CZ20022307A3

CZ20022307A3 - Přípravek k prevenci a/nebo léčbě poruch metabolismu tuků a alergií

Info

Publication number: CZ20022307A3
Application number: CZ20022307A
Authority: CZ
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2003-01-15
Also published as: AU778952B2; HUP0204209A2; MXPA02007001A; AU7667501A; ITRM20000602A0; EP1257267B1; HUP0204209A3; ATE269073T1; ES2222388T3; IT1317938B1; SK10282002A3; DE60103854T2; US7211571B2; EP1257267A1; US20030017999A1; ITRM20000602A1; NO20023117D0; CA2406925A1; DE60103854D1; TR200401572T4

Description

Předložený vynález se týká přípravku vhodného k prevenci a/nebo léčbě poruch metabolismu tuků a alergií a k aktivaci imunitní obrany.

Přípravek podle vynálezu obsahuje zvláště následující charakteristické účinné složky:

(a) isovaleryl-L-karnitin nebo jednu z jeho farmakologicky přijatelných solí, a (b) polysacharid vybíraný ze skupiny sestávající z fosforylovaných, glykosylovaných nebo aminovaných glukanů a galaktanů, nebo jejich směsí.

Dosavadní stav techniky

Isovaleryl-L-karnitin náleží k organickým zásobníkům karnitinů, avšak liší se od jiných alkanoyl-L-karnitinů svou schopností inhibice lysosomálních proteáz, způsobenou nedostatkem aminokyselin a schopností regulovat kalpainový systém, a aktivovat kalpázy, které hrají v buňkách a jejich okolí v takových orgánech, jako jsou játra, důležitou úlohu zprostředkovanou aktivitou vápníku. Podobně jako další alkanoyl-L-karnitiny, vykonávají důležité metabolické pochody při tvorbě energie beta odbouráváním mastných kyselin, a rovněž tak mají důležité antilipoperoxidativní a kardiovaskulární ochranné účinky.

β-glukany jsou již dlouho známy pro jejich antiatherosklerotické a kardioprotektivní účinky, β-glukan je rozpustné zrnko přítomné v ovesných otrubách a využívaný nyní jíž po mnoho let jako potravina pro zdravou výživu

·· ·· ·· * · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ♦· ·· ····

- 2 k regulaci hypercholesterolemie. Mezi mnoha nedávnými zjištěními týkajícími se mechanismu těchto účinků β-glukanu je jedna, která ukazuje na zvláštní schopnost β-glukanu vázat specifické receptory situované na povrchu makrofágů a stimulovat jejich fagocytové účinky proti tukům a tak usnadňovat jejich odstraňování z krve.

Tento specifický účinek na makrofágy je mnohem jasnější a zřetelnější v případě derivátu β-glukanu β-1,3-D-glukanu, který se získává hlavně z pivních kvasnic přes β-glukan syntetázu. β-Ι,δ-D-glukan se prokázal jako účinný nejen při prevenci poruch lipidového metabolismu, ale také stimulací imunitní obrany při prevenci nástupu nádorů a při regulování obsahu glukózy v séru.

Aktivace makrofágů má ve skutečnosti za následek spuštění kaskády pochodů, které sice příliš neovlivňují schopnost eliminace patogenních bakterií, ale způsobují především uvolnění cytokináz a stimulují takové buněčné linie, jako jsou T-buňky či spinální buňky, které jsou důležité při imunitní odezvě.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že přípravek obsahující jako charakteristické složky (a) isovaleryl-L-karnitin nebo jednu z jeho farmakologicky přijatelných solí, a (b) polysacharid vybíraný ze skupiny sestávající z fosforylovaných, glykosylovaných a aminovaných glukanů a galaktanů, či jejich směsí, ve kterých se glukan vybírá ze skupiny sestávající z β-glukanu (extrakt ovesných vloček), β-1,3-D-glukanu (extrakt pivních kvasnic), β-1,6-Dglukanu a jejich směsí a jmenovaným galaktanem je β^,β-ϋ^θΙθΜθη je extrémně účinný při prevenci a léčbě poruch týkajících se snížené imunitní obrany a při prevenci a léčbě poruch metabolismu tuků, alergických forem a snížené obraně organismu proti bakteriálním či virovým infekcím a nádorovým • · » • · ·· • · · ·

- 3 procesům, jakožto výsledek silného synergického působení vyvolaného těmito složkami.

Přípravek může také obsahovat další karnitin vybíraný ze skupny sestávající z L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu, propionyl-L-kamitinu, butyryl-L-karnitinu a valeryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.

Hmotnostní poměr složky (a) ku složce (b) se pohybuje v oblasti od 1 : 0,1 do 1 :10 a přednostně od 1 : 0,5 do 1 : 5.

Přípravek může mít formu a působit jako potravina pro zdravou výživu nebo jako skutečné léčivo, v závislosti na tom, zda jde o vyvolání preventivního působení či spíše přísně terapeutického působení na ty jedince, kteří ho používají, a pro které je přípravek určen.

Dále budou uvedeny nejdůležitější zkoušky prokazující silné synergické působení.

Výsledky zkoušek týkající se imunostimulačního a ochranného účinku proti mitomycinem vyvolané toxicitě způsobeného kombinací isovaleryl-L-karnitinu a β-glukanu.

Synergické působení isovaleryl-L-karnitinu a β-glukanu bylo dokázáno zkouškami prokazujícími účinnost této kombinace při prevenci snížení počtu leukocytů (viz tabulka 1) a snížení mortality vyvolané mitomycinem C (viz tabulka 2).

V těchto zkouškách dostávala každá myš z první skupiny peritoneální injekci 50 pg mitomycinu C pět po sobě následujících dní. Vedle mitomycinu dostávala zvířata druhé skupiny po dobu pěti po sobě následujících dní ještě injekci isovaleryl-L-karnitinu samotného (po 30 mg na myš), třetí skupina ještě β-

• · • · glukan samotný (10 mg na myš) a čtvrtá skupina kombinaci obou sloučenin. Pátý, desátý a dvanáctý den po zahájení pokusu byl jak u zvířat, která dostávala uvedené látky, tak u kontrolní skupiny hodnocen počet leukocytů přítomných v krvi a mortalita.

Je možno poznamenat, že dvanáctý den byla mortalita zvířat, která dostávala samotný mitomycin C 100 %, zatímco hodnota přežití zvířat, která dostávala isovaleryl-karnitin byla 15 % a u β-glukanu to bylo 20 %. Prakticky úplná ochrana byla pozorována u kombinace obou sloučenin.

Podobné výsledky byly také pozorovány u snížení počtu leukocytů, které bylo vyšší než 80 % u kontrolních zvířat, avšak zůstalo prakticky v normálním rozsahu u zvířat, která dostávala kombinaci.

Co tedy vyplývá z těchto zkoušek je překvapující a neočekávaný synergický účinek složek kombinace podle předloženého vynálezu.

Zkouška stimulace makrofágu

K prokázání působení isovaleryl-L-karnitinu a β-glukanu na aktivitu makrofágu byly tyto sloučeniny dány do kontaktu s lidskými makrofágy z bronchoalveolární lavážní tekutiny. Po filtraci, odstředění a postupné separaci na Ficollu byla hodnocena životaschopnost buněk zkouškou s trypanovou modří. Fagocytoza a nitrobuněčná mortalita byla počítána metodou popisovanou Lohrerem (Lohrer, R. I., J. Bacterial, 98, 996, 1969). Zjištěné hodnoty ukazují, že se aktivita fagocytů zvyšuje β-glukanem přibližně o 30 %, a pouze o 10 % isovaleryl-Lkarnitinem, avšak při použití kombinace obou se aktivita zvýšila až o 60 %. Rovněž tak zřejmé bylo zvýšení úrovně nitrobuněčné mortality, které se zvýšilo o15 % a 30 % u isovaleryl-L-karnitinu a β-glukanu, zatímco u kombinace obou sloučenin bylo zvýšení větší než 80 %. Také v tomto případě výsledky prokazují silný neočekávaný synergický účinek vyvolaný složkami přípravku podle vynálezu.

• ·

Tabulka 1

Hodnoty leukocytů u zvířat, kterým byl podáván mitomycin C samotný nebo společně s isovaleryl-L-kamitinem, β-glukanem, nebo s kombinací obou sloučenin

Látka mitomycin C isovaleryl-L-karnitin β-glukan isovaleryl-L-karnitin + β-glukan počet leukocytů po 5 dnech 10 dnech 12 dnech

5400±270

5750±310

5950±370

7100±430

3000±220

4900±220

5200±290

6600±310

1100±190

3100±310

5900+410

6300+390

Tabulka 2

Procentuální hodnoty přežití zvířat, která obdržela mitomycin C samotný nebo společně s isovaleryl-L-karnitinem, β-glukanem, nebo s kombinací obou sloučenin

Látka	% přeživších zvířat 5 dnech 10 dnech 12 dnech
mitomycin C	50	20	0
isovaleryl-L-karnitin	50	30	15
β-glukan	60	35	20
isovaleryl-L-karnitin + β-glukan	100	90	80

Příklady provedení

Některé příklady přípravků podle předloženého vynálezu, které jej však nikterak neomezují jsou uvedeny dále:

Příklad 1

Isovaleryl-L-karnitin fumarát β-1,3-D-glukan

300 mg 200 mg • 0

Příklad 2

isovaleryl-L-karnitin fumarát	100	mg
propionyl-L-karnitin	100	mg
acetyl-L-karnitin	100	mg
butyryl-L-karnitin	100	mg
p-1,3-D-glukan	200	mg
Příklad 3
isovaleryl-L-karnitin fumarát	200	mg
p-1,3-D-glukan	300	mg
p-3,6-D-galaktan	200	mg
β-glukan	300	mg
Příklad 4
Isovaleryl-L-karnitin fumarát	200	mg
β-glukan	300	mg
Příklad 5
Isovaleryl-L-karnitin fumarát	200	mg
L-karnitin fumarát	100	mg
β-glukan	300	mg
β-karoten	2	mg
Pyridoxin	5	mg
kyselina listová	100	μ9
vitamin B₁₂	100	pg
vitamin E	5	mg
vitamin C	50	mg
koenzym Q₁₀	50	mg

Farmakologicky přijatelnou solí různých výše uvedených karnitinů uvedených v předloženém vynálezu je navíc míněna i odpovídající „vnitřní komplexní sůl“, jakákoliv sůl těchto účinných látek s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou velmi dobře známy odborníkům ve farmaceutické technologii.

Příklady takových solí, avšak nejen výhradně těchto jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, mukát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

Mezi těmito solemi se dává zvláště přednost kyselému fumarátu isovaleryl-Lkarnitinu (US patent 5,227,518).

Seznam farmakologický přijatelných kyselin je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 - 217, 1986; tato publikace je do této specifikace zahrnuta jako odkaz.

Jako doplněk může přípravek podle vynálezu obsahovat ještě vitaminy, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny a antioxidanty. Tento doplněk může být vyráběn ve formě tablet, pastilek, tobolek, pilulek, granulí, sirupů, bylinných čajů, fiól nebo kapek.

44

4

4 • 4 ·

4 4

444

Claims

1. Kombinovaný přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) isovaleryl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, a (b) polysacharid vybíraný ze skupiny sestávající z fosforylovaných, glykosylovaných nebo aminovaných glukanů a galaktanů nebo jejich směsí.

2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že jmenovaný glukan je vybrán ze skupiny sestávající z β-glukanu (extrakt ovesných vloček), p-1,3-Dglukanu (extrakt pivních kvasnic), β-Ι,δ-D-glukanu a jejich směsí.

3. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že jmenovaným galaktanem je p-3,6-D-galaktan

4. Přípravek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že složka (a) obsahuje dále „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-kamitinu, acetyl-Lkarnitinu, propionyl-L-karnitinu, butyryl-L-karnitinu a valeryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.

5. Přípravek podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a) :

(b) se pohybuje od 1 : 0,1 do 1 :10, přednostně však od 1 : 0,5 do 1 : 5.

6. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že obsahuje dále vitaminy, cukry, koenzymy, minerální látky, aminokyseliny, peptidy a antioxidanty.

7. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se farmakologicky přijatelná sůl vybírá ze skupiny obsahující chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citran, kyselý citran, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, kyselý maleinát, mukát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

8. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je ve formě potraviny pro zdravou výživu nebo dietního doplňku pro orální použití.

9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že je ve formě léčiva pro orální, parenterální, rektální, sublinguální nebo transdermálni použití.

10. Potravina pro zdravou výživu nebo dietní doplněk podle nároku 8 vyznačující se tím, že je v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.

11. Potravina pro zdravou výživu nebo dietní doplněk podle nároku 10 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, tobolek, pastilek, pilulek, granulí, sirupů nebo kapek.

12. Doplněk podle nároku 11 vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahpje:

isovaleryl-L-karnitin fumarát 300 mg β-1,3-D-glukan 200 mg

13. Doplněk podle nároku 11 vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje:

isovaleryl-L-karnitin fumarát 100 mg propionyl-L-karnitin 100 mg acetyl-L-karnitin 100 mg butyryl-L-karnitin 100 mg β-1,3-D-glukan 200 mg

14. Doplněk podle nároku 11 vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje:

• * · · a · ··· ·· ·»· »4

isovaleryl-L-karnitin fumarát 200 mg p-1,3-D-glukan 300 mg P-3,6-D-galaktan 200 mg β-glukan 300 mg

15. Doplněk podle nároku 11 vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje:

isovaleryl-L-karnitin fumarát 200 mg β-glukan 300 mg

16. Doplněk podle nároku 11 vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje:

isovaleryl-L-karnitin fumarát 200 mg L-karnitin fumarát 100 mg β-glukan 300 mg β-karoten 2 mg pyridoxin 5 mg kyselinu listovou 100 μο vitamin B12 100 μο vitamin E 5 mg vitamin C 50 mg koenzym Q10 50 mg

17. Terapeutický způsob prevence nebo léčby poruch vyvolaných oslabením imunitní obrany a změnami metabolismu tuků, alergiemi a oslabením organismu proti bakteriálním čí virovým infekcím a nádorovým pochodům, u těch jedinců, kteří to potřebují, spočívající v podávání kombinovaného přípravku obsahujícího tyto složky:

(a) isovaleryl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, a (b) polysacharid vybíraný ze skupiny sestávající z fosforylovaných, glykosylovaných nebo aminovaných glukanů a galaktanů, či jejich směsí, ve kterých se jmenovaný glukan vybírá ze skupiny sestávající z ·« ·· • * « « · · «

• 99 » · **»♦

- 11 β-glukanu (extrakt ovesných vloček), p-1,3-D-glukanu (extrakt pivních kvasnic), β-1,6-D-glukanu a jejich směsí a jmenovaným galaktanem je β-β,β-ϋ^θΙθΜθη.

18. Terapeutický způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že složka (a) obsahuje dále „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu, propionyl-L-karnitinu, butyryl-L-karnitinu a valeryl-Lkarnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí či jejich směsí.