JP2002523464A - ピロリジジンアルカロイドを含まないペタサイトを含有する組成物 - Google Patents

ピロリジジンアルカロイドを含まないペタサイトを含有する組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、肝細胞毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／または突然変異誘発性効果のないペタサイト抽出物を基にした医薬組成物、その使用およびその製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、肝細胞毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／または突然変異誘
発性効果のないペタサイト（petasite）抽出物を基にした医薬組成物、ならびに
その使用およびその製造方法に関する。
【０００２】 （背景技術） ペタサイト抽出物は、フキの根から単離され、鎮痙性および鎮痛性効果を持つ
。フキ抽出物の該効果は、Hippocrates、GalenおよびParacelsusの頃から既に知
られている。現在使用されているペタサイト抽出物の医薬製剤は、Rhizoa Petas
ites、即ち、フキの根茎からの粘稠な抽出物であり、それは、いやな苦味があり
、容易に吸収されず、従って投与後の医薬効果が若干遅延する。
【０００３】 また、フキはエレモフィラン（eremophilane）およびピロリジジン（pyrroriz
idine）アルカロイド、さらに他のセスキテルペンを含有する。ピロリジジンの
基本構造は、ピロリジジンアルカロイドと共通している。このアルカロイドは、
高等植物に広く分布している。ピロリジジンアルカロイドおよびそのＮ-オキシ
ドは、とりわけペタサイト属（genus petasite）に存在する。ペタサイト属の植
物部分に含まれるピロリジジンアルカロイドは、重度の肝細胞毒性、発ガン性お
よび突然変異誘発性を特長とするが、細胞増殖抑制特性をも特徴とする。ピロリ
ジジンアルカロイドの毒性は、以下の構造的特徴を有する特別な構造群に関連し
ている： −ピロリジジン環の１,２−位の二重結合、 −少なくとも第一級ヒドロキシメチル基とＣ５またはＣ６カルボン酸とのエステ
ル化、 −少なくとも１つのネクニン酸（necinic acid）を有するアルキル側鎖の分岐化
。
【０００４】 環状ジエステルは、最も高い毒性および発ガン性を示す。ピロリジジンアルカ
ロイドは、経口摂取後に迅速に吸収され、そのＮ-オキシドは腸内細菌叢による
還元後に吸収される。肝臓での代謝で、ピロリジジンアルカロイドは、混成した
機能性を有するオキシダーゼによって毒性の高いピロール誘導体に変換される。
これは、非常に反応性があり、生理学的条件下に、アミノ、チオールおよびヒド
ロキシ基のようなＤＮＡの求核性基をアルキル化する。
【０００５】 ピロリジジンアルカロイドを含有する薬用植物は、長い間、天然の薬として植
物療法に使用されてきた。連邦保健局（ＢＧＡ）が、毒性ピロリジジンアルカロ
イドを含有する全ての薬用植物およびその製剤を、健康有害物質、潜在的な発ガ
ン性物質として分類したので、集中的な研究が実施され、ピロリジジンアルカロ
イド含量を非常に低下させた医薬用ペタサイト抽出物が生成された。
【０００６】 このように、DE 39 10 831、DE 41 11 141、DE 41 41 749に記載の方法は、該
抽出物中のピロリジジンアルカロイド含量を５ppmよりも低く、最も良好な例で
は０.１ppm以下に低下させ得るが、まったくピロリジジンアルカロイドを含まな
いペタサイト抽出物は、これらの方法によっては得られない。
【０００７】 本発明の課題は、肝細胞毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／または突然
変異誘発性効果のないペタサイト抽出物を生成することである。
【０００８】 本発明の別の課題は、肝細胞毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／または
突然変異誘発性効果のないペタサイト抽出物の製造方法を提供することである。
【０００９】 本発明の別の課題は、迅速におよび／または改善された作用を有する、肝細胞
毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／または突然変異誘発性効果のないペタ
サイト製剤を提供することである。
【００１０】 本発明の課題は、請求項１記載のペタサイト抽出物を基にした医薬組成物によ
って解決できる。ペタサイト抽出物は、ペタサイト属の植物および／または植物
部分から回収され、ピロリジジンアルカロイドを含まず、マグネシウムおよび／
または他の医薬的および／または生理学的に活性な物質が該医薬組成物に添加さ
れる。
【００１１】 該方法に関連のある発明の課題は、請求項１４−２０に記載の抽出方法によっ
て解決できる。該粗抽出物は、ｐＨ値＜７、好ましくはｐＨ値＜４の水性媒質に
おいて、次の最終処理に付される。
【００１２】 本発明の追加の有利な変法は、従属請求項および実施例に記載されている。
【００１３】 即ち、従来技術におけるペタサイトの抽出物は、これまでフキの根茎から回収
されてきた。現在、Petasiteの雑種、Petasite albus、Petasite japonicus、Pe
tasite paradoxus および／またはPetasite spuriusの植物および／または植物
部分からの抽出物を回収することが有利であることが証明されおり、この地中部
分が、該抽出物を生成するのに好んで使用されている。抽出物を製造するために
、地中部分だけでなく他の植物部分も使用することは、かなり高収率のペタサイ
ト抽出物を植物全体から得る利点がある。
【００１４】 例えば、EP 0 392 504およびEP 0 547 465に記載のように臨界超過ＣＯ２を用
いる公知の分解（destraction)方法に加えて、本発明のペタサイト抽出物は、別
の分解剤を用いても生成され得る。天然抽出物が温度感受性であるため、溶媒は
、１００℃以下、好ましくは＜５０℃の温度で臨界超過状態に変換され得るもの
で、かつ親油性のペタサイト活性主用成分に対して十分な溶媒能を持ったものが
選択される。適当なガスは、エチレン（臨界温度、９.９５℃）およびエタン（
臨界温度３２.２５℃）を包含する。エチレンおよびエタンを用いるフキ植物部
分からペタシンを分解する適当な条件は、１−５０ＭＰａ、好ましくは８−３０
ＭＰａの圧力、１０−５０℃の温度である。これらの方法によって回収したペタ
サイト粗抽出物は、出発物質の予備乾燥の程度によるが、後に分離するべき３０
％までの水を含む。粗抽出物は、所望により、１〜１０倍量の水、好ましくはｐ
Ｈ値＜７で処理され、次いで常法で乾燥されるのが好ましい。
【００１５】 通常の分解過程において、特に臨界超過ＣＯ２を用いるペタサイトの分解中、
全体の系における水分含量は、ピロリジジンアルカロイドの分離の際に決定的役
割を担う。抽出生成物を分解前に、水を注意して多く含むようにすると、５０％
まで水分含量が増加し、水相分離直後により良好なかつより急速な相分離があり
、有意に低いピロリジジン含量を有する抽出物が得られる。この目的に対する抽
出生成物は、水の添加による分解の前に、全水分含量１０〜４０重量％、好まし
くは１５〜３０重量％、より特別には２０〜２５重量％になる。
【００１６】 別法として、良好なアルカロイドの減少は、抽出装置の分離区分における圧縮
された溶媒抽出混合物中へ水を強制的に入れて達成された。この目的のために、
分離される抽出物の量から約１０〜５０重量％の水分が、溶媒抽出混合物の減圧
の前に抽出区分の分離装置に強制的に流される。そのようにして得た該抽出物は
、水相分離の後、０.１ppmより低いピロリジジンアルカロイド含量を持つ。
【００１７】 今回、驚くべきことに、ペタサイトの適当な粗抽出物は、臨界超過状態におい
て、ガスを用いて分解する代わりに、高圧下、液化ガスを用いる臨界未満の条件
下での抽出によってもまた得られる。
【００１８】 加圧液化されたプロパンガスは、臨界未満の条件下、ペタサイト抽出に対して
特に適当であることが証明されている。プロパン（臨界温度９７℃）は、高圧下
（臨界圧力約４２ＭＰａ）、室温で液化し得る。破砕したペタサイト植物材料は
、適当なオートクレーブ反応器中で、常法に従い、液化プロパンガスを用いる固
体抽出にかけられる。ここで再び抽出生成物に、４０重量％までの水を含ませる
と、ピロリジジンアルカロイドの分離改善、次いで加圧したプロパン抽出混合物
への水の強制注入が好都合となる。
【００１９】 プロパン抽出方法は、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃（特に室温）の
温度範囲で実施され得る。用いた抽出圧力は、５〜２０ＭＰａ、好ましくは１０
〜１５ＭＰａ、特に約１４ＭＰａの範囲にあり、一般的に通常の分解圧力より充
分低い範囲である。溶媒の蒸発後に得られた粗抽出物は、部分的に乳化した２０
％までの残存水を含有し、驚くべきことに、出発物質に比してピロリジジンアル
カロイドの有意に減少した非常に少量の画分を有する。上澄みの水は、掬い取る
かまたは傾斜して分離され得る。粗抽出物中の非常に制限された分量の水溶性ピ
ロリジジンアルカロイドは、水、好ましくはｐＨ＜７水の最終処理およびその後
の相分離によって、完全に分離される。また、該抽出物は、通常の乾燥剤、硫酸
ナトリウム、硫酸マグネシウムさらにモレキュラーシーブなどを用いて乾燥され
、乳化した水が除かれ得る。
【００２０】 本発明の該方法の利点は、比較的低い温度（例えば、室温での抽出）および比
較的低い圧力が適用可能であり、これは感受性の高いペタサイト抽出物のコスト
効果および穏かな抽出の両方を保証する。
【００２１】 特に通常の臨界超過状態のＣＯ２分解方法を超える別の利点は、さらに望まし
い液体プロパンの溶液特性にある。炭化水素としてのプロパンは、親油性ペタシ
ンを、親水性ピロリジジンアルカロイドよりも容易に溶解させることができ、両
成分の分離は良好であり、ペタサイト物質からの望ましくないアルカロイドの減
少はより完全である。臨界未満のプロパン抽出によって回収された該抽出物は、
一般的に０.１ppmよりも、ずっと低い残存アルカロイド含量を持つ。比較し得る
条件下で到達し得る粗抽出物の全収率は、全体的にも比較的高い。
【００２２】 本発明の臨界未満のプロパン抽出は、通常のオートクレーブ反応器中でバッチ
ワイズまたは半連続的に行われ、それらは単一成分または多成分抽出装置として
設計され得る。抽出オートクレーブに対してプロパン再回収を伴う連続抽出分離
を有する反応は、コストの点および環境的な観点に対して好ましいものである。
さらに、抽出は、１またはそれ以上の連続工程において簡易な圧力反応器で行わ
れうる。
【００２３】 また、水含有抽出物は、通常の乾燥剤、好ましくはＮａ２ＳＯ４を用いて、該
抽出物を水と撹拌せずに、直接乾燥されうる。この目的のために、上澄み液の水
が分離され、該乾燥剤は必要な量で抽出物に添加された。次いで、該乾燥剤は、
先行技術にある通常の方法、例えば濾過または遠心分離によって分離される。
【００２４】 該抽出物の０.００１〜１０倍、好ましくは０.１〜１０倍量の水を用いてピロ
リジジンアルカロイドが除去されるために、該抽出物は、連続的またはバッチワ
イズ抽出方法で処理され得る。所望により、該抽出物は、ｐＨ値＜７、好ましく
は＜４、特にｐＨ値＜１を有する０.１〜１０倍量の水を用いて少なくとも１回
振盪され、酸相が除去され、反復洗浄によって、ｐＨ値３〜７にされる。無機酸
は、酸として使用されるのが好ましく、特別には、０.０００１〜１規定、好ま
しくは０.１〜１規定を有する硫酸の使用が好ましい。
【００２５】 ペタサイト抽出物の水分含量は、乾燥剤、好ましくはＮａ２ＳＯ４および／ま
たは遠心分離によって１重量％よりもかなり低下し得る。
【００２６】 別法として、または追加的に、該粗抽出物は、適当な吸着剤、シリカゲル類似
物、アルミナ（酸化アルミニウム）、アルミノシリケート、ゼオライト、酸化ジ
ルコニウム、酸化チタニウムおよびモレキュラーシーブに取込み、所望により、
水の添加または好ましくは水蒸気の添加による分解または抽出条件の下でさらに
抽出され得る。次いで、上澄み水は、上記のように脱水されるか、抽出物から分
離、例えば抽出物を慎重に傾斜して（別の容器に移して）分離され、次いで、上
澄みの水性相が除去される。有利には、水／抽出相の分離は、超音波によって行
われ得る。鮮明な相境界線の形成が促進されるために、超音波が施されて可能に
なる。
【００２７】 そのようにして得られた該抽出物は、粗抽出物中の含量が０.５ppmまでである
場合、＜０.１ppmのピロリジジンアルカロイド含量が包含される。別の最終処理
工程において、該抽出物は、少なくとも水温４０℃で、少なくとも２回、好まし
くは４〜６回、抽出物１部と再蒸留水２部の割合で混合される。次いで、該相を
分離し、最終工程の際に、乳化した残存水は、通常の乾燥剤、好ましくは硫酸ナ
トリウムの添加によって捕捉される。水を吸収した該乾燥剤は、遠心分離される
。
【００２８】 痕跡程度のピロリジジンアルカロイド含量を測定するためには、ＥＬＩＳＡが
用いられ、通常ＧＣ-ＭＳカップリングよりも１０００力価まで高い感受性があ
る。本発明により生成されたペタサイト抽出物中に、ピロリジジンアルカロイド
は、何れの場合でも見つけられなかった。
【００２９】 本発明の方法に従って生成されたペタサイト抽出物は、約４０％のペタサイト
（イソペタサイトとして計算される）を含み、追加工程なしに医薬組成物に使用
され得る。
【００３０】 本発明の有利な変法は、組成物全体に対して、好ましくは＞０〜５００ｍｇ、
特には１０〜２５０ｍｇのマグネシウム成分、特に好ましくは５０〜１００ｍｇ
を有するペタサイト抽出物を基にした医薬組成物を包含する。
【００３１】 マグネシウム成分を有するペタサイト抽出物を基にした本発明の医薬組成物の
鎮痙性効果および鎮痛性効果は、マグネシウムを含まない組成物よりもさらに効
果的であることが分かった。即ち、マグネシウムを含まないペタシン含有組成物
よりも、マグネシウムを有する本発明のペタサイト含有組成物において非常に迅
速な開始とより長い持続の効果を、片頭痛患者の治療の際に観察し得るであろう
。
【００３２】 また、驚くべきことに、ペタシン含有組成物の医薬効果は、少なくとも１つの
医薬的および／または生理学的に活性な物質、即ち、少なくとも１つの抗炎症性
または鎮痛性の物質、好ましくはカモミールレクチタ（rectita）の抽出物、Rhi
zoma Curcumae longae、 Rhizoma Curcumae xanthorrhizae、 Curcumae xanthor
rhize、 Cortex Salicis、 Salicis purpurea、 Salicis daphenoidesおよび／
またはTanacetum parthenium;少なくとも１つの微量元素、好ましくは鉄、コバ
ルト、クロム、ヨウ素、銅、マグネシウム、亜鉛および／またはセレン；少なく
とも１つの分泌分解性または分泌促進性剤、好ましくは甘草根からの抽出物、タ
イム油および／またはペパーミント油；少なくとも１つの気管支鎮痙剤、好まし
くはキヅタの葉(ivy leave) からの抽出物；および／またはビタミン、好ましく
はビタミンＡ、Ｂ、Ｃおよび／またはＥを添加することによって増加する。
【００３３】 また、本発明のペタサイト含有医薬組成物の吸収は、少なくとも１つの乳化剤
、例えばアルカリ硫酸ナトリウム、アルキルスルホネート、アルキルカルボキシ
レート、アルキルアルコーレート、好ましくはＣ１２−Ｃ１８のアルキル鎖長を
有する；ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、少なくとも１つのエ
ステル、さらに高級脂肪酸または脂肪酸アルコールおよび／またはポリエチレン
グリコールステアレート、特にセチルステアリルアルコールおよび／またはグリ
セロールポリエチレングリコールリチノレート、レシチン、大豆油またはポリソ
ルベート、ポリエチレングリコールのエーテル）をこの組成物に添加する場合に
、消化器系で増加され得ることを見出した。
【００３４】 本発明の他の有利な変法は、消化器系における吸収が遅延するペタサイト含有
組成物を包含する。
【００３５】 このタイプの組成物は、投薬単位あたりペタサイト抽出物のより多くの量が投
薬され、次いで長期間にわたって吸収され得ることが利点である。この点に関し
、医薬的に活性な主成分の血中レベルを、少なくとも１２〜４８時間、好ましく
は２４時間にわたり、達成することが可能であり、それは、１日あたりペタサイ
トを含有する医薬組成物の投与を２倍、好ましくは１回とすることを許容する。
【００３６】 上記の適当な物質は、親油性の活性な物質の遊離に関し消化器系における吸収
を遅延させることが一般的に知られている物質を包含する。吸収を遅延させる物
質は、パラフィン、好ましくは室温で固体パラフィン、特に好ましくはハードパ
ラフィンから選択される。
【００３７】 経口的に投与し得る本発明のペタサイト抽出物を含有する薬物の形態は、胃液
に対して耐性であり、および／または吸収を遅延させる層で被覆もされ得る。
【００３８】 ペタサイト抽出物の特別な欠点は、その望ましくない苦味である。結果として
、ペタサイト抽出物の味感が患者にとって望ましくないものとして受け取られ、
直ぐに吐き気を誘導するので、口腔／咽喉において活性物質を部分的または完全
に遊離する投薬形態は不可能である。
【００３９】 今回、ペタサイトまたはペタサイト抽出物の非常に望ましくない味感である苦
味は、少なくとも１つの味覚マスク物質の添加によって、有効にマスクされ得る
ことを見出した。味覚マスク物質としては、精油、香水、油糖（oil suger）、
イチゴ、レモン様のフルーツ風味、バニラ等、芳香性抽出物、人工芳香料、糖、
甘味末を有するポリオール、無味の粘稠剤、シクロデキストリンおよび／または
これらの混合物が、好ましい。
【００４０】 茶などの味覚強調物質に加えて、ペタサイトを含有するチュアブル錠、ジュー
ス等が投薬され得る。
【００４１】 本発明のペタサイトを含有する医薬組成物は、液体、固体またはリポソ−マル
の投与形態で存在し得る。投与形態がスプレー、またはエーロゾルの形態、吸入
、粉末、錠剤、カプセル、柔軟なゼラチンカプセル、チュアブル錠、軟膏、クリ
ーム、ゲル、座薬、注射溶液に形態である場合に、本発明は有利である。特に、
本発明のペタサイト抽出物を含有する医薬組成物が、マイクロカプセルの形態で
、活性成分を含有する錠剤、カプセルまたはチュアブル錠として設計される場合
に好ましい。
【００４２】 本発明のペタサイトクリームに対して可能な追加の植物性物質として、キンセ
ンカ(Calendula)(着色料／抽出物)、スミレ(Viola）(着色料／抽出物)および／
またはビタミン、好ましくはビタミンＥが、特に適当である。
【００４３】 本発明によれば、対応する前記の投与形態の個々の用量が、約２５ｍｇペタサ
イト抽出物、好ましくは＜２５ｍｇまたは＞２５ｍｇペタサイト抽出物、特に＜
１５ｍｇまたは＜３５ｍｇペタサイト抽出物を含む場合に有利であり、１日用量
は、約５〜６００ｍｇのペタサイト抽出物、特に５〜２５０ｍｇペタサイト抽出
物であるのが好ましい。
【００４４】 本発明のペタサイト抽出物を含有する医薬組成物は、全タイプの胃腸疾患、例
えば胃腸および内部粘膜に対する内因性および外因性損傷、胃腸腸管潰瘍および
全てのタイプの胃炎、限局性回腸炎および潰瘍性大腸炎、さらに咳、喘息、花粉
症、湿疹、片頭痛、高血圧症の処置に、鎮痙性および鎮痛性物質として使用する
為に特に適当である。
【００４５】 本発明のペタサイト抽出物を含有する医薬組成物は、患者（特に新生児、幼児
および小児）の長期処置すなわち患者の長期治療のための医薬の製造に適当であ
る。
【００４６】 以下の実施例は、本発明をいずれも制限するものではなく、さらに説明するも
のである。
【００４７】 実施例１： 臨界未満のペタサイトのプロパン抽出 １２.８重量％の平均水分含量、約０.８％のペタサイト含量および約２０〜３
０ppmのピロリジジンアルカノイド含量を有するRhizoma Petasitidis由来の破砕
したフキ植物（５００ｇ）を、１工程で約６kgのプロパンを用いて、１３.８ＭP
a下、２４℃でオートクレーブ（２５Ｌの体積）中で抽出した。プロパンの蒸留
後に得た濁った該粗抽出物（約１７g）は、約１０％の水および０.１ppm以下の
ピロリジジンアルカノイド含量を包含する。
【００４８】 実施例２： 該抽出物を、５倍量の０.１Ｎの硫酸をもちいて３回振盪し、酸相を分離し、
該抽出物を再蒸留水によって反復洗浄することによりｐＨ値３〜７にした。その
抽出物は、水分含量が１重量％である。そのようにして得られた抽出物には、Ｇ
Ｃ−ＭＳ分析によれば、検出できるピロリジジンアルカノイドは存在しなかった
。次いで、該抽出物を、１部の抽出物と２部の水温４５℃の再蒸留水で５回撹拌
した。各撹拌後、静置することによって親脂肪性抽出物と水相の分離を待ち、次
いで上澄み水を注意深く上層から流去した。最終工程で、移し替えた後に硫酸ナ
トリウム（２０ｇ）を添加する。水を加えた硫酸ナトリウムを遠心分離した。次
いで、ＥＬＩＳＡを行い、ペタサイト抽出物含量中の残存ピロリジジンアルカノ
イドを測定した。ピロリジジンアルカノイドは全く検知できなかった。ピロリジ
ジンアルカノイドに対するＥＬＩＳＡの検出限界は、少なくとも１,０００力価
まで、ＧＣ−ＭＳカップリングを用いるよりもさらに感受性であった。
【００４９】 実施例３：柔軟なゼラチンカプセルについての組成
【表１】 *抽出物が可溶性であるオリーブ油、コーン油、大豆油を包含する追加リポイド
治療用血漿濃度１〜１００ｍｇ／Ｌ
【００５０】 実施例４：胃液耐性の柔軟なゼラチンカプセルのための組成
【表２】 *抽出物が可溶性であるオリーブ油、コーン油、大豆油を包含する追加リポイド
治療用血漿濃度１〜１００ｍｇ／Ｌ
【００５１】 実施例５：注射溶液 該ペタサイト溶液を、乳化剤として０.１〜２重量％の卵レシチンを添加する
ことによって、精製度の高い大豆油を用いて１：１０で混合し、該混合物を、０
.５〜２.０重量％の水で注射を目的として乳化した。治療用血漿濃度１〜１００
μｇ／Ｌ。
【００５２】 実施例６： 該リポゾームを、グリセロホスホリピド、ステアリルアミンおよび少なくとも
１つの脂質誘導体から生成する。フキ抽出物がリポソームの脂質相で溶解してい
る。治療用血漿濃度１〜１００ｍｇ／Ｌ
【００５３】 実施例７：液体形態にある投薬中の抽出ペタサイト幼根３０：１
【表３】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月２７日（２０００．１０．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 9/127 9/127 9/14 9/14 9/20 9/20 9/36 9/36 9/48 9/48 9/50 9/50 31/07 31/07 31/355 31/355 31/375 31/375 31/51 31/51 33/06 33/06 33/24 33/24 33/26 33/26 33/30 33/30 33/34 33/34 47/10 47/10 47/12 47/12 47/20 47/20 47/26 47/26 47/34 47/34 47/40 47/40 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/12 9/12 11/06 11/06 15/00 15/00 17/04 17/04 17/06 17/06 21/02 21/02 25/06 25/06 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 フォルクマー・コッホ ドイツ連邦共和国デー−86919ウッティン グ／アンマーゼー、ヘヒェンヴァンガー・ シュトラーセ11アー番 (72)発明者 ライナー・リッティングハウゼン ドイツ連邦共和国デー−82279エッヒング ／アンマーゼー、カーガンガーシュトラー セ14番 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA19 AA24 AA29 AA36 AA44 AA49 AA54 AA61 BB01 BB02 BB07 BB11 BB31 CC09 DD34 DD37 DD41 DD57 EE06 EE08 EE10 EE33 EE39 FF04 FF05 4C086 AA01 BA09 BA18 BC83 HA01 HA03 HA04 HA08 HA09 HA10 HA11 MA03 MA04 MA05 MA08 MA09 MA13 MA17 MA24 MA27 MA28 MA35 MA37 MA38 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA07 NA14 ZA08 ZA29 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZB13 4C088 AB12 AB26 AB60 AC11 BA09 CA05 CA10 CA11 CA12 CA13 MA08 MA09 MA13 MA17 MA24 MA27 MA28 MA35 MA37 MA38 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA07 NA14 ZA08 ZA29 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZB13 4C206 AA01 CA11 MA03 MA04 MA05 MA30 MA33 MA37 MA44 MA47 MA48 MA55 MA57 MA58 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA07 NA14 ZA08 ZA29 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZB13

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ペタサイト抽出物がペタサイト属の植物および／または植物
    部分から回収されてピロリジジンアルカロイドを含まず、所望によりマグネシウ
    ムおよび／または医薬的および／または生理学的に活性な物質が医薬組成物に添
    加されることを特徴とする、肝細胞毒性、発ガン性、細胞増殖抑制性および／ま
    たは突然変異誘発性効果のないペタサイト抽出物を基にした医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該抽出物は、Petasitesの雑種、Petasites albus、Petasite
    s japonicsu、Petasites paradoxusおよび／またはPetasites spuriusの植物お
    よび／または植物部分から回収され、好ましくは地中部分が抽出物を生成するた
    めに使用されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 医薬的および／または生理学的に活性な物質が、少なくとも
    １つの抗炎症性または鎮痛性の物質、好ましくはカモミールレクチタChamomilla
    rectita、Rhizoma Cucumae longae、Rhizoma Cucumae xanthorrhizae、Cucumae
    xanthorrhiza、Cortex Salicis、Salicis purpurea、Salicis dephenoideおよ
    び／またはTanacetum partheniumの抽出物；少なくとも１つの微量元素、好まし
    くは鉄、コバルト、クロム、ヨウ素、銅、マグネシウム、亜鉛および／またはセ
    レン；少なくとも１つの分泌分解性または分泌促進性剤、好ましくは甘草根から
    の抽出物、タイム油および／またはペパーミント油；少なくとも１つの気管支鎮
    痙性剤、好ましくはキヅタの葉からの抽出物；キンセンカ（Calendula）；スミ
    レ（Viola）および／またはビタミン、好ましくはビタミンＡ、Ｂ、Ｃおよび／
    またはＥを包含することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ペタサイトの消化器系における吸収を増加させる少なくとも
    １つの物質がペタサイト抽出物に添加され、吸収を増加させる該物質が、好まし
    くは乳化剤、アルキルスルフェートナトリウム、アルキルスルホネート、アルキ
    ルカルボネート、アルキルアルコレート、好ましくはＣ１２−Ｃ１８のアルキル
    鎖長を有するような乳化剤；ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル；
    さらにエステル、高級脂肪酸または脂肪酸アルコールおよび／またはポリエチレ
    ングリコールステアレートのエステル、特にセチルステアリルアルコールおよび
    ／またはグリセロールポリエチレングリコールリシノレートを包含することを特
    徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 消化器系におけるペタサイトの吸収を遅延させる少なくとも
    １つの物質が、ペタサイト抽出物に添加され、該物質が、パラフィン、好ましく
    は室温で固体パラフィン、特に好ましくはハードパラフィンの群から選択される
    ことを特徴する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 味覚マスク物質が医薬組成物に添加され、該味覚マスク物質
    が、好ましくは精油、エッセンス、香水、油糖（oil suger）、フルーツ風味、
    芳香薬品抽出物、人工芳香料、糖、甘味末を有するポリオール、無味の粘稠剤、
    シクロデキストリンおよび／またはそれらの混合物を包含することを特徴する、
    請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬組成物が、液体、半固体、固体またはリポソーマル形態
    で存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 投与形態が、スプレーまたはエーロゾルの形態、泡沫、吸入
    、粉末、錠剤、カプセル、柔軟なゼラチンカプセル、チュアブル錠、軟膏、クリ
    ーム、ゲル、座薬または注射溶液の形態であることを特徴する、請求項１〜７の
    いずれかに記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 錠剤、カプセル、チュアブル錠が、マイクロカプセルから形
    成されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 固体の投薬の経口投与し得る形態が、胃液への耐性層、好
    ましくはセルロースアセテートフタレートを有することを特徴とする、請求項１
    〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 個々の用量が、約２５ｍｇペタサイト抽出物、好ましくは
    ＜２５ｍｇまたは＞２５ｍｇペタサイト抽出物、特に＜１５ｍｇまたは＜３５ｍ
    ｇペタサイト抽出物を含み、好ましくは１日用量が、約５〜６００ｍｇのペタサ
    イト抽出物、特に５〜２５０ｍｇペタサイト抽出物であることを特徴とする、請
    求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 本発明のペタサイト抽出物を含有する医薬組成物が、胃腸
    疾患、喘息、花粉症、月経困難症、湿疹、片頭痛、乾癬、高血圧症の治療薬、お
    よび／または鎮痙性剤としての使用するための薬物を生成するための、請求項１
    〜１１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  13. 【請求項１３】 患者、特に新生児、幼児および小児に対する長期治療のた
    めの薬物を生成するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物の使
    用。
  14. 【請求項１４】 水が、抽出生成物および／または圧縮二酸化炭素抽出混合
    物に添加されることを特徴とする、臨界超過条件下で圧縮した二酸化炭素を用い
    るペタサイトの植物部分の抽出によって請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬
    組成物を製造する方法。
  15. 【請求項１５】 水添加後の抽出生成物の全水分含量が、１０〜４０重量％
    、好ましくは１５〜３０重量％にあり、抽出物の全量に対して、１０〜５０重量
    ％の水が圧縮した二酸化炭素混合物に添加されることを特徴とする、請求項１４
    の方法。
  16. 【請求項１６】 ペタサイト植物部分の抽出物を、圧縮したエチレンまたは
    エタンを用いて、１００℃以下の温度、好ましくは＜５０℃、１〜５０ＭＰａ、
    好ましくは８〜３０ＭＰａの圧力範囲の臨界超過条件下で生成し、溶液分離後の
    粗抽出物を所望により、１〜１０倍量の水、好ましくはｐＨ値＜７で処理し、次
    いで乾燥することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 水が抽出物および／または圧縮二酸化炭素抽出混合物に添
    加されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 水添加後の抽出物の水分含量が１０〜４０重量％、好まし
    くは１５〜３０重量％にあり、および／または抽出物の全量に対して１０〜５０
    重量％の水を圧縮二酸化炭素混合物に添加することを特徴とする、請求項１７の
    方法。
  19. 【請求項１９】 抽出物を適当な乾燥剤を用いて直接乾燥させることを特徴
    とする、請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 以下の工程を特徴とする、 ａ）５０℃以下の圧縮ガスを用いるペタサイト含有植物部分の抽出によるペ
    タサイト粗抽出物の生成、 ｂ）１重量％よりも低い粗抽出物の水分含量の低下、 ｃ）粗抽出物の撹拌、 ｄ）ｐＨ３〜７の値の水を用いて洗浄し、再度、１重量％よりも低い水分含
    量に下げること、 ｅ）少なくとも４０℃の水を用いて抽出物を２ないし６回洗浄すること、 ｆ）抽出物を乾燥すること、 、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
  21. 【請求項２１】 抽出が８〜３０ＭＰａの範囲の圧力下で、臨界超過ＣＯ２ 、エチレンまたはエタンを用いて行われることを特徴とする、請求項２０に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 抽出物が臨界未満下、加圧液化プロパンを用いて行われる
    ことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ０.０００１〜１、好ましくは０.1〜１の規定度を有する
    無機酸、好ましくは硫酸が撹拌中に使用されることを特徴とする、請求項２０〜
    ２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 遠心分離を用いて、該抽出物の水分含量を低下させる、請
    求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 該抽出物が、適当な吸着剤を用いて取り込まれ、堆積した
    吸着剤を、所望により水を用いて抽出にかけることを特徴とする、請求項２０-
    ２４のいずれかに記載の方法。
  26. 【請求項２６】 水相および該抽出相の相境界形成を超音波によって発生さ
    せることを特徴とする、請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 該抽出物が、適当な乾燥剤を用いて直接乾燥させることを
    特徴とする、 請求項２０〜２６のいずれかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 該抽出物を、１〜１０倍量の酸を用いて少なくとも１回振
    盪し、該酸相を分離し、その抽出物が反復洗浄によってｐＨ３〜７の値になり、
    次いで該抽出物の水分含量を全体の組成物に対して１重量％に低下し、その後、
    該抽出物を最終処理工程で、少なくとも２回、好ましくは４ないし６回、抽出物
    １部および少なくとも水温４０℃の再蒸留水２部の比で振盪し、その後、除去し
    、好ましくは注意深く上層から汲出し、乳化した残存水を、硫酸ナトリウムを添
    加して捕捉し、遠心分離にかけることを特徴とする、請求項１〜１１記載の医薬
    組成物の製造方法。
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