ｈ
（ペオニジン） R1＝R2＝R3＝OH（デルフイニジン） R1＝OMeそしてR2＝R3＝OH（ペツニジ
ン） R1＝R3＝−OMeそしてR2＝−OH（マル
ビジン） R2＝−OH及びR1＝R3＝Ｈ（ペラゴニジ
ン） 本発明の組成物の特定の生薬形態は、意図する
投与径路及び処置されるべき状況によつて定ま
り、このような形態は無定形であつても又は有形
の投与量単位であつてもよい。例は、非経口投与
に適当な無菌の液、経口投与に適当な形態（例え
ば錠、カプセル、溶液又は懸濁液）；体腔に挿入
するのに適当な形態（例えば肛門又は腟坐剤）；
局所投与に適当な形態（例えば軟膏、クリーム、
ゲル及び水溶液又は懸濁液）及び歯磨を包含す
る。 本発明による処置剤の製剤に当つては、広範囲
の賦形剤を使用することができ、それらの種類は
当然組成物の意図される適用態様によつて定ま
る。例は、保存剤及び緩衝、シツクニング、懸
濁、安定、湿潤、乳化、着色及び芳香剤、特にカ
ルボキシビニル重合体、プロピレングリコール、
エチルアルコール、水、セチルアルコール、飽和
植物トリグリセリド、脂肪酸エステル又はプロピ
レングリコール、トリエタノールアミン、グリセ
ロール、殿粉、ソルビトール、ベントナイト、カ
ルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸、燐酸
ジカルシウム、粉末シリカ、レシチン等を包含す
る。 １種より多い希釈剤又は担体を使用するのが有
利なことが多い。 本発明の処置剤は血管系の病理状態に起因する
不全の処置に特に有効だが、これは脂肪と糖の代
謝障害に起因する不全の処置にも有効であり、参
考例としてこのデータも示す。また傷、胃及び十
二指腸潰瘍、口及び胸の炎症等に対しても有効で
ある。 本発明で用いるアントシアニジンの好ましい製
法は、植物組織からアントシアニンを抽出し、こ
のアントシアニンを加水分解してアントシアニジ
ンを生成させ、このアントシアニジンを精製し、
遊離の形態又は医薬として使用可能な塩の形態の
精製したアントシアニジンを医薬として使用可能
な賦形剤と混合することよりなる。 本発明の処置剤は、通常重量で少なくとも0.2
％、好適には少なくとも0.5％のアントシアニジ
ン類を含有する。体内（即ち腸又は非経口）投与
に対しては比較的濃度の高い組成物、特に重量で
少なくとも１％、更に特定すれば少なくとも５％
のアントシアニジン類を含有するものが好適であ
る。これらの組成物は、アントシアニジン類１〜
100mg／Ｋｇ、好適には５〜50mg／Ｋｇの１日量
率で投与することができる。 次の実験データはアントシアニジン類の急性毒
性（LD50）をマウスを用いてしらべた結果であ
る。 ペラゴニン： 腹腔内経路3000mg／Ｋｇ以上 経口 3000mg／Ｋｇ以上 シアニジン： 腹腔内経路3000mg／Ｋｇ以上 経口 6000mg／Ｋｇ以上 デルフイニジン： 腹腔内経路415（345〜447）mg／Ｋｇ 経口 5000mg／Ｋｇ以上 次の実験データは、アントシアニジン類の薬理
学的性質を例示する： 脂肪代謝に対する作用 (1) オリーブ油誘導高脂血症 16時間絶食させた平均体重165ｇの錐スプラグ
ード−レ−ラツトにオリーブ油を経口投与するこ
とによつて高脂血症が誘導された。オリーブ油の
投与は、２ml／Ｋｇの用量で経口的に、と殺の前
３時間前に行なつた。 コケモモのアントシアニジン類及びニワトコ果
実から得られたシアニジンを、等力価用量のオリ
ーブ油を投与する１時間前に0.5ml／Ｋｇの生理
液に溶解して腹腔内投与した。第１表は、コケモ
モのアントシアニジン類が対照に比較して遊離脂
肪酸及びトリグリセリドを夫々36，60及び86％有
意に低下させること、又ニワトコから得られたシ
アニジンが再び対照に比較して遊離脂肪酸及びト
リグリセリドを夫々32.70及び67.90％減少させる
ことを示す。 (2) トライトンW1339誘導高脂血症 24時間絶食させた平均体重210ｇの雄スプラグ
ードーレーラツトに、と殺前８時間目に、生理液
に溶解したトライトンWR1339を225mg／Ｋｇ、
0.5ml／Ｋｇ静脉内投与することによつて高脂血
症が誘導された。 被験物質を２回腹腔内注射した：0.5ml／Ｋｇ
の生理溶液に溶解した等力価用量で、第１回投与
はトライトンと同時、第２回は４時間後。 第２表から、スケモモアントシアニジン類が対
照と比較して夫々29.56及び16.03％血清グリセリ
ド及びコレステロールを有意に減少させること、
又ニワトコシアニジンが、再び対照に比較して、
これらの脂質を夫々23.65及び16.67％減少させる
ことが見られる。
【表】
【表】 毛細管透過性に対する作用 毛細管透過性に対する作用を、アンキア及びウ
エスト；Brit.J.Pharmacol.33，304，1968の方法
により実験前18時間絶食させた平均体重220ｇの
スプラグードーラツトについて研究した。第３表
から、９，18及び36mg／Ｋｇの用量で腹腔内径路
により実験的に投与されたコケモモのアントシア
ニジン類が対照に比較して夫々12；25.2及び55.4
％だけ毛細管透過性の有意な減少を示すことが見
られる。 第４表は、コケモモのアントシアニジンの経口
処置によつて得られる実験データを示す。２種の
用量、特定すれば36及び72mg／Ｋｇの用量で生成
物を実験的に投与し、対照に比較して26.4及び
44.4％の毛細管透過性の有意の減少を得た。
【表】
【表】
【表】 毛細管抵抗に対する作用 シヤリエR.ら；Arch.Intern.Physiol.Biochem.
の方法により欠乏食を与えたラツトにおいて毛細
管抵抗を研究した。 第５表は、経口径路により２種の用量で実験的
に使用したコケモモのアントシアニジン類が、時
間と共に又有意に毛細管抵抗を増大させたことを
示す。
【表】
【表】 注：カツコ内は、対照からの差百分率。
本発明による処置剤の製造に適当なアントシア
ニジン類は、植物抽出物中に含まれるアントシア
ニン類の加水分解により、又は合成法により得る
ことができる。一般に、アントシアニン類を含有
する植物は、アントシアニン核のピラン形を安定
化させる少量の鉱酸を含有するアルコール様溶媒
（特に１〜４個の炭素原子を含有する低級アルカ
ノール類）によつて抽出される。 抽出物の酸との加温は、アントシアニン類のグ
リコシド残基の加水分解を惹起し、かくしてアン
トシアニジン類が生成し、これらを混合物として
か又はカラムクロマトグラフイーを使用して純生
成物として単離して後本発明の組成物中に配合す
ることができる。 下の実施例１及び２は、ニワトコの果実からの
アントシアニジン及びコケモモの果実のメタノー
ル抽出物からの５種のアントシアニジン類（マル
ビジン、デルフイニジン、シアニジン、ペオニジ
ン及びペツニジン）の混合物の製造を説明する。 合成法によりフラボン類（L.バウアー、Chem
and Ind.433，1954及びＨ，G.C.キング、J.Chem
Soc.901，1957）、カテキン類（J.サボラリー、
Compt.Rend.217，86，1943及びH.アプルJ.
Chem.Soc.426，1935）及びカテキン類のオリゴ
マー（T.A.ガイスマン及びH.F.K.デイツトマー、
Phytochemistry4，359，1965）をアントシアニ
ジン類に転換することができる。 その外、R.ロビンソンの方法（A.ロビンソン
及びR.ロビンソン、J.Chem.Soc.1526，1928A.ロ
ビンソン、R.ロビンソン及びJ.スギウラ、J.
Chem.Soc.1533，1928S.ムラカミ及びR.ロビンソ
ン、J.Chem.Soc.1537，1928W.ブラツドレー及び
R.ロビンソンJ.Chem.Soc.1541，1928）に従つて
２，４，６−トリ−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−Ｏ−ベンゾエートと芳香族核中適当に置換さ
れたオメガ−アセトキシアセトフエノンとを縮合
させることによつてアントシアニジン類を得るこ
とが可能である。例３は塩化ペラゴニジンの合成
を説明する。 例 １−ニワトコアントシアニン類からのアント
シアニジン類の製造 (A) ニワトコからの抽出 新鮮成熟ニワトコ果実13.5Kｇを、塩酸１％を
含有する無水メタノールで室温において抽出し
た。抽出液を真空濃縮して少容とし、中性酢酸鉛
の30％の水溶液を撹拌下に添加した。大量の沈殿
が得られ、それを過し水洗した。粗鉛塩200ｇ
が得られ、それを次に撹拌下塩酸を含有する無水
メタノール600mlに懸濁し、室温において撹拌し、
不溶物を過により除いた。 次にこのメタノール溶液を室温において真空濃
縮して少容とし、次に撹拌下エーテル中に注い
だ。沈殿を過し、室温において真空乾燥した。
グルコサイド類30％が得られ、15％のシアニジン
に相当した。 (B) 粗シアニジンの生成 15％のシアニジンに相当するグリコシド30ｇ
を、８：２の比でメタノールと濃塩酸とからなる
混合物に溶解した。３時間還流加熱を行なつた。
次にこの溶液を水で希釈し、メタノールが完全に
除かれるまで真空濃縮した。沈殿が得られ、それ
を過し、水洗した。乾燥後、20％のシアニジン
を含有する粗水解物６ｇを得た。 (C) 粗シアニジンの精製 この粗20％シアニジンを、セフアデツクス
LH20上クロマトグラフイー、濃塩酸１％を含有
する95％による溶離によつて精製した。 本発明による処置剤中に配合するためのアント
シアニジン類は、例えば上述したように、果実シ
アニン類（アントシアノシド類）の加水分解によ
つて製造するのが最も好都合であるが、ケルセケ
ン及びその誘導体又はルチンの還元によつて合成
で得ることもできる（L.バウワー、Chem.and.
Ind.1954，433〜４；H.G.C.キング、J.Chem.
Soc.1957，3901〜３）。文献中報告されている他
の方法により、シアニジンを五酢酸エピカテキン
から（A.K.ガングリらProc.Indian Aca.Sci.，
46A，25〜８，1957）又カテキン及びその誘導体
から（J.ラボラリ、Compt.Rend.217，26〜８，
1943；H.アツプルJ.Chem.Soc.1935，426〜９）
得ることもできる。 更にシアニジンは、オリゴマー（低分子量の重
合体、一般に二量体）、カテキン類の酸加水分解
によつて得ることができる（T.A.ガイスマン及
びH.F.K.デイツトマーPhytochemistry，1965，
４巻、359−368頁）。 例 ２−コケモモからアントシアニジン類の製造 例１中使用された操作を使用して、全アントシ
アニジン類（マルビジン、デルフイニジン、シア
ニジン、ペオニジン及びペツニジン）25％以上に
相当するアントシアノシド類に富む抽出液が得ら
れた。 次に抽出液を加水分解し、次の操作によつてア
ントシアニジン類を精製した： ８：２の比のメタノールと濃塩酸との混合物に
アントシアノシド類を溶解し、３時間還流煮沸す
ることによつて加水分解した。生成した沈殿を冷
却し過した。この液を次に真空濃縮してすべて
のメタノールを除き、濃縮液について４回イソア
ミルアルコール抽出を行なつた。イソアミル抽出
液を再び合し、真空濃縮し、撹拌下エチルエーテ
ル中沈殿させた。過及び乾燥後、50〜60パーセ
ントでアントシアニジン類が得られた。 例 ３−塩化ペラゴニジンの合成 ２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド
２−Ｏ−ベンゾエートを、加温により酢酸エチル
500mlに溶解し、ｐ−ヒドロキシアセトキシアセ
トフエノン20ｇを添加した。飽和するまでガス状
塩酸を導入し、混合物を室温に一夜放置した。次
に得られた固体をメタノール３リツトルに溶解
し、濃水性HCl 150mlを添加し、混合物を６時間
還流煮沸した。次に生成物を真空蒸発して250ml
とし、４℃において結晶化させた。 収量塩化ペラゴニジン14ｇ。 本発明による処置剤を次の処方に従つて製造し
た： 凍結乾燥注射液 コケモモアントシアニジン類 25mg （50重量％） 賦形剤（マンニツト、塩化ナトリウム、 エチレンジアミノテトラ酢酸ナトリウム 125mg ム、チオ尿素）全部で 溶媒：二重蒸留水（パイロジエン ３ml フリー） カプセル ブドウアントシアニジン類 100mg （25重量％） 賦形剤（マンニツト、クエン酸、 塩化ナトリウム、チオ尿素、エチレン ジアミノテトラ酢酸ナトリウム、 200mg 乳糖、メチルセルロース、ステアリン 酸マグネシウム）全部で カプセル ニワトコアントシアニジン類 125mg （20％シアニジン含有） 賦形剤（マンニツト、クエン酸、 塩化ナトリウム、チオ尿素、エチレン ジアミノテトラ酢酸ナトリウム、 250mg 乳糖、メチルセルロース、ステアリン 酸マグネシウム）全部で 凍結乾燥注射液 シアニジン 15mg 賦形剤（マンニツト、塩化ナトリウム、 エチレンジアミノテトラ酢酸ナトリ 125mg ウム、チオ尿素）全部で 溶媒：二重蒸留水（パイロジエン ３ml フリー） 錠 剤 ブドウアントシアニジン類 35mg （60重量％） 賦形剤（トウモロコシ殿粉、乳糖、 クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、 チオ尿素、砂糖、タルク、アラビア 200mg ゴム、炭酸、炭酸マグネシウム）全部で 軟 膏 コケモモアントシアニジン類 0.5ｇ （50重量％） 賦形剤（セチルアルコール、飽和 植物トリグリセライド、ポリエチ レングリコール2000の脂肪酸 C12〜C14とのエステル、ツイー 100ｇ ン80、パラオキシ安息香酸エス テル、ソルビトール、カルボキシ ビニル重合体、亜硫酸ナトリウム、 トリエタノールアミン、レシチン、 精製水、酪酸）全部で 軟 膏 ニワトコアントシアニジン類 １ｇ （20％シアニジン含有） 賦形剤（セチルアルコール、飽和 植物トリグリセリド、ポリエチレ ングリコール2000の脂肪酸 C12〜C14とのエステル、ツイー 100ｇ ン80、パラオキシ安息香酸エス テル、ソルビトール、カルボキシ ビニル重合体、亜硫酸ナトリウム、 トリエタノールアミン、レシチン、 精製水、酪酸）全部で 歯磨ゲル コケモモアントシアニジン類 0.5ｇ （35重量％） 賦形剤（カルボキシビニル重合体、 ソルビトール、プロピレングリコ ール、亜硫酸ナトリウム、エチル 100ｇ アルコール、パラオキシ安息香酸 エステル、ラウリル硫酸ナトリウム） 全部で 歯磨ペースト ブドウアントシアニジン類 0.5ｇ （60重量％） 賦形剤（クエン酸、重亜硫酸ナト リウム、クリシルリジン酸アンモ ニウム、トウモロコシ殿粉、グリ セリン、パラオキシ安息香酸エス 100ｇ テル、二酸化チタン、燐酸カルシ ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、 香料、精製水）全部で

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ アントシアニジン又はその医薬として使用可
    能な塩を有効成分とする毛細管透過性の障害に起
    因する不全の処置剤。 ２ アントシアニジンがシアニジン、ペオニジ
    ン、デルフイニジン、ペラゴニジン、ペツニジン
    及びマルビニジンから選択されたものである特許
    請求の範囲第１項記載の処置剤。 ３ 賦型剤、保存剤又は緩衝剤、シツクニング
    剤、懸濁剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤又
    は芳香剤を含有する特許請求の範囲第１項記載の
    処置剤。 ４ カルボキシビニル重合体、プロピレングリコ
    ール、エチルアルコール、水、セチルアルコー
    ル、飽和植物トリグリセリド類、脂肪酸エステル
    類、プロピレングリコール、トリエタノールアミ
    ン、グリセロール、澱粉、ソルビトール、ベント
    ナイト、カルボキシメチルセルロース、ラウリル
    硫酸、燐酸ジカルシウム、粉末シリカ及びレシチ
    ンから選択される賦形剤を含有する特許請求の範
    囲第１項記載の処置剤。 ５ 血管保護用処置剤である特許請求の範囲第１
    項記載の処置剤。
JP59102785A 1976-09-08 1984-05-23 アントシアニジンを有効成分とする医薬 Granted JPS6011416A (ja)

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PT67009A (en) 1977-10-01
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PT67009B (en) 1979-02-13
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