ES2254206T3 - Composicion de l-acetil carnitina y de l-propionil carnitina para la prevencion y tratamiento de disfunciones y enfermedades del sueño. - Google Patents
Composicion de l-acetil carnitina y de l-propionil carnitina para la prevencion y tratamiento de disfunciones y enfermedades del sueño.Info
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Abstract
Una composición de combinación para la prevención y el tratamiento de las disfunciones y enfermedades del riñón que está compuesta por: a) acetil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de ésta; y b) propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de ésta, en la que la relación de peso de la acetil L-carnitina y la propionil L-carnitina se encuentra entre 1:1 y 1:10.
Description
Composición de L-acetil carnitina
y de L-propionil carnitina para la prevención y
tratamiento de disfunciones y enfermedades del sueño.
La presente invención se refiere a una
composición apropiada para la prevención y el tratamiento de las
enfermedades y disfunciones del riñón.
Consecuentemente, la composición puede tomar la
forma y ejercer la actividad de un suplemento alimenticio o de un
fármaco médico real, dependiendo del apoyo o acción preventiva o de
la acción estrictamente terapéutica que la composición va a llevar a
cabo según el individuo determinado al que se le administre.
Más específicamente, según la presente invención,
la composición es apropiada para la prevención y el tratamiento de
todas formas de nefropatía, bien las originadas por agentes externos
tales como fármacos nefrotóxicos como litio, antibióticos y fármacos
anticancerígenos con potencial nefrotóxico, contaminantes
medioambientales tales como las micotoxinas del tipo ocratoxinas, o
bien debido a deficiencias en el funcionamiento del riñón de origen
metabólico.
Según la presente invención, los ingredientes
característicos de la composición consisten en acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
o sus sales farmacológicamente aceptables y que se identificarán más
adelante.
Ya se conoce la utilización de "carnitinas"
en el campo de la nefrología (donde el término "carnitinas" se
refiere conjuntamente a la L-carnitina y a las
alcanoil L-carnitinas de menor peso molecular tales
como acetil, propionil, butiril L-carnitina,
etc.).
Las patentes de Estados Unidos con números
4.272.549 y 4.237.167 (Sigma-Tau Industrie
Farmaceutiche Riunite S.p.A.) describen la utilización de
L-carnitina y de las anteriormente mencionadas
alcanoil L-carnitinas para preparar disoluciones
polisalinas que se utilizan en el compartimiento de diálisis de
riñones artificiales. El objetivo de la presencia de dichas
carnitinas en los fluidos de diálisis es contrarrestar la pérdida de
L-carnitina en la sangre y en los tejidos, lo cual
ocurre frecuentemente en los pacientes a los que se les administra
regularmente un tratamiento de hemodiálisis con la consecuente
aparición de trastornos en el músculo esquelético y en el
miocardio.
También se conoce bien que la falta de
L-carnitina puede ser la causa de la necrosis
tubular que aparece tras los transplantes de riñón.
Finalmente, el documento EP 0 722 724 describe la
utilización de L-carnitina o de alcanoil
L-carnitina de bajo peso molecular para preparar un
fármaco apto para inhibir la nefrotoxicidad y la vasculotoxicidad
inducidas por la administración de inmunoinhibidores tales como la
ciclosporina-A, tacrolimus, rapamicina y
desoxispargualina; y en Drugs Expltl. Clin Res. XXI (6),
221-228 (1995) se encuentran informes específicos
sobre el efecto protector de la propionil
L-carnitina sobre la nefrotoxicidad inducida por la
ciclosporina.
Por contraste, dentro del gran conocimiento
disponible sobre la función de las carnitinas y sus posibles
aplicaciones terapéuticas, particularmente tal como se han
desarrollado en las últimas décadas, no se conoce ni se sugiere el
hecho de que la composición según la presente invención, que
consiste en una combinación de acetil L-carnitina y
propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente
aceptables, presenta una potente acción protectora del riñón,
particularmente en relación con la prevención y el tratamiento de
los daños de las funciones del riñón originados por agentes tóxicos
o trastornos metabólicos.
En la composición de combinación según la
invención, la relación de peso entre la acetil
L-carnitina y la propionil
L-carnitina varía entre 1:1 y 1:10.
Los componentes opcionales adicionales comprenden
vitaminas, coenzimas, minerales y antioxidantes.
Es aconsejable administrar 2-5 mg
de acetil L-carnitina y 2-5 mg de
propionil L-carnitina por kg de peso del organismo y
por día, aunque también se pueden administrar dosis superiores
debido a la muy baja toxicidad de los componentes.
La fuerte actividad de protección del riñón,
ejercida por la combinación de la acetil L-carnitina
y de la propionil L-carnitina, se muestra por medio
de los resultados de los experimentos que se describen a
continuación.
Estos experimentos se llevaron a cabo de tal
forma que se pudo predecir la eficacia de la combinación en humanos
y en el campo clínico. Por medio de ellos también se demuestra la
sorprendente potente acción sinérgica que se lleva a cabo cuando la
acetil L-carnitina y la propionil
L-carnitina se utilizan combinadas.
A la acetil L-carnitina y a la
propionil L-carnitina se les conoce por
caracterizarse por una muy baja toxicidad. Las pruebas toxicológicas
mostraron que incluso con dosis altas de acetil
L-carnitina (750 mg/kg) en combinación con propionil
L-carnitina (750 mg/kg) administradas de manera
intraperitoneal a ratas no producían la muerte de los animales
tratados así. Los mismos resultados se obtuvieron por medio de la
administración oral de 1,25 g de acetil L-carnitina
junto con 1,25 g de propionil L-carnitina.
También toleraron bien la administración oral de
500 mg/kg de acetil L-carnitina junto con 500 mg/kg
de propionil L-carnitina durante treinta días
consecutivos.
Por comparación con animales de control no se
detectaron anormalidades de crecimiento anormal del cuerpo o de la
sangre, tampoco se detectaron anormalidades en los animales así
tratados después de llevar a cabo pruebas de la química de la
sangre.
Los exámenes
anatómico-patológicos e histológicos llevados a cabo
en los órganos y en los tejidos principales tampoco revelaron
ninguna anormalidad significativa, confirmando de este modo la muy
baja toxicidad y la buena tolerabilidad de los dos compuestos
utilizados en la combinación.
Para evaluar la actividad protectora sobre el
riñón que ejerce la combinación de acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina,
se provocó experimentalmente en ratas una insuficiencia renal
similar al llamado "síndrome de aplastamiento" de la persona
(Stein J.H., Lifschitz M.D., Bernes L.D., Am. J. Physiol:, 234,
F171, 1978) mediante la inyección intramuscular de glicerol, tal
como lo describe Young (Young J.H.K., Meth. Find. Exptl. Clin.
Pharmacol., 13, 23, 1991). Con este objeto, diferentes grupos de
ratas macho de raza Sprague-Dawley anestesiadas, con
un peso medio de 300 g, a las que no se les había permitido beber
agua durante las 24 horas anteriores, recibieron inyecciones
intramusculares de 10 mg/kg de una disolución acuosa de glicerol al
50%. Mientras que el primero de estos grupos se mantuvo como grupo
de control, los otros grupos se trataron por vía oral inmediatamente
después de la inyección del glicerol durante los 3 días anteriores a
la prueba con 100 mg/kg o 500 mg/kg de acetil
L-carnitina, o con 100 mg/kg o 500 mg/kg de
propionil L-carnitina o con las mismas dosis de los
dos fármacos combinados. La administración intraperitoneal se llevó
a cabo durante el mismo periodo de tiempo con 50 mg/kg o 250 mg/kg
de acetil L-carnitina o con 50 mg/kg o 250 mg/kg de
propionil L-carnitina o con las mismas dosis de los
dos fármacos combinados. Veinticuatro horas después de la inyección,
se tomaron muestras de sangre de los animales así tratados así como
de los animales de control. A partir del plasma obtenido por
centrifugación se determinó la creatinina según el procedimiento de
Taussky (Taussky H.H., Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1956), las proteínas
del plasma según el procedimiento de Lowry (Lowry O.H., Rosembrough
N.J., Fan A.L., Randall R.Y., J. Biol. Chem., 193, 265, 1951) y la
urea por medio de su reacción con diacetil monoxima.
La insuficiencia renal aguda inducida por el
glicerol quedó demostrada por el aumento sustancial en las
concentraciones en plasma, de urea y de creatinina.
La administración de acetil
L-carnitina o propionil L-carnitina
por si solas produjo sólo pequeños cambios en las concentraciones
elevadas de urea y creatinina en el plasma, mientras que se observo
una reducción notoria cuando se administraron combinadas la acetil
L-carnitina y la propionil
L-carnitina.
El efecto sinérgico de la acetil
L-carnitina y de la propionil
L-carnitina, en términos de protección frente a la
insuficiencia renal inducida por glicerol, fue notable tanto cuando
la acetil L-carnitina y la propionil
L-carnitina se administraron oralmente como cuando
se administraron intraperitonealmente (véase la tabla 1).
| Actividad protectora frente a la insuficiencia renal inducida por glicerol | ||||||
| Tratamiento | Mg/kg | Ruta de | Urea | Creatinina | Proteínas | |
| admin. | (mg/100 ml) | (mg/100 ml) | (mg/100 ml) | |||
| Controles | 20,5 \pm 2,1 | 55,8 \pm 9,9 | 62,6 \pm 5,9 | |||
| Glicerol | 120,5 \pm 27,5 | 360,7 \pm 25,5 | 66,2 \pm 7,2 | |||
| ACL | 100 | Oral | 110,9 \pm 21,6 | 320,4 \pm 20,6 | 65,2 \pm 6,9 | |
| ACL | 500 | '' | 105,4 \pm 29,4 | 315,9 \pm 35,5 | 65,3 \pm 7,2 | |
| PC | 100 | '' | 107,4 \pm 30,2 | 295,1 \pm 28,4 | 65,9 \pm 8,1 | |
| PC | 500 | '' | 90,2 \pm 31,4 | 280,8 \pm 30,2 | 64,1 \pm 9,4 |
| Tratamiento | Mg/kg | Ruta de | Urea | Creatinina | Proteínas | |
| admin. | (mg/100 ml) | (mg/100 ml) | (mg/100 ml) | |||
| ACL | 100 | '' | ||||
| + PC | 100 | '' | 72,6 \pm 12,4 | 165,2 \pm 20,4 | 63,1 \pm 6,5 | |
| ACL | 500 | '' | ||||
| + PC | 500 | '' | 39,7 \pm 15,6 | 80,4 \pm 14,8 | 62,7 \pm 6,1 | |
| ACL | 100 | i.p. | 104,7 \pm 12,4 | 300,5 \pm 30,1 | 65,2 \pm 6 6 | |
| ACL | 500 | '' | 98,5 \pm 10,6 | 280,4 \pm 21,7 | 64,4 \pm 5,5 | |
| PC | 100 | '' | 100,5 \pm 9,8 | 270,9 \pm 29,4 | 62,4 \pm 7,1 | |
| PC | 500 | '' | 80,2 \pm 6,6 | 260,6 \pm 20,9 | 63,6 \pm 7,5 | |
| ACL | 100 | '' | ||||
| + PC | 100 | '' | 55,9 \pm 11,5 | 155,1 \pm 18,4 | 63,3 \pm 5,9 | |
| ACL | 500 | '' | ||||
| + PC | 500 | '' | 35,5 \pm 5,9 | 75,2 \pm 6,2 | 62,9 \pm 6,3 | |
| ACL = Acetil L-carnitina | ||||||
| PC = Propionil L-carnitina |
\vskip1.000000\baselineskip
En animales para experimentación, particularmente
en ratas, es posible reproducir una nefropatía túbulointersticial,
similar a la que se presentra en las personas y que se conoce como
nefropatía endémica de los Balcanes (NEB), por medio de la
administración de una micotoxina producida por Aspergillus
ochraceus que se encuentra presente como un contaminante en
diversos alimentos y que se conoce como la ocratoxina A
(Kniper-Goodman T., Scott P., Biomed. Environ. Sci.,
2, 179, 1989).
La administración de pequeñas cantidades de esta
toxina ocasiona una serie de anormalidades renales en las ratas con
una reducción de la filtración glomerular y lesiones a nivel de
túbulo proximal hasta un punto en que se origina una atrofia renal.
Con un panel de pruebas conducidas en ratas intoxicadas con
ocratoxina A, se probó que, en este modelo experimental, también, la
administración de la combinación de acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
ejerce un efecto protector importante frente a las anormalidades
renales inducidas por la toxina. Este efecto es sorprendentemente
mayor que el que se espera con la suma de los efectos por separado
obtenidos con la utilización de la acetil
L-carnitina por si sola o la propionil
L-carnitina por si sola.
En esta prueba se constituyeron varios grupos de
ratas de raza Wistar con un peso medio de su cuerpo de 200 g, uno de
ellos se utilizó como grupo de control, mientras que a otro se le
administraron oralmente 300 mg/kg de ocratoxina (Sigma Chemical, St.
Louis, MO USA) por medio de una sonda gástrica cada 48 horas durante
un periodo de 10 días. A Los grupos restantes, adicionalmente a la
ocratoxina, también se les administraron 300 mg/kg de acetil
L-carnitina o 300 mg/kg de propionil
L-carnitina o una combinación de las dos carnitinas
durante el periodo de tratamiento de los 10 días.
Al final del tratamiento, los animales se
colocaron en jaulas metabólicas y se sometió su orina de 24 horas a
una evaluación espectrofotométrica de las enzimas fosfatasa alcalina
(ALP), gamma glutamil transferasa (GGT) y
N-acetil-\beta-D-glucosaminidasa
(NAG) como indicadoras del daño renal.
También se midieron las concentraciones de
creatinina en el suero.
Basándose en los resultados de estas pruebas
(véase la tabla 2) el alto grado en enzimuria inducida por
ocratoxina y los niveles de creatinina en el suero parece que se
redujeron por la administración de la acetil
L-carnitina y de la propionil
L-carnitina por si solas. Sin embargo, se logró un
mayor efecto protector con la administración de la combinación de
acetil L-carnitina más propionil
L-carnitina, demostrando de este modo el potente
efecto sinérgico producido por la combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Actividad protectora frente a anormalidades renales inducidas por ocratoxina A | ||||||
| Ocratoxina | Tratamiento | Mg/kg | ALP | GGT | NAG | Creatinina en el suero |
| (U/l) | (U/l) | (U/l) | (mg/100 ml) | |||
| Controles | 3,5 \pm 0,8 | 11,6 \pm 1,7 | 31,1 \pm 3,3 | 250,6 \pm 19,2 | ||
| Ocratoxina A | 9,6 \pm 1,4 | 18,9 \pm 2,1 | 50,2 \pm 4,6 | 620,4 \pm 45,5 | ||
| ACL | 300 | 8,8 \pm 1,1 | 17,2 \pm 1,9 | 48,8 \pm 5,1 | 570,2 \pm 50,4 | |
| PC | 300 | 7,5 \pm 0,9 | 16,5 \pm 2,2 | 44,2 \pm 4,5 | 505,9 \pm 46,4 | |
| ACL | 300 | |||||
| + PC | 300 | 4,8 \pm 1,2 | 13,3 \pm 1,9 | 36,8 \pm 3,9 | 390,5 \pm30,6 | |
| ACL = Acetil L-carnitina | ||||||
| PC = Propionil L-carnitina |
\vskip1.000000\baselineskip
Esta prueba se utilizó para evaluar la actividad
protectora de la combinación de la acetil
L-carnitina y de la propionil
L-carnitina frente a la bien conocida actividad
nefrotóxica del litio. El litio presenta un tropismo particular a
nivel del túbulo renal y puede originar una necrosis tubular.
En esta prueba, a las ratas de raza Wistar con un
peso medio de su cuerpo de 400 g se les anestesió y se les practicó
la nefrectomía. A los riñones extirpados se les perfundió según la
técnica descrita por Shureck (Shureck H.J., Pflügers Arch., 354,
1975) y modificada por Maach (Maach T., Kidney Int., 30, 142, 1986;
Maach T., Ann. J. Physiol., 238, 1980).
Inmediatamente, después del aislamiento del
riñón, la arteria renal y la vena de salida se les cateterizó y la
preparación que resultó se colocó en una cámara que contenía una
disolución de Krebs a 37ºC. La disolución de Krebs oxigenada se
bombeó dentro del sistema por medio de una bomba pulsátil a una
velocidad de 0,8 ml/min/g.
El litio se administró por medio de una bomba de
perfusión con una dosis de 6 mEq/L después de la perfusión durante
los 20 minutos anteriores de una disolución que contenía acetil
L-carnitina o propionil L-carnitina
(200 mM/L) o una combinación de los dos compuestos.
Después de la inyección de litio, se recogió el
fluido de perfusión venoso a intervalos de cinco minutos durante
quince minutos y se midió su contenido de histamina por medio de un
procedimiento fluorométrico (Hakanson R., Anal. Biochem., 47, 356,
1972). La liberación de histamina se considera un marcador de la
severidad de un daño tubular (Bartelli A., Drugs Exptl. Clin. Res.,
7, 53, 1981).
Tal como aparece en los datos de la tabla 3, la
liberación de histamina inducida por la acción tóxica renal del
litio se redujo por medio de la perfusión de acetil
L-carnitina o de propionil
L-carnitina, sin embargo, la mayor reducción se
consiguió por medio de la administración de las dos carnitinas
combinadas. Los resultados de esta prueba también demuestran el
potente efecto sinérgico de protección del riñón llevado a cabo por
la combinación de la acetil L-carnitina más la
propionil L-carnitina.
\newpage
Los cambios en porcentaje frente a los controles
en la histamina liberada en el riñón aislado por litio solamente y
después de la inyección de acetil L-carnitina o
propionil L-carnitina o una combinación de acetil
L-carnitina con propionil
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de inyección tras el litio | |||
| (en minutos) | |||
| 5 | 10 | 15 | |
| Litio | 65 \pm 5,9 | 42,2 \pm 3,6 | 15,1 \pm 1,9 |
| ACL + Litio | 55,8 \pm 6,1 | 36,8 \pm 3,1 | 12,5 \pm 1,5 |
| PC + Litio | 45,8 \pm 4,5 | 30,4 \pm 2,9 | 10,4 \pm 0,9 |
| ACL + PC + Litio | 21,4 \pm 2,5 | 16,2 \pm 0,2 | 5,5 \pm 0,3 |
| ACL = Acetil L-carnitina | |||
| PC = Propionil L-carnitina |
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se dan algunos ejemplos no
limitativos de composiciones, en los que las composiciones
1-3 están preparadas según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| 1) | Acetil L-carnitina | 1000 mg |
| Propionil L-carnitina | 1000 mg | |
| 2) | Acetil L-carnitina | 500 mg |
| Propionil L-carnitina | 500 mg | |
| 3) | Acetil L-carnitina | 250 mg |
| Propionil L-carnitina | 250 mg | |
| 4) | Acetil L-carnitina | 200 mg |
| Propionil L-carnitina | 200 mg | |
| L-carnitina | 200 mg | |
| Valeril L-carnitina | 200 mg | |
| Butiril L-carnitina | 200 mg | |
(Continuación)
| 5) | Acetil L-carnitina | 200 mg |
| Propionil L-carnitina | 200 mg | |
| L-carnitina | 100 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 25 mg | |
| Vitamina E | 5 mg | |
| Vitamina C | 100 mg | |
| Ácido linoleico | 50 mg | |
| Ácido linolénico | 50 mg | |
| L-cisteina | 50 mg | |
| N-acetilcisteina | 50 mg | |
| 6) | Acetil L-carnitina | 200 mg |
| Propionil L-carnitina | 200 mg | |
| L-carnitina | 200 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 20 mg | |
| Resveratrol | 1 mg | |
| Vitamina E | 5 mg | |
| Vitamina C | 100 mg | |
| \beta-caroteno | 2 mg | |
| Licopeno | 5 mg | |
| Riboflavina | 10 mg | |
| Piridoxina | 10 mg | |
| Ácido pantoténico | 50 mg |
Una sal farmacológicamente aceptable de
L-carnitina o de alcanoil
L-carnitina se entiende que es una sal cualquiera de
éstas con un ácido que no aumenta los efectos tóxicos o secundarios
no deseados. Los farmacologistas y los expertos en tecnología
farmacéutica conocen bien tales ácidos.
Los ejemplos de tales ácidos, aunque no son
exclusivamente éstos, son: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato,
aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato
ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerol fosfato; glucosa fosfato;
lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido;
sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metano
sulfonato.
En Int. J. of Pharm. 33, 1986,
201-217 aparece una lista de sales
farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA.
Las composiciones de la invención se pueden
formular como comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas,
granulados, jarabes, ampollas o gotas.
Claims (8)
1. Una composición de combinación para la
prevención y el tratamiento de las disfunciones y enfermedades del
riñón que está compuesta por:
a) acetil L-carnitina o una sal
farmacológicamente aceptable de ésta; y
b) propionil L-carnitina o una
sal farmacológicamente aceptable de ésta, en la que la relación de
peso de la acetil L-carnitina y la propionil
L-carnitina se encuentra entre 1:1 y 1:10.
2. La composición de la reivindicación 1 en la
que la sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo
comprendido por: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato
ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido;
fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato;
maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato,
sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metano
sulfonato.
3. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que además comprende vitaminas,
coenzimas, sustancias minerales y antioxidantes.
4. La composición de las reivindicaciones 1 a 3,
oralmente administrable en forma de comprimidos, pastillas,
píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, ampollas o gotas.
5. El uso de 2-5 mg de acetil
L-carnitina y de 2-5 mg de propionil
L-carnitina por kg de peso del cuerpo y por día, o
una cantidad equimolar de una sal farmacológicamente aceptable de
éstas, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o
el tratamiento de las disfunciones o enfermedades del riñón.
6. El uso de acetil L-carnitina o
una sal farmacológicamente aceptable de ésta en mezcla con propionil
L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable
de ésta, para preparar una composición de combinación en la que la
relación en peso de acetil L-carnitina y propionil
L-carnitina se encuentra entre 1:1 y 1:10, para la
prevención y el tratamiento de las disfunciones y nefropatías del
riñón.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que las
nefropatías se originan debido a fármacos nefrotóxicos o
contaminantes medioambientales.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que los
fármacos nefrotóxicos comprenden litio, antibióticos y fármacos
anticancerígenos y los contaminantes medioambientales comprenden
micotoxinas del tipo ocratoxina.
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