ES2222388T3

ES2222388T3 - Composicion para la prevencion y/o el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos y formas alergicas.

Info

Publication number: ES2222388T3
Application number: ES01954335T
Authority: ES
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2021-07-24
Also published as: AU778952B2; HUP0204209A2; MXPA02007001A; AU7667501A; ITRM20000602A0; EP1257267B1; HUP0204209A3; ATE269073T1; IT1317938B1; SK10282002A3; DE60103854T2; US7211571B2; EP1257267A1; US20030017999A1; ITRM20000602A1; NO20023117D0; CA2406925A1; DE60103854D1; TR200401572T4; CZ20022307A3

Abstract

La composición de la combinación que comprende: (a) isovaleril L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y (b) un polisacárido seleccionado entre el grupo constituido por glucanos y galactanos fosforilados, glicosilados o aminados, o mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo.

Description

Composición para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos y formas alérgicas.

La presente invención se refiere a una composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos y formas alérgicas y para la activación de las defensas inmunes.

De acuerdo con esto, la composición puede tomar la forma y ejercer la actividad de un alimento sano o de una medicina real, dependiendo de la acción de soporte o preventiva o de la acción terapéutica más estricta que se desea que la composición ejerza de acuerdo con los individuos particulares sobre los que ésta se usa.

Más particularmente, la composición de acuerdo con la invención comprende los siguientes ingredientes activos, que la caracterizan:

(a) isovaleril L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y

(b) un polisacárido seleccionado entre el grupo constituido por glucanos y galactanos fosforilados, glicosilados o aminados, o mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo.

Se ha encontrado que la composición anteriormente mencionada es extremadamente efectiva en el ejercicio de una potente acción preventiva/curativa sobre los trastornos indicados previamente, y en la activación de las defensas inmunes y orgánicas frente a las infecciones bacterianas o víricas y procesos tumorales como resultado de un efecto sinérgico inesperado ejercido por la interacción entre sus componentes.

La isovaleril L-carnitina pertenece a la comunidad orgánica de las carnitinas pero se distingue de las otras alcanoil L-carnitinas (ver Documento US 5.227.518) por su capacidad para inhibir, en numerosos órganos tales como el hígado, las proteasas lisosómicas inducidas por una deficiencia en aminoácidos y en su regulación del sistema calpain y su activación de las calpasas, que juegan un importante papel mediado por el calcio en la actividad y supervivencia celular. Al igual que el resto de las alcanoil L-carnitinas, ejerce una importante acción metabólica en la producción de energía mediante la \beta-oxidación de los ácidos grasos así como una actividad protectora antilipoperoxidativa y cardiovascular importante.

Los \beta-glucanos se conocen desde hace mucho tiempo por su actividad antiaterosclerótica y cardioprotectora. El \beta-glucano es una fibra soluble presente en el salvado de avena y usada durante algunos años hoy en día para controlar la hipercolesterolemia. Entre los más recientes hallazgos acerca del mecanismo de estas actividades del \beta-glucano, se ha encontrado uno que indica una capacidad particular del \beta-glucano para enlazar receptores específicamente localizados sobre la superficie de los macrófagos y estimular sus actividades fagocíticas frente a las grasas y facilitar de esta manera su eliminación de la sangre.

Este efecto específico sobre los macrófagos es mucho más claro y más pronunciado en el caso de un derivado de los \beta-glucanos, el \beta-1,3-D-glucano, que se obtiene principalmente a partir de la levadura de cerveza mediante la \beta-glucano sintasa. El \beta-1,3-D-glucano ha demostrado ser efectivo no sólo en la prevención de los trastornos del metabolismo de los lípidos, sino también en la estimulación de las defensas inmunológicas, en la prevención del comienzo de tumores y en el control de la glucosa en el suero.

La activación macrófaga, de hecho, desencadena el inicio de una cascada de sucesos, en la que no queda afectada únicamente la capacidad de eliminar las bacterias patógenas, sino que por encima de todo implica la liberación de citoquinas y la estimulación de líneas celulares, tales como las células T o células espinales, que son importantes en la respuesta inmune.

Sorprendentemente, se ha encontrado que una composición que contenga como componentes característicos:

(a) isovaleril L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables; y

(b) un polisacárico seleccionado entre el grupo que consiste de glucanos y galactanos fosforilados, glicosilados y aminados, o mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo, en el que el mencionado glucano se selecciona entre el grupo que consiste de \beta-glucano (extracto de salvado de avena), \beta-1,3-D-glucano (extracto de levadura de cerveza), \beta-1,6-D-glucano y mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo, y el mencionado galactano es \beta-3,6-D-galactano, es extremadamente efectiva para la prevención y tratamiento de los trastornos relacionados con una reducción de las defensas inmunológicas y para la prevención y tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos, formas alérgicas y la reducción de las defensas orgánicas frente a las infecciones bacterianas o víricas y los procesos tumorales, como resultado del potente efecto sinérgico ejercido por sus componentes.

La composición puede también comprender una carnitina adicional seleccionada entre el grupo que consiste de L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las anteriores adecuadas para lo mismo.

\newpage

La relación ponderal del componente (a) al componente (b) varía entre 1:0,1 y 1:10 y preferiblemente entre 1:0,5 y 1:5.

Se informa a continuación de algunos de los ensayos más significativos demostrativos del potente efecto sinérgico.

Resultados de los ensayos respecto del efecto inmunoestimulante y protector ejercido frente a la toxicidad inducida por la mitomicina mediante la combinación de isovaleril L-carnitina y \beta-glucano

La acción sinérgica de la isovaleril L-carnitina y el \beta-glucano fue probada mediante los ensayos que demuestran la eficacia de la combinación sobre la prevención de la disminución de los leucocitos (ver Tabla 1) y en la reducción de la mortalidad inducida por la mitomicina C (ver Tabla 2).

En estos ensayos, un primer grupo de ratones recibió inyecciones peritoneales de 50 \mug/ratón de mitomicina C durante cinco días consecutivos. De manera adicional a la mitomicina, se inyectó también un segundo grupo de animales con isovaleril L-carnitina (30 mg/ratón), un tercer grupo sólo con \beta-glucano (10 mg/ratón) y un cuarto grupo con una combinación de los dos compuestos durante cinco días consecutivos. En el quinto, décimo y duodécimo días tras el comienzo del tratamiento, se evaluó el número de leucocitos presentes en la sangre, y los índices de mortalidad en animales tratados y de control.

Se puede destacar que sobre el duodécimo día, los animales tratados sólo con mitomicina C presentaban un índice de mortalidad del 100%, mientras que el índice de supervivencia de los animales tratados con isovaleril L-carnitina fue del 15% y el de los ratones tratados con \beta-glucano el 20%. Se observó una protección prácticamente completa con la combinación de los dos compuestos.

Se observaron resultados similares acerca de la reducción en el número de leucocitos, que fue de más del 80% en los animales control, pero permaneció prácticamente dentro de los límites normales en los animales tratados con la combinación.

Lo que de esta manera emerge de estos ensayos es la sorprendente e inesperada sinergia de la acción de los componentes de la combinación de acuerdo con la presente invención.

Ensayo de estimulación de macrófagos

Para demostrar la acción de la isovaleril L-carnitina y el \beta-glucano sobre la actividad macrófaga, estos compuestos se pusieron en contacto con macrófagos humanos procedentes del fluido de lavado broncoalveolar. Después de la filtración, centrifugación y separación en gradiente en Ficoll, se evaluó la viabilidad de las células con el ensayo del azul tripan. Se calculó la fagocitosis y la muerte intracelular de acuerdo con el procedimiento descrito por Lohrer (Lohrer R.I., J. Bacterial, 98:996,1969). Los valores encontrados indican que la actividad fagocítica se incrementó aproximadamente un 30% con el \beta-glucano y sólo un 10% con la isovaleril L-carnitina, pero que la combinación de los dos aumentó esta actividad hasta tanto como el 60%. Igualmente evidente fue el incremento en el nivel de muerte intracelular, que aumentó en un 15 y un 30% con isovaleril L-carnitina y \beta-glucano, respectivamente, mientras que el aumento fue más del 80% cuando se usó la combinación de los dos compuestos. En este caso, también, los resultados demostraron el potente e inesperado efecto sinérgico ejercido por los componentes de la composición de acuerdo con la invención.

TABLA 1 Valores de leucocitos en animales tratados con mitomicina C sola o junto con isovaleril L-carnitina, \beta-glucano o los dos compuestos en combinación

Tratamiento	Nº de leucocitos tras
	5 días	10 días	12 días
Mitomicina C	5.400 \pm 370	3.000 \pm 220	1.100 \pm 190
Isovaleril L-carnitina	5.750 \pm 310	4.900 \pm 220	3.100 \pm 310
\beta-glucano	5.950 \pm 370	5.200 \pm 290	5.900 \pm 410
Isovaleril L-carnitina + \beta-glucano	7.100 \pm 430	6.600 \pm 310	6.300 \pm 390

TABLA 2 Valores porcentuales de supervivencia en animales tratados con mitomicina C, sola o junto con isovaleril L-carnitina, \beta-glucano o los dos compuestos en combinación

Tratamiento	% de animales supervivientes después de
	5 días	10 días	12 días
Mitomicina C	50	20	0
Isovaleril L-carnitina	50	30	15
\beta-glucano	60	35	20
Isovaleril L-carnitina + \beta-glucano	100	90	80

A continuación en el presente documento se proporcionan algunos ejemplos de composiciones de acuerdo con la presente invención.

1)	Fumarato de Isovaleril L-carnitina	300	mg
	\beta-1,3-D-glucano	200	mg
2)	Fumarato de isovaleril L-carnitina	100	mg
	Propionil L-carnitina	100	mg
	Acetil L-carnitina	100	mg
	Butiril-L-carnitina	100	mg
	\beta-1,3-D-glucano	200	mg
3)	Fumarato de isovaleril L-carnitina	200	mg
	\beta-1,3-D-glucano	300	mg
	\beta-3,6.D-galactano	200	mg
	\beta-glucano	300	mg
4)	Fumarato de isovaleril L-carnitina	200	mg
	\beta-glucano	300	mg
5)	Fumarato de isovaleril L-carnitina	200	mg
	Fumarato de L-carnitina	100	mg
	\beta-glucano	300	mg
	\beta-caroteno	2	mg
	Piridoxina	5	mg
	Ácido fólico	100	\mug
	Vit. B_{12}	100	\mug
	Vit. E	5	mg
	Vit. C	50	mg
	Coenzima Q_{10}	50	mg

Lo que significa que una sal farmacológicamente aceptable de las diversas carnitinas anteriormente mencionadas en la presente especificación, es, además de la respectiva "sal interna", cualquier sal de ésta con un ácido que no de lugar a efectos tóxicos no deseados o efectos secundarios. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacéuticos y expertos en tecnología farmacéutica.

Ejemplos de tales sales son los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato, glucosa fosfato, lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato, trifluoroacetato y metano sulfonato.

Entre estas sales, es particularmente preferida el fumarato ácido de isovaleril L-carnitina (Documento US 5.227.
518).

En Int. J. Pharm, 88, 1986, 201-217 se presenta una lista de la FDA que aprueba los ácidos farmacológicamente aceptables.

El suplemento de la invención puede además comprender vitaminas, coenzimas, péptidos, sustancias minerales, azúcares aminoácidos y antioxidantes. El suplemento se puede fabricar en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras, granulados, jarabes, tés de hierbas, viales, gotas o en formas semisólidas.

Claims

1. La composición de la combinación que comprende:

(a) isovaleril L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho glucano se selecciona entre el grupo constituido por \beta-glucano (extracto de salvado de avena), \beta-1,3-D-glucano (extracto de levadura de cerveza), \beta-1,6-D-glucano y mezclas de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho glucano es \beta-3,6-D-galactano.

4. La composición de las reivindicaciones 1-3 en la que el componente (a) comprende además una "carnitina" seleccionada entre el grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina o las sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.

5. La composición de las reivindicaciones 1-4 en la que la relación en peso (a): (b) varía entre 1:0,1 y 1:10, preferiblemente entre 1:0,5 y 1:5.

6. La composición de una cualquiera que además comprenda vitaminas, azúcares, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos, péptidos y antioxidantes.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la sal farmacológicamente aceptable se selecciona entre el grupo que comprende: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido, citrato, citrato ácido; tartrato, fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido, glicerofosfato, glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido, mucato, orotato, oxalato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato, trifluoroacetato y metano sulfonato.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se puede administrar por vía oral, en forma de un alimento natural o suplemento de dieta.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que se puede administrar por vía oral, parenteral, rectal o sublingual, en la forma de un medicamento.

10. El alimento natural o suplemento de dieta de la reivindicación 8 fabricado como una preparación sólida, semisólida o líquida.

11. El alimento natural o suplemento de dieta de la reivindicación 10 fabricado como comprimidos, cápsulas, pastillas, píldoras, granulados, jarabes o gotas.

12. El suplemento de la reivindicación 11 en forma de dosis unitaria, que comprende:

Fumarato de isovaleril L-carnitina 800 mg \beta-1,3-D-glucano 200 mg

13. El suplemento de la reivindicación 11 en forma de dosis unitaria, que comprende:

Fumarato de isovaleril L-carnitina 100 mg Propionil L-carnitina 100 mg Acetil L-carnitina 100 mg Butiril L-carnitina 100 mg \beta-1,3-D-glucano 200 mg

14. El suplemento de la reivindicación 11 en forma de dosis unitaria, que comprende:

Fumarato de isovaleril L-carnitina 200 mg \beta-1,3-D-glucano 300 mg \beta-3,6-D-galactano 200 mg \beta-glucano 300 mg

15. El suplemento de la reivindicación 11 en forma de dosis unitaria, que comprende:

Fumarato de isovaleril L-carnitina 200 mg \beta-glucano 300 mg

16. El suplemento de la reivindicación 11 en forma de dosis unitaria, que comprende:

Fumarato de isovaleril L-carnitina 200 mg Fumarato de L-carnitina 100 mg \beta-glucano 300 mg \beta-caroteno 2 mg Piridoxina 5 mg Ácido fólico 100 \mug Vit. B_{12} 100 \mug Vit. E 5 mg Vit. C 50 mg Coenzima Q_{10} 50 mg

17. Uso de:

(b) un polisacárido seleccionado entre el grupo constituido por glucanos y galactanos fosforilados, glicosilados o aminados o mezclas de los mismos, en el que dicho glucano se selecciona entre el grupo constituido por \beta-glucano (extracto de salvado de avena), \beta-1,3-D-glucano (extracto de levadura de cerveza), \beta-1,6-D-glucano y mezclas de los mismos, y dicho galactano es \beta-3,6-D-galactano.

para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de los trastornos inducidos por un debilitamiento de las defensas inmunológicas y por alteraciones en el metabolismo de los lípidos, formas alérgicas y reducción de las defensas orgánicas frente a las infecciones bacterianas o virales y los procesos tumorales.

18. El uso de la reivindicación 17 en el que el componente (a) comprende además una "carnitina" seleccionada entre el grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina o las sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.