JPWO2014163126A1 - 銀粒子の粒子径の制御方法、銀粒子、銀粒子を含む抗菌剤、およびその利用 - Google Patents
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Abstract
銀イオンを含む溶液に、チオールを加えて混合溶液を作製するとともに、上記溶液に加えるチオールの量を調節する工程と、上記混合溶液へ還元剤を加える工程と、を有する方法によって銀イオンを凝集させて銀粒子を作製することにより、当該銀粒子の粒子径および抗菌活性を容易に調節する。
Description
本発明は、銀粒子の粒子径の制御方法、銀粒子、銀粒子を含む抗菌剤、およびその利用に関する。
銀が抗菌活性を有することは広く知られており、現在、銀が抗菌活性を示すメカニズムに関する研究が進みつつある。
銀が抗菌活性を示すメカニズムについては複数の説があり、そのメカニズムは、未だに完全には明らかになっていない。
例えば、非特許文献１には、銀が抗菌活性を示すメカニズムを説明する説として、銀イオン説や活性酸素説が挙げられている。
銀イオン説では、銀イオンが細菌のタンパク質内に存在するチオール基（−ＳＨ）と置換反応を起し、これによって細菌のタンパク質が失活し、その結果、細菌が不活性化されると説明している。
一方、活性酸素説では、銀イオンの触媒作用によって活性酸素が発生し、当該活性酸素によって細菌の増殖能が阻害されると説明している。
また、非特許文献２には、上述したものとは別の説として、銀イオンが細菌のＤＮＡを凝集させ、これによって細菌の増殖能が阻害されるとの説が挙げられている。
以上のように、銀の抗菌活性のメカニズムについての研究が進められているが、その一方で、銀の抗菌活性を利用した抗菌剤および除菌方法などの開発も進められている。
例えば、特許文献１には、粒子径が５μｍ以下であり、かつ、高い銀含有率である抗菌活性を有する微粒子の製造方法が開示されている。当該製造方法では、コロイド粒子（例えば、ケイ素酸化物）の存在下において、銀イオンを含有する溶液と、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）のイオンを含有する溶液とを混合することによって、ハロゲン化銀微粒子を製造している。
このような状況下において、近年、たとえ同じ材料によって形成された粒子であったとしても、粒子のサイズが違えば、異なる電気的性質、光学的性質、化学的性質および生物学的性質を有し、その結果、異なる挙動を示すことがあることが報告されている。
例えば、非特許文献３には、銀粒子の粒子径がナノメートルのサイズになると、銀粒子の抗菌活性が向上すること、および、銀粒子の粒子径がナノメートルのサイズになると、銀粒子の毒性が同量の銀塩化合物よりも非常に低くなること、が報告されている。
http://www.antimicrobial.co.jp/solution/About_Ag_antimicrobial_agent001.html
Q. L. Feng, J. Wu, G. Q. Chen, F. Z. Cui, T. N. Kim, J. O. Kim, Journal of Biomedical Materials Research, 52 (2000) 4
G. A. Martinez-Castanon et al., Journal of Nanoparticle Research, 10 (2008) 1343
しかしながら、従来の技術は、銀粒子の粒子径を所望の大きさに調節することが困難であるとともに、銀粒子の抗菌活性を所望の強度に調節することが困難であるという問題点を有している。
本発明は、上記従来の問題点に鑑みなされたものであって、その目的は、銀粒子の粒子径を所望の大きさに容易に調節することができるとともに、銀粒子の抗菌活性を所望の強度に容易に調節することができる銀粒子の粒子径の制御方法、銀粒子、銀粒子を含む抗菌剤、およびその利用を提供することにある。
本発明の銀粒子の粒子径の制御方法は、上記課題を解決するために、銀イオンを凝集させることによって作製される銀粒子の粒子径を制御する方法であって、銀イオンを含む溶液に、化学式ＨＳ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示されるチオールを加えて混合溶液を作製するとともに、上記溶液に加えるチオールの量を調節する工程と、上記混合溶液へ還元剤を加える工程と、を有することを特徴としている。
本発明の銀粒子の粒子径の制御方法では、上記混合溶液は、上記チオールのモル濃度と上記銀イオンのモル濃度とが、チオールのモル濃度／銀イオンのモル濃度≧１／１０００に調節されていることが好ましい。
本発明の銀粒子の粒子径の制御方法では、上記有機基Ｒは、アルカン、アルケンまたはアルキンであることが好ましい。
本発明の銀粒子の粒子径の制御方法では、上記反応性官能基Ａは、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であることが好ましい。
本発明の銀粒子は、上記課題を解決するために、銀を含む粒子の表面の少なくとも一部に、化学式Ｓ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示される化学修飾基が結合していることを特徴としている。
本発明の銀粒子では、上記有機基Ｒは、アルカン、アルケンまたはアルキンであることが好ましい。
本発明の銀粒子では、上記反応性官能基Ａは、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であることが好ましい。
本発明の抗菌剤は、上記課題を解決するために、本発明の銀粒子を含むことを特徴としている。
本発明の抗菌剤では、対象が、真菌、グラム陽性菌またはグラム陰性菌であることが好ましい。
本発明の複合体は、上記課題を解決するために、本発明の銀粒子を基材の上に付着させてなることを特徴としている。
本発明の複合体では、上記銀粒子は、上記反応性官能基Ａを介した化学結合によって、上記基材に対して結合していることが好ましい。
本発明の医療機器は、上記課題を解決するために、本発明の複合体を備えていることを特徴としている。
銀粒子の大きさは、銀粒子の抗菌活性の高低に影響を及ぼす。また、銀粒子表面における銀の露出面積の大きさは、銀粒子の抗菌活性の高低に影響を及ぼす。本発明では、銀粒子の粒子径が所望の大きさに調節されるのみならず、銀粒子の表面の少なくとも一部に化学修飾基が結合することにより、銀粒子表面における銀の露出面積の大きさも調節されることになる。それ故に、本発明は、銀粒子の粒子径を、所望の大きさに容易に調節することができるとともに、銀粒子の抗菌活性を、所望の強度に容易に調節することができるという効果を奏する。
本発明は、大規模な装置を用いることなく、簡便な装置にて安価に、銀粒子の粒子径および抗菌活性を調節することができるという効果を奏する。
本発明は銀粒子の抗菌活性を所望の強度へ調節できるとともに、生体（例えば、ヒト）にとってより安全な銀粒子を実現できるという効果を奏する。例えば、銀粒子の抗菌活性が高すぎると、生体に対して様々な影響を与える虞がある。本発明であれば、適度な抗菌活性を有する銀粒子を実現することができるので、たとえ、銀粒子が生体と接触したり、銀粒子が生体内へ入ったとしても、生体に対して影響を与えることなく、菌の増殖のみを抑制することができる。
本発明の銀粒子は、細菌の種類によって抗菌効果が異なるので、目的とする細菌のみを選択的に除去することができるという効果を奏する。例えば、グラム陽性菌を除去せずに、グラム陰性菌のみを除去することができる。勿論、両者を同時に除去することも可能である。また、本発明の銀粒子は、細菌の種類によって抗菌効果が異なるので、菌を同定（例えば、グラム陰性菌であるかグラム陽性菌であるかの判定）することもできる。例えば、サンプル中に存在するグラム陰性菌のみを選択的に除去することによって、サンプル中に存在するグラム陽性菌のみを同定することができる。
本発明は、溶液中での分散性に優れた銀粒子を実現することができるという効果を奏する。
本発明の一実施形態について以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
〔１．銀粒子の粒子径の制御方法〕
本実施の形態の銀粒子の粒子径を制御する方法は、銀イオンを凝集させることによって作製される銀粒子の粒子径を制御する方法である。
本実施の形態の銀粒子の粒子径を制御する方法は、銀イオンを凝集させることによって作製される銀粒子の粒子径を制御する方法である。
まず、図１を用いて、銀粒子の形成過程の概略を示す。なお、図１に示す形成過程はあくまでも一例であって、本発明は、これに限定されない。
工程１では、チオールを含む有機層（例えば、トルエン）と、銀イオンを含む水層とが、２層に分かれた状態で、かつ互いに接した状態で存在している。なお、本実施の形態の制御方法では、当該工程１においてチオールの量を調節することが可能である。つまり、本実施の形態の制御方法では、有機層におけるチオールの量（換言すれば、濃度）を調節してもよい。勿論、本実施の形態の制御方法では、工程１以外においてチオールの量を調節してもよい。
工程２では、水層に含まれている銀イオンが、有機層へと移動する。このとき、有機層にテトラオクチルアンモニウム＝ブロミド、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン）またはピリジニウム配位子を添加しておけば、銀イオンが水槽から有機層へ移動することを促進することができる。勿論、上述した物質の添加は、本発明にとって必須ではない。
工程３では、チオールの硫黄原子と銀イオンとが結合する。
工程４では、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）によって銀イオンを還元し、これによって銀粒子を形成する。
本実施の形態では、工程４以降において、銀粒子を分離、乾燥および／または精製してもよいが、これらの処理は本発明にとって必須ではない。
以下では、本実施の形態の制御方法について更に詳細に説明する。
本実施の形態の制御方法は、銀イオンを含む溶液に対して、化学式ＨＳ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示されるチオールを加えて混合溶液を作製するとともに、上記溶液に加えるチオールの量を調節する工程、を有している。そして、当該工程によって、銀イオンにチオールを吸着させる。
本実施の形態の制御方法では、銀イオンを含む溶液に対してチオールを加えて混合溶液を作製する場合、例えば、銀イオンを含む溶液（例えば、水）にチオールを含む溶液（例えば、有機溶媒）を加えることによって混合溶液を作製することも可能である。
上記銀イオンを含む溶液には、直接チオールが加えられてもよいし、含有する銀イオンを銀錯体の状態にした後で、チオールが加えられてもよい。
上記銀錯体としては特に限定されず、所望の銀錯体を用いることができる。例えば、銀イオンとテトラオクチルアンモニウム＝ブロミドとの錯体を用いることも可能であるし、銀イオンとホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）との錯体を用いることも可能であるし、銀イオンとピリジニウム配位子との錯体を用いることも可能である。上記構成であれば、ナノ粒子形成後における銀とチオールとの間の結合を強くすることができる。
上記銀錯体は、例えば、ＡｇＮＯ３を水に溶かした溶液と、テトラオクチルアンモニウム＝ブロミド、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン）またはピリジニウム配位子を有機溶媒（例えば、トルエン）に溶かした溶液と、を混合して攪拌することによって作製することができる。勿論、本発明はこれに限定されない。なお、当該混合溶液中に、有機溶媒にて作製した溶液を混合しなければ、銀錯体を形成することのない、単なる銀イオンを含む溶液を作製することができる。
上記銀錯体とチオールとの混合溶液の溶媒としては特に限定されない。例えば、水、有機溶媒（例えば、トルエン）、または、水と有機溶媒（例えば、トルエン）との混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
上述した銀イオンを含む溶液に対して加えられるチオールは、化学式ＨＳ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）との化学式にて示され得る。
上記有機基Ｒの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、アルカン、アルケンまたはアルキンであり得る。更に具体的には、上記有機基Ｒは、（ＣＨ２）ｎ（但し、ｎは０以上の整数）であってもよい。勿論、本発明では、これらの具体的な構成に限定されない。
また、上記有機基Ｒは、１つ以上の炭素原子間の二重結合を有する任意の有機基であってもよいし、１つ以上の炭素原子間の三重結合を有する任意の有機基であってもよいし、１つ以上の炭素原子間の二重結合と１つ以上の炭素原子間の三重結合とを有する任意の有機基であってもよい。この場合、当該有機基Ｒには、炭素元素および水素元素以外の種類の元素が含まれていてもよい。
上記有機基Ｒが（ＣＨ２）ｎである場合のｎの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、０以上の整数であり得、５以上の整数であり得、１０以上の整数であり得、１５以上の整数であり得る。ｎの上限値は特に限定されないが、例えば、１０であり得、２０であり得、３０であり得る。更に具体的には、ｎは、０〜１０の整数、０〜２０の整数、０〜３０の整数、５〜１０の整数、５〜２０の整数、５〜３０の整数、１０、１０〜２０の整数、１０〜３０の整数、１５〜２０の整数、１５〜３０の整数であり得る。勿論、本発明は、これらに限定されない。
上記構成であれば、効果的に銀粒子の粒子径を制御することができる。
上記有機基Ｒの具体的な構成の中では、直鎖アルキル基が好ましいといえる。その理由は、アルキル基間の疎水的な相互作用によって、より効果的に配位子の自己組織化を促すことができるとともに、銀粒子が形成された後で、銀粒子の構造をより安定に維持することができるからである。
上記反応性官能基Ａの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であり得る。
上記構成であれば、当該反応性官能基Ａを介した化学結合によって、銀粒子を様々な対象（例えば、医療機器）に結合させることができる。そして、これによって、当該対象に抗菌活性を付与することができる。
上記反応性官能基Ａの具体的な構成の中では、カルボキシル基が好ましいといえる。その理由は、銀粒子の分散性を良好に維持しつつ、エステル結合などの化学結合を容易に形成することができるからである。
上記チオールの更に具体例としては、例えば、上記有機基Ｒが「（ＣＨ２）１０」であり、かつ、上記反応性官能基Ａが、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であるものを挙げることができる。勿論、本発明は、これらに限定されない。
なお、チオール基（−ＨＳ）と有機基Ｒとは、直接連結されていてもよいし、別の元素または別の官能基などを介して間接的に連結されていてもよい。同様に、上述した有機基Ｒと反応性官能基Ａとは、直接連結されていてもよいし、別の元素または別の官能基などを介して間接的に連結されていてもよい。換言すれば、本実施形態の制御方法に用いられるチオールは、その構造の中に、少なくともチオール基、有機基Ｒおよび反応性官能基Ａを含んだものであればよい。
本実施の形態の制御方法では、銀イオンを含む溶液に加えるチオールの量を調節する。そして、これによって、混合溶液中のチオールの濃度を調節するとともに、銀イオンに吸着するチオールの量を調節する。
銀イオンを含む溶液に加えるチオールの量は、作製しようとする銀粒子の粒子径、および、作製しようとする銀粒子の抗菌活性の程度に応じて、適宜設定することができる。加えるチオールの量を少なくすればするほど、作製される銀粒子の粒子径が大きくなるとともに、作製される銀粒子の抗菌活性が低くなる。逆に、加えるチオールの量を多くすればするほど、作製される銀粒子の粒子径が小さくなるとともに、作製される銀粒子の抗菌活性が高くなる。したがって、作製しようとする銀粒子の粒子径および抗菌活性の程度に応じて、銀イオンを含む溶液に加えるチオールの量を設定すればよい。
例えば、チオールと銀イオンとを含む混合溶液における、チオールのモル濃度と銀イオンのモル濃度との比（チオールのモル濃度／銀イオンのモル濃度）が、１／１０００以上であってもよいし、１０／１０００以上であってもよいし、１００／１０００以上であってもよいし、５００／１０００以上であってもよいし、１０００／１０００以上であってもよいし、５０００／１０００以上であってもよいし、１００００／１０００以上であってもよいが、これらに限定されない。
本実施の形態の制御方法は、銀イオンとチオールとの混合溶液へ還元剤を加える工程を有している。そして、当該工程によって、チオールが吸着した銀イオンを凝集させ、これによって、銀粒子を形成する。
上記還元剤の具体的な構成としては特に限定されないが、例えば、テトラヒドロほう酸ナトリウム、テトラヒドロアルミニウムリチウム、金属ナトリウム、または、アスコルビン酸であり得る。
上記還元剤の具体的な構成の中では、テトラヒドロほう酸ナトリウムが好ましいといえる。その理由は、反応速度の制御が容易であり、より精度高く所望の粒子径を有する銀粒子を作製することができるからである。
〔２．銀粒子〕
本実施の形態の銀粒子は、上述した本発明の制御方法によって粒子径が制御された銀粒子である。
本実施の形態の銀粒子は、上述した本発明の制御方法によって粒子径が制御された銀粒子である。
具体的には、本実施の形態の銀粒子は、銀を含む粒子の表面の少なくとも一部に、化学式Ｓ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示される化学修飾基が結合している銀粒子である。
更に具体的には、本実施の形態の銀粒子は、銀を含む粒子の表面の少なくとも一部に、化学式Ｓ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示される化学修飾基が、硫黄元素を介して結合している銀粒子である。
上記有機基Ｒの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、アルカン、アルケンまたはアルキンであり得る。更に具体的には、上記有機基Ｒは、（ＣＨ２）ｎ（但し、ｎは０以上の整数）であってもよい。勿論、本発明では、これらの具体的な構成に限定されない。
また、上記有機基Ｒは、１つ以上の炭素原子間の二重結合を有する任意の有機基であってもよいし、１つ以上の炭素原子間の三重結合を有する任意の有機基であってもよいし、１つ以上の炭素原子間の二重結合と１つ以上の炭素原子間の三重結合とを有する任意の有機基であってもよい。この場合、当該有機基には、炭素元素および水素元素以外の種類の元素が含まれていてもよい。
上記有機基Ｒが（ＣＨ２）ｎである場合のｎの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、０以上の整数であり得、５以上の整数であり得、１０以上の整数であり得、１５以上の整数であり得る。ｎの上限値は特に限定されないが、例えば、１０であり得、２０であり得、３０であり得る。更に具体的には、ｎは、０〜１０の整数、０〜２０の整数、０〜３０の整数、５〜１０の整数、５〜２０の整数、５〜３０の整数、１０、１０〜２０の整数、１０〜３０の整数、１５〜２０の整数、１５〜３０の整数であり得る。勿論、本発明は、これらに限定されない。
上記構成であれば、効果的に銀粒子の粒子径を制御することができる。
上記有機基Ｒの具体的な構成の中では、直鎖アルキル基が好ましいといえる。その理由は、アルキル基間の疎水的な相互作用によって、より効果的に配位子の自己組織化を促すことができるとともに、銀粒子が形成された後で、銀粒子の構造をより安定に維持することができるからである。
上記反応性官能基Ａの具体的な構成は特に限定されないが、例えば、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であり得る。
上記構成であれば、当該反応性官能基Ａを介した化学結合によって、銀粒子を様々な対象（例えば、医療機器）に結合させることができる。そして、これによって、当該対象に抗菌活性を付与することができる。
上記反応性官能基Ａの具体的な構成の中では、カルボキシル基が好ましいといえる。その理由は、銀粒子の分散性を良好に維持しつつ、エステル結合などの化学結合を容易に形成することができるからである。
上記化学修飾基の具体例としては、例えば、上記有機基Ｒが「（ＣＨ２）１０」であり、かつ、上記反応性官能基Ａが、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であるものを挙げることができる。勿論、本発明は、これらに限定されない。
なお、化学修飾基中の硫黄元素と有機基Ｒとは、直接連結されていてもよいし、別の元素または別の官能基などを介して間接的に連結されていてもよい。同様に、上述した有機基Ｒと反応性官能基Ａとは、直接連結されていてもよいし、別の元素または別の官能基などを介して間接的に連結されていてもよい。換言すれば、本実施形態の銀粒子における化学修飾基は、その構造の中に、少なくとも硫黄元素、有機基Ｒおよび反応性官能基Ａを含んだものであればよい。
図２に、本実施の形態の銀粒子の一例を示す。図２に示す銀粒子では、凝集した銀の表面に、「Ｓ」を介して「Ｓ−（ＣＨ２）１０−ＣＯＯＨ」が付着している。なお、本実施の形態の銀粒子はこれに限定されず、「Ｓ−（ＣＨ２）１０−ＣＯＯＨ」の代わりに、様々な物質が、凝集した銀の表面に付着し得る。
本実施の形態の銀粒子は、上述した本発明の制御方法によって粒子径が制御された銀粒子である。それ故に、粒子径を所望の長さに設定できるとともに、抗菌活性を所望の強さに設定することができる。
例えば、本実施の形態の銀粒子は、その平均粒子径が、１０００ｎｍ以下であり得、１００ｎｍ以下であり得、５０ｎｍ以下であり得、３０ｎｍ以下であり得、２６ｎｍ以下であり得、１０ｎｍ以下であり得、７ｎｍ以下であり得、５ｎｍ以下であり得、１ｎｍであり得る。上述した平均粒子径の下限値は、特に限定されないが、例えば、０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、または、０．０１ｎｍであり得る。
なお、銀粒子の平均粒子径は、適宜、周知の方法によって決定することができる。例えば、顕微鏡下で観察した粒子の直径を定規にて計測し、当該計測値を、顕微鏡の観察倍率にて補正することによって決定することができる。また、銀粒子の平均粒子径は、レーザー回析・散乱式粒度分布測定器（ＬＭＳ−３０、セイシン）を用いて決定することもできる。しかしながら、本発明は、これらに限定されない。
本実施の形態の銀粒子は、銀を含む粒子の表面の少なくとも一部に化学修飾基が結合している。化学修飾基が結合している粒子表面の割合は特に限定されないが、例えば、粒子表面の１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、または、１００％に化学修飾基が結合していてもよい。
できるだけ抗菌活性が高い銀粒子が必要な場合には、化学修飾基が結合している粒子表面の割合をできるだけ低くすればよく、できるだけ抗菌活性が低い銀粒子が必要な場合には、化学修飾基が結合している粒子表面の割合をできるだけ高くすればよい。
別の観点からいえば、菌の増殖を抑制しつつ、かつ菌以外の対象（例えば、動物細胞など）に対する毒性を抑えるためには、銀粒子の抗菌活性は低すぎず、かつ、高すぎない方が好ましいといえる。この場合、菌の種類にもよるが、例えば、銀粒子の表面の２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、または、５０％に化学修飾基を結合させればよい。勿論、本発明は、これらに限定されない。
なお、化学修飾基が結合している粒子表面の割合は、適宜、周知の方法によって決定することができる。例えば、熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）によって銀粒子の重量の変化を測定することによって決定することができるが、本発明は、これに限定されない。
銀は抗菌活性が非常に高いために、化学修飾基などで覆われていない銀は、生体（例えば、ヒトなどの動物）に対して様々な影響を与える可能性がある。一方、本実施の形態の銀粒子は、表面の少なくとも一部が化学修飾基本によって覆われているために、抗菌活性を所望の強さに調節することができる。そして、その結果、本実施の形態の銀粒子は、銀が生体（例えば、ヒトなどの動物）に対して及ぼす様々な影響を防ぐことができる。
例えば、本実施の形態の銀粒子であれば、当該銀粒子を生体組織に対して投与したときに、生体組織（例えば、動物の組織）に損傷を与えることなく、当該生体組織に侵入している菌の増殖を抑制すること、または、当該生体組織に侵入している菌を殺菌することができる。
また、生体の中に配置する医療機器（例えば、カテーテルなど）の表面を本実施の形態の銀粒子によってコーティングすれば、生体に対する安全性が確保された上で、当該医療機器を介した菌の感染を防ぐことができる。
〔３．抗菌剤〕
本実施の形態の抗菌剤は、本発明の銀粒子を含むものである。
本実施の形態の抗菌剤は、本発明の銀粒子を含むものである。
抗菌剤中に含まれる銀粒子の量は特に限定されないが、例えば、抗菌剤は、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、または、９０重量％以上の銀粒子を含み得る。
本実施の形態の抗菌剤の対象は特に限定されない。例えば、真菌であってもよく、グラム陽性菌（例えば、黄色ブドウ球菌などのブドウ球菌、セレウス菌、化膿レンサ球菌など）であってもよく、グラム陰性菌（例えば、緑膿菌、大腸菌、セラチア菌、サルモネラ菌など）であってもよい。
実施例にて示すように、本実施の形態の抗菌剤はグラム陰性菌に対する抗菌効果が高いので、本実施の形態の抗菌剤を、グラム陰性菌を対象とした抗菌剤として用いることもできる。
本実施の形態の抗菌剤は、上記銀粒子以外にも、様々な物質（例えば、溶媒、安定化剤など）を含み得る。当該物質としては特に限定されず、周知の抗菌剤が含んでいる様々な物質を含み得る。
抗菌剤に含まれ得る物質は、例えば、動物細胞の生存能力および／または増殖能力を特異的に向上させるものであってもよい。更に具体的には、上述した様々な物質としては、動物細胞の生存能力および／または増殖能力を向上させ、かつ、菌（例えば、真菌、グラム陽性菌またはグラム陰性菌など）の生存能力および／または増殖能力を向上させないものであってもよい。
本発明の銀粒子は動物細胞の生存能力および／または増殖能力を阻害しないように構成され得るものではあるが、上記構成であれば、抗菌剤を動物の体に対して用いた場合に、当該動物の細胞に対するダメージを更に抑えた状態で、菌の増殖のみを抑制することができる。
例えば、このような物質として、細胞増殖因子などを挙げることができる。
〔４．複合体および医療機器〕
本実施の形態の複合体は、本発明の銀粒子を基材の上に付着させてなるものである。
本実施の形態の複合体は、本発明の銀粒子を基材の上に付着させてなるものである。
銀粒子については既に説明したので、ここではその説明を省略する。
上記基材としては特に限定されないが、例えば、菌に接触する可能性が高いものであり得る。本発明の銀粒子は、生体（例えば、ヒト）にとって安全であるのみならず、十分な抗菌活性を有している。それ故に、菌に接触する可能性が高い基材に付着させれば、生体に対する安全性が確保された上で、効果的に菌の増殖を抑制したり、菌を殺菌したりすることができる。
例えば、上記基材は、医療機器（例えば、カテーテル、気管内チューブ、胃瘻、人工血管、人工関節、人工歯根、人工骨、人工骨盤、骨充填材、創傷被覆材、ヘルニア修復用メッシュ、縫合糸、歯列矯正用ワイヤ、整形外科用テープ、診断薬担体、マスク）などであり得る。上記基材は、これらの医療機器に含まれる構成の全部であってもよいし、これらの医療機器に含まれる構成の一部であってもよい。
上記基材は、これらの医療機器に含まれる構成のうちの、菌と接触する可能性が高い構成であり得る。このような構成としては、例えば、外界（例えば、空気、試料液（例えば、血液、点滴液）、生体組織など）と医療機器との境界を形成している、医療機器の外壁を挙げることができる。また、このような構成としては、例えば、試料を格納するために医療機器の内部に形成されている格納スペースの内部表面を挙げることができる。
上記基材として医療機器を選択することによって、本発明の医療機器を実現することができる。
＜１．銀粒子の作製＞
１０１．９２２ｍｇの硝酸銀を６０ｍＬの超純水に溶解し、１０ｍＭの濃度の銀イオン含有溶液を作製した。
１０１．９２２ｍｇの硝酸銀を６０ｍＬの超純水に溶解し、１０ｍＭの濃度の銀イオン含有溶液を作製した。
６５６．１７２ｍｇのテトラオクチルアンモニウム＝ブロミドを２０ｍＬのトルエンに溶解し、６０ｍＭの濃度のテトラオクチルアンモニウム＝ブロミド含有溶液を作製した。
上記２つの溶液をナス型フラスコ内で混合し、更に、１２０ｍＬのトルエンを加えた後、これらの混合溶液を２４時間攪拌した。
１０−カルボキシ−１−デカンチオール（ＣＤＴ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、ＣＤＴの濃度が１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭである、３種類の保護剤含有溶液を作製した。
各保護剤含有溶液を上述した混合溶液に添加した後、４８時間以上攪拌した。これによって、銀イオンに１０−カルボキシ−１−デカンチオールを吸着させた。
２２６．９８ｍｇのテトラヒドロほう酸ナトリウム（還元剤）を６０ｍＬの超純水に溶解し、１００ｍＭの濃度の還元剤含有溶液を作製した。
上記還元剤含有溶液を、上記保護剤含有溶液と混合溶液との混合物に添加した後、１時間、攪拌した。
攪拌後、有機層と水層とが相分離するまで放置し、分離した水層を除去して有機層を取得した。当該有機層をエバポレータで減圧留去してトルエンを除去し、トルエンを除去したあとに残留した固形物を取得した。
上記固形物をメタノールに懸濁し、吸引濾過を行い、遠沈管によって固形物を回収した。回収した固形物にメタノールを添加し、超音波照射することで固形物を完全に分散させた。
その後、遠心分離処理（５０００ｒｐｍ、３分間）を行って、水溶液中の分散物を沈殿させた。上澄み液を捨てた後、沈殿物に対して新たにメタノールを加えた。この操作を３回繰り返した。
最後に得られた沈殿物を減圧乾燥させた後、乳鉢で粉砕して銀粒子を回収した。
以後、１ｍＭのＣＤＴを用いて作製された銀粒子を「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、５ｍＭのＣＤＴを用いて作製された銀粒子を「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、１０ｍＭのＣＤＴを用いて作製された銀粒子を「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」と呼ぶ。
＜２．銀粒子の収量、および、銀粒子における有機成分の含有率＞
上述した３種類の銀粒子の収量を測定した。
上述した３種類の銀粒子の収量を測定した。
また、上述した３種類の銀粒子における有機成分の含有率を測定した。
有機成分の含有率は、熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）によって、加熱処理の前後における銀粒子の重量の変化を測定し、当該重量の変化に基づいて算出した。更に具体的には、略２００℃に加熱した時点の銀粒子の重量から、略５００℃に加熱した時点の銀粒子の重量を引き、当該重量の変化に基づいて有機成分の含有率を算出した。
測定結果を、下記表１に示す。
表１に示すように、３種類の銀粒子の回収量は、銀粒子の作製に用いる保護剤含有溶液におけるＣＤＴの濃度が高いほど、多くなる傾向を示した。
また、表１に示すように、３種類の銀粒子における有機成分の含有率は、銀粒子の作製に用いる保護剤含有溶液におけるＣＤＴの濃度が高いほど、高くなる傾向を示した。
＜３．フーリエ変換赤外分光光度計による銀粒子の評価＞
フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）（パーキンエルマー社）を用いて、３種類の銀粒子の表面に存在する官能基に関する評価を行った。
フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）（パーキンエルマー社）を用いて、３種類の銀粒子の表面に存在する官能基に関する評価を行った。
測定方法は、ＫＢｒ法を採用した。具体的には、０．００３ｇの銀粒子に対して０．３ｇの臭化カリウム（ＫＢｒ）粉末を加え、乳鉢を用いて十分にすりつぶした。均一に混合した粉末を、測定波長範囲を４０００ｃｍ−１〜４５０ｃｍ−１とし、積算回数を４回として、拡散反射モードにて測定した。
図３に、銀粒子を覆っているＣＤＴの構造式を示し、図４に、上記測定の結果を示す。
図４の「Ｆｒｅｅ ＣＤＴ」は、ＣＤＴ自体のＩＲスペクトルを示している。図４に示すように、ＣＤＴの構造に含まれる「ＣＨ」、「ＳＨ」および「Ｃ＝０」に由来する吸収が特定された。
図４に示すように、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」の順番で、「ＣＨ」および「Ｃ＝０」に由来する吸収の強度が増すことが明らかになった。つまり、銀粒子の作製に用いるＣＤＴの濃度が増すにしたがって、「ＣＨ」および「Ｃ＝０」に由来する吸収の強度が増すことが明らかになった。
また、図４から、銀粒子では「ＳＨ」に由来する吸収が消失することが明らかになった。このことは、銀粒子では、硫黄原子と銀とが結合を形成していることを示唆している。
また、図４から、銀粒子では「ＣＯ２ −」に由来する吸収が出現することが明らかになった。このことは、銀粒子では、「ＣＯＯＨ」の少なくとも一部が「ＣＯＯ−」の形態をとっていることを示唆している。
以上の試験から、銀粒子の表面をＣＤＴが覆っていることが明らかになった。また、銀粒子の作製に用いるＣＤＴの濃度が増すにしたがって、単位重量あたりの銀粒子に含まれるＣＤＴの量が増すことが明らかになった。
＜４．透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）による銀粒子の形態観察＞
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を用いて、３種類の銀粒子の形態を観察した。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を用いて、３種類の銀粒子の形態を観察した。
図５の（ａ）は、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」のＴＥＭ写真であり、図６の（ａ）は、図５の（ａ）の拡大写真である。図５の（ｂ）は、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」のＴＥＭ写真であり、図６の（ｂ）は、図５の（ｂ）の拡大写真である。図５の（ｃ）は、「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」のＴＥＭ写真であり、図６の（ｃ）は、図５の（ｃ）の拡大写真である。
図５の（ａ）〜（ｃ）、および、図６の（ａ）〜（ｃ）に示すように、何れの場合においても、粒子を観察することができた。また、銀粒子の作製に用いるＣＤＴの濃度が増すにしたがって、銀粒子の分散性が増すことが明らかになった。
次いで、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」および「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」の各々について、平均粒子径を算出した。
具体的には、ＴＥＭ写真から、真円に近い銀粒子を無作為に５０個抽出し、定規にて各々の銀粒子の直径を測った。そして、各々の銀粒子について、定規にて測定した直径と、ＴＥＭ写真の倍率とから、実際の銀粒子の直径を算出した。そして、５０個の銀粒子の実際の直径から、各銀粒子の平均粒子径を算出した。表２に、銀粒子の平均粒子径を示す。
表２に示すように、銀粒子の作製に用いるＣＤＴの濃度が増すにしたがって、銀粒子の平均粒子径が小さくなった。
これは、図７に示すように、多くのＣＤＴが銀粒子の表面を覆えば覆うほど、粒子が大きな集合体に凝集することをより効果的に防ぎ、その結果、銀粒子のサイズが小さくなったのではないかと推測される。
＜５．銀粒子の抗菌性試験−１＞
細菌は、大きさが略０．２μｍ〜略１０μｍであって、ウイルスよりも大きく、固い細胞壁を持つ単細胞生物である。
細菌は、大きさが略０．２μｍ〜略１０μｍであって、ウイルスよりも大きく、固い細胞壁を持つ単細胞生物である。
細菌は、グラム染色に基づいて、大きく２種類に大別される。グラム染色によって紫色に染まる細菌をグラム陽性菌、グラム染色によって紫色に染まらず赤く見えるものをグラム陰性菌という。
この染色性の違いは、細胞壁の構造の違いに起因する。グラム陽性菌は、ペプチドグリカン層が厚く脂質が少ない細胞壁を有し、グラム陰性菌は、ペプチドグリカン層が薄く脂質が多い細胞壁を有する。そしてこの細胞壁の構造の違いは、この両者が生物学的に大きく違うことを意味している。
近年、医療機器などを介した院内感染が、大きな問題となっている。院内感染を引き起こす細菌としては、グラム陰性菌である緑膿菌、および、グラム陽性菌であるブドウ球菌などを挙げることができる。
このような細菌によって引き起こされる院内感染を効果的に防ぐことができれば、医療分野などにおいて、非常に意義が大きい。そこで、本実施例の銀粒子の抗菌性について試験した。
＜５−１．試験方法＞
「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」および「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」の各々５ｍｇをチューブに入れ、当該チューブにメタノールを添加した後、超音波照射を行った。これによって、メタノール中に銀粒子を分散させた。その後、遠心分離処理（５０００ｒｐｍ、３分間）を行って、水溶液中の銀粒子を沈殿させた。遠心分離処理後、チューブ内の上澄み液を捨て、チューブ内に残った銀粒子の沈殿物を、クリーンベンチ内で乾燥させた。
「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」および「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」の各々５ｍｇをチューブに入れ、当該チューブにメタノールを添加した後、超音波照射を行った。これによって、メタノール中に銀粒子を分散させた。その後、遠心分離処理（５０００ｒｐｍ、３分間）を行って、水溶液中の銀粒子を沈殿させた。遠心分離処理後、チューブ内の上澄み液を捨て、チューブ内に残った銀粒子の沈殿物を、クリーンベンチ内で乾燥させた。
１ｍｍ球の緑膿菌（グラム陰性菌）、または、１ｍｍ球の黄色ブドウ球菌（グラム陽性菌）を１０００μＬのＬＢ培地が入ったチューブに懸濁し、超音波処理を行うことによって、ＬＢ培地中に各細菌を分散させた。
上述した銀粒子の沈殿物が入っているチューブへ、細菌が分散しているＬＢ培地２００μＬを加えて混合し、銀粒子と細菌とを含む混合溶液を作製した。
銀粒子と細菌とを混合したときの時間を「０ｈ（時間）」として、更に、以下のＡ）〜Ｋ）の操作を行った。なお、以下のＡ）〜Ｋ）の操作の概略を、図８に示す。
Ａ）新しい８本のチューブの各々に１８０μＬのＬＢ培地を加え、各チューブに「１」〜「８」の番号を付した（以下、チューブ１、チューブ２、チューブ３・・・と呼ぶ）。
Ｂ）チューブ１に対して、銀粒子と細菌とを含む混合溶液２０μＬを加えて攪拌した。
Ｃ）チューブ１を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｄ）チューブ１から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ２へ加えた。これによって、チューブ２の細菌の濃度は、チューブ１の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ２を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｅ）チューブ２から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ３へ加えた。これによって、チューブ３の細菌の濃度は、チューブ２の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ３を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｆ）チューブ３から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ４へ加えた。これによって、チューブ４の細菌の濃度は、チューブ３の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ４を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｇ）チューブ４から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ５へ加えた。これによって、チューブ５の細菌の濃度は、チューブ４の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ５を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｈ）チューブ５から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ６へ加えた。これによって、チューブ６の細菌の濃度は、チューブ５の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ６を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｉ）チューブ６から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ７へ加えた。これによって、チューブ７の細菌の濃度は、チューブ６の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ７を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。
Ｊ）チューブ７から２０μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地をチューブ８へ加えた。これによって、チューブ８の細菌の濃度は、チューブ７の細菌の濃度の１／１０になった。チューブ８を、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内で転倒混和しながら保存した。なお、チューブ８における細菌濃度は、略０であると仮定できる。
Ｋ）チューブ１〜８の各々から５μＬのＬＢ培地をとり、当該ＬＢ培地を、寒天培地のシャーレにスポットした。シャーレに蓋をした後、当該シャーレを、内部温度を３７℃に設定したインキュベーター内でインキュベートした。
銀粒子と細菌とを混合してから「０．５ｈ」後、「１ｈ」後、「２ｈ」後に、インキュベーター内に保存しているチューブ１〜８からＬＢ培地を取り出し、上記Ｋ）の操作を繰り返した。
＜５−２．試験結果＞
図９に、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を用いたときの試験結果を示す。更に具体的には、図９は、銀粒子と細菌とを混合してから「２ｈ」後に、インキュベーター内に保存しているチューブ１〜８からＬＢ培地を取り出して、上記Ｋ）の操作を行ったときの結果を示し、上記Ｋ）にて作製したシャーレを、３７℃にて２４時間インキュベートしたときの結果を示している。
図９に、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を用いたときの試験結果を示す。更に具体的には、図９は、銀粒子と細菌とを混合してから「２ｈ」後に、インキュベーター内に保存しているチューブ１〜８からＬＢ培地を取り出して、上記Ｋ）の操作を行ったときの結果を示し、上記Ｋ）にて作製したシャーレを、３７℃にて２４時間インキュベートしたときの結果を示している。
図９に示すように、緑膿菌の場合には、チューブ１については、細菌の増殖が確認されたが、チューブ２〜８については、細菌の増殖が確認されなかった。一方、黄色ブドウ球菌の場合には、チューブ１〜４については、細菌の増殖が確認されたが、チューブ５〜８については、細菌の増殖が確認されなかった。
上記試験結果から、本発明の銀粒子が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方に対して抗菌活性を有していることが明らかになった。更に、上記試験結果から、本発明の銀粒子のグラム陰性菌に対する抗菌活性は、グラム陽性菌に対する抗菌活性よりも１０００倍高いことが明らかになった。つまり、本発明の銀粒子は、グラム陽性菌に対する抗菌活性よりも、グラム陰性菌に対する抗菌活性の方が高いことが明らかになった。
＜６．銀粒子の抗菌性試験−２＞
バクテリアを代表するモデル生物の１つである大腸菌（グラム陰性菌）を用いて、＜５．銀粒子の抗菌性試験−１＞と同様の試験を行った。なお、試験する細菌の種類を変更した以外は＜５．銀粒子の抗菌性試験−１＞と同じ方法にて試験を行ったので、ここでは、試験方法の説明を省略し、試験結果のみを説明する。
バクテリアを代表するモデル生物の１つである大腸菌（グラム陰性菌）を用いて、＜５．銀粒子の抗菌性試験−１＞と同様の試験を行った。なお、試験する細菌の種類を変更した以外は＜５．銀粒子の抗菌性試験−１＞と同じ方法にて試験を行ったので、ここでは、試験方法の説明を省略し、試験結果のみを説明する。
図１０に、「１ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」、「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」および「１０ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を用いたときの試験結果を示す。更に具体的には、図１０は、銀粒子と細菌とを混合してから「０ｈ」後、「０．５ｈ」後、「１ｈ」後、および、「２ｈ」後に、インキュベーター内に保存しているチューブ１〜８からＬＢ培地を取り出して、上記Ｋ）の操作を行ったときの結果を示し、上記Ｋ）にて作製したシャーレを、３７℃にて２４時間インキュベートしたときの結果を示している。
また、下記表３に、図１０の「０ｈ」の「チューブ１」の菌の数を１とした場合の、図１０の「０．５ｈ」の「チューブ１」の菌の数、「１ｈ」の「チューブ１」の菌の数、および、「２ｈ」の「チューブ１」の菌の数、を示す。
図１０および表３から明らかなように、銀粒子の作製に用いるＣＤＴの濃度が増すにしたがって、短時間で菌が死滅することが明らかになった。つまり、より高濃度のＣＤＴを用いて作製された銀粒子ほど、抗菌活性が高いことが明らかになった。
また、図１０および表３から明らかなように、ＣＤＴ自体は抗菌活性を有していないことが明らかになった。
＜７．銀粒子の抗菌性試験−３＞
＜１．銀粒子の作製＞にて作製した「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を、アミド結合を介してシリコンシート上に固定化し、様々な菌に対する当該シリコンシートの抗菌性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
＜１．銀粒子の作製＞にて作製した「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を、アミド結合を介してシリコンシート上に固定化し、様々な菌に対する当該シリコンシートの抗菌性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
＜７−１．銀粒子が固定化されたシリコンシートの作製＞
（Ａ．グラフト重合）
まず、シリコンシートにアクリル酸をグラフト重合し、これによって、当該シリコンシートの表面にカルボキシル基を導入した。以下に当該試験の手順を示す。
（Ａ．グラフト重合）
まず、シリコンシートにアクリル酸をグラフト重合し、これによって、当該シリコンシートの表面にカルボキシル基を導入した。以下に当該試験の手順を示す。
シリコンシート（SR-S 0.3×500×500BA（信越ポリマー株式会社））の表面に、複数回のコロナ放電を、１００Ｖにて１５秒間ずつ行い、シリコンシートの表面にラジカルを出現させた。
ラジカルが出現したシリコンシートを試験管に入れ、カスバーナーで試験管にくびれを形成した。
試験管を冷ました後、当該試験管に１０％のアクリル酸（モノマー（ナカライテスク株式会社）を注ぎ込んだ。
試験管の内部を窒素置換した後、真空ポンプを用いて、試験管の内部を真空にした。
試験管の内部を真空にした後、ガスバーナーで試験管のくびれを焼き切り、当該試験管を６０℃のウォーターバスで３０分間静置して、アクリル酸を重合させた。
試験管を切り開けてシリコンシートをビーカー内に取り出し、当該シリコンシートを流水にて４０分間洗浄した。
超純水中にシリコンシートを浸けた状態にて、１日間、シリコンシートを撹拌しながら洗浄し、その後、風乾させた。
以上の工程にて、表面にカルボキシル基が導入されたシリコンシートを取得した。
（Ｂ．アミド基の導入）
上述したように、シリコンシートの表面にてポリアクリル酸をグラフト重合させて、シリコンシートの表面にカルボキシル基を導入した。次いで、ポリアリルアミンのアミノ基とシリコンシート上のカルボキシル基とを反応させてアミド結合を形成させ、シリコンシートの表面にアミノ基を導入した。以下に、アミノ基の導入方法について説明する。
上述したように、シリコンシートの表面にてポリアクリル酸をグラフト重合させて、シリコンシートの表面にカルボキシル基を導入した。次いで、ポリアリルアミンのアミノ基とシリコンシート上のカルボキシル基とを反応させてアミド結合を形成させ、シリコンシートの表面にアミノ基を導入した。以下に、アミノ基の導入方法について説明する。
３００ｍＬのイオン交換水にＷＳＣ（ＥＤＣ／ＥＤＡＣ（和光純薬工業株式会社））を０．０１３５ｇ溶解し、１０分間撹拌した。
当該溶液中に、グラフト重合を行った後のシリコンシートを浸漬し、１時間撹拌した。
その後、シリコンシートを取り出し、当該シリコンシートを３００ｍＬのイオン交換水に浸漬し、３０分間撹拌しながら洗浄した。
３００ｍＬのイオン交換水にＰＡＡ−１５Ｃ（アリルアミン（フリー）重合体（ニットーボーメディカル株式会社））を０．０４５ｇ溶解し１０分間撹拌した。
当該溶液中に、洗浄を受けた後のシリコンシートを浸漬し、２時間撹拌した。
その後、シリコンシートを取り出し、５００ｍＬのイオン交換水に浸漬し、１日間、穏やかに撹拌して洗浄した。
以上の工程にて、表面にアミノ基が導入されたシリコンシートを取得した。
（Ｃ．銀粒子によるシリコンシートのコーティング）
＜１．銀粒子の作製＞にて作製した「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を１００ｍＬのイオン交換水中に懸濁し、超音波を１０分間照射した。
＜１．銀粒子の作製＞にて作製した「５ｍＭ ＣＤＴ−Ａｇ」を１００ｍＬのイオン交換水中に懸濁し、超音波を１０分間照射した。
当該溶液に、表面にアミノ基が導入されたシリコンシート（４５ｍｍ×３５ｍｍ）を浸漬し、超音波照射を５分間行った。
次いで、当該溶液を４０℃にて３時間撹拌した後、溶液から取り出したシリコンシートを１日風乾させた。
当該シリコンシートを超純水に浸漬した状態で、３分間超音波を照射して洗浄し、溶液から取り出したシリコンシートを風乾させた。
以上の工程にて、アミド結合を介して銀粒子が固定化されたシリコンシートを取得した。
＜７−２．試験方法＞
大腸菌（Escherichia coli Wild W3310）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa PA01）、セラチア菌（Serratia marcescens W124）、サルモネラ菌（Salmonella enteritidis LT2）、セレウス菌（Bacillus cereus W127）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus 209P）、および、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes W116）の各々をＬＢ液体培地にて培養した。
大腸菌（Escherichia coli Wild W3310）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa PA01）、セラチア菌（Serratia marcescens W124）、サルモネラ菌（Salmonella enteritidis LT2）、セレウス菌（Bacillus cereus W127）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus 209P）、および、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes W116）の各々をＬＢ液体培地にて培養した。
次いで、培養後のＬＢ液体培地を用いて、各菌を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度にて含む水溶液を調製した。具体的には、培養後のＬＢ液体培地を生理食塩水（１４０ｍＭ ＮａＣｌ）によって希釈した水溶液を調製するとともに、希釈に用いる生理食塩水の量を調節することによって、波長６００ｎｍにおける水溶液の吸光度（ＯＤ６００）を０．１に合わせた。これによって、菌の濃度が１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬである水溶液を調製した。
各菌を含む水溶液（４０μＬ）を、銀粒子が固定化されているシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）、または、銀粒子が固定化されていない対照試験のシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）の表面に広げ、６０分間または１２０分間静置した。
その後、シリコンシート上の水溶液を回収するとともに、生理食塩水（１４０ｍＭ ＮａＣｌ）を用いて、当該水溶液の１０倍希釈物、１０２倍希釈物、１０３倍希釈物、１０４倍希釈物、および、１０５倍希釈物を調製した。
上述した各希釈物を５μＬずつＬＢ寒天培地の上にスポットし、３７℃にて２４時間静置して培養した。
培養後に、ＬＢ寒天培地の上に現れたコロニーの数を数え、対照試験（Control）と比較することで、銀粒子が固定化されているシリコンシートの殺菌率を求めた。
＜７−３．試験結果＞
上述した試験の試験結果を表４および表５に示す。
上述した試験の試験結果を表４および表５に示す。
なお、表４および５の殺菌率の算出方法に関して、表４の大腸菌を例にして説明する。
表４に示すように、大腸菌の場合、銀粒子が固定化されているシリコンシート（Ａｇ）を用いたときに、１０３倍希釈物でのコロニー数は２６個であり、銀粒子が固定化されていないシリコンシート（Control）を用いたときに、１０４倍希釈物でのコロニー数は９個であった。
上記試験結果に基づいて、銀粒子が固定化されていないシリコンシート（Control）を用いたときの１０３倍希釈物でのコロニー数を換算すると、９０個（＝９（個）×１０（希釈倍率））となる。
そして、１０３倍希釈物でのコロニー数を比較することによって、大腸菌の生存率は、約２９％（＝２６／９０×１００）と算出され、大腸菌の殺菌率は、約７１％（＝１００−２９）と算出される。
なお、上述した例の場合には、１０３倍希釈物でのコロニー数を比較したが、比較される希釈物は、より正確なデータを取得できると考えられる希釈物を用いればよい。
表４および５に示すように、本実施例の銀粒子が固定化されているシリコンシートは、様々な種類の菌に対して抗菌活性を有していることが明らかになった。当該抗菌活性は、菌が沈殿してシリコンシートに接触し、当該接触によって菌の外表面（例えば、細胞膜）が傷害を負うことによって発現したものと考えられた。
＜８．銀粒子の安全性試験−１＞
本実施例では、生育阻止円法に基づいて、銀粒子の生体に対する安全性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
本実施例では、生育阻止円法に基づいて、銀粒子の生体に対する安全性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
まず、大腸菌を含むＬＢ寒天培地を作製した。
なお、当該ＬＢ寒天培地は、培養初期においては大腸菌の菌数が少ないために略透明であるが、培養後期においては大腸菌の菌数が多くなるために白濁する。このとき、ＬＢ寒天培地上で大腸菌の生育が阻害された箇所が有れば、当該箇所は、培養後期においても略透明のままとなる。
当該ＬＢ寒天培地上に、＜７．銀粒子の抗菌性試験−３＞にて作製した銀粒子が固定化されているシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）、および、銀粒子が固定化されていない対照試験のシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）を貼り付け、３７℃にて２４時間培養した。
培養後、各シリコンシートの周辺に、大腸菌の生育が阻害された箇所が存在するか否か確認した。
銀粒子が固定化されていない対照試験のシリコンシートの場合、当該シリコンシートの周囲および下のＬＢ寒天培地上において、大腸菌が活発に生育していた。
一方、銀粒子が固定化されたシリコンシートの場合、当該シリコンシートの下のＬＢ寒天培地上では大腸菌の生育が阻害されていた。つまり、本実施例の銀粒子が固定化されたシリコンシートの抗菌活性は、基本的にシリコンシートの表面にて発現されるものであることが明らかになった。
このことは、本実施例の銀粒子が固定化されたシリコンシートを生体に移植したとしても、生体内の広範囲にわたって抗菌効果が発揮されるわけではなく（換言すれば、抗菌効果の原因物質が生体内で拡散するわけではなく）、所望の箇所のみに抗菌効果が発揮されること（換言すれば、本実施例の銀粒子が固定化されたシリコンシートは、生体に対して安全であること）を示している。
＜９．銀粒子の安全性試験−２＞
本実施例では、生体（具体的には、動物細胞）に対する銀粒子の安全性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
本実施例では、生体（具体的には、動物細胞）に対する銀粒子の安全性を試験した。以下に、当該試験の方法および結果を説明する。
マウス由来の皮膚線維芽細胞であるＭｃＣｏｙ細胞を、培地（１０％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ（SIGMA-ALDRICH））を収容しているシャーレ内で増殖させた。
上記培地をパスツールピペットで吸引して捨てた後、シャーレの表面に接着しているＭｃＣｏｙ細胞をＰＢＳ（phosphate buffered saline）にて洗浄した。
上記シャーレに１．５ｍＬのトリプシン水溶液を加え、当該シャーレを、５％のＣＯ２インキュベーター内で２分間静置した。これによって、シャーレの表面に接着しているＭｃＣｏｙ細胞をシャーレから剥がすとともに、ＭｃＣｏｙ細胞同士の接着をも解離させた。
その後、トリプシン水溶液内に含まれるＭｃＣｏｙ細胞を倒立顕微鏡にて観察することによって、ＭｃＣｏｙ細胞同士の接着が解離していることを確認した。
ＭｃＣｏｙ細胞を含むトリプシン水溶液を、５ｍＬの培地（１０％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ（SIGMA-ALDRICH））が入ったチューブへ移した。
当該チューブを１，４００ｒｐｍにて２分間、遠心分離にかけることによって、ＭｃＣｏｙ細胞を沈殿物として回収した。
当該ＭｃＣｏｙ細胞を１ｍＬの培地（１０％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ（SIGMA-ALDRICH））に懸濁して、細胞懸濁液を作製した。
次いで、＜７．銀粒子の抗菌性試験−３＞にて作製した銀粒子が固定化されているシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）、および、銀粒子が固定化されていない対照試験のシリコンシート（７０％エタノールにて滅菌済み）をシャーレの底に置き、当該シャーレを１２ｍＬの培地（１０％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ（SIGMA-ALDRICH））で満たした。
当該シャーレに上述した細胞懸濁液（１００μＬ）を加えた後、細胞密度にムラが生じないように、シャーレ内の培地を撹拌した。
当該シャーレを、５％のＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した後、銀粒子が固定化されているシリコンシートの単位面積（１ｃｍ２）の上で生育しているＭｃＣｏｙ細胞の数、および、銀粒子が固定化されていないシリコンシートの単位面積（１ｃｍ２）の上で生育しているＭｃＣｏｙ細胞の数を、顕微鏡観察下にてカウントした。同様の試験を６回行い、各試験結果の平均値を算出した。
表６に、その結果を示す。
表６に示すように、対照試験である銀粒子が固定化されていないシリコンシートと同様に、本実施例の銀粒子が固定化されているシリコンシートの上においても、動物細胞の生育が阻害されることは無かった。
つまり、このことは、本実施例の銀粒子が固定化されているシリコンシートは、生体に対して安全であることを示している。
なお本発明は、以上説示した各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態や実施例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態や実施例についても本発明の技術的範囲に含まれる。
本発明は、医療機器などの抗菌、除菌または殺菌に利用することができる。更に具体的には、本発明は、医療機器などのコーティング剤として利用することができる。
Claims (12)
- 銀イオンを凝集させることによって作製される銀粒子の粒子径を制御する方法であって、
銀イオンを含む溶液に、化学式ＨＳ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示されるチオールを加えて混合溶液を作製するとともに、上記溶液に加えるチオールの量を調節する工程と、
上記混合溶液へ還元剤を加える工程と、を有することを特徴とする銀粒子の粒子径の制御方法。 - 上記混合溶液は、上記チオールのモル濃度と上記銀イオンのモル濃度とが、チオールのモル濃度／銀イオンのモル濃度≧１／１０００に調節されていることを特徴とする請求項１に記載の銀粒子の粒子径の制御方法。
- 上記有機基Ｒは、アルカン、アルケンまたはアルキンであることを特徴とする請求項１または２に記載の銀粒子の粒子径の制御方法。
- 上記反応性官能基Ａは、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の銀粒子の粒子径の制御方法。
- 銀を含む粒子の表面の少なくとも一部に、化学式Ｓ−Ｒ−Ａ（但し、Ｒは任意の有機基であり、Ａは任意の反応性官能基である）にて示される化学修飾基が結合していることを特徴とする銀粒子。
- 上記有機基Ｒは、アルカン、アルケンまたはアルキンであることを特徴とする請求項５に記載の銀粒子。
- 上記反応性官能基Ａは、カルボキシル基、スルホニル基、リン酸基、アルコキシシリル基、カルボン酸無水物、アミノ基または水酸基であることを特徴とする請求項５または６に記載の銀粒子。
- 請求項５〜７の何れか１項に記載の銀粒子を含む抗菌剤。
- 対象が、真菌、グラム陽性菌またはグラム陰性菌であることを特徴とする請求項８に記載の抗菌剤。
- 請求項５〜７の何れか１項に記載の銀粒子を基材の上に付着させてなることを特徴とする複合体。
- 上記銀粒子は、上記反応性官能基Ａを介した化学結合によって、上記基材に対して結合していることを特徴とする請求項１０に記載の複合体。
- 請求項１０または１１に記載の複合体を備えていることを特徴とする医療機器。
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