BR112015000136B1 - fibra alimentar para uso no tratamento de um efeito colateral gastrintestinal de uma nutrição ou medicamento - Google Patents

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Abstract

FIBRA ALIMENTAR PARA USO NO TRATAMENTO DE UM EFEITO COLATERAL GASTRINTESTINAL DE UMA NUTRIÇÃO OU MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a uma fibra alimentar para uso no retardo ou de outro modo redução de um efeito de saciedade de uma nutrição medicinal ou de um medicamento, onde a nutrição medicinal ou medicamento é para administração oral ou gastroentérica por um humano. A invenção refere-se ainda a um método para tratar profilaticamente ou terapeuticamente um humano com necessidade do mesmo, o tratamento compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma fibra alimentar, em combinação com uma composição farmacêutica ou uma nutrição conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, desta maneira reduzindo um efeito de saciedade da composição farmacêutica ou da nutrição. A invenção refere-se ainda a produtos adequados para uso em tal método.

Description

[001] A presente invenção refere-se à fibra alimentar para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de um efeito colateral indesejado de uma nutrição, um produto nutricional ou um medicamento. Ainda, a invenção refere-se a uma nutrição, um produto nutricional e a um medicamento. Ainda, a invenção refere-se a um produto para uso no tratamento de subnutrição.
[002] Vários medicamentos são conhecidos causar efeitos colaterais gastrointestinais negativos, tais como náusea, perda de apetite, vômito, saciedade excessiva, ação inativa e peristalse intestinal ou câimbras abdominais. Exemplos de tais medicamentos são opiatos, inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRI’s) (Serotonine Re-uptake Inhibitors) e quimioterapêuticos. Além de ser desconfortáveis para o indivíduo, tais efeitos podem prejudicar a obediência do consumidor.
[003] Ainda, nutrição médica, quando inapropriadamente planejada ou quando compreendendo quantidades grandes de nutrientes saudáveis, pode dar origem a efeitos colaterais gastrointestinais inde- sejados similares, de maneira que a obediência do consumidor é relativamente pobre. Como um resultado disso ingestão (voluntária) é prejudicada, com diminuição do benefício geral de administração do produto alimentício. Em particular fórmula líquida altamente concentrada (ou nutrição sólida ou alimentação por tubo que é administrada em uma taxa muito alta) pode causar náusea ou ser sentida pelos consumidores como muito saciadora (pesada), de maneira que menos da nutrição é consumido do que é desejado a fim de prover nutrição suficiente.
[004] No WO 2005/002588 é observado que um agente farmacêutico provido com um revestimento entérico pode prover atividade farmacêutica aperfeiçoada com efeito colateral adverso reduzido tal como náusea. Por exemplo, a 13,14-diidro-16,16-difluor- prostaglandina E1 bicíclica tinha menos efeito colateral de náusea quando administrada através de cápsulas revestidas entéricas produzidas através de pulverização de ftalato de hidroxipropil metil celulose como revestimento entérico. É aparente que o derivado de celulose é usado aqui para controlar liberação do composto farmaceuticamente ativo.
[005] É um inconveniente que o produto precise ser revestido a fim de reduzir um efeito colateral, uma vez que o processo de revestimento torna o processo de fabricação de produto mais complexo. Ainda, embora revestimentos entéricos sejam frequentemente usados para agentes farmacêuticos, não é uma abordagem que geralmente seria considerada ser útil para nutrição; uma dosagem de nutrição é geralmente muito mais volumosa do que uma dosagem farmacêutica. Além disso, pelo menos para nutrição oralmente ingerida, revestimento da nutrição pode afetar as propriedades organolépticas (tais como perda de gosto, mudança da sensação na boca), o que pode ter um efeito prejudicial sobre a ligação do produto e prejudicar a obediência ao ali-mento. Ainda, nutrientes revestidos tipicamente perdem a integridade de revestimento sob as condições usadas para fabricação da fórmula líquida homogênea tratada com calor.
[006] O WO 97/28700 refere-se a uma composição nutriente para uso durante exercício e tem como objetivo superar problemas associados com a ingestão de carboidratos resultando em um pico de glicose no sangue um pouco após ingestão; junto com um pico concomitante em insulina no sangue. É observado no WO 97/28700 que isso é então seguido por uma queda igualmente rápida em níveis de glicose no sangue, mesmo para níveis abaixo da faixa normal. Tal hipoglicemia reativa causa sintomas desagradáveis, tais como fadiga e desempenho no exercício reduzido.
[007] Ainda, a fadiga pode rapidamente se instalar; reduzindo muito o desempenho no exercício. Uma composição de nutrientes planejada para evitar esses problemas enquanto mantendo os níveis de glicose no sangue aumentados é revelada, a qual contém carboidrato e uma fonte de fibra solúvel, especialmente um cereal rico em fibra. Este documento não se refere a aumento da saciedade ou diminuição de náusea como causado por medicamentos ou nutrição médica.
[008] É um objetivo da presente invenção prover um produto para uso em um tratamento profilático ou terapêutico de um efeito colateral gastrointestinal de um medicamento ou de nutrição médica, onde preferivelmente a obediência do consumidor é aumentada.
[009] É outro objetivo da invenção aumentar a ingestão de alimento voluntária, encurtar o período entre cirurgia e o momento que ingestão de alimento oral voluntária pode ser iniciada, prevenir a necessidade de mudança de alimentação por gole para alimentação oral de alimentação por tubo enteral ou parenteral, aperfeiçoar a recuperação após trauma, diminuir a duração de internações em hospitais, diminuir complicações secundárias após trauma e/ou diminuir pouco apetite, náusea, após medicação.
[0010] Os inventores constataram que um ou mais desses objetivos são atingidos através da provisão de um componente específico a um indivíduo usando nutrição médica ou um medicamento.
[0011] Desta maneira, a presente invenção refere-se a uma fibra alimentar para uso no tratamento profilático ou terapêutico de um efeito colateral gastrointestinal negativo de uma composição, preferivelmente uma nutrição médica ou um medicamento, onde a nutrição medicinal ou medicamento é para administração oral ou gastroentérica por um humano. Um exemplo do último modo de administração é um alimento para beber ou alimentação por tubo para o estômago.
[0012] Os inventores constataram em particular que administração de nutrição médica específica ou um medicamento, tal como um SSRI, um inibidor de monoamida oxidase (MAO) (Monoamine Oxidase Inhibitor), um opiato ou um agente quimioterapêutico, pode dar origem a um efeito colateral indesejado como um resultado de uma interação entre a nutrição ou medicamento no estômago ou na parte proximal dos intestinos, mais em particular no estômago, duodeno, jejuno e/ou na parte proximal do íleo.
[0013] Sem ser limitado pela teoria, os inventores consideram que nutrição médica ou um medicamento específico pode dar origem a um efeito colateral indesejado como um resultado de superestimulação de células de percepção nos intestinos. Essas células de percepção induzem uma resposta neuroendócrina aos (mudanças em) teores luminais de estômago ou intestino. Esta resposta quando apropriada é útil para auxiliar na digestão, preparar para a condição microbiana no lúmen, prevenir dano ao tecido intestinal e permitir absorção eficiente de nutrientes. No entanto, superestimulação induz câimbras, diarreia e outro desconforto gastrintestinal. Por exemplo, células de percepção podem liberar um padrão de neurotransmissores e neuropeptídeos dependente das circunstâncias intraluminais. Em particular, administração enteral de nutrição ou um medicamento no trato gastrintestinal pode invocar uma resposta pelas células de recepção como uma consequência de circunstâncias intraluminais, tais como retesamento, pressão ‘física’ (retesamento devido a mudanças em volume interno), acidez, valor osmótico (por exemplo, resistência iônica alta dos teores do intestino), distorção e forças de cisalhamento e a presença de componentes pungentes ou substâncias de ativação, tais como agonistas de receptor, proteínas ou peptídeos específicos, lipídeos específicos e ácidos graxos. Células enteroendócrinas (células EE) e células enterocroma- fins (células EC) são particularmente sensíveis com relação a isso e são amplamente expressas no intestino e especialmente nas partes proximais do intestino delgado. Células EC são capazes de liberar se- rotonina como um membro importante da resposta neuroendócrina total e esta serotonina liberada é pensada ser de importância particular na modulação da resposta do sistema gastrintestinal e nas concentrações de serotonina sistêmicas pelo consumo de um produto nutricional ou medicamento. O sistema nervoso entérico (ENS) (Enteric Nervous System) é um modulador importante da resposta neuroendócrina. Uma parte disso é o nervo vago. É compreendido pelos inventores que uma nutrição médica pode em particular dar origem a uma superestimula- ção de células de percepção, devido a uma "propriedade altamente saciadora’, uma densidade de energia alta, sua consistência reológica, um alto teor de matéria seca, uma alta acidez e/ou uma alta resistência ou capacidade de tampão.
[0014] Para um medicamento, é compreendido que está na natureza de certos componentes ativos, tais como SSRI’s e outros mencionados aqui, que células de percepção no trato gastrintestinal se tornam estimuladas após ingestão oral desses medicamentos e disparam uma resposta neuroendócrina de saciedade.
[0015] Desta maneira, a invenção refere-se em particular a uma fibra alimentar usada para evitar ou reduzir uma superestimulação das partes proximais do intestino delgado, preferivelmente do duodeno e/ou jejuno, em particular uma superestimulação de células de percepção, preferivelmente células EC no intestino delgado, preferivelmente no duodeno e/ou jejuno. Um efeito de tal uso é em particular redução, opcionalmente até o ponto que sua ocorrência é evitada, de um efeito colateral gastrointestinal, conforme mencionado em outro ponto na presente invenção.
[0016] É notado que um papel de fibra alimentar no funcionamento do trato gastrointestinal tem sido um tópico de grande interesse científico por um período de tempo considerável. No entanto, a atenção é geralmente atraída para um papel de fibra alimentar no cólon através da modulação do crescimento de bactérias colônicas. A fibra alimentar geralmente não é considerada biologicamente ativa no intestino delgado a não ser afetando potencialmente a viscosidade local e a taxa de absorção de nutrientes. Um efeito significante sobre células EC na parte proximal dos intestinos é então inesperado.
[0017] Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção refere-se a uma fibra alimentar para uso no retardo ou então redução da náusea ou um efeito de saciedade de uma composição, preferivelmente uma nutrição médica ou de um medicamento, onde a composição, tal como a nutrição médica ou medicamento, é para administração oral ou gastrointestinal por um humano.
[0018] O efeito de saciedade de um medicamento ou alimento medicinal pode ser estabelecido através da aplicação das orientações conforme descrito em Blundell e outros, Obesity Rev. 2010, 11, 251270. Ele pode ser determinado de várias maneiras, por exemplo, através de entrevista e individual ou medição ad libitum de consumo de alimento do alimento experimental. É selecionado um método que é capaz de medir que a inclusão do componente de fibra em um produto diminui as propriedades de saciedade do produto original. É importante notar que as propriedades de saciedade de um produto se tornam evidentes logo após consumo e durante por um período de 1 a 5 horas. O tempo de medição é importante. Para medição das propriedades de saciedade a um prazo mais curto, isto é, dentro de 1,5 hora após consumo, medição de resposta neuroendócrina é preferida, enquanto para medição de feitos a um prazo mais longo, entrevistas são preferidas pelos inventores. Exemplos de biomarcadores adequados para a resposta neuroendócrina são a concentração de um ou mais peptídeos, tais como CCK, PYY 3-36, GLP-1, amilina ou grelina, ou de neurotransmissores, tais como serotonina e/ou seus metabolitos. Al-ternativamente, a atividade do tecido intestinal (motilidade) ou ENS pode ser medida.
[0019] Alternativamente a quantidade de alimento padrão pode ser medida, a que é consumida em uma base voluntária no período de 15 minutos a 3 horas após ter consumido o primeiro produto. A última quantidade é preferivelmente expressa como a quantidade de energia (kJ) que é consumida.
[0020] Os inventores consideram que a invenção é em particular adequada para redução de um efeito de saciedade, como um efeito colateral de uma superestimulação de células de percepção, preferivelmente células EC, no intestino delgado. É em particular surpreendente que uma fibra alimentar seja adequada para redução de um efeito de saciedade de uma composição tal como uma nutrição médica ou de um medicamento. Fibra alimentar foi relatada na técnica como tendo um efeito de saciedade. Por exemplo, o WO2008/066308 revela um produto nutricional compreendendo glucomananas, proteínas do soro e isolato de proteína de soja para induzir saciedade. O efeito anoréxico é adequado para permitir que as pessoas percam peso. Isso é contrário ao que é desejável para muitos pacientes que sofrem de subnutrição, tal como muitos pacientes em hospital e idosos.
[0021] Em uma modalidade preferida adicional, a invenção refere- se a uma fibra alimentar para uso no alívio ou prevenção de náusea, redução da perda de apetite (opcionalmente até o ponto que a perda seja evitada) ou redução de ânsias de vômito (opcionalmente até o ponto que tais ânsias sejam evitadas), sentidos após ingestão oral ou gastroentérica de uma composição, preferivelmente um medicamento ou nutrição médica.
[0022] Em uma modalidade preferida adicional, a invenção refere- se ao uso de fibra alimentar para aumento da obediência do consumidor em consumir a dose prescrita, em particular em consumir a unidade de dose pronta para uso de uma composição, preferivelmente sendo uma nutrição médica ou um medicamento. Em uma modalidade adicional a invenção refere-se a aumento de ingestão de alimento geral, através do aumento da ingestão do produto, e/ou através do aumento da ingestão líquida de alimento durante o mesmo dia.
[0023] Em uma modalidade preferida, um indivíduo que é subnutrido ou está sob risco de ficar subnutrido e sofre efeitos adversos quando consumindo produtos nutricionais normais ou inapropriada- mente planejados é tratado com um produto nutricional de acordo com a invenção. Em uma modalidade preferida um produto de acordo com a invenção é usado para (aperfeiçoamento) do tratamento de subnutrição.
[0024] Subnutrição em um ou mais componentes nutricionais é um problema frequente e internacionalmente reconhecido, especialmente em indivíduos idosos e doentes, apesar da disponibilidade de muitos tipos de produtos alimentícios. Isso tem um impacto grande sobre a saúde da pessoa, taxa de recuperação e sobre custos da sociedade (Freijer, 2012, 2013 e http://www.guardian.co.uk/social-care- network/2013/may/29/malnutrition-older-people-lack-of-food e http://www.nutraingredients.com/Research/Malnutrition-in-hospital- Avoidable-but-not-a-priority).
[0025] Subnutrição é especialmente prevenida ou tratada e a saúde é em particular melhorada quando o indivíduo é obediente a protocolos alimentares e inicia o mais rápido possível após a constatação de subnutrição ou trauma (tal como cirurgia).
[0026] Subnutrição está especialmente em questão quando absorção a partir do lúmen intestinal é prejudicada ou quando o indivíduo sofre um câncer ou inflamação.
[0027] Em uma modalidade específica, a fibra alimentar é usada para aumentar a ingestão inicial de alimento após cirurgia.
[0028] A fibra alimentar - quando administrada a um indivíduo humano - pode em particular ser uma fibra alimentar que tem um efeito de melhora sobre a resposta neuroendócrina e/ou a quantidade de serotonina que é liberada pelas células enterocromafins e/ou sistema nervoso entérico no intestino delgado como uma reação aos teores luminais pós-prandiais.
[0029] A fibra alimentar pode modular a microbiota humana conforme ocorre no intestino delgado, que pode incluir bactérias, archea, mofos e leveduras. Em particular após administração oral ou gastrointestinal de quantidades apropriadas da fibra alimentar ou do produto onde a fibra alimentar para uso como um ingrediente ativo de acordo com a presente invenção (a ‘fibra ativa’) é incluída, o tipo e a atividade de bactérias e archea mudam, que habitam a parte proximal, mais em particular aquelas que habitam a mucosa do duodeno, jejuno e partes proximais do íleo. A microbiota modificada no intestino delgado pode também induzir uma melhor simbiose entre gêneros no intestino delgado, e entre células hospedeiro epiteliais e espécies microbianas mu- cosais. Isso pode ser refletido por uma taxa mais alta de síntese ou liberação de polissacarídeos zwitteriônicos a partir de bactérias localmente presentes. Um exemplo de tal polissacarídeo são os polissaca- rídeos que são sintetizados pelo gênero Bacteroidetes, em particular Polissacarídeo A2. Em uma modalidade específica o produto aumenta ou normaliza a presença ou atividade de Bacteroides fragilis. Em uma modalidade o produto aumenta a presença de Bacteroidetes em ou próximo da mucosa do intestino delgado, em particular aquela de Bac- teroides fragilis. É observado que o polissacarídeo conforme sintetizado pelas bactérias no intestino difere em estrutura química e identida- de dos polissacarídeos que podem ser isolados de ervas tal como Echinacea, conforme descrito na US 4.857.512, embora esses polissa- carídeos possam ser incluídos em certas modalidades da invenção.
[0030] Em uma modalidade a quantidade ou atividade do gênero Sutterella conforme presente em ou próximo da mucosa ileal pode diminuir, como pode ser medido através da determinação do RNA específico de espécie (por exemplo, o rRNA de 16S) em uma amostra representativa.
[0031] Em uma modalidade, a fibra alimentar apoia o desenvolvimento desses gênero archaeon, que facilita a colonização de bactérias úteis na mucosa do duodeno e partes proximais do íleo. Essas archaea no duodeno e íleo e na mucosa nessas partes do intestino delgado podem diferir de archaea colônicas conhecidas, e de gêneros metha- nobrevibacter, conforme revelado no, por exemplo, WO2006102350. A simbiose entre archaea e bactérias mucosais é pensada ser mediada pela secreção de substâncias de modulação de adesão, glicolipídeos e polissacarídeos que são liberados pelas archaea. O efeito real dessas mudanças pode ser a liberação menor de serotonina de neurônios lo-calmente presentes e células enterocromafins, uma ativação menor do sistema nervoso entérico local e/ou um grau menor de ativação do nervo vago.
[0032] A presença de uma comunidade mais diversa e adaptada de microbiota nas partes proximais do intestino delgado facilita fermentação eficiente de fibras alimentares em partes mais distais do intestino. A presença de uma variedade maior de capacidade metabólica, por exemplo, pela presença de variantes de E. coli ou Bifidobacterium específicas, pode resultar em uma hidrólise inicial embora parcial de polissacarídeos dietéticos em oligossacarídeos (menores). Os oligos- sacarídeos dimensionados menores são mais fáceis de avaliar através de outras enzimas microbianas, por exemplo, através de hidrólise ou feruloil esterases, por exemplo, aquelas se originando de ou presentes em micro-organismos simbióticos. Isso permite geração de um perfil diferente e ampla diversidade de produtos de fermentação. Esses produtos de fermentação podem incluir, por exemplo, ácido ferúlico, mo- nossacarídeos e moléculas orgânicas pequenas que podem interagir com receptores nas membranas de células epiteliais ou micróbios. A comunidade ativa de micróbios na mucosa também induz uma expressão maior de dissacaridases na "borda em escova" epiteliais e transportadores de hexose, que facilita a absorção e o uso de nutrientes a partir do lúmen intestinal. O microbioma modificado no intestino delgado também diminui a quantidade de interferon-gama que será liberada como um resultado de teores luminais, que é pensada contribuir para a ativação menor de células EC após administração do produto da invenção.
[0033] É pensado que após consumo de um produto de acordo com a invenção, uma camada de mucosa mais estável é produzida, a qual permanece no mesmo local devido ao grau menor de estimulação das células de percepção, e que não é degradada pela atividade sero- tonérgica em excesso intestinal ou devido à diarreia, e que não é degradada excessivamente por micróbios intestinais, tal como Akker- mansia muciniphila, como é o caso com os produtos da técnica anterior que são usados para promover sistemas serotonérgicos centrais.
[0034] A fração de fibra pode servir, pelo menos para uma parte, como um nutriente para microflora no intestino delgado. Até o ponto que a fração de fibra atinja uma parte específica do intestino, a fração de fibra induzirá tipicamente uma mudança na microflora nesta parte do intestino. Esta mudança pode ser medida através de amostragem apropriada e análise de amostras representativas de teores mucosais ou luminais desta parte dos intestinos, incluindo as partes proximais do intestino delgado.
[0035] Quando se referindo aqui a um tratamento, esse geralmente inclui tratamentos profiláticos e tratamentos terapêuticos, a menos que de outro modo especificado. Um tratamento profilático (preventivo) geralmente tem como objetivo redução da chance que o indivíduo tratado desenvolva uma característica, prejuízo, sintoma, doença, sín- drome ou distúrbio. A eficácia de um tratamento profilático pode, por exemplo, ser determinada comparando a probabilidade que uma caraterística específica, prejuízo, sintomas, doença, síndrome ou distúrbio se desenvolva em um grupo suficientemente grande e representativo de indivíduos ou animais e em um estudo duplo cego controlado por placebo, planejado de acordo com as Good Clinical practices, onde uma parte do grupo é tratada de acordo com a invenção e outra parte é tratada com um placebo por um período de tempo relevante. O versado na técnica será capaz de definir condições adequadas para o estudo, dependendo do efeito pretendido.
[0036] O termo "um" ou "uma" conforme aqui usado é definido como "pelo menos um" a menos que especificado de outro modo.
[0037] Quando se referindo a um substantivo (por exemplo, um composto, um aditivo, etc) no singular, o plural pretende estar incluído.
[0038] O termo "ou" conforme aqui usado deve ser compreendido como "e/ou" a menos que de outro modo especificado.
[0039] Quando aqui referido um produto em relação à invenção, isso geralmente se refere à composição nutricional, um medicamento, uma combinação de fibra alimentar reivindicada como tal ou reivindicada para um uso de acordo com a invenção.
[0040] Quando referida aqui à ‘fração de fibra total’ (TFF) (Total Fibre Fraction) isso geralmente significa o total de matéria formada pela fibra alimentar. Isso incluir a fibra alimentar que está presente como um ingrediente ativo no produto, e que é eficaz na contribuição para um uso pretendido da invenção (a ‘fibra ativa’) e outra fibra alimentar que não tem um efeito sobre um uso reivindicado, mas pode ter ainda um papel alimentar. Por exemplo, fibras adicionais não tendo nenhum papel significante no intestino delgado podem ser incluídas por razões tecnológicas ou organolépticas ou para modular eventos colônicos, por exemplo, elas podem servir como uma fibra de volume (por exemplo, celulose) ou podem induzir eventos colônicos previstos. A inclusão de fibra alimentar pode ser derivada do rótulo de um produto comercial ou pode ser analisada através da seleção de um método aceito como conhecido na técnica como, por exemplo, foi revelado na US 2010/0317573.
[0041] Na presente invenção, carboidratos indigeríveis tendo um grau de polimerização de 3 ou mais monossacarídeos são considerados ser parte da fração de fibra alimentar, independente de se eles são solúveis ou não ou fermentáveis ou não.
[0042] Quando a fração de fibra total compreende pelo menos três, preferivelmente pelo menos quatro, ingredientes de fibra diferentes, a mistura de fibra é chamada uma mistura multifibra (MF) (Multifibre). Misturas multifibra podem compreender ingredientes de fibra naturais que são geralmente consumidos na dieta de uma pessoa saudável.
[0043] Com relação à fibra ativa, essas podem ser em particular selecionadas de hemiceluloses, xilanos, arabinoxilanos e xilanos deri- vatizados, que podem ser (arabino) xilanos sintéticos ou substituídos de fontes naturais.
[0044] O ‘ingrediente de fibra’ é o ingrediente que é usado para incluir a fibra alimentar ativa na nutrição fabricada, produto nutricional ou medicamento pronto para uso. Ele não precisa ser um composto quimicamente puro. Um ingrediente de fibra muito preferido é farelo de cereal, em particular farelo de arroz, ou em forma bruta após separação física do endosperma amiláceo ou em formas mais purificadas ou processadas, conforme explicado posteriormente neste documento.
MODO DE AÇÃO, EFEITOS CLÍNICOS
[0045] O modo de ação (MOA) (Mode of Action) pode ser múltiplo e depende de condições e momento e paciente também. Além de um efeito sobre a liberação de 5HT de células EC os inventores consideram em particular ser importante: 1) modulação de padrões de expressão de receptores serotonérgicos com relação a tecidos, neurônios e microbiota, 2) modulação de expressão e distribuição com relação ao mesmo tipo de células, 3) diminuição de grau de estimulação pós- prandial de receptores 5HT1B pré-sinápticos, 4) diminuição de ativação dos neurônios no plexo mientérico, 5) diminuição de número de células de percepção na lamina própria, 6) aumento de cursos orexi- gênicos através de uma diminuição de liberação pós-prandial de hormônio de liberação de corticotropina no núcleo paraventricular do hipo- tálamo ou um aumento e ativação do sistema de recompensa cerebral através da ativação dos neurônios relevantes no núcleo accumbens e estriato, 7) estimulação de coliberação de dopamina e serotonina a partir dos hipotálamos médio e lateral ou 8) através de outros mecanismos.
[0046] Em uma modalidade, a invenção é em particular adequada para induzir um modo seletivo de modulação de sinalização de seroto- nina, mas sem indução de sinalização induzida por serotonina excessiva do sistema nervoso entérico (ENS) (Enteric Nervous System). Em particular, liberação de serotonina excessiva pelas células enterocro- mafins e neurônios ENS é prevenida, especialmente nas partes próximas dos tratos gastrintestinais (GIT) (Gatro-intestinal Tracts).
[0047] Os presentes inventores constataram que a fibra para uso de acordo com a invenção tem em particular um efeito que pode contribuir para o efeito sobre serotonina. Ainda, um produto preferido de acordo com a invenção contribui para manter a concentração de sero- tonina livre no plasma sanguíneo relativamente baixa. Em particular, em uma modalidade vantajosa a fibra promoverá a ação do transportador de serotonina (SERT) (Serotonin Transporter) conforme expresso em plaquetas que mantém a concentração de serotonina livre em plasma sanguíneo relativamente baixa.
[0048] Uma fibra, combinação ou composição usada de acordo com a invenção pode em particular contribuir para mudança da expressão de receptores de serotonina com relação a tecidos e/ou mudanças na distribuição e localização dos receptores por célula. Um produto de acordo com a invenção também muda as características de desgranulação e liberação de serotonina de neurônios serotonérgicos, preferivelmente no sistema nervoso entérico, e células EC. Se desejar ser limitado pela teoria, esta mudança pode ser mediada por um efeito do produto sobre a atividade do nervo vago, incluindo a atividade sobre transmissão colinérgica. Administração do produto de acordo com a invenção induzirá uma secreção de serotonina que é suficientemente baixa para prevenir ação sinérgica excessiva com a colecistoquinina (CCK) que é liberada pelo consumo de alimento e previne ativação excessiva do sistema de saciedade no cérebro, por exemplo, conforme modulado através do nervo vago (NV). Alternativamente ou em adição, o efeito sobre os sistemas de serotonina pode ser mediado por uma ação menor de ácidos de bile sobre o revestimento do intestino delgado ou uma modulação da composição da microflora mucosal e a resposta dos enterócitos, células EC, células enteroendócrinas e células dendríticas, ou micro-organismos. Esta resposta modificada pode incluir um aumento da resposta de genes tolerizáveis, por exemplo, aqueles que ocorrem em macrófagos que habitam o intestino delgado ou microglia, e são essenciais para uma resposta apropriada após ex-posição repetida a micro-organismos que induzem a liberação de cito- cinas pró-inflamatórias tal como IL-6. Alguns dos genes relevantes fo- ram revelados em Foster e outros, 20078, Nature, 447, 972-978 e incluem o Hdc, Mmp 13, Serpina 1, Edn1, Cspg2, Lipg e II6.
[0049] Em uma ou mais dessas maneiras a administração do produto de acordo com a invenção muda o funcionamento dos sistemas serotonérgicos, por exemplo, em termos das características de liberação, a sensibilidade a 5-HT endogenamente liberado, as características da resposta e as características de dessensibilização. Os inventores em particular compreendem que, então, a invenção é adequada para retardar ou de outro modo retardar náusea e/ou efeitos de saciedade. Deve ser notado que a serotonina desempenha um papel direto ou indireto no centro de saciedade nos cérebros.
[0050] A princípio, qualquer humano macho ou fêmea pode se beneficiar do uso de uma fibra alimentar de acordo com a invenção que é tratada com nutrição médica ou um medicamento. Em uma modalidade específica, a fibra é para uso em um indivíduo que sofre de subnutrição, ou um paciente hospitalizado, um paciente institucionalizado e uma pessoa idosa, um paciente oncológico, uma pessoa que é submetida à quimioterapia ou radioterapia ou uma pessoa sofrendo processos inflamatórios. A última pode ser determinada através da medição dos valores sanguíneos de citocinas como conhecido na técnica ou através de diagnóstico médico.
[0051] Os receptores de serotonina são atualmente considerados ser um grupo de 7 tipos de proteínas. Cada um tem sua própria distribuição no corpo humano. Receptores de serotonina Classe 1 são predominantemente expressos no sistema nervoso central e não no trato gastrintestinal (GIT) (Gastrointestinal Tract), enquanto receptores de serotonina Classes 2 e 3 até um ponto importante determinam a ação do sistema serotonérgico no trato gastrointestinal.
FRAÇÃO DE FIBRA
[0052] A fração de fibra total no produto nutricional de acordo com a invenção compreende preferivelmente fibra selecionada do grupo de fibra cereal modificada e não modificada.
[0053] O produto de acordo com a invenção compreende uma fibra alimentar que é preferivelmente derivada de um cereal. Ela pode ser isolada como é ou ser modificada através de meios químicos para aperfeiçoar as propriedades tecnológicas. A inclusão de fibra não modificada é preferida.
[0054] Em particular, o ingrediente de fibra alimentar no produto pode compreender fibra selecionada do grupo de fibra cereal não modificada ou modificada. Um ingrediente de fibra preferido é um farelo de cereal. Em uma modalidade, o farelo compreende partes do germe e é preferivelmente relativamente pobre em carboidratos digeríveis se originado do endosperma do grão e relativamente pobre na casca dos grãos conforme especificado abaixo.
[0055] Em uma modalidade diferente o ingrediente compreende outras partes do grão tais como proteínas e substâncias lipofílicas, uma vez que elas ocorrem no grão cereal, conforme explicado abaixo.
[0056] Exemplos de grãos de cereal adequados incluem arroz, cevada, trigo, centeio, aveias, milho, amaranto, painço, quinoa e triticale.
[0057] Em uma modalidade preferida o ingrediente de fibra é farelo de arroz. O farelo pode em particular ser provido em combinação com germe de trigo.
[0058] Em uma modalidade adicional o ingrediente de fibra é isolado dos grãos de Oryza sativa, Oryza glaberrima ou Oryza nivara ou variedades cruzadas dessas espécies. É mais preferido isolar a fibra de uma variedade de Oryza sativa.
[0059] O teor de fibra alimentar do ingrediente de fibra é preferivelmente pelo menos 10% em peso do ingrediente de fibra, em particular pelo menos 15% em peso. O ingrediente alimentar pode consistir substancialmente em moléculas de fibra alimentar, mas quantidades substanciais de outros ingredientes podem estar presentes. Desta maneira, o teor de fibra alimentar no ingrediente de fibra pode ser menos do que 50% em peso, em particular 40% em peso ou menos ou 35% em peso ou menos.
[0060] Em uma modalidade preferida a quantidade de fibra derivada de aleurona é baixa. Em uma modalidade específica, também a quantidade de endosperma que é coisolada é baixa, a qual é refletida por uma pouca quantidade de carboidratos digeríeis no ingrediente de fibra. As fibras apropriadas podem ser isoladas do grão de cereal através da aplicação de uma combinação de métodos no ingrediente bruto, que são conforme conhecido na técnica e podem incluir moagem, peneiramento, extração, tratamento com vapor, tratamento alcalino e fermentação. Preferivelmente esta quantidade é menos do que 36% em peso (=% em peso), mais preferivelmente 20-32%, em peso do ingrediente de fibra. A quantidade de proteína no ingrediente de fibra pode estar em particular na faixa de 12-22% em peso, preferivelmente 12-16% em peso do ingrediente de fibra. Também lipídeos podem estar presentes no ingrediente de fibra, em particular até um ponto de 14-24% em peso do ingrediente de fibra. Essas quantidades supõem um teor de umidade de cerca de 5% em peso do ingrediente. As concentrações de todos os componentes no ingrediente caem proporcionalmente com seu teor de umidade, enquanto as propriedades permanecem as mesmas quanto usados na fabricação de uma fórmula líquida como aquelas de acordo com a invenção. O versado na técnica pode recalcular a quantidade de componentes para um grau de umidade de 5% a fim de estabelecer se uma terceira parte opera dentro do escopo da presente invenção. Parte desses lipídeos derivados de cereal, compostos nitrogenosos e carboidratos digeríveis são presos nas estruturas de fibra conforme isolados do grão e permanecem nela por uma duração característica e relevante durante o processo de fabrica- ção de produtos de acordo com a invenção. Os lipídeos que podem ser extraídos do ingrediente de fibra podem compreender substâncias lipofílicas conforme ocorrem naturalmente no grão, por exemplo, iso- prenoides.
[0061] Uma fibra adequada pode ser isolada do grão de cereal através da aplicação de uma combinação de métodos ao ingrediente bruto, que são conforme conhecido na técnica. Eles podem incluir moagem, peneiramento, extração, tratamento com vapor, tratamento alcalino e fermentação. Várias combinações de etapas de processo têm sido usadas por fornecedores diferentes, embora o método final para isolamento da fibra de acordo com a invenção seja específico. Em uma modalidade preferida os constituintes de fibra ativa são isolados através da aplicação de um tratamento em pH alcalino ou uma extração em pH alcalino. Isso é aplicado para remover carboidratos digeríveis residuais.
[0062] Preferivelmente o ingrediente de fibra conforme isolado de grão de cereal compreende mais de 45% em peso de hemicelulose, com base no teor de fibra alimentar total no ingrediente de fibra. Partes da celulose e das ligninas presentes no grão podem ser isoladas, embora o teor da soma de ambas no ingrediente de fibra seja menos do que 60% em peso. Preferivelmente a razão em peso de fibras de he- miceluose para fibras que são consideradas celulose ou lignina é mais do que 0,3, preferivelmente 0,5 a 3, sobretudo preferivelmente 0,6 a 2.
[0063] Em uma modalidade preferida pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente mais do que 40% em peso, sobretudo preferivelmente 45-92% em peso da fibra alimentar no ingrediente de fibra são solúveis em água pura a 20 graus Celsius, quando dissolvida em uma quantidade de 1% em peso/vol.
[0064] Em uma modalidade específica, mais de 18% em peso da fração de fibra são insolúveis sob essas condições.
[0065] Os grãos podem ser descascados e triturados e a maior parte dos amidos removida de maneiras convencionais para isolar uma fração que é relativamente rica em fibras comparado com o grão intacto. A solubilidade dessas fibras derivadas de cereal bruto pode ser melhorada através de tratamento com uma ou mais enzimas de hidrólise que são seletivas para os carboidratos e/ou outros componentes que estão presentes na fibra de cereal bruta.
[0066] Alternativamente, as fibras de cereal podem ser obtidas de um material de cereal bruto que é submetido a um processo de fermentação através da exposição de uma pasta fluida do material bruto compreendendo fibras de cereal em água a um ou mais organismos ou enzimas. Um processo de fermentação adequado inclui submissão da fibra às enzimas da espécie Aspergillus. Processo de fermentação para cereais são conhecidos na técnica e ajudam a melhorar a solubilidade, através da diminuição do peso molecular dos polissacarídeos que formam a parte indigerível dos carboidratos. Um efeito colateral é que a quantidade de carboidratos digeríveis no ingrediente de fibra de cereal diminui. O semiproduto então formado pode ser esterilizado pa-ra inativar enzimas ou matar o micro-organismo vivo. Após etapas de purificação subsequentes, que são conhecidas na técnica, um ingrediente de fibra é obtido, o qual é adequado para uso de acordo com a invenção.
[0067] Em particular, a fibra alimentar no ingrediente de fibra pode ser composta de pelo menos 11% em peso de xilanos, preferivelmente cerca de 13 a cerca de 80% em peso da fração de fibra.
[0068] Preferivelmente os xilanos são heterossacarídeos, que são definidos como sendo aqueles oligômeros ou polímeros de xilose que são substituídos em mais de 4% em peso com sacarídeos que não xilose. Esses hetero-xilanos incluem arabino-xilanos (AX). Em uma modalidade preferida os arabino-xilanos são ramificados, o que asse- gura a formação de moléculas não lineares. Os substituintes arabinose podem perfazer cerca de 0,05 a cerca de 1 vez a quantidade de xilose na fibra. Partes dos xilanos pode ser (arabino)glucuroxilanos (AGX), glucuronoxilanos ou (glucurono)arabinoxilanos (GAX), usando a terminologia de Ebringerova e outros em em Adv. Polym. Sci., 2005, 186, 167. A soma de AGX e GAX pode ser 0,4-30 vezes a quantidade de a- rabinoxilanos puros. Em uma modalidade a quantidade de AGX é 0,5 a 24 vezes a quantidade de AX.
[0069] As porções xilose na fração carboidrato não digerível do ingrediente de fibra podem também ser substituídas com monossaca- rídeos que não arabinose, tais como ácidos urônicos, ácidos urônicos metilados, fucose e galactose.
[0070] Um ou mais dos monossacarídeos que são ligados ao oli- gômero de xilose podem ser substituídos com compostos fenólicos tal como ácido ferúlico. Em uma modalidade preferida a quantidade de ácido ferúlico no ingrediente de fibra é 0,1 a cerca de 6%. Após administração oral do produto uma parte grande do ácido ferúlico será liberada no intestino, até mesmo em partes proximais do intestino delgado, através da ação de enzimas intestinais, por exemplo, aquelas ligadas a ou se originando de micro-organismos.
[0071] Em uma modalidade, os xilanos do grão foram parcialmente hidrolisados antes da inclusão no produto a fim de melhorar a solubilidade no produto pronto para uso e aperfeiçoar o uso microbiano na parte proximal do intestino e aumentar a eficácia do produto. Um grau de hidrólise (HD) (Degree of Hydrolysis) adequado é 2 a 10. Isso pode ser obtido através da aplicação de um tratamento alcalino, uma hidrólise enzimática ou um processo de fermentação às fibras do grão. Em uma modalidade preferida o processo enzimático inclui uma hidrólise por uma xilanase. Fontes adequadas de xilanase que são capazes de hidrólise de xilanos de cereal são conhecidas na técnica. Em uma mo- dalidade preferida a etapa de fermentação inclui uma etapa onde o material de fibra de cereal é submetido à fermentação por um lactobacillus ou uma combinação de um lactobacillus com levedura e opcionalmente outros micro-organismos.
[0072] Como já mencionado a fibra ativa é preferivelmente isolada da fração de hemicelulose de grãos de cereal, embora partes das frações de celulose e lignina possam ser coisoladas. Em uma modalidade, parte das ligações éster entre lignina e hemicelulose será quebrada através de um método alcalino e se tornar solúvel.
[0073] Mais preferivelmente, a fração de hemicelulose é mais de 45%, mais preferivelmente 55 a 90%, em peso da fração de fibra ativa. Outras partes da fibra isolada podem ser beta glucanos, que podem perfazer, por exemplo, 0,5 a 10% da fração de fibra.
[0074] O ingrediente de fibra pode compreender ainda carboidratos digeríveis, lipídeos e proteínas, mas geralmente em uma quantidade de menos do que 35% em peso da quantidade de ingrediente de fibra como será usada na fabricação do produto nutricional pronto para uso. Preferivelmente a quantidade de carboidratos digeríveis no ingrediente de fibra é menos do que 24% em peso. A quantidade de amido resistente no ingrediente de fibra pode ser até 20% em peso.
[0075] A fração de fibra ativa, respectivamente ingrediente de fibra, conforme revelado acima pode em uma modalidade adicional ser combinada com fibras alimentares de fontes alternativas tais como gomas, mucilagem, frações de pulsos ou feijões, sementes oleaginosas, raízes ou tubérculos, ou folhas de frutos ou vegetais ou ser oli- gossacarídeos sintéticos tais como aqueles com base em frutose ou galactose. A combinação de todos os carboidratos indigeríveis no produto pronto para uso perfaz a fração de fibra total (TFF) no produto pronto para uso (RTU) (Ready to Use). No entanto, em uma modalida-de preferida a quantidade da fração de fibra baseada em grão de ce real será mais do que 40% em peso, mais preferivelmente mais do que 60% em peso da quantidade de TFF.
[0076] Frações de fibra diferentes na TFF podem ser incluídas para aperfeiçoar outros aspectos da função intestinal. Em particular este aperfeiçoamento é modulado por mecanismos alternativos que não melhora da ativação das células enterocromafins, especialmente aquelas presentes nas partes proximais do intestino delgado. Esses mecanismos podem incluir melhora da função colônica, por exemplo, através do aumento do volume de teores luminais, ou modulação dos padrões de fermentação no cólon.
[0077] Preferivelmente a TFF inclui fibras solúveis com base em mananas, tais como glucomananas, galactomanana, galactoglucomananas ou outros heterossacarídeos com base em oligômeros de ma- nose ou polímeros de manose. Essas mananas podem ser isoladas de, por exemplo, goma guar ou goma Konjac, através da aplicação de métodos conhecidos na técnica. É preferido ter essas mananas pelo menos parcialmente hidrolisadas para se chegar em ingrediente de fibra onde mais de 88% dos oligossacarídeos têm um grau de hidrólise entre 2 e 50. Fontes adequadas estão comercialmente disponíveis e incluem goma guar Benefibre e Sunfibre. Em uma modalidade específica, a quantidade de mananas em TFF é mais do que 10% em peso, preferivelmente 14-40% em peso. Preferivelmente, a fração manana no TFF se origina de fibras não grão.
[0078] Em uma modalidade, a quantidade de fibras indigeríveis na TFF que são predominantemente homossacarídeos, tais como inulina, frutooligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, permanece abaixo de 37% em peso e é preferivelmente menos do que 26% em peso a fim de prevenir superativação de células enterocromafins.
[0079] Em uma modalidade, a fração de fibra total no produto RTU compreende 2 a 50, preferivelmente 3 a 40, mais preferivelmente 4 a 30% em peso de galactanas. Essas galactanas são derivadas e isoladas de gomas tais como goma acácia. Preferivelmente essas galacta- nas são heterossacarídeos compreendendo pelo menos mais de 7% em peso de porções de açúcar não galactose e mais de 88% em peso podem ter um grau de polimerização de 3 a 80.
[0080] Em uma modalidade, a fração de fibra total no produto compreende pouca ou nenhuma quaisquer substâncias pectina e/ou oligossacarídeos ácidos adicionados, a fim de obter o efeito de melhora sobre as células enterocromafins e prevenir a liberação de muito acetato no intestino. Embora alguns ácidos urônicos estejam presentes na fibra cereal e fibras naturais, como substitutos para xilano ou como constituintes em quantidade pequena no ingrediente bruto, a natureza de tais sacarídeos indigeríveis difere de pectinas purificadas adicionadas conforme revelado no WO2010/147472. Em particular a quantidade de pectinas adicionadas, hidrolisados de pectina adicionada e ácidos urônicos adicionados é menos do que 40%, preferivelmente menos do que 10%, em peso da fração de fibra total no produto. Ainda, o produto de acordo com a invenção difere daquele revelado no WO 2010/147472 porque ele compreende em uma modalidade preferida nenhuma ou relativamente pouca D-ribose, a fim de prevenir modificação de cor indesejável do produto durante aquecimento e vida de prateleira. A quantidade de D-ribose adicionada em um produto da invenção é então menos do que 10%, mais preferivelmente menos do que 2%, em peso e sobretudo preferivelmente está virtualmente au-sente.
[0081] A fração de fibra alimentar total (ou ‘fibra alimentar’ curta" em um produto de acordo com a invenção é geralmente uma combinação de moléculas de fibra alimentar diferentes. As moléculas de fibra alimentar são tipicamente carboidratos que são pelo menos substancialmente compostos de uma pluralidade de unidades monossaca- rídeo. As moléculas de fibra alimentar podem diferir em peso molecular, em estrutura química (tal como diferentes em composição da unidade monossacarídeo, maneira que elas são dispostas na molécula, diferentes em ligação entre as unidades monossacarídeo. Uma fibra modificada pode em particular ser uma fibra enzimaticamente modificada, em particular modificada com uma enzima que altera a estrutura ou peso molecular dos componentes da fibra.
[0082] A fração de fibra total (TFF) (Total Fibre Fraction) é formada pelo total de todos os carboidratos indigeríveis em um produto, tal como uma composição nutricional de acordo com a invenção, que pode em particular ser um produto pronto para uso (RTU). Em uma modalidade, a fração de fibra total no produto nutricional (dietético pronto para uso ou) (para uso) de acordo com a invenção consiste em mais de 95% em peso de oligossacarídeos tendo um grau de polimerização de 3 ou mais. Dissacarídeos indigeríveis ou parcialmente digeríveis então não são calculados como fibra. Em uma modalidade preferida dissaca- rídeos indigeríveis não são adicionados na fabricação do produto pronto para uso.
[0083] Em particular, uma fibra alimentar é provida, a qual é eficaz na diminuição da liberação de serotonina no intestino sob situações fisiológicas e de estresse. Isso se aplica à liberação de 5HT após consumo do produto comparado com produtos da técnica anterior, que pretendem melhorar os subsistemas serotonérgicos totais. Isso se aplica também a outros produtos nutricionais que devem ser consumidos pelo paciente durante o mesmo dia.
[0084] Em uma modalidade da invenção, a TFF tem um índice prebiótico abaixo de 4,2 (conforme definido por Roberfroid 2007, J. Nutrition, 137, 830S-837S). Um índice prebiótico relativamente baixo das fibras de cereal de acordo com a invenção e da fração de fibra total no produto pronto para uso reflete que o produto não atinge seu efeito através da maximização de seu potencial prebiótico conforme sugerido pelo WO 2010/147472 para uma mistura de fibra, incluindo oligossaca- rídeos ácidos e farelo de arroz, levedura de padeiro e D-ribose para inibir replicação de vírus e pela EP-B 2383514 para diminuir processos inflamatórios e ativar parâmetros imunes não específicos por uma mistura de fruto-oligossacarídeos e inulina e pelo WO 02/060279 que tem como objetivo induzir um efeito prebiótico através da administração oral de alfa-lactalbumina.
[0085] Em uma modalidade da invenção, a fibra pode também demonstrar um efeito prebiótico relativamente baixo com relação àquelas bactérias que estão aderidas à mucosa do intestino delgado.
[0086] A comunidade microbiana associada à mucosa no intestino delgado pode ser medida através da aplicação das metodologias ProDigest e LabMET como são conhecidas na técnica (por exemplo, do WO2011/060123). O índice prebiótico relacionado à adesão pode ser menos do que 8,0, preferivelmente menos do que 7,2, usando o método de cálculo conforme revelado em Van den Abbeele e outros, Appl. Microbiol Biotechnol. 2009, em Horremans e outros, Helicobacter 2012 ou método equivalente. As características de adesão de microorganismos podem ser determinadas adicionalmente in vitro através da aplicação de um modelo de célula intestinal in vitro, por exemplo, o modelo baseado em célula Caco-2 conforme revelado por Grootaert e outros, J. Microbiol. Meth. 2011, 86 (1), 33-41, como métodos alternativos.
[0087] Em particular, uma fibra para uso de acordo com a invenção gera um tipo de metabolismo no micro-organismo presente em ou próximo da mucosa no intestino delgado que o GPR41, como por exemplo, é expresso nos gânglios simpáticos no sistema nervoso, não é fortemente ativado, o que diminui a sinalização através dos nervos simpáticos espinhais para o SNC. Isso previne superativação do sis- tema nervoso simpático e diarreia.
[0088] Em particular, a fração de fibra induz as reações em células enteroendócrinas (EE) e enterocromafins (EC) e no sistema simpático. O efeito da fibra é observado em ambas as fêmeas e machos e é observado especialmente em pessoas tendo um índice de massa corporal de menos do que 25 kg/m2 e especialmente na população masculina.
[0089] O padrão diferente de ácidos graxos livres que são liberados pelas bactérias mucosais no intestino delgado ativa diferentemente os receptores de ácido graxo livres que estão presentes no intestino, tal como o receptor quimioatraente GRP43. O grau de ativação baixo de GPR43 após administração oral da fibra alimentar - quando administrada a um indivíduo - assegura uma reação imune apropriada durante a comunicação intensa entre micro-organismos, conforme presente na mucosa do intestino delgado, e as células epiteliais vizinhas, em particular as células enterocromafins. A comunicação pode incluir ativação de receptores de serotonina, mas também receptores tipo Toll e receptores tipo domínio de oligomerização de ligação de nu- cleotídeo, tal como, por exemplo, NOD-2, que em uma modalidade mantém um estado ativado após administração oral da fração de fibra. Tem que ser notado que a natureza das bactérias luminais pode diferir de bactérias mucosais.
[0090] Após consumo oral do produto a necessidade de uma atividade alta de células T auxiliares 17 é diminuída, o que aumenta o equilíbrio entre as células T reguladoras de produção de IL-10 e as células Th17 no GIT da criança ou adulto, embora ela mantenha uma liberação sadia de IL-12 por células dendríticas no intestino para manter uma resposta de Th1, quando requerida, por exemplo, para combater infecções oportunísticas por patógenos que podem ter entrado no intestino ou se desenvolvido no lúmen. O novo equilíbrio entre células imunes no intestino, especialmente no intestino delgado, diminui a liberação de interferon-gama e mantém a concentração de triptofano no intestino em um nível apropriadamente alto e mantém as concentrações de catabólitos triptofano potencialmente danosos baixa.
[0091] Tipicamente, a fibra ativa compreende fibra selecionada do grupo de fibra cereal não modificada ou modificada, preferivelmente uma fibra de arroz não modificada ou modificada.
[0092] É preferido que 10% ou mais da fibra total no produto sejam de origem cereal. Cereais incluem em particular plantas pertencentes ao grupo do arroz, trigo, centeio, triticale, cevada, aveias, painço, ama- ranto e milho. Preferivelmente a fibra em, ou presa a ou circundando o grão é usada para um produto da invenção.
[0093] Em uma modalidade preferida, a quantidade da fração de fibra baseada em grão de cereal será mais do que 40% em peso, mais preferivelmente mais do que 60% em peso, com base na fibra total. Isso é em particular preferido para uma modalidade onde a fibra é parte de um suplemento alimentar.
[0094] A fibra é preferivelmente isolada do cereal através do tratamento dos grãos de cereal. Preferivelmente a fibra é isolada da cari- opse e/ou da epiderme nucelar, do revestimento da semente e/ou pe- ricarpo do grão de cereal. O ingrediente de fibra de cereal nesta modalidade de acordo com a invenção compreende predominantemente fibras derivadas de pericarpo, tegumento, aleurona, escutelo, epiblasto e/ou plúmula. Preferivelmente, a quantidade de fibras derivadas dessas partes do núcleo do grão são mais do que 85% em peso da fibra total no ingrediente de fibra.
[0095] Em uma modalidade vantajosa a TFF compreende fibra de cereal (que não amido resistente, gomas, FOS, GOS e polidextrose; tipicamente ‘fibra ativa’) e pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três, fibras diferentes, diferentes da fibra de cereal. Tal modalidade é referida aqui como uma ‘mistura multifibra’. A mistura multifibra pode ser provida como um suplemento alimentar ou ser uma parte de um suplemento alimentar, ou ser parte de um produto nutricional, compreendendo ainda outros nutrientes, em particular um ou mais macronu- trientes, tais como carboidratos digeríveis, peptídeos (em particular proteína), e lipídeos (em particular triglicerídeo). Ela pode ser usada para qualquer uso de acordo com a invenção. Em uma modalidade específica, uma mistura multifibra é para uso em um alimento medicinal e/ou ser parte de um alimento para o tratamento de subnutrição.
[0096] A mistura multifibra compreende preferivelmente a fibra de cereal e pelo menos dois, preferivelmente pelo menos três, membros do grupo de 1) fibras de feijões ou grãos de leguminosas, 2) fibras de folhas, casca de fruta, vegetais ou frutas, 3) fibras de tubérculos ou raízes, 4) gomas. Em uma modalidade particularmente preferida, a mistura multifibra compreende a fibra de cereal e pelo menos dois ou pelo menos três membros dos ditos grupos, diferente de amido resistente, a mistura de multifibra compreendendo ainda amido resistente, que pode ser de cereal, feijões ou grãos de leguminosas, folhas, casca de fruta, vegetal ou fruta, tubérculos ou raízes ou de uma fonte diferente. Em uma modalidade preferida, a mistura de multifibra compreende a fibra de cereal e pelo menos dois, pelo menos preferivelmente três, membros do grupo de 1) fibras de feijões ou grãos de leguminosas, 2) fibras de folhas, casca de fruta, vegetais ou fruta, 3) fibras de tubérculos ou raízes, 4) gomas de Acácia, guar, Konjac ou chia. Em uma modalidade particularmente preferida, a mistura de multifibra compreende a fibra de cereal e pelo menos dois, preferivelmente pelo menos três, membros diferentes de amido resistente do grupo de 1) fibras de feijões ou grãos de leguminosas, 2) fibras de folhas, casca de fruta, vegetais ou fruta, 3) fibras de tubérculos ou raízes, 4) gomas de Acácia, guar, Konjac ou chia. Ainda, amido resistente pode estar presente de qualquer fonte, em particular de um cereal, raiz ou tubérculo. Em uma modalidade preferida, a TFF de um produto de acordo com a invenção compreende a fibra de cereal e ainda fibra de pelo menos três dos grupos que seguem, 1) goma, 2) fibras de feijões e grãos de leguminosas, 3) fibras de folhas, casca de fruta, vegetais ou fruta, 4) fibra de tubérculos e raízes, 6) fibras de sementes oleaginosas, nozes, polidex- trose (por exemplo, Litesee) ou oligossacarídeos adicionais, por exemplo, fruto- ou oligossacarídeos. Em uma modalidade particularmente preferida, em adição à fibra de cereal, pelo menos fibras estão presentes a partir de três dos grupos que seguem 1) gomas, 2) fibras de feijões ou grãos de leguminosas, 3) fibras de folhas, casca de fruta, vegetais ou fruta, 4) fibras de tubérculos, 5) amido resistente. Aqui, as fibras das fontes de planta (cereal, feijões, grãos de leguminosas, fo-lhas, casca de fruta, vegetais, fruta, tubérculos, raízes, sementes oleaginosas, nozes) são preferivelmente diferentes da goma selecionada, amido resistente, polidextrose ou oligossacarídeos adicionais.
[0097] Em uma modalidade vantajosa, a mistura de multifibra faz parte de um produto nutricional compreendendo um ou mais micronu- trientes selecionados do grupo de carboidratos, lipídeos e peptídeos digeríveis. Em uma modalidade especificamente preferida, a mistura de multifibra faz parte de um produto alimentício nutricionalmente completo.
[0098] Fontes adequadas para fibra de cereal são em particular arroz, aveias, milho, trigo, cevada, triticale, amaranto e painço/quinoa. A fibra de cereal é preferivelmente selecionada de arroz, trigo e aveias. Em particular, bons resultados foram obtidos com uma fibra de arroz. A porcentagem em peso, com base nas fibras totais, para fibra de cereal na mistura de multifibra é geralmente pelo menos 20% em peso, com base em fibra total, preferivelmente 30-80% em peso, em particular 30-50% em peso.
[0099] As gomas são em particular selecionadas de goma acácia, goma guar ou goma de chia. Preferivelmente elas são sacarídeos parcialmente hidrolisados derivados de goma acácia e/ou goma guar e/ou goma de chia. Mais preferivelmente esta hidrólise é para um grau que mais de 60% da fibra de goma têm um grau de polimerização de 3 a 20. Isso é em particular preferido em vista de considerações reológicas dentro do intestino, como um teor alto de gomas intactas pode dar origem a uma viscosidade indesejavelmente alta nos intestinos, mesmo no cólon. Isso prejudica a digestão e aumenta o grau de ativação das células de percepção, quando medido em todo o intestino. Preferivelmente a quantidade de polissacarídeos de goma natural intactos na mistura é então menos do que 20% em peso e mais preferivelmente menos do que 5% em peso, dependendo da natureza da goma. Por exemplo, goma tendo um grau alto de polimerização deve ser menos do que 5% em peso, enquanto gomas que são significantemente hi- drolisadas para valores de 15 ou menos podem ser incluídas até 20% em peso na mistura.
[00100] A porcentagem em peso de gomas com base em fibra total é geralmente 25% em peso ou menos, em particular 2 a 18% em peso.
[00101] O amido de tubérculo ou raiz é preferivelmente de um tubérculo ou raiz selecionado do grupo de cebola, chicória, beta vulgaris (raiz de beterraba, beterraba açucareira), batata, mais preferivelmente de chicória e beterraba.
[00102] A porcentagem em peso, com base em fibras totais, para fibras de um tubérculo ou raiz na mistura de multifibra é geralmente 80% em peso ou menos, preferivelmente 5-60% em peso, em particular 10-50% em peso.
[00103] Fontes adequadas para fibra de grãos de leguminosas ou feijões são em particular sojas, ervilha (por exemplo, pisu sativum), feijões Azuki, variedades Phaseolus (por exemplo, P. vulgaris) e se- mentes de tremoços. Fontes preferidas são ervilha e soja. A porcentagem em peso, com base em fibras totais, para fibra de grãos de leguminosas ou feijões na mistura de multifibra é geralmente 40% em peso ou menos, em particular 2-30% em peso.
[00104] Fontes preferidas para fibras de frutas ou folhas de plantas são tanchagem (incluindo banana), ameixa seca, repolho, tomate, abóbora, cana-de-açúcar, bagasse e fruta cítrica. Particularmente preferida é fibra de tanchagem, em particular banana. A porcentagem em peso, com base em fibras totais, para fibras de folhas de vegetais ou frutas na mistura de multifibra é geralmente 40% em peso ou menos, em particular 1-30% em peso, mais em particular 2-20% em peso.
[00105] Fontes adequadas para amido resistente incluem cereais, por exemplo, milho, trigo, arroz e tapioca. Os ingredientes de fibra derivados de origens diferentes podem compreender um pouco de amido resistente (RS) (Resistent Starch). No contexto deste pedido de patente a requerente define os ingredientes de amido resistente como sendo um ingrediente que compreende pelo menos 80% em peso de amido resistente por 100 g de ingrediente de amido resistente seco. Quando amido resistente é usado assim a soma de amido resistente de todos os ingredientes de fibra é considerada, incluindo o RS do ingrediente RS. Um exemplo de um ingrediente RS é Novelose 300. O amido resistente é preferivelmente amido resistente de arroz. A porcentagem em peso, com base em fibras totais, para amido resistente na mistura de multifibra é geralmente 40% em peso ou menos, em particular 335% em peso. Em particular, o amido resistente está presente em uma forma em partícula, tais como amidos resistentes compreendendo mais de 80% em peso de partículas tendo um tamanho de 2-15 mí- crons.
[00106] Fibras adequadas de semente oleaginosa incluem em particular fibras de sementes de girassol e fibras de semente de cânha- mo. A porcentagem em peso, com base em fibras totais, para fibras de sementes oleaginosas, polidextrose (por exemplo, Litesse), oligossa- carídeos, por exemplo, fruto- ou galacto-oligossacarídeos na mistura de multifibra é geralmente 40% em peso, em particular 3-15% em peso.
[00107] O teor total na mistura de multifibra é geralmente .. ou menos, em particular .. ou menos.
[00108] Preparações comerciais estão atualmente disponíveis e incluem fibra de beterraba açucareira da Nippon Beat Sugar sendo cerca de 1/3 solúvel
[00109] Fibra de maçã (cerca de 1/3 solúvel)
[00110] Chicória: raftilina
[00111] Fibra de soja, por exemplo, Fibrim
[00112] Amido resistente (Novelose)
[00113] Farelo de aveia (cerca de % solúvel; Vitacel)
[00114] Fontes comerciais de oligossacarídeos e amido resistente e RS e seu modo de análise foram revelados na US2010/0317573, que é aqui incorporada a título de referência.
[00115] Opcionalmente a mistura de multifibra compreende fibras hidrolisadas (fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos).
[00116] A mistura de multifibra compreende fibra ativa de acordo com a invenção e tipicamente fibras adicionais que são parte de uma dieta normal. Isto é 1) para mudar o mínimo possível para o consumi- dor/paciente que consumiria um padrão de fibra mista saudável e 2) induzir uma fermentação gradual e máxima da mistura e induzir uma flora intestinal saudável, o que a) geraria uma quantidade de gás por unidade de tempo que pode ser administrada pelo indivíduo, b) sintetizaria vitaminas, c) facilitaria absorção de nutrientes e medicação, d/ interagiria de uma maneira simbiótica com o hospedeiro, e) diminuiria a quantidade de amônia e sulfitos que são gerados no cólon. Tal mi- crobiota intestinal saudável pode compreender quantidades grandes de Roseburia e eubactéria. Em uma modalidade isso compreende eu- bacterium limosum.
[00117] Em uma modalidade preferida, a fibra ativa compreende um xilano. O xilano consiste preferivelmente em mais do que 40% em peso de porções xilano, o restante sendo um ou mais de arabinose ou ácido glucurônico ou ácido glucurônico 4-metilado ou outras porções monossacarídeo. Esses podem se originar de cereais. Eles podem ser lineares ou ramificados. Na modalidade preferida os xilanos são pelo menos ramificados para mais de 10%, mais preferivelmente 13-60% em peso, sobretudo preferivelmente 15-40% em peso. Os xilanos ramificados compreendem mais ácido ferúlico do que xilanos lineares e ainda a estrutura modificada dos xilanos é pensada ter efeitos diferentes sobre liberação de serotonina induzida pela dieta no intestino, por exemplo, através de um efeito mediado por ácido da bile diferente sobre o intestino delgado. Isso é especialmente relevante se o alimento medicinal ou medicação, tomado por um indivíduo tratado com uma fibra alimentar de acordo com a invenção, aumentar as concentrações de triptofano no tecido intestinal.
[00118] Em uma modalidade preferida, o constituinte de fibra ativo, compreendendo xilano, ou parte do mesmo, é isolado através da aplicação de um tratamento em pH alcalino ou uma extração em tal pH alto. Este tratamento em pH alcalino pode servir para solubilizar carboidratos digeríveis da matriz para facilitar sua remoção na preparação do isolado de fibra, mas também permite quebra da ligação éster entre hemiceluloses e lignina, uma vez que elas ocorrem nos grãos brutos. Para o último é útil adicionar um agente de redução tal como boro- hidreto de sódio. Isso permite a fabricação de um ingrediente de fibra que é tem relativamente pouca lignina e celulose, relativamente muito ácido ferúlico.
[00119] Em particular, as fibras isoladas do cereal podem ser enriquecidas em hemicelulose, comparado com o teor de fibras totais do cereal a partir do qual a fibra se origina. Mais em particular, a fração de fibra pode ser enriquecida em arabinoxilanos.
[00120] Desta maneira, a fibra ativa compreende preferivelmente hemicelulose. A hemicelulose é preferivelmente isolada da fração he- micelulose de grãos de cereal, embora partes das frações celulose e lignina possam ser coisoladas. Mais preferivelmente, o teor de hemice- lulose é mais do que 45%, mais preferivelmente 55 a 90%< em peso da fração de fibra.
[00121] Preferivelmente, a fibra ativa compreende fibra isolada da fração hemicelulose de grãos de cereal, embora partes das frações celulose e lignina possam ser coisoladas.
[00122] Em particular, a fibra alimentar pode ser composta de pelo menos 11% em peso de xilanos, preferivelmente cerca de 13 a cerca de 80% em peso da fração de fibra.
[00123] Preferivelmente os xilanos são heterossacarídeos. Conforme aqui usado, o termo ‘heterossacarídeos’ é usado para pelo menos duas unidades monossacarídeo diferentes. É em particular preferido que mais de 4% em peso do xilano consistam em sacarídeos que não xilose.
[00124] Esses heteroxilanos incluem em particular arabinoxilanos (AX). Em uma modalidade preferida, a fibra ativa compreende um ara- binoxilano presente em uma quantidade eficaz para uso no tratamento profilático ou terapêutico de acordo com a invenção.
[00125] Em uma modalidade especificamente preferida, os arabino- xilanos são ramificados, o que assegura a formação de moléculas não lineares. Os substituintes arabinose podem perfazer de a partir de 0,05 a cerca de 1 vez a quantidade de xilose no xilano. Partes dos xilanos podem ser (arabino)glucuronoxilanos (AGX), gluruconoxilanos ou (glu curono)arabinoxilanos (GAX), usando a terminologia de Ebringerova e outros em Adv. Polym. Sci., 2005, 186, 1-67. A soma de AGX e GAX pode ser 0,4-30 vezes a quantidade de arabinoxilanos puros. Em uma modalidade específica a quantidade de AGX é 0,5 a 24 vezes a quantidade de AX.
[00126] Adicionalmente ou alternativamente o xilano pode compreender uma ou mais unidades de monossacarídeo que não arabinose ligada à xilose. Em particular tal unidade pode ser selecionada do grupo de unidades de ácido urônico, unidades de ácido urônico metilado, unidades de fucose e unidades de galactose.
[00127] Uma ou mais das unidades de monossacarídeo no xilano podem ser substituídas com um composto fenólico, por exemplo, tal como ácido ferúlico. Em uma modalidade preferida, a quantidade de ácido ferúlico no ingrediente de fibra é 0,1 a cerca de 6% em peso. Após administração (oral) do produto, uma grande parte do ácido ferú- lico será em particular liberada no intestino, mais em particular em partes proximais do intestino delgado, através da ação de enzimas intestinais, por exemplo, aquelas que se originam de micro-organismos.
[00128] Em uma modalidade específica, os xilanos são parcialmente hidrolisados antes da inclusão no produto a fim de aperfeiçoar a solubilidade no produto pronto para uso ou aperfeiçoar o efeito de melhora sobre células de percepção lumicais, isto é, células enterocromafins e o efeito do produto. Em particular, um grau adequado de hidrólise (DH) é 2 a 10. Isso pode ser obtido aplicando um tratamento alcalino, uma hidrólise enzimática ou um processo de fermentação.
[00129] Em particular, na fabricação do ingrediente de fibra uma ou mais etapas de hidrólise enzimática podem ser aplicadas para remover material amidado, por exemplo, com amilase ou misturas de enzimas que têm atividade glicolítica, ou quebrar a matriz para permitir liberação de seus constituintes na pasta fluida de ingrediente (tais como pu- lulanases, por exemplo, aquelas isoladas de bactérias como conhecido na técnica, celulases ou hemicelulases).
[00130] Ainda, um tratamento enzimático pode envolver a hidrólise de moléculas de fibra polimérica em oligossacarídeos. Exemplos de enzimas adequadas incluem as xilanases (por exemplo, endoxilana- ses, por exemplo, derivadas de bacilis subtilis).
[00131] Em uma modalidade preferida o processo enzimático inclui uma hidrólise por uma xilanase. Fontes adequadas de xilanases que são capazes de hidrolisar xilanos de cereal são conhecidas na técnica. Em uma modalidade preferida a etapa de fermentação inclui uma etapa onde o material de fibra de cereal é submetido à fermentação por um lactobacillus ou uma combinação de um lactobacillus com levedura e opcionalmente ...
[00132] Em uma modalidade preferida a fibra ativa compreende a- rabinoxilanos que têm um grau de polimerização médio que é pelo menos 10% menor do que no grão natural, ou através da aplicação do processo de isolamento ou através da etapa enzimática. Mais preferivelmente arabinoxilanos que têm um grau de polimerização entre 3 a 18 perfazem mais de 60% em peso dos arabinoxilanos no ingrediente de fibra. Isso facilita sua funcionalidade no intestino delgado.
[00133] A TFF pode compreender um beta-glucano, que pode em particular perfazer 0,5 a 10% em peso da fração de fibra. A fibra não precisa ser provida em um produto de acordo com a invenção como um ingrediente quimicamente puro. Por exemplo, o ingrediente usado para provisão de fibra em um produto da invenção (o ingrediente de fibra) pode compreender ainda outros componentes que não fibra, que se originam da fonte da qual o ingrediente de fibra é obtido, tal como o germe ou (quantidades menores de) partes da casca de um cereal do qual o ingrediente de fibra é obtido. Em particular, o ingrediente usado para provisão de fibra em um produto da invenção pode compreender ainda carboidratos digeríveis, lipídeos e proteínas, mas geralmente em uma quantidade de menos do que 35% em peso da fibra que é usada no produto nutricional. Preferivelmente a quantidade de carboidratos digeríveis no ingrediente de fibra é menos do que 24% em peso. A quantidade de amido resistente no ingrediente de fibra pode ser até 20% em peso. Em uma modalidade adicional, a fibra compreende uma fibra alimentar selecionado do grupo de gomas, fibras de mucilagem, frações de grãos de leguminosas, sementes oleaginosas, raízes, frutas, folhas, tais como folhas de vegetais, e oligossacarídeos sintéticos. As ditas fibras podem ser uma fonte adicional de fibra ativa (por exemplo, hemiceluloses, xilanos ou arabinoxilanos de tal fonte), mas podem também prover outro tipo de moléculas de fibra, que podem ter propósito diferente da fibra ativa.
[00134] Oligossacarídeos sintéticos podem em particular ser aqueles compreendendo unidades de frutose ou unidades de galactose. Uma fibra de qualquer uma das ditas fontes é preferivelmente usada com uma fibra ativa selecionada das fibras de cereal, hemicelulose, xilanos e arabinoxilanos, tal como aqui descrito.
[00135] Uma ou mais dessas fibras na TFF podem ser incluídas para aperfeiçoar um ou mais aspectos da função intestinal. Em particular tal aperfeiçoamento é modulado por mecanismos alternativos que não a melhora da ativação das células enterocromafins, especialmente aquelas presentes nas partes proximais do intestino delgado. Esses mecanismos podem incluir aperfeiçoamento da função colônica, por exemplo, através do aumento do volume de teores luminais ou modulação dos padrões de fermentação no cólon.
[00136] A fração de fibra geralmente compreende fibra solúvel. Fibra insolúvel pode também estar presente.
[00137] Em uma modalidade preferida, pelo menos 40% em peso, mais preferivelmente mais do que 60% em peso, da fibra alimentar são solúveis em água a 20 graus Celsius.
[00138] A fração de fibra solúvel inclui preferivelmente um beta- glucano ou galactomanana se originado de goma guar hidrolisada ou parcialmente hidrolisada. Preferivelmente a fração solúvel compreende 15% em peso ou mais de fibras selecionadas do grupo de beta- glucanos, mais preferivelmente 18-90% em peso. Isso é pensado induzir um padrão de fermentação total que aperfeiçoa o desempenho intestinal em protocolos de tratamento pretendidos promover sinalização de serotonina no cérebro.
[00139] Beta 1,3-glucanos formam um grupo de carboidratos não digeríveis que pode ser encontrado em vários tipos de ingredientes. Por exemplo, levedura, cogumelos, algas e vários tipos de fibras de cereais os compreendem. Os beta-(1,3)glucanos podem compreender cadeias lineares de monossacarídeos que são predominantemente conectadas umas às outras por uma ligação beta 1,3 e opcionalmente parcialmente por beta 1,6-, como ocorre em algumas leveduras, e/ou opcionalmente por ligações beta 1,4, como ocorre em cereais ou grãos. Os glucanos pode ser lineares ou ser substituídos com, por exemplo, outros sacarídeos, com peptídeos ou aminoácidos e/ou com lipídeos ou ácidos graxos e podem ser solúveis ou insolúveis em condições naturais. Eles podem ter uma ampla faixa de peso molecular e ocorrem em várias formas especiais, que demonstram cada uma propriedades e atividades biológicas diferentes. De interesse especial são beta 1,3-glucanos que são parcialmente substituídos com sacarídeos que são ligados por uma ligação 1,4 beta à cadeia 1,3 beta conforme ocorre em fibra de cereal e grão. Na natureza eles tipicamente ocorrem a um grau alto como glóbulos insolúveis que podem ser reconhecidos sob microscopia como partículas que podem ter um diâmetro de 10 micrometros. Rompimento desses glóbulos é útil para torna-los solúveis e aumentar a eficácia biológica. Sonificação e homogeneização por alto cisalhamento ou alta pressão são técnicas adequadas para obter isso. As moléculas de beta 1,3-glucano podem absorver várias vezes suas quantidades molares de água e preparações secas comerciais demonstram graus diferentes de desidratação.
[00140] A fibra alimentar total no produto compreende preferivelmente fibra insolúvel. Tal fibra induz um padrão de fermentação específico, devido aos tipos diferentes de bactérias que preferivelmente começarão a crescer. Em particular, ela pode contribuir para uma produção favorável de metabolitos outros que não acetato no cólon.
[00141] Se presente, o teor de fibra insolúvel, com base em fibras totais no produto, preferivelmente é pelo menos 8% em peso, mais preferivelmente 18 a 72% em peso, em particular 22 a 58% em peso. Tais teores de fibra insolúvel altos são geralmente providos em um produto semissólido ou sólido. A quantidade de fibra insolúvel no produto pode ser selecionada para ser mais alta se uma matriz sólida for selecionada como veículo para os componentes ativos a serem administrados.
[00142] Em uma modalidade específica, as fibras insolúveis compreendem amido resistente. Em uma modalidade preferida, o amido resistente é amido retrógrado ou RS3. Em uma modalidade preferida adicional, a fração de amido resistente compreende mais de 50% em peso de polímeros lineares de 1,4 glucanos que têm um grau de poli- merização entre 10 e 35. Fontes naturais de tais amidos resistentes são feijões, ervilhas, batatas tratadas com calor e cereais tratados com calor. A presença simultânea no cólon de amido resistente e beta glu- canos, em combinação com os xilanos, apoiará o crescimento do tipo cero de espécies bacterianas de geração de butirato. Um teor preferido de amido resistente na fração de fibra é 3% em peso ou mais, mais preferivelmente 5-60% em peso, com base em fibras totais. Amido re-sistente é definido como sendo aqueles amidos que permanecem in- tactos após digestão durante 2 horas no sistema de Englyst e outros, Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 448-454.
[00143] Preferivelmente a TFF inclui uma ou mais fibras solúveis com base em mananas, tais como glucomananas, galactomananas, galactoglucomananas ou outros heterossacarídeos baseados em um oligômeros de manose ou polímeros de manose. Essas mananas podem ser isoladas de, por exemplo, goma guar ou goma Konjac, através da aplicação de uma combinação específica de métodos conhecidos na técnica. É preferido ter essas mananas pelo menos parcialmente hidrolisadas, de maneira que o ingrediente manana consista em mais de 88% em peso de oligossacarídeos tendo um grau de hidrólise entre 2 e 50.
[00144] Fontes adequadas para as mananas estão comercialmente disponíveis e incluem para goma guar Benefibre e Sunfibre. A quantidade de mananas em TFF é em uma modalidade mais do que 10% em peso, preferivelmente 14-40% em peso.
[00145] Em uma modalidade específica, a quantidade de homossa- carídeos indigeríveis, isto é, sacarídeos formados de um tipo único de unidades monossacarídeo, tais como inulina, fruto-oligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, está abaixo de 37% em peso. O teor de ho- mossacarídeos indigeríveis é preferivelmente menos do que 26% em peso, a fim de prevenir superativação de células enterocromafins.
[00146] Em uma modalidade específica a fração de fibra total em um produto (RTU) (para uso) de acordo com a invenção compreende 2 a 50%, preferivelmente 3 a 40%, mais preferivelmente 4 a 30%, em peso de galactanas. Esses galactanas são geralmente derivadas e isoladas de gomas tal como goma acácia. Preferivelmente essas galacta- nas são heterossacarídeos compreendendo pelo menos 7% em peso de porções açúcar não lactose. Preferivelmente mais de 88% em peso têm um grau de polimerização de 3 a 80.
[00147] Em uma modalidade específica a fração de fibra total no produto (para uso) de acordo com a invenção compreende poucas ou quaisquer substâncias pectínicas e/ou oligossacarídeos adicionados, a fim de obter o efeito sobre as células enterocromafins e comportamento conforme revelado neste pedido de patente e prevenir a liberação de muito acetato no intestino. Embora alguns ácidos urônicos estejam presentes na fibra de cereal e outras fibras naturais, como substitutos para xilanos ou como constituintes em quantidade pequena no ingrediente bruto, a natureza de tais sacarídeos indigeríveis geralmente di-fere daquelas pectinas adicionadas purificadas conforme revelado no WO2010147472. Em particular a quantidade de pectinas adicionadas, hidrolisados de pectina adicionada e ácidos urônicos adicionados é menos do que 40% em peso, preferivelmente menos do que 10% em peso da fração de fibra total no produto (para uso) de acordo com a invenção.
[00148] Ainda, o produto (para uso) de acordo com a invenção compreende em uma modalidade preferida nenhuma ou relativamente pouca D-ribose, a fim de prevenir descoloração indesejável do produto durante aquecimento e vida de prateleira. A quantidade de D-ribose adicionada é então preferivelmente menos do que 10% em peso, mais preferivelmente menos do que 2% em peso e sobretudo preferivelmente o produto é essencialmente livre de D-ribose.
[00149] A fibra pode ter um teor relativamente baixo de fibras ace- togênicas, ou ser livre de fibras acetogênicas, tais como inulina e fruto- oligossacarídeos e de pectinas ou homossacarídeos ácidos que compreendem menos do que 10% de que não um ácido urônico. O teor de fibras acetogênicas, se presente, na fração de fibra é geralmente menos do que 85% em peso, preferivelmente menos do que 40% em peso, mais preferivelmente menos do que 10% em peso da fração de fibra. Isso não só assegura uma liberação apropriada de ácidos graxos de cadeia curta que não acetato, mas também diminui a liberação de gases a partir da fermentação no intestino. Isso então também melhora o conforto gastrintestinal e diminui estufamento abdominal e flatulência. A inclusão das fibras reivindicadas de origem de cereal e a presença dos beta glucanos específicos, amido resistente e os xilanos específicos, também em combinação com as mananas conforme mencionado antes, assegura essa liberação de ácidos graxos enquanto diminuindo a quantidade de gás liberado no intestino durante a fermentação. Os gases da fermentação incluem hidrogênio, metano, nitrogênio e outros gases. Em uma modalidade vantajosa, administração das fibras de acordo com a invenção previne também uma diminuição do pH fecal abaixo de um valor de 7,0, preferivelmente abaixo de 7,1, e induz um pH de fezes mais preferivelmente entre 7,15 e 7,5, conforme medido através da determinação da acidez nas fezes. Isso reflete a presença de uma microflora não acetogênicas no cólon como um resultado de consumo do produto.
[00150] Em particular, a fibra alimentar, combinação ou composições nutricionais para uso de acordo com a invenção, onde sob condições existentes no cólon de um indivíduo ao qual a fibra (na combinação, na composição nutricional ou em outra forma) é administrada, pelo menos parte da fibra é fermentada desta maneira formando propionato, butirato ou acetato, onde a razão das quantidades molares da soma da quantidade de propionato formado mais butirato para a quantidade de acetato formado é pelo menos 0,2 e preferivelmente na faixa de 0,25 a 0,61, sobretudo preferivelmente na faixa de 0,56 a 0,61. Tal padrão de fermentação pode ser induzido por uma modificação da flora intestinal pela dieta, por exemplo, por uma mudança na razão das quantidades do filo Firmicutes para Bacteroidetes para uma razão de mais de 1,5.
[00151] O ingrediente de fibra de cereal preferivelmente fornece uma viscosidade relativamente baixa, quando disperso ou dissolvido. Isso permite uma palatabilidade alta do produto e então obediência. Preferivelmente, a fibra não causará um aumento significante de viscosidade dos teores luminais. Ainda, a viscosidade baixa permite digestão rápida dos componentes alimentares e sua absorção rápida. A baixa viscosidade não fornece uma resposta neuroendócrina apropriada devido à interação livre de teores luminais com o epitélio intestinal.
[00152] Os exemplos neste documento revelam várias das misturas de fibra que podem ter o efeito de melhora sobre a resposta neuroen- dócrina conforme causado pela ingestão oral de um remédio ou produto nutricional.
[00153] O teor de fibra alimentar em uma composição nutricional da invenção é geralmente pelo menos 2 g por 100 g da composição nutricional, em particular pelo menos 5 g por 100 gramas, mais em particular pelo menos 6 g por 100 g. O teor, em particular em um produto pronto para consumo, é geralmente menos do que 50 g por 100 g, em particular 40 g por 100 g ou menos.
[00154] Geralmente, o teor total de hemicelulose, incluindo xilanos (incluindo heteroxilanos, tais como arabinoxilanos) é pelo menos 0,5 g por 100 g da composição nutricional total, em particular pelo menos 2,5 g por 100 gramas, mais em particular pelo menos 5 g por 100 g. O teor total dessas fibras, em particular em um produto pronto-para- consumir, é geralmente menos do que 50 g por 100 g, em particular 45 g por 100 g ou menos, mais em particular 35 por 100 g ou menos.
[00155] Para um produto líquido, o teor de fibra está preferivelmente na faixa de 2-15 g/100 g da composição. Para um produto semissó- lido, o teor de fibra está preferivelmente na faixa de 6-24 g/100 g da composição. Para um produto sólido, o teor de fibra está preferivelmente na faixa de 6-40 g/100 g da composição.
[00156] Por dia cerca de 20 a cera de 1000 g do produto devem ser preferivelmente consumidos para induzir o efeito como desejado. Tipicamente a dose por dia será cerca de 30 a cerca de 400 g. Esta dose será tipicamente embalada em 1 a 10 porções para permitir fabricação de unidades de embalagem prontas para uso. Uma modalidade é um líquido embalado em um recipiente de 30 a 125 ml de volume.
A FRAÇÃO DE PROTEÍNA
[00157] A fração de proteína é definida ser a quantidade de nitrogênio no produto, conforme determinado através da aplicação do método de análises Kjeldahl, multiplicado por 6,25. A fração de proteína compreende compostos que compreendem mais de 66% em peso de unidades de aminoácido na molécula. Desta maneira, ela inclui aminoáci- dos livres e seus sais, ésteres de aminoácidos e peptídeos, incluindo proteínas intactas e hidrolisadas. A proteína pode ser substituída com um lipídeo, carboidrato ou outros componentes. A parte não aminoáci- do da fração de proteína pode ser nitratos e outros produtos nitroge- noso.
[00158] Quando aqui feito referência a aminoácidos, geralmente os aminoácido proteinogênicos são pensados. Desta maneira, quando se referindo a doses de aminoácidos, a dose para o isômero L é pensada, exceto glicina. Embora o corpo humano tenha a capacidade de converter D-isômeros em L-isômeros, e misturas racêmicas de aminoáci- dos pudessem em alguns casos ser úteis no contexto da invenção, o uso de L-isômeros na ausência de D-isômeros é preferido.
[00159] Vantajosamente, a fração de proteína compreende um pep- tídeo tendo pelo menos 7 unidades de aminoácido. Embora isso possa induzir uma reação alérgica em pessoas sofrendo de uma alergia para um epítopo presente na fração de proteína, a inclusão de tal peptídeo é preferida, a fim de diminuir a necessidade de inclusão de aminoáci- dos livres e obter um produto mais palatável. Isso permite obediência total do produto de acordo com a invenção pelos indivíduos pretendi- dos ser tratados com um produto de acordo com a invenção.
[00160] A fração de proteína em uma nutrição ou produto nutricional medicinal pode contribuir para as propriedades de saciedade ou indução de náusea da nutrição ou do produto. Vários modos de ação foram identificados na técnica. Algumas proteínas podem liberar peptídeos após digestão no intestino que induz a liberação de uma grande quantidade de CCK ou outros neuropeptídeos que são conhecidos causar náusea e saciedade. Outras proteínas podem coagular no estômago quando expostas à alta acidez e então ativar células sensíveis à pressão que estão localizadas no estômago e quando ativadas causam saciedade. Um terceiro mecanismo pode ser a ativação de células de sensibilização na parte proximal do intestino delgado enquanto apoiando a biossíntese de serotonina através da provisão de uma quantidade relativamente alta de seu precursor triptofano. Embora obviamente um produto nutricional possa ser planejado ter uma fração de proteína que induz as menores sensações de náusea e saciedade, os benefícios da fibra cereal se tornam evidentes quando o alimento medicinal compreende tais proteínas de indução de saciedade.
[00161] As propriedades de indução de saciedade de uma proteína se tornam mais evidentes quando a proteína está presente em concentrações altas. Então em uma modalidade preferida a fibra está presente em um produto alimentício ou nutricional medicinal onde o teor de proteína é maior do que 8 g por 100 ml. Em uma modalidade diferente a fração de proteína no produto contribuiria mais de 18% da energia do produto, usando os valores Atwater para a quantidade de energia que é gerada por lipídeos, proteínas e carboidratos digeríveis e um valor nulo (zero) para carboidratos não digeríveis.
[00162] Uma fonte de triptofano é geralmente provida em combinação com a fibra alimentar (ativa) em um uso de acordo com a invenção. Triptofano pode ser administrado separadamente ou junto com a fibra alimentar.
[00163] Em uma modalidade, a fonte de triptofano compreende trip- tofano livre, um sal do mesmo, um éster do mesmo ou um composto tendo uma ligação amida ou peptídeo com triptofano, por exemplo, um dipeptídeo compreendendo uma unidade triptofano.
[00164] O teor de triptofano (incluindo triptofano presente em forma ligada em peptídeos e outros compostos compreendendo uma unidade triptofano, tal como um éster de triptofano) em uma composição nutricional da invenção é geralmente 2 mg/g da composição total ou mais, preferivelmente 3 mg/g da composição total ou mais. Geralmente o teor é 6 mg/g ou menos, pelo menos em produtos líquidos. O teor pode ser maior, no entanto, em particular no caso da composição ser um produto concentrado que deve ser diluído antes da administração, por exemplo, reconstituído em água ou misturado com outro produto nutricional.
[00165] Em uma modalidade, a razão do peso de triptofano para aquele dos aminoácidos neutros grandes leucina, isoleucina e valina na fração de proteína do produto é pelo menos 0,22, preferivelmente 0,23 a 20 e sobretudo preferivelmente 0,28 a 4. Preferivelmente a razão do peso da soma de leucina mais isoleucina e valina para o peso da soma de treonina, histidina e lisina é menor do que 2,8, preferivelmente 0,8 para 2,4.
[00166] Vantajosamente, em um uso da invenção, a fibra alimentar e o triptofano são administrados juntos como parte de uma composição nutricional. Para este propósito, fibra alimentar; fibra de arroz ou uma fibra similar a ela são em particular vantajosas.
[00167] O uso da fibra alimentar, tal como fibra de cereal, que pode ser fibra de arroz, em combinação com triptofano é vantajosa para um amplo fornecimento de triptofano rapidamente disponível para o compartimento de sangue após ingestão oral e um baixo fornecimento de outros aminoácidos, que impedem a passagem de triptofano pela barreira sangue cérebro. Então alguns aminoácidos no produto dietético têm uma razão de peso relativamente alta de triptofano para a soma de aminoácidos grandes, em particular para os aminoácidos neutros grandes (LNAA) (Large Neutral Amino Acids), isto é, os aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), tirosina e fenilalani- na.
[00168] Em particular para uma composição nutricional para uso de acordo com a invenção é desejável que ela seja rapidamente digerível. Isso assegura uma exposição relativamente baixa das partes inferiores do GIT a vários componentes no alimento e a triptofano dietético, comparado com a administração de triptofano na forma de proteínas de digestão lenta.
[00169] A fim de conseguir isso preferivelmente (1) uma fração de proteína é usada, a qual compreende uma razão em peso alta de trip- tofano para a soma de aminoácidos neutros grandes e/ou (2) o produto deve permitir digestão fácil da fração de proteína. Uma razão alta é em particular uma razão maior do que em uma proteína tal como caseína. Proteínas adequadas incluem proteínas isoladas da soja, de plantas (feijões, semente, grãos, tubérculos, etc), de peixe, krill, animais (carne, pele, órgãos), algas, ovos e de cogumelos. São conhecidos na técnica métodos para isolar frações de proteína dessas fontes e incluem trituração e moagem, peneiramento, dissolução e solubilização, extração, separação e purificação. Hidrólise parcial pode aperfeiçoar as propriedades tecnológicas desses ingredientes.
[00170] Especialmente preferidas são misturas de proteína que compreendem um ou mais, preferivelmente dois, mais preferivelmente três, membros do grupo de uma proteína da ervilha, proteína da soja, proteína do peixe, proteína do ovo e proteína da soja.
[00171] Em uma modalidade preferida as proteínas estão presentes em seu estado natural no produto que é pronto para consumo. Tipicamente durante a fabricação dos ingredientes da proteína, bem como durante a fabricação de produtos misturados que incluem esses ingredientes de proteína, as proteínas neles são pelo menos parcialmente hidrolisadas. Isso induz formação de dissulfeto intramolecular - e in- termolecular, que aumenta o caráter globular de proteínas e impede acesso ou atividade de proteases digestivas tais como pepsina, tripsi- na e quimotripsina. Desta maneira, em uma modalidade preferida, na fração de proteína em uma composição (para uso) de acordo com a invenção ligações sulfidrila naturais estão ainda presentes em pelo menos 20%, preferivelmente pelo menos 35%, sobretudo preferivelmente pelo menos 80%. Isso pode ser medido através da medição da quantidade de porções sulfidrila ligadas à proteína e comparando o valor com o valor medido dos ingredientes de proteína conforme usado na fabricação do produto e obrigatoriamente declarado no rótulo do mesmo produto.
[00172] A maneira que as proteínas podem ser protegidas durante a fabricação dos ingredientes ou do produto pronto para uso que compreende esses ingredientes de proteína é preferivelmente selecionada do grupo de 1) prevenção de contato com oxigênio através da diminuição do tempo e grau ao qual essas proteínas podem entrar em contato com oxigênio na atmosfera, 2) prevenção da inclusão de substâncias oxidantes, 3) diminuição da taxa de reação com compostos oxidantes, através da otimização do tratamento com calor e prevenção da inclusão de substâncias de catálise, tais como elementos traço e substâncias ativas redox tais como antioxidantes e opcionalmente 4) aplicação de uma etapa de redução separada quando necessário.
[00173] Um grau relativamente baixo de aquecimento do produto e em particular da fração de proteína evita desnaturação da proteína. A presença de proteína não desnaturada no produto é compreendida ser benéfica no cuidado nutricional ou outros tratamentos de indivíduos sofrendo de emoções negativas ou comportamento introvertido. Proteínas e peptídeos não desnaturados podem demonstrar uma melhor capacidade de digestão nas partes proximais do intestino e então melhorar a absorção de triptofano no cérebro.
[00174] Desta maneira, os inventores acreditam que durante a preparação ou processamento adicional de uma composição compreendendo proteína, é aconselhável que seja prestada atenção para prevenir desnaturação de proteína. Isso pode ser feito através da aplicação de uma otimização de condições de processamento, prevenção de aquecimento excessivo e similar. O grau de tratamento com calor que é aplicado ao produto pode, por exemplo, ser avaliado medindo os componentes Maillard e o grau de amarronzamento. Devido à última razão também a inclusão de açúcares de redução, tal como ribose ou frutose, especialmente na forma de monossacarídeo é preferivelmente evitada.
[00175] A composição de aminoácido dos ingredientes de proteína pode ser medida através da aplicação de métodos conhecidos na técnica, que incluem hidrólise ácida ou alcalina de ligações peptídeos na proteína, purificação do extrato, derivatização química dos aminoáci- dos, separação cromatográfica e detecção dos componentes individuais.
[00176] Preferivelmente uma proteína está presente, a qual induz uma resposta pós-prandial que inclui efeitos neurológicos e endócrinos no intestino e no sistema nervoso entérico, que modulam a saciedade, náusea. Ainda, é preferido que as proteínas modulem a resposta, por exemplo, do pâncreas para a concentração sistêmica de glicose e a- minoácidos. Isso induz, por exemplo, um padrão de liberação específico de insulina e glucagon. Essas proteínas são caracterizadas por indução de uma quantidade relativamente grande de glucagon compa- rado com insulina, quando comparado com misturas de proteína convencionais que são usadas em produtos alimentícios medicinais à base de caseína.
[00177] A composição de aminoácido é preferivelmente otimizada para ajudar tais efeitos, em particular o efeito sobre a resposta nos sistemas serotonérgicos. Uma quantidade relativamente grande de tripto- fano para a soma de aminoácidos neutros grandes como acima discutido é então preferida.
[00178] Ainda, é preferido que o teor da soma de glutamato mais glutamina seja preferivelmente alto na fração de proteína, em particular mais de 18 g por 100 g de fração de proteína, mais preferivelmente 20 a 26 g por 100 g de fração de proteína, porque isso facilita o funcionamento dos sistemas nervosos no trato gastrintestinal, em particular a atividade do nervo vago ativado por serotonina. Em uma modalidade específica glutamato ou glutamina está presente em um produto da invenção, preferivelmente na faixa de 0,4 a 10 g por 100 g da fração de proteína.
[00179] A quantidade de equivalentes de cisteína é geralmente mais de 1,7 g, preferivelmente 1,8 a 2,8 g, por 100 g da fração de proteína. Isso permite liberação suficiente de sulfito de hidrogênio para modular resposta de GIT no caso o produto ser usado em situações de pessoas que têm um intestino parcialmente inflamado. Equivalentes de cisteína adequados são cisteína, formas N-acetiladas de cisteína, tal como N-acetilcisteína e peptídeos ricos em cisteína, tais como peptí- deos de queratina ou outras proteínas ricas em cisteína, ou proteínas específicas de ovo ou soro.
[00180] A quantidade de aminoácidos de cadeia ramificada é preferivelmente baixa para obter a razão mais alta possível de triptofano para aminoácidos neutros grandes. Então preferivelmente uma composição (para uso) de acordo com a invenção é essencialmente livre de leucina livre adicionada, incluindo um sal da mesma.
[00181] Preferivelmente uma composição (para uso) de acordo com a invenção é essencialmente livre de prolina livre adicionada, incluindo um sal da mesma.
[00182] A quantidade de treonina na fração de proteína é preferivelmente relativamente alta a fim de permitir uma resposta neuroendó- crina apropriada em pacientes subnutridos ou idosos. Sem desejar ser limitado a uma teoria, o efeito de treonina é pensado estar relacionado com sua habilidade em facilitar interação apropriada entre teores lumi- nais e enterocromafins e células endócrinas, ou diretamente ou através de micro-organismos mucosais. Por esta razão a quantidade de treonina no produto é preferivelmente e mais do que 5,2 e preferivelmente mais do que 6,2 g por 100 g de proteína.
[00183] Isso pode ser conseguido através da inclusão de uma fonte de proteína apropriada, tal como proteína do soro, ou adição de treo- nina livre ou seus sais ou peptídeos durante fabricação ou aplicação da combinação dessas medidas.
[00184] A concentração de arginina no produto é preferivelmente relativamente alta a fim de facilitar a ativação mediada por óxido nítrico do nervo vago. Preferivelmente a quantidade de arginina na fração de proteína é mais do que 5 g, mais preferivelmente 5,4 a 9 g, sobretudo preferivelmente 5,6 a 8 g de arginina por 100 g da fração de proteína.
[00185] Proteínas de origem de planta, por exemplo, de cereais, tais como centeio e trigo, têm uma razão de peso baixa de triptofano para a soma de aminoácidos neutros grandes. Isso significa que as outras proteínas na fração de proteína do produto devem compreender muito triptofano ou alternativamente ou adicionalmente uma ou mais outras fontes de triptofano devem ser usadas, tal como triptofano livre (como ácido, sal) ou peptídeos ricos em triptofano. Preferivelmente L- triptofano livre adicionado como aminoácido, seu sal, seu éster ou co mo um oligopeptídeo (isto é, um peptídeo tendo até 10 unidades de aminoácido), em particular como dipeptídeo, preferivelmente é provido em uma quantidade de 0-12, mais preferivelmente 0,2 a 4 g de L- triptofano por 100 g da fração de proteína.
[00186] Um produto da invenção é geralmente essencialmente livre de caseína. Se presente, o teor de caseína é tipicamente menos do que 15% em peso, preferivelmente menos do que 2% empeso da fração de proteína.
[00187] A soma de proteínas do soro de laticínio e proteínas vegetais é geralmente 5 a 100% em peso, preferivelmente 22 a 98% em peso da fração de proteína.
[00188] Em uma modalidade específica, a razão do peso de proteína de vegetal (que é tipicamente baixa em aminoácidos de cadeia ramificada) comparado com aquele da proteína de laticínio é pelo menos 0,05 (p/p), preferivelmente pelo menos 0,2 (p/p).
[00189] Uma fração de proteína preferida, em particular para uso em um tratamento de uma pessoa sofrendo de um distúrbio de humor - ou comportamental que é sensível a alérgenos alimentares satisfaz as características que seguem:
[00190] - triptofano é mais de 1,9 g por 100 g da fração de proteína
[00191] - a fração de proteína compreende L-triptofano livre como aminoácido, seu sal, seu éster ou como um peptídeo tendo 2-6 resíduos de aminoácido.
[00192] - 5-95% em peso, com base na fração de proteína total, de peptídeos têm 2-6 unidades de aminoácido.
[00193] A dosagem da proteína é preferivelmente relativamente baixa, em particular menos de 6 g por dose, preferivelmente menos do que 5,5 g por dose, mais preferivelmente menos do que 4,9 g por dose. No entanto, com base na contribuição para a energia total o teor de proteína no (produto pronto para uso) é preferivelmente mais do que 18% en, usando as constantes Atwater para o cálculo. O último é porque outros componentes de provisão de energia, em particular lipídeos, - se presentes - estão preferivelmente em uma quantidade relativamente baixa no produto. Preferivelmente o produto tem a forma de um líquido ou semissólido.
[00194] Em uma modalidade específica, a fração de proteína compreende lisozima como fonte de triptofano. A quantidade de hidrolisado de lisozima tendo um DH de menos do que 10 nesta modalidade é geralmente menos do que 25% em peso, preferivelmente menos do que 20% em peso, mais preferivelmente menos do que 10% em peso, da quantidade de hidrolisado de lisozima no produto que tem um DH de mais de 20. Preferivelmente a quantidade de polipeptídeos de triptofa- no de proteína intacta hidrolisada na fração de proteína é menos do que 1% em peso. Preferivelmente a fração de proteína compreende 80% em peso ou menos e mais preferivelmente menos do que 30% em peso de proteína hidrolisada, devido a razões de gosto.
[00195] Em uma modalidade vantajosa, a fração de proteína também contribui para apoiar o papel do produto conforme reivindicado no funcionamento do sistema dopaminérgico. Este sistema inclui a liberação de dopamina quando alimento é observado ou rapidamente antes dele ser consumido e pode ser medida como um apetite aumentado. Em adição o papel de apoio compreende um melhor funcionamento de receptores de dopamina, em particular o aumento do efeito de dopa- mina que é liberada antes ou durante os primeiros estágios de alimentação.
[00196] A fração de proteína é preferivelmente rapidamente digerível, que permite que células EC que estão localizadas nas partes distais do íleo liberem serotonina a um grau maior do que as plaquetas sanguíneas podem absorver e então induzem um efeito de saciedade e náusea através da ativação de receptores 5HT3 na CTZ (zona de disparo de quimiorreceptor) (Chemoreceptor Trigger Zone) da medula.
[00197] A fração de proteína preferivelmente também induz uma liberação de CCK relativa baixa pelas células l no duodeno após consumo, porque ela geralmente compreende uma quantidade baixa de caseína kappa. As proteínas do soro, se presentes, então compreendem preferivelmente soro ácido. Mais preferivelmente soro ácido é mais do que 40, sobretudo preferivelmente 51-100% em peso das proteínas do soro.
[00198] Se o produto nutricional estiver em uma forma líquida, o produto é preferivelmente uma emulsão homogênea compreendendo pelo menos uma fração de proteína, lipídeos, carboidratos, uma fibra e uma fração mineral. Após consumo e passagem pelo estômago a emulsão desta maneira induz uma liberação de colecistoquinina (CCK) que é relativamente baixa, comparado com produtos da técnica anterior.
[00199] O produto tem preferivelmente uma quantidade relativamente baixa de ácidos orgânicos ou é essencialmente livre dos mesmos. Em uma modalidade preferida particular a quantidade de ácidos orgânicos que são tipicamente declarados como carboidratos digeríveis no rótulo do produto é menos do que 5% em peso, preferivelmente menos do que 2% em peso e mais preferivelmente menos do que 1% em peso da fração carboidrato digerível. Quando expressa como a razão para a proteína, a quantidade de ácidos orgânicos para a quantidade total de proteína no produto é geralmente menos do que 8 g de ácido orgânico por g de proteína pura no produto, e preferivelmente menos do que 6 g, mais preferivelmente menos do que 5 g de ácido orgânico por g de proteína. Este critério se aplica a ácidos orgânicos tais com ácidos mono- ou di- ou tri-carboxílicos, e em particular a ácidos di- e tricarboxílicos. Mais em particular ele se aplica a citrato e seus sais.
[00200] Isso facilita proteólise de proteínas dietéticas do produto já no estômago, predominantemente permitindo acidificação rápida dos teores gástricos para o valor de pH que é mais próximo do valor ótimo para as enzimas proteolíticas no intestino, incluindo pepsina. Esta pré- digestão rápida também permite passagem mais rápida pelo piloro do estômago e permite uma neutralização mais rápida dos conteúdos digeridos que entram no duodeno. Isso diminui a liberação de CCK comparado com alimentos convencionais.
[00201] Esses efeitos sobre os sistemas dopaminérgico e seroto- nérgico contribuem para um comportamento alimentar desejado em indivíduos com necessidade do produto conforme reivindicado, porque as quantidades desejadas integrais do produto de acordo com a invenção são consumidas; em outras palavras a obediência ao protocolo alimentar com o produto conforme reivindicado é excelente, preferivelmente mais de 90%. Obediência com um nível desejado e ingestão de nutriente saudáveis é um grande problema nos indivíduos sofrendo dos distúrbios serotonérgicos, depressão, distúrbios comportamentais e outras doenças conforme mencionado no presente documento.
[00202] Uma taxa de digestão superior de uma composição preferida da invenção, incluindo a fração de proteína, pode ser obtida de várias maneiras. É então preferido criar uma resistência ou capacidade de tampão baixa no produto pronto para consumir, para uma taxa de digestão superior.
[00203] O WO 2012/092082 revela fórmula infantil de baixa caloria que permite boa digestão de proteínas dietéticas. Ao diminuir a densidade de energia para um valor de 200-500 kcal/l e diminuindo a quantidade de microingredientes que estão incluídos para 30-80% das quantidades em fórmula infantil normal a requerente tem como objetivo reduzir a capacidade de tampão. No presente pedido, os inventores têm como objetivo aperfeiçoar a digestibilidade de maneiras diferentes. A seleção da natureza da proteína foi discutida acima. Ainda, parece que a matriz do produto é importante, por exemplo, em termos de teor de matéria seca e presença de material insolúvel. Na presente invenção uma medida preferida para reduzir a capacidade ou resistência de tampão é diminuir a inclusão de um ácido orgânico em uma composição da invenção. O teor de fósforo no produto pronto para comer é então preferivelmente menos do que 14 mg, mais preferivelmente 3-13 mg por g de fração de proteína no produto. O pH do produto está na faixa de 3,0 a 7,4 e a osmolaridade e a viscosidade são relativamente baixas. O teor da fração de proteína em uma composição nutricional da invenção é geralmente pelo menos 5 g por 100 g da composição nutricional total, em particular pelo menos 8 g por 100 gramas, mais em particular pelo menos 14 g por 100 g. O teor, em particular em um produto pronto para comer, é geralmente menos do que 50 g por 100 g, em particular 40 g por 100 g ou menos, mais em particular 25 g por 100 g ou menos.
[00204] Para um produto líquido, o teor da fração de proteína está preferivelmente em uma faixa de 5-9 g/100 g da composição. Para um produto semissólido o teor da fração de proteína está preferivelmente na faixa de 8-20 g/100 g da composição. Para um produto sólido o teor da fração de proteína está preferivelmente na faixa de 14-40 g/100 g da composição.
OS CARBOIDRATOS DIGERÍVEIS
[00205] Se presentes, a fração de carboidratos digeríveis tem preferivelmente um índice glicêmico baixo (GI) (Glycaemic Index). Isso assegura um aumento pequeno e lento de NACH nas células do intestino, nos sistemas nervosos, células imune e no fígado. Isso é considerado ser benéfico para manutenção de potencial redox apropriado na célula, enquanto ao mesmo tempo gerando um fluxo suficientemente grande de equivalentes de redução para a mitocôndria de células no intestino, células imunes e células dos sistemas nervosos no trato gas-trintestinal, no nervo vago e no cérebro, para gerar energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina) (Adenosine Triphosphate).
[00206] Deve ser notado que na técnica anterior foi proposto consumir quantidades grandes de fontes de glicose rapidamente digeríveis a fim de prevenir catabolismo muscular e aumentar a biossíntese de serotonina no cérebro (Wurtman e outros, 2003, Am. J. Clin. Nutr. 77, 128-132).
[00207] A velocidade de liberação de porções de glicose no GIT é considerada ser de grande interesse. A maneira de determinar o valor do GI é conhecida na técnica e inclui medição da concentração de glicose em sangue durante as duas primeiras horas após administração oral do produto a ser testado e comparação do valor da área sob a curva com aquele obtido após administração de glicose, que é suposta ter um valor de 100. Isso pode ser determinado através do método descrito em Englyst e outros, Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 448-454.
[00208] O valor de GI da fração de carboidrato digerível é preferivelmente menos do que 80, mais preferivelmente 20 a 72, sobretudo preferivelmente 20 a 64. O valor de GI da fração de carboidrato digerível total obedece este critério, embora os vários carboidratos digeríveis na fração total possam demonstrar valores de GI diferentes, e alguns podem ter até mesmo um índice de GI acima de 64 ou até mesmo acima de 80. É desejável que a quantidade de tais carboidratos digeríveis individuais seja também baixa. Em particular a quantidade de glicose livre na fração de carboidrato digerível total é preferivelmente menos do que 10% em peso, mais preferivelmente menos do que 4% em peso, a fim de prevenir uma diminuição pós-prandial de liberação de grelina. Os inventores consideram uma liberação de grelina alta após consumo do produto desejável, por exemplo, a fim de aumentar a taxa de digestão do produto.
[00209] A fração de carboidrato digerível compreende preferivelmente carboidrato lentamente e rapidamente digerível. Os carboidratos digeríveis rápido manterão rapidamente a quantidade de LNAA sistêmico baixa em situações catabólicas. Mais de 3 vezes, preferivelmente mais de 4 vezes, o peso de carboidratos lentamente digeríveis deve ser incluído, comparado com o peso de carboidratos rapidamente digeríveis. Isso assegura um efeito anticatabólico de longa duração e um bom gosto do produto.
[00210] Exemplos de tais carboidratos lentamente digeríveis são alguns amidos, alguns tipos de oligômeros de pululano grandes, trea- lose, isomaltulose, carboidratos quimicamente modificados e vários resíduos de carboidratos digeríveis, como presente nas frações de fibra usadas no produto, tal como a fibra de cereal. A velocidade de di- gestibilidade dos ingredientes incluídos no produto pode ser medida através da aplicação do método padrão conhecido na técnica para este propósito: Englyst e outros, Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 448-454. Esses carboidratos que são digeridos sob essas condições padrão para monossacarídeo no período entre 20 e 120 minutos após o início do experimento foram considerados ser lentamente digeríveis. Aqueles que não foram ainda digeridos em 120 minutos após o início foram considerados ser fibras.
[00211] A quantidade de carboidratos digeríveis no produto é geralmente até 8 vezes, preferivelmente até 5 vezes, sobretudo preferivelmente menos do que 4 vezes a quantidade de proteína a fim de ter o efeito de proteína maior do produto. Especialmente quando ele é usado como um suplemento, os carboidratos digeríveis serão consumidos em grandes quantidades de qualquer maneira e carboidratos digeríveis em excesso prejudicarão a saúde de indivíduos resistentes à insulina, tais como os diabéticos, muitas pessoas obesas e muitos idosos. Resistência à insulina é fortemente associada com os problemas comportamentais que se objetivo tratar pelo produto de acordo com a invenção.
[00212] É preferido que pelo menos parte dos carboidratos se origine das frutas do gênero Musa. Plantas e bananas podem ser usadas como fonte de carboidratos digeríveis e fibras. As frutas compreendem quantidade diferente de carboidratos digeríveis tais como açúcares, dependendo da espécie e do grupo de amadurecimento da fruta no momento da medição ou uso. Uma banana Cavendish típica compreenderá cerca de 12,2 g de açúcares (=cerca de 53% em peso de carboidratos totais), 2,6 g de fibra e cerca de 8 g de carboidratos oligomé- ricos e poliméricos. Os ingredientes derivados de fruta que são preferivelmente usados na fabricação dos produtos de acordo com a invenção compreendem açúcares prontamente digeríveis em uma quantidade de menos do que 45% em peso, preferivelmente menos do que 36% em peso, mais preferivelmente menos do que 18% em peso da fração de carboidrato total no ingrediente. Também a quantidade de amido rapidamente digerível é baixa.
[00213] Em uma modalidade específica, a quantidade de carboidratos derivados de banana está entre 1 e 70 - preferivelmente 2-60% em peso da quantidade de carboidratos digeríveis no produto total. Ingredientes adequados incluem um purê de frutas selecionadas ou um extrato da fruta. Dependendo da composição final do produto pronto para usar quantidades diferentes de banana ou quantidades diferentes podem ser usadas. O purê de banana pode ser incluído em um teor de 0,2 a 26% em peso no produto pronto para uso.
[00214] A quantidade de carboidratos digeríveis em um produto nutricional (para uso) de acordo com a invenção é preferivelmente pelo menos 8% em peso, em particular 8-70% em peso, da composição total (em particular quando presente em uma forma pronta para comer). O tipo de carboidratos digeríveis é preferivelmente selecionado com base no critério que a quantidade de fontes de glicose rapidamente disponíveis é relativamente baixa, enquanto ainda criando um gosto agradável que é apreciado pela pessoa que deve ser tratada de acordo com a invenção, em particular uma pessoa que sofre de um distúrbio de humor - ou comportamental ou pessoa que está consumindo um produto de acordo com a invenção como uma medida profilática para prevenir ocorrência de tal distúrbio. Desta maneira, a abundância de maltodextrina e xaropes de glicose/frutose, se presentes de algum modo, é preferivelmente relativamente baixa. Em uma modalidade vantajosa, a composição nutricional compreende um ou mais ingredientes lentamente digeríveis, selecionados do grupo de isomaltulose (ou palatinose), isomaltose e trealose.
[00215] Uma mistura preferida de carboidratos digeríveis no tratamento de um distúrbio de humor ou comportamental obedece os critérios abaixo:
[00216] 1) a soma de maltodextrinas e xarope de glicose-frutose é 2-90% em peso;
[00217] 2) purê de lactose, galactose ou bananas > 2% em peso;
[00218] 3) a soma de isomaltulose, trealose e isomaltose >2 % em peso;
[00219] 4) frutose livre 1 a 8% em peso.
[00220] O tipo e a quantidade de carboidratos digeríveis parecem ser importantes não apenas para prover uma quantidade mínima de glicose e doçura ao produto a consumir, mas também regular o potencial redox em células intestinais, células imunes, células hepáticas e neurônios. Em uma modalidade, um produto de acordo com a invenção tem como objetivo prevenir formação em excesso de equivalentes de redução, tal com NADH.
[00221] Um aperfeiçoamento da situação redox no tecido alvo ou células alvo pode ser medido através da medição da razão em peso de NADH para NAD+ ou NADPH para NADP+ ou de metabolitos derivados, tal como lactato para piruvato, ou glutationa oxidada para gluta- tiona reduzida, como conhecido na técnica. Esses valores podem ser comparados com valores que são obtidos após alimentação sob condições idênticas dos produtos conforme conhecido na técnica até agora.
[00222] É importante que a quantidade de NADH no citosol de células no tecido alvo tenha diminuído após alimentação com uma fibra alimentar, combinação ou composição nutricional de acordo com a invenção. Um valor menor resultará no final em expressão menor de proteínas de estresse, tais como várias proteínas de choque térmico, por exemplo, de HSPA5, ou proteínas de estresse alternativas tais como enolase 1 e GAPDH.
[00223] O teor da fração de carboidrato digerível em uma composição nutricional da invenção é geralmente pelo menos 4 g por 100 g da composição nutricional total, em particular pelo menos 5 g por 100 gramas, mais em particular pelo menos 8 g por 100 g. O teor, em particular em um produto pronto para comer, é geralmente menos do que 80 g por 100 g, em particular 70 g por 100 g ou menos, mais em particular 50 g por 100 g ou menos.
[00224] Para um produto líquido, o teor de carboidrato digerível está preferivelmente na faixa de 1,5 para 9 g/100 g da composição.
[00225] Para um produto semissólido o teor de carboidrato digerível está preferivelmente na faixa de 6-30 g/100 g da composição. Para um produto sólido o teor de carboidrato digerível está preferivelmente na faixa de 16-70 g da composição.
A FRAÇÃO DE LIPÍDEO
[00226] A quantidade de lipídeos na composição nutricional é preferivelmente relativamente baixa a fim de prevenir uma liberação de PYY- e CCK pós-prandial grande. Em uma modalidade específica esta quantidade é menos do que 4 g, preferivelmente menos do que 3 g, mais preferivelmente menos do que 2 g, sobretudo preferivelmente menos do que 1,7 g por dose.
[00227] A concentração de composição nutricional variará dependendo do tamanho da porção pretendida, mas é tipicamente menos do que 4% em peso. A contribuição da fração de lipídeo para a energia total conforme provido pela fórmula completa por sua proteína e carboidratos digeríveis pode ser calculada usando o cálculo Atwater que designou fatores de cálculo teóricos de 16,7, 16,7 e 37,7 kJ por grama de respectivamente proteína, carboidratos digeríveis e lipídeos, e uma contribuição de zero para outros constituintes alimentares. Nos produtos de acordo coma invenção a fração de lipídeo tipicamente estará na faixa de 1 a 35% en, preferivelmente 3 a 29% en, mais preferivelmente 5 a 22% en.
[00228] A fração de lipídeo compreende preferivelmente mais de 1%, preferivelmente 3 a 100%, mais preferivelmente 6 a 60% de um óleo compreendendo mais de 2 g, preferivelmente mais de 20 g, da soma de ácido eicosapentaenoico e docosaexaenoico por 100 g de ácidos graxos, a fim de aumentar a sensibilidade dos receptores em células EE, nas células EC e no sistema nervoso central e no ENS, mas especialmente aumentar a liberação de dopamina no núcleo a- cumbente e regiões estriatais envolvidas em sensação de recompensa e função de neurônio motor. Receptores importantes que são sensibilizados pelo produto de acordo com a invenção são receptores acoplados à proteína G em neurônios. Os efeitos do produto sobre funciona-mento da membrana resultam em melhor localização de receptores e melhor acoplamento a proteínas G intracelulares. Isso se aplica, por exemplo, ao receptores CB1 canabinoides.
[00229] Preferivelmente, a fração de lipídeo da composição nutricional compreende 1-10% em peso de óleo marinho a fim de ajudar processamento e distribuição apropriados de receptores de serotonina no corpo da pessoa que está sofrendo de um distúrbio de humor ou comportamental. Em particular, a fração de lipídeo contribui para o efeito do produto em redistribuir receptores 5HT1A em neurônios e a internalização de receptores 5HT2 em neurônios, a expressão relativa de receptores de serotonina nos órgãos e a liberação mediada por vesícula de neurotransmissores, tal como serotonina.
[00230] Em uma modalidade, a composição nutricional compreende uma fonte de ácido docosaexaenoico (DHA) ou ácido eicosapentae- noico (EPA).
[00231] Em uma modalidade preferida, a razão em peso de ácido eicosapentaenoico (EPA)- e docosaexaenoico (DHA) no produto é maior do que 0,8, mais preferivelmente 1,0 a 30, mais preferivelmente 2,0 a 20.
[00232] Ao invés dos ácidos graxos puros também equivalentes podem ser usados, os quais são adequados para uso em alimento medicinal e incluem sais, ésteres e éteres, incluindo formas glicerídeo e fosfolipídeo, como conhecido na técnica. Quando fazendo cálculos de quantidades, pode ser suposta a mesma biodisponibilidade que o ácido graxo puro e uma contribuição de ácido graxo que é similar à quantidade de moles de ácidos graxos na molécula completa e correção do peso da molécula completa.
[00233] Uma propriedade importante da fração de lipídeo é sua habilidade em contribuir para as propriedades de baixa saciedade do produto pronto para uso. Em uma invenção vantajosa a composição nutricional da invenção é adequada para induzir uma resposta de gre- lina relativamente alta após consumo (oral) do produto. A fim de contribuir para esta caraterística a fração de lipídeo compreende por 100 g preferivelmente mais de 2 g de ácido octanoico (=C8:0) e mais preferivelmente 4 a 40 g, sobretudo preferivelmente 8 a 20 g de ácido octa- noico ou seus equivalentes (todos com base no teor de lipídeo total). Equivalentes de ácido octanoico são aquelas substâncias químicas que quando consumidas por humanos aumentam a concentração no sangue de compostos que compreendem ácido octanoico, tais como glicerídeos. Exemplos de equivalentes de ácido octanoico são sais de octanoato, ésteres ou éteres de ácido octanoico tal como acetil- octanoato ou butil-octanoato ou triglicerídeos. Óleo de triglicerídeo de cadeia média refinado foi verificado ser uma boa fonte de ácido octa- noico endógeno.
[00234] A seleção de quantidade e tipo de lipídeos na fração de lipídeo preferivelmente contribui para a resposta de CCK- e PYY pós- prandial relativamente baixa após consumo do produto. Isso é conseguido porque os lipídeos são facilmente digeríveis e formam as mice- las certas no duodeno após liberação das secreções de bile. Isso é preferivelmente conseguido incluindo a fração de lipídeo no produto como gotículas que são homogeneamente distribuídas no produto. É também preferido incluir um sistema emulsificante que interfere o mínimo possível com os eventos emulsificantes no duodeno. Esse é o motivo pelo qual a quantidade de diglicerídeos e especialmente mono- glicerídeos é preferivelmente relativamente baixa. Em uma modalidade preferida a quantidade da soma de mono- e diglicerídeos é menos do que 10%, preferivelmente menos do que 2%, em peso da fração de lipídeo. A quantidade total de fosfolipídeos e lisofosfolipídeos é geralmente 0,5-12 g, preferivelmente 0,7-6 g, mais preferivelmente 0,8 a 4 g, sobretudo preferivelmente 0,8 a 3,4 g por 100 g de fração de lipídeo.
[00235] A fração de lipídeo preferivelmente facilita a modulação do sistema serotonérgico. É então preferido incluir uma fração de lipídeo no produto de acordo com a invenção que compreende uma fonte de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-3 [(N-3) LC- PUFA’s].
[00236] A fim de modular a sinalização serotonérgica, preferivelmente a razão em peso de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (LCPUFA’s) da classe n-3 para aquele da classe n-6 é 0,25-9,4, preferivelmente 0,5 a 4. Por ácidos graxos de cadeia longa quer dizer aqui ácidos graxos tendo pelo menos 18 átomos de carbono. Uma fonte preferida de LCPUFA’s n-3 é um óleo de krill, embora mais fontes de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-3 sejam conhecidas na técnica, tais como outros óleos marinhos, óleos de alga, óleos fúngicos e óleos derivados de ou extraídos de organismos geneticamente modificados, incluindo plantas geneticamente modificadas. A maneira que tais organismos devem ser modificados para aumentar a quantidade de LCPUFA’s n-3 durante sua vida é conhecida na técnica e pode incluir introdução dos genes com atividades de elongase- e/ou dessaturases aumentadas nesses organismos.
[00237] O teor da fração de lipídeo em uma composição nutricional da invenção é geralmente pelo menos 2 g por 100 g da composição nutricional total, em particular pelo menos 3 g por 100 gramas, mais em particular pelo menos 5 g por 100 g. O teor, em particular em um produto pronto para comer, é geralmente menos do que 50 g por 100 g, em particular 40 g por 100 g ou menos, mais em particular 24 g por 100 g ou menos.
[00238] Para um produto líquido, o teor de lipídeo está preferivelmente na faixa de 1,2-5 g/100 g da composição, mais preferivelmente 2 g a 4 g por 100 g de produto pronto para beber.
[00239] Para um produto semissólido, o teor de lipídeo está preferivelmente na faixa de 4 a 24 g/100 da composição. Para um produto sólido o teor de lipídeo está preferivelmente na faixa de 8-40 g/100 g da composição.
COMPOSIÇÃO MINERAL:
[00240] Opcionalmente, a composição nutricional compreende um mineral. A quantidade de minerais no produto pode ser medida como a quantidade de cinza de mineral. A fim de prover a quantidade apropriada dos íons de mineral ativo, permitir uma taxa de digestão rápida dos constituintes alimentares e induzir a resposta pós-prandial apropriada, a quantidade de produto nutricional de cinza é geralmente relativamente baixa, pelo menos na forma na qual ele é pretendido ser administrado (‘pronto para uso’). Preferivelmente a quantidade de cinza por 100 g de composição líquida nutricional, em particular quando em uma forma de produto pronto para beber, é menos do que 1,8, mais preferivelmente 0,7 a 1,7, sobretudo preferivelmente 0,8 a 1,6 grama.
[00241] Em uma composição nutricional líquida, a resistência iônica da composição pode desempenhar um papel, em particular com relação à modulação da liberação de hormônios intestinais de saciedade. Uma resistência iônica baixa é pensada prevenir liberação muito rápida de tais hormônios intestinais. A resistência iônica pode ser medida através da determinação da osmolaridade ou osmolalidade do produto líquido. É preferido que o produto demonstre uma osmolaridade de 170 a 340 mOsm/l, mais preferivelmente 190 a 310 mOsm/l, sobretudo preferivelmente 210 a 290 mOsm/l.
[00242] A quantidade de sódio e potássio em uma unidade pronta para servir deve ser preferivelmente baixa, a fim de diminuir a êmese, náusea e ativação de células EC. A quantidade de íons de sódio incluída na composição é preferivelmente menos do que 90 mg por 100 g, preferivelmente 20 a 80 mg por 100 g. Isso permite um consumo diário de menos do que 1500 mg por dia de dieta total.
[00243] O teor de zinco é preferivelmente relativamente alto a fim de aumentar a quantidade de grelina que é liberada após consumo do produto. A quantidade de zinco no produto é preferivelmente mais de 2,4, mais preferivelmente 3,2 a 24, sobretudo preferivelmente 4 a 18 mg por 100 g de produto. Preferivelmente o teor de magnésio é maior do que 26 mg/100 ml ou 26 mg por 100 g da composição nutricional, em particular em um produto pronto para comer, mais preferivelmente 32 a 48 mg por 100 ml ou por 100 g da composição nutricional, em particular em um produto pronto para comer, a fim de tratar deficiências que são críticas no tratamento das doenças, enquanto comendo quantidades relativamente baixas do produto de acordo com a invenção. Magnésio pode ser incluído no produto como ingrediente de grau alimentício como conhecido na técnica, por exemplo, sulfato de magnésio ou bicarbonato de magnésio.
[00244] A razão de ferro/cobre é preferivelmente alta para prevenir deterioração no produto e aumentar cursos metabólicos que apoiam sinalização de serotonina e metabolismo de triptofano. Preferivelmente a razão em peso de ferro para cobre na composição nutricional, em particular em um produto pronto para uso, é mais do que 10, mais preferivelmente 12 a 40, sobretudo preferivelmente 14 a 28. A quantidade de íon de ferro na composição nutricional está preferivelmente na faixa de 0,1 a 15 mg por 100 g de produto, mais preferivelmente 0,3 a 7 mg por 100 g de produto, sobretudo preferivelmente 0,6 a 3 mg por 100 g de produto, em particular para um produto pronto para beber. O limite superior declarado para o ferro é em particular relevante a fim de prevenir instabilidade no produto de entrada de sais de ferro no cólon. Os íons de ferro têm preferivelmente a forma de íons ferrosos. Os íons devem ser ligados a ânions que permitem dissolução rápida no intestino e permitem alta biodisponibilidade de ferro. Ânions adequados para conseguir isso são ácidos orgânicos tais como sulfato ou gluconato, ascorbato e aminoácidos, tal como glicina ou alanina.
[00245] Pode ser feita a distinção entre resistência de tampão e capacidade de tampão de um produto, como é feito no WO2012/092082. A resistência de tampão é definida como o número de milimoles de HCl (cloreto de hidrogênio) que é necessário para diminuir o pH de 50 ml da fórmula líquida pronta para uso de 6,00 para 3,00. A capacidade de tampão da composição nutricional pode ser medida através de métodos conhecidos na técnica, que incluem titulação de composição. A capacidade de tampão é expressa como o aumento em concentração de próton (H+) ou mudança em pH, seguindo a adição de uma quantidade selecionada de ácido.
[00246] Para produtos secos uma solução/emulsão é feita de 10% de produto seco em água para um volume de 100 ml de água.
[00247] Em uma modalidade preferida, o alimento medicinal líquido pronto para uso tem uma resistência de tampão de menos do que 8 mMoles de HCl, mais preferivelmente 1-6 mMoles e sobretudo preferivelmente menos de 3 mMOles de HCl.
[00248] Em uma modalidade preferida a capacidade de tampão do produto é especialmente baixa na faixa de pH 2 a 7,4. Isso é preferivelmente conseguido através da seleção de ingredientes com uma capacidade de tampão baixa. Isso se aplica aos macroingredientes, por exemplo, as proteínas, mas também ao tipo de minerais. O tipo de â- nions não é então um ácido orgânico ou fosfato, que são conhecidos ter uma capacidade de tampão alta. Ao invés de sulfato, cloreto ou nitrato, ou até a um pequeno grau, bicarbonato é usado como contraíon nos sais minerais. Em uma modalidade preferida a fração mineral da composição mineral de acordo com a invenção é a quantidade em peso da soma de sulfato e nitrato 0,05 a 20, preferivelmente 0,08 a 2, vezes a quantidade em peso de fosfatos. A quantidade em peso de fosfatos é a parte ânion dos minerais-fosfatos que estão incluídos no produto. A concentração de fósforo no produto é definida pela aplicação do critério que é preferivelmente menos do que 14 mg por g de fração de proteína.
OUTROS COMPONENTES
[00249] Vários outros componentes são úteis para aperfeiçoar o efeito dos ingredientes ativos. De acordo com os inventores em particular um ou mais outros componentes podem ser incluídos para manter ou aperfeiçoar a ação das proteínas endógenas mais relevantes envolvidas em catabolismo de triptofano e manuseamento de seroto- nina, in vivo. Essas proteínas incluem L-aminoácido descarboxilase aromática, quinurenina hidroxilase e a expressão ou localização de um ou mais receptores de serotonina e proteínas envolvidos na liberação de neurotransmissores, tal como serotonina, mas também dopamina.
[00250] Em uma modalidade preferida, uma composição (para uso de acordo com a invenção) compreende folato (vitamina B11). O te- or/dosagem é preferivelmente relativamente alto a fim de permitir catabolismo rápido de triptofano através do curso de quinurenina quando necessário, e subsequentemente estimula neurogênese e sinaptogê- nese e função de microglia. Os inventores acreditam que o último fenômeno pode ser explicado pelo aperfeiçoamento de metabolismo de nucleotídeo pelo produto de acordo com a invenção. Folato pode ser incluído no produto em uma forma que aumenta as concentrações de folato sistêmicas após administração oral. Essas formas incluem qualidades de grau alimentício de monoglutamato de folato, ácido folínico e folatos substituídos com um carbono e formas poliglutamato desses folatos. A quantidade de folato em uma dose de produto (pronto para servir) de acordo com a invenção é preferivelmente 0,05-4, preferivelmente 0,1-3 vezes os valores estabelecidos diariamente recomenda-dos pelo FDA 1989.
[00251] Vitamina B6 é preferivelmente incluída em uma composição (para uso) de acordo com a invenção, a fim de prevenir acúmulo de metabolitos indesejados de triptofano dietético quando catabolizado através do curso de quinurenina. Fontes adequadas de vitamina B6 incluem piridoxina, piridoxamina, piridoxal e fosfato de piridoxal, em forma livre ou como complexo com outras moléculas tais como amino- ácidos ou peptídeos. As quantidades a incluir são 0,05 a 4, preferivelmente 0,1 a 3 vezes os valores estabelecidos recomendados diariamente, conforme revelado em 1989 pelo RDA.
[00252] Embora o curso de quinurenina seja estimulado através da inclusão de folato e vitamina B6, e isso resultaria em síntese adicional de nucleotídeos de nicotinamida (NAD+, NADH e NADPH e NADP+), para alguns indivíduos pode ser vantajoso incluir vitamina B3 nos produtos. Formas adequadas de vitamina B3 incluem niacina (ácido nico- tínico, NA), seus sais ou ésteres, e mononucleotídeo de niacina. Doses diárias adequadas são 0,1 a 3, preferivelmente 0,15 a 2, vezes a dosagem diária conforme recomendado por dia (valores RDA, 1989).
[00253] É preferido usar niacina (NA) ou seus sais ou ésteres como fonte de vitamina B3 acima da nicotinamida. Embora ela possa induzir descargas em doses menores comparado com sua forma amida, e possa induzir um aumento mais curto e mais transiente de concentrações de NAD+ sistêmicas, ela é preferida porque a forma amida pode passar livremente pela barreira sangue cérebro e as concentrações altas de niacina perturbarão o metabolismo de NAD+ e metabolismo de colina no cérebro, enquanto não sendo capaz de potencialmente ser convertida em NAD+ (dinucleotídeo nicotinamida adenina). É então preferido manter a dose de vitamina B3 por unidade de porção abaixo de um valor limiar de 2 vezes, preferivelmente abaixo de 1,0 vez, o valor RDA, quando a fonte de vitamina B3 é niacina, a fim de ter uma taxa de biossíntese não perturbada ou máxima de NAD no cérebro.
[00254] Embora os cursos bioquímicos no cérebro sejam de suma importância, os inventores acreditam que os processos hepáticos também determinam manuseamento de serotonina no cérebro devido à passagem de quinurenina e 3-hidróxi quinurenina, mas não ácido qui- nolínico e ácido quinurenínico pela barreira sangue cérebro.
[00255] Hidroxilação de quinurenina é catalisada por quinurenina mono-oxigenase (KMO) em cérebro de rato e é uma etapa principal longe do curso de KYNA (que é catalisada pela KAT-2 aminotransferase) e para a biossíntese de ácido quinolínico e NAD. Os inventores consideram ser vantajoso que esta etapa possa ocorrer em uma quantidade suficiente e é então preferido incluir vitamina B2 adicional na fórmula. Formas adequadas de vitamina B2 incluem qualidades de grau alimentício de riboflavina ou riboflavina que é não covalentemente ligada a outras moléculas tais como peptídeos ou proteínas. A quantidade a incluir é geralmente 0,05 a 4 vezes, preferivelmente 0,1 a 3 ve-zes um estabelecimento diário recomendado conforme revelado pelo FDA em 1989.
[00256] Ainda, íons de ferro biodisponíveis de grau alimentício podem ser incluídos na composição, preferivelmente em uma quantidade de 0,1-10 vezes um estabelecimento diário recomendado conforme publicado pelo Food and drug administration nos USA em 1989. A quantidade de íon de ferro na composição nutricional está preferivelmente na faixa de 0,1 a 15 mg, sobretudo preferivelmente 0,3 a 7 mg, sobretudo preferivelmente 0,6 a 3 mg por 100 g de produto, em particular por 100 g de produto pronto para uso.
[00257] O curso de ácido quinolínico (QA) (Quinolinic Acid) poderia resultar em quantidades tóxicas de QA. Os inventores objetivam prevenir isso através do aumento da taxa de fosforribosilação e QA através da provisão de apoio à 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PPRP) sinteta- se. Isso pode ser conseguido apoiando a geração de trifosfato de ade- nosina (ATP) através dos componentes na composição, em particular através de vários dos elementos traço (vitaminas e minerais) na composição.
[00258] Os inventores consideram importante que fração de carboidrato digerível no produto proveja equivalentes de redução suficientes na forma de NADPH+ a fim de permitir esta forma seletiva do curso de quinurenato. Um aumento seletivo do curso de QA às custas da bios- síntese de ácido quinurênico (KYNA) pode induzir uma liberação aumentada de neurotransmissores em geral, incluindo dopamina, seroto- nina, glutamato e ácido gama-aminobutírico, como uma consequência de ativação aumentada de receptores nicotínicos no cérebro. Isso se aplica em particular aos receptores nicotínicos homoméricos, tal como o homopentâmero receptor nicotínico alfa-7 no cérebro.
[00259] A inclusão de vitamina B6 contribui para a capacidade de se livrar de excesso de ácido quinolínico onde catabolismo para DNA é impossível ou indesejado, que pode ocorrer em fosforribosilação prejudicada como durante deficiências de energia.
[00260] Colina ou betaína é preferivelmente incluída no produto. No entanto, a quantidade deve permanecer preferivelmente relativamente pequena a fim de prevenir formação de óxido de trimetilamina. Isso é conseguido através da seleção de uma faixa de concentração de 12 a 120 mg por 100 g de composição nutricional (em particular em um produto pronto para servir).
[00261] Ainda, preferivelmente um composto (prontamente disponível) é incluído, o qual previne que a microflora do cólon possa entrar em contato com a colina ou betaína dietética. Compostos colina adequados são prontamente absorvidos no intestino delgado e incluem alfoscerato de colina e citicolina. Sais de colina com ácidos orgânicos são preferivelmente evitados. No entanto, preferivelmente solventes eutéticos de cloreto de colina com ureia, cloreto de zinco, glicerol ou misturas dos mesmos são incluídos como fonte de colina. Esses solventes eutéticos podem ser fabricados usando procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, combinando as quantidades molares apropriadas e misturando na temperatura certa acima do ponto de fusão do solvente eutético para fabricação. Uso de um facilitador, tal como uma quantidade primária de solvente antes da adição dos novos reagentes, é preferido.
[00262] As mudanças em sistemas serotonérgicos conforme induzido por um produto da invenção também aumentam os efeitos dos compostos inositol oralmente administrados. Em uma modalidade particular de acordo com a invenção, um composto inositol está incluído na composição nutricional. Em uma modalidade preferida o inositol é selecionado de scyllo-inositol, mio-inositol ou quiro-inositol. Fontes adequadas para esses componentes ativos incluem as substâncias livres conforme isoladas de fontes naturais ou os compostos de grau alimentício quimicamente sintetizados e purificados. Quantidades adequadas de inositol são cerca de 0,05 a cerca de 1 g de inositol por 20 a 120 g da composição (em particular como produto pronto para servir). Uma dosagem preferida ou quantidade preferida de composto inositol em uma porção unitária é 0,05-1 g.
[00263] O teor de vitamina D é preferivelmente 1,3 a 40, mais preferivelmente 1,8 a 34, sobretudo preferivelmente 2,0 a 28 microgramas por 100 g da composição (em particular como produto pronto para comer) a fim de combater deficiências que são críticas no tratamento, enquanto comendo quantidades relativamente baixas do produto de acordo com a invenção. Como ingrediente de vitamina D os compostos sintéticos de grau alimentício ou isolatos como conhecido na técnica podem ser usados. É preferido usar vitamina D3 como ingrediente.
[00264] É preferido que a quantidade de quinonas, em particular PQQ no produto pronto para servir, seja mais do que 5 mg, mais preferivelmente 10-2000, sobretudo preferivelmente 20-1000 mg por 100 g de composição (em particular como produto pronto para uso).
[00265] Ácido ascórbico ou um equivalente é preferivelmente incluído para assegurar ingestão apropriada para assegurar apoio de várias reações de oxidação (ou hidroxilação) em metabolismo de neuro- transmissor, ambos no sistema entérico - e nervoso central. Equivalentes adequados ou ingredientes de grau alimentício, tais como ésteres de ascorbila, por exemplo, ésteres com ácidos orgânicos tais como ácidos graxos, acetato, butirato, aminoácidos, éteres com carboidratos e sais ou ésteres de ascorbato, tal como respectivamente ascorbato de potássio e ascorbato de etila, respectivamente.
[00266] A tabela que segue provê dosagens preferidas de vitaminas e ingredientes variados. Um produto de acordo com a invenção compreende preferivelmente pelo menos dois ingredientes da Tabela 1, próximo a folato (vitamina B11). TABELA 1:
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[00267] Vantajosamente, após consumo de um produto líquido, o produto deve permanecer fluido uma vez ele tendo entrado no estômago ou íleo a fim de permitir mistura rápida com sucos digestivos, que incluem proteases, amilases, lipases e agentes de tamponamento. Isso permite digestão rápida de componentes do produto e absorção dos componentes ativos pela primeira parte do GIT.
[00268] É preferido dar ao produto um gosto que seja apreciado pelo consumidor e apoie consumo do alimento. Isso é preferivelmente obtido através da diminuição da ativação de receptores de vanilina. Em uma modalidade preferida a quantidade de vanilina é tão baixa que ativação não ocorre em um grau relevante ou significante, por exemplo, evitando a inclusão de sabores baunilha no produto de acordo com a invenção. FORMA DE PRODUTO, DENSIDADE DE ENERGIA, TAMANHO DE UNIDADE DE DOSAGEM
[00269] A fibra, combinação ou composição nutricional (para uso) de acordo com a invenção pode ser usada como suplemento alimentar ou como produto para intervenção terapêutica ou farmacêutica. A composição nutricional pode ser também provida na forma de uma nutrição de complemento. A fibra, combinação ou composição nutricional pode ser provida em qualquer forma de produto, em particular como um produto pronto para uso ou como um concentrado que é diluído, por exemplo, com água ou misturando-o com um produto alimentício.
[00270] Os produtos podem ter uma natureza líquida, semissólida ou sólida, dependendo das necessidades de palatabilidade ou desejos do usuário pretendido.
[00271] De acordo com a presente invenção, produtos líquidos são tipicamente produtos que podem ser vertidos (a 20° C), em particular pode ser vertidos a partir de um recipiente aberto onde eles estão contidos, ou que podem ser retirados de um recipiente através de sucção (por uma pessoa consumindo o líquido) através de um canudo ou be- bido diretamente a partir de um recipiente aberto. Em particular, um produto é considerado ser líquido ou que pode ser vertido se sua viscosidade, conforme medido usando o método conforme descrito na seção de definições, se encontra abaixo de 20 maPa.s. Dentro do contexto da invenção, a viscosidade é a viscosidade conforme mensurável através de um reômetro Anton Paar Physica MCR301 com um cone CP50-1/PC (diâmetro de 50 mm, diferença de 1° entre o meio e o exterior) a 20° C a 100 s-1. Em particular para um produto líquido que é pretendido para administração bebendo, ou através de um canudo ou tubo, a viscosidade é preferivelmente 100 mPa.s ou menos. Em uma modalidade particularmente preferida, a viscosidade é 40 mPa.s ou menos. Em uma modalidade preferida, a viscosidade de um produto líquido de acordo com a invenção conforme armazenado antes do consumo é 1 a 24 mPa.s, em particular 1-20 mPa.s.
[00272] Conforme aqui usado, ‘semissólidos’ são geralmente produtos nutricionais compreendendo 20 a 82% em peso de massa seca, em particular 25-75% em peso. Massa seca é definida como a quantidade de produto que permanece após secagem sob as condições conforme recomendado para este produto alimentício particular de acordo com os métodos reconhecidos como, por exemplo, mais recentemente publicado, antes da data de depósito efetiva da presente invenção pela American Organization of Analytical Chemists. Em particular, os se- missólidos têm uma viscosidade que excede a viscosidade de um produto líquido. Exemplos típicos de semissólidos são pudins, géis, mingaus, sorvete, pastas para sanduíche, pastas e produtos tendo uma consistência reológica similar.
[00273] Conforme aqui usado sólidos são produtos compreendendo menos de 18% em peso de água. Exemplos típicos de sólidos são pós, barrinhas (tais como barras de granola, barras de doce) e similar.
[00274] Um produto (para uso) de acordo com a invenção, em par- ticular uma composição nutricional, geralmente tem uma densidade de energia (ED) em uma faixa específica a fim de prover a eficácia sem os efeitos adversos sobre os sistemas intestinais. Para produtos líquidos a ED é geralmente mais do que 1,6, preferivelmente pelo menos 3,2, kiloJaule por grama de produto, em particular por grama de produto pronto para uso.
[00275] Em uma modalidade preferida, a composição nutricional da invenção, em particular um produto pronto para uso ou um concentrado, tem uma densidade de energia de mais de 1,67 kJ por grama de produto, em particular de 3,14 kJ por grama ou mais, a composição compreendendo
[00276] - uma fonte de triptofano provendo mais de 2 mg de tripto- fano por grama da composição total, preferivelmente 3-60 mg de tripto- fano por grama da composição total;
[00277] - um peptídeo compreendendo pelo menos 7 aminoácidos, peptídeo que pode ser uma fonte de triptofano; e
[00278] - uma fração de fibra alimentar compreendendo moléculas de fibra alimentar conforme mencionado aqui.
[00279] Em particular para um pronto líquido pronto para comer, a ED pode ser em particular 6,7 kJ/g ou menos, mais em particular 4,6 kJ por g ou menos.
[00280] Se o produto for semissólido, em particular quando tendo um teor de matéria seca de 20-60 g por 100 g de produto (pronto para servir), a ED está preferivelmente na faixa de 19,2 a 52,8, preferivelmente 26,3 a 46,1, kJ por 100 g de produto (pronto para servir).
[00281] A densidade de energia do produto sólido deve ser geralmente menos do que 20 kJ por g de produto (pronto para servir).
[00282] Se a composição nutricional tiver que ser usada como uma dieta (parte significante da) pelo indivíduo a ser tratado com a composição, a ED deve exceder geralmente o valor mínimo de 3,2 kJ/g por- que ele deve prover energia para o paciente para prevenir a falta de glicose ou outros substratos de energia metabólicos em sangue ou tecido, o que apoiaria processos catabólicos prevalentes e a perda subsequente de massa corporal magra. Essa diminuição geral de catabolismo é relevante para metabolismo de triptofano e serotonina, porque durante o catabolismo muscular aminoácidos de cadeia ramificada serão liberados no sangue, o que pode prejudicar a passagem de tripto- fano pela barreira sangue cérebro. Conversão subsequente de tripto- fano em serotonina no cérebro pode ser menos, devido à falta de substrato. Este efeito diverso é evitado ou pelo menos reduzido por uma ED suficientemente alta.
[00283] A diminuição de reações catabólicas é em particular obtida por uma combinação de características químicas conforme reivindicado, então não só pela densidade de energia. É compreendido que um produto da invenção pode em particular ter uma habilidade em diminuir o grau de fosforilação de PKR ou eIF2-alfa, o que diminui o grau de ubiquitinação de proteínas intracelulares através da interação com FOXO ou NFkappaB.
[00284] Os componentes em um produto (para uso de acordo com a) da invenção preferivelmente apoiam metabolismo de energia e a indução de uma condição epigenética benéfica de histonas nucleares para permitir uma taxa suficiente de transcrição dos genes de microglia e células imunes intestinais e de neurônios que são relevantes para, por exemplo, função imune e a biossíntese de enzimas envolvidas em metabolismo de triptofano e de receptores de neurotransmissores.
[00285] O valor máximo para a densidade de energia (ED) é geralmente determinado considerando o volume de produto que deve ser consumido a fim de induzir a eficácia conforme reivindicado, enquanto ambas a ED e a quantidade de alimento que é consumida determinam a resposta fisiológica pós-prandial para a atividade de consumo. Esta resposta inclui uma resposta relacionada a volume do GIT através da ativação dos ENS ou sistema entero-endócrino, que não apenas regula a digestão, mas também saciedade e ingestão de alimento. Desta maneira valores da densidade de energia do produto preferivelmente devem ser considerados em combinação com os volumes relativamente baixos que são consumidos por evento de consumo. Através da adição de novos eventos de consumo com porções de volume novamente baixas, a eficácia que é desejada pode ser obtida.
[00286] Produtos alimentícios convencionais são tipicamente embalados em todos os tamanhos possíveis a fim de se adequar às necessidades de consumidores. Na presente invenção o volume é preferivelmente restrito e acoplado à densidade de energia máxima a fim de obter a eficácia.
[00287] Desta maneira, em uma modalidade vantajosa da invenção, a quantidade de alimento e energia que é consumida por porção não excede certo valor liminar. Este valor é determinado pela capacidade do indivíduo em digerir o alimento apropriadamente, e prevenir ativação de uma resposta a 5HT pós-prandial excessiva no intestino inferior, e prevenir ativação da liberação de uma faixa ampla de peptídeos anoréxicos, tais como PP, PPY e outros.
[00288] Em uma modalidade específica, a quantidade da composição que é administrada não excede 510 kJ por tamanho de porção e preferivelmente está na faixa de 65 a 9380 kJ, mais preferivelmente 75 a 294 kJ. Isso pode ser obtido embalando uma quantidade pronta para uso em um tamanho de embalagem que é suficientemente pequeno. A fim de ter um tamanho de embalagem conveniente, esta não deve ser muito pequena, isto é, mais do que 5 g, preferivelmente 12-130 g, mais preferivelmente 18-90 g, sobretudo preferivelmente 20-70 g para produtos líquidos e semissólidos. Administração dos componentes ativos em uma matriz sólida é geralmente provida em um tamanho pequeno, então menos do que 10 g, preferivelmente menos do que 5 g, por tamanho de porção, a fim de prevenir consumo em excesso o que prejudicaria a taxa de digestão e induziria ativação das células EC nas partes inferiores do GIT. Ainda, os produtos sólidos foram preferivelmente preparados de maneira que as unidades de porção desintegrarão rapidamente uma vez entrando no estômago. Desintegração não deve ser preferivelmente obtida usando inclusão de substâncias altamente tamponantes.
[00289] Os componentes no produto determinam em qual forma energia é provida ao organismo e detalhes serão descritos nas cláusulas relevantes.
[00290] Em uma modalidade preferida, a composição nutricional é um produto pronto para comer, isto é, um produto que é adequado para consumo sem adição de mais ingredientes ou processamento adicional (exceto por aquecimento adicional para uma temperatura de servir desejada). Exemplos de modalidades preferidas são produtos líquidos e secos extrudados ou barras.
[00291] Em outra modalidade preferida, o produto nutricional é um concentrado, que é pretendido para reconstituição em água ou outro líquido para beber ou para mistura com outro produto nutricional.
[00292] Em uma modalidade específica, o produto é um líquido esterilizado ou produto semilíquido, em particular um produto esterilizado com UHT (então acima de 121° C) em pH 2-7,5, preferivelmente 2,6-7,0.
[00293] A invenção refere-se ainda a uma embalagem, em particular uma embalagem de dose unitária, compreendendo 5-300 g, preferivelmente 12-130 g, de uma composição nutricional líquida ou semissó- lida de acordo com a invenção.
[00294] A invenção refere-se ainda a uma embalagem, em particular uma embalagem de dose unitária, compreendendo 0,5-10 g de uma composição sólida de acordo com a invenção.
[00295] De acordo com a presente invenção, produtos líquidos são tipicamente produtos que podem ser vertidos (a 20° C), em particular podem ser vertidos a partir de um recipiente aberto onde eles estão contidos, ou que podem ser extraídos de um recipiente sugando (por uma pessoa que consome o produto) através de um canudo ou bebido diretamente a partir de um recipiente aberto. Em particular, um produto é considerado ser líquido ou que pode ser vertido se sua viscosidade, conforme medido usando o método conforme descrito na seção de de-finição, se encontrar abaixo de 20 mPa.s. Dentro do contexto da invenção, a viscosidade é a viscosidade conforme medido usando um reômetro Anton Paar Physica MCR301 com um cone CP50-1/PC (diâmetro 50 mm, 1° diferença entre meio e o exterior) a 20° C a 100 s-1. Em particular para um produto líquido que é pretendido para administração bebendo, ou através de um canudo ou tubo, a viscosidade é preferivelmente 100 mPa.s ou menos. Em uma modalidade preferida, a viscosidade de um produto líquido de acordo com a invenção conforme armazenada antes do consumo é 1 a 24 mPa.s.
[00296] Conforme aqui usado, ‘semissólidos’ são produtos nutricionais compreendendo 32 a 82% em peso de massa seca. Massa seca é definida como a quantidade de produto que permanece após secagem sob as condições conforme recomendado para este produto alimentício particular de acordo com métodos reconhecidos conforme, por exemplo, publicado mais recentemente pela American Organization of Analytical Chemists. Em particular, semissólidos têm uma viscosidade que excede a viscosidade de um produto líquido. Exemplos típicos de semissólidos são pudins, géis, mingaus, creme, pastas para sanduíche, pastas e produtos tendo uma consistência reológica similar.
[00297] Conforme aqui usado sólidos são produtos compreendendo menos de 18% em peso de água (umidade). Exemplos típicos de sólidos são pós, barrinhas (tais como barras de granola, barras de doce) e similar.
[00298] Em uma modalidade específica, o produto alimentício é um produto medicinal. Um alimento medicinal compreende pelo menos 0,7 g de fibra por 100 g de produto. O teor de fibra é preferivelmente 0,8 a 1,2 g de fibra/100 de alimentação por tubo. O teor de fibra é preferivelmente pelo menos 1,2 g a 4,2 g por 100 g de alimentação por gole (ou bebida).
[00299] O teor de proteína de um alimento medicinal é preferivelmente menos do que 10 g, mais preferivelmente menos do que 8,2 mg, sobretudo preferivelmente menos do que 6,3 g por 100 g de produto. Preferivelmente, o alimento medicinal tem um teor de glutamina baixo na fração de proteína, isto é, menos do que 10 g, preferivelmente 3-9 g por 100 g de fração de proteína.
[00300] A quantidade de ácidos orgânicos adicionados em um alimento medicinal da invenção é geralmente menos do que 0,3 g por 100 ml, preferivelmente menos do que 0,26 g, sobretudo preferivelmente 0,02-0,18 g/100 ml (é declarado como "outros" em fração de carboidrato digerível).
MÉTODO DE TRATAMENTO
[00301] A invenção refere-se ainda a um método para tratar profila- ticamente ou terapeuticamente um humano com necessidade do mesmo, o tratamento compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma fibra alimentar, em combinação com uma composição farmacêutica ou uma nutrição conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, desta maneira reduzindo ou evitando a ocorrência de um efeito colateral gastroentérico negativo de uma composição, preferivelmente uma nutrição médica ou um medicamento. O efeito colateral negativo preferivelmente selecionado daqueles mencionados acima, em particular, o efeito colateral negativo, é um efeito de saciedade prematuro.
[00302] Em uma modalidade, no método de tratamento, a fibra ali- mentar, combinação ou composição nutricional é administrada em uma dosagem provendo 502 kJ ou menos, em particular em uma dosagem provendo 20,9-502 kJ.
[00303] Em uma modalidade, no método de tratamento o indivíduo com necessidade do mesmo é um humano, preferivelmente um humano tendo uma idade de pelo menos 1 ano, em particular um humano tendo uma idade de 2 a 85 anos.
[00304] Em particular, em um método de acordo com a invenção a fibra alimentar, combinação ou composição nutricional é administrada oralmente ou administrada no trato gastrintestinal de outro modo, tal como através de alimentação por tubo.
[00305] Quando se referindo aqui a um tratamento, isso inclui geralmente tratamentos profiláticos e tratamentos terapêuticos, a menos que de outro modo especificado. Um tratamento profilático (preventivo) geralmente tem como objetivo reduzir a chance que o indivíduo tratado desenvolva uma característica, prejuízo, sintoma, doença, efeito colateral, síndrome ou distúrbio. A eficácia de um tratamento profilático pode ser, por exemplo, determinada comparando a probabilidade que uma característica específica (etc para distúrbio) se desenvolva suficientemente de uma maneira suficientemente ampla de uma maneira duplo-cego de acordo com os princípios de Good Clinical practices, onde uma parte do grupo é tratada de acordo com a invenção e outra parte é tratada com um placebo por um período de tempo relevante. O versado será capaz de definir condições adequadas para o estudo, dependendo do efeito pretendido. EXEMPLOS: EXEMPLO 1
[00306] Produto semissólido pronto para consumir (pudim, mingau ou sorvete ou pasta para sanduíche ou pasta ou molho). O produto pode em particular ser usado por bebês e crianças na faixa de idade de 1-12 anos em quantidades que são voluntariamente aceitáveis. TABELA 2
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EXEMPLO 2
[00307] Produto seco (o teor de umidade é menos do que 14% em peso no produto pronto para uso). O produto pode ser usado em particular por um adulto. TABELA 3
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EXEMPLO 3
[00308] Produto líquido. TABELA 4
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EXEMPLO 4: ISOLAMENTO DE UMA FIBRA ALIMENTAR ATIVA
[00309] O isolamento do farelo de arroz é feito descascando os grãos de arroz, triturando e peneirando-os. A farinha é separada da fração de fibra.
[00310] O farelo de arroz pode ser purificado adicionalmente lavando-o com uma solução aquosa alcalina para remover carboidratos digeríveis e parte da fibra solúvel. Ambas as frações são de valor.
[00311] As partes solúveis podem ser submetidas a uma etapa de hidrólise usando uma ou mais enzimas para diminuir o peso molecular da fibra residual, remover parte dos substituintes ou parte de fermento dos carboidratos digeríveis.
[00312] As partes insolúveis, quando isoladas, podem ser submetidas à hidrólise enzimática para diminuir o peso molecular e aumentar a solubilidade. EXEMPLO 5. MÉTODO PARA MEDIR O EFEITO SOBRE A SACIEDADE DA FIBRA ALIMENTAR
[00313] A saciedade é medida usando um método conforme revelado abaixo em um produto comparativo sem a fibra e um produto onde uma quantidade eficaz da fibra foi incluída, mas que é de outro modo igual ao produto comparativo.
[00314] A determinação das propriedades de saciedade do produto pode ser feita medindo a intensidade de um ou mais sinais de saciedade durante as 2 primeiras horas após consumo. Biomarcadores adequados em sangue para tais sinais de saciedade incluem peptídeos de saciedade específicos tais como CCK, GLP-1, PYY ou outros parâmetros conhecidos na técnica. Medição de AUC ou do padrão de liberação para as 2 primeiras horas permite comparação justificada. Alternativamente serotonina liberada no sangue integral ou plaquetas sanguíneas pode ser medida.
[00315] Stanley e outros, 2005, Physiol. Rev. 85, 1131-1158 revelam os neuropeptídeos que estão modulando a ingestão de alimento e a saciedade e se referem a métodos para medir sua liberação pós- prandial. Ainda, os métodos conforme aplicado em Blom e outros, 2005, Am. J. Clin. Nutr. 83, 211-230 e em Karhunen e outros, 2010, J. Nutr. 140, 737-744 podem ser aplicados. Obviamente a viscosidade muito alta e a falta de palatabilidade do psílio conforme testado por Karhunen torna o uso de psílio inadequado para a fabricação de nutrição medicinal. No último estudo a escolha desta fibra complicou a relação entre a concentração de neuropeptídeos endógenos e desejo em comer, fome, saciedade e fenômenos relacionados.
[00316] Quando uma diferença significante é medida entre o produto com e sem a fibra o efeito de saciedade foi considerado ser convincente.
[00317] A duração de saciedade se torna um parâmetro relevante 2 horas após ingestão. Questionários/entrevistas apropriados para avaliar o desejo de ter novo produto ou sensações de saciedade podem ser aplicados. Alternativamente o momento de início voluntário de consumo de um alimento novo pode ser medido bem como a quantidade de alimento que é consumida voluntariamente em um tempo fixo de 2-4 horas após ingestão do primeiro produto. Quando a urgência em comer novamente fosse 10 minutos mais cedo após consumo do produto com fibra, comparado com o produto sem fibra, a fibra é definida ter um efeito de inibição sobre a saciedade. EXEMPLO 6: MISTURA DE MULTIFIBRA
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Legenda da tabela: (1) os números adicionados se referem a características técnicas que são independentes da origem preferida da fibra, a fim de imitar a funcionalidade da fibra conforme isolada das plantas; (2) preferivelmente essas gomas foram parcialmente hidrolisadas. Mais preferivelmente esta hidrólise é a um grau que não mais do que 60% em peso da fibra da goma tenham um grau de polimerização de 3 a 20. (3) Mais de 60% em peso das partículas de amido têm um tama- nho entre 2-15 mícrons. (4) Quantidades são expressas como % em peso da mistura de fibra total. (5) Fontes comerciais foram reveladas na descrição. Ingredientes de fibra comerciais preferidos incluem fibra de arroz Beneo e Biobran, para amido resistente Novelose, para soja Fibrim, para aveias Vitacel, para PHGG Nutricource, para acácia Be- necke, para beterraba açucareira Fibrex, para farelo de trigo Ultracel, para polidextrose Litesse, para inulina raftiline e para . Todas essas são marcas registradas e a informação sobre proprietário e propriedades técnicas podem ser encontradas na intranet. EXEMPLO 7: MISTURA DE MULTIFIBRA
[00318] Fibra de cereal que não amido resistente: 4-50% em peso (arroz, trigo, aveias, milho)
[00319] Amido resistente: 3-50% em peso (derivado de amido de arroz)
[00320] Fibra de tubérculos ou raízes: 5-60% em peso (cebola, chicória, beterraba açucareira, batata)
[00321] Fibra de grãos de leguminosas ou feijões: 2-40% em peso (soja, ervilha, tremoço) e
[00322] Fibra de folhas de vegetais ou frutas (banana, maçã, fruta cítrica): 2-40% em peso.
[00323] Opcionalmente fibras hidrolisadas (frutooligossacarídeos, galactooligossacarídeos, que podem estar compreendidos em qualquer uma das fibras acima, exceto ‘amido resistente’). EXEMPLO 7: MEDIÇÃO DE ATIVAÇÃO PRECOCE MEDIADA POR CÉLULA EC
[00324] Modelo in vivo: a quantidade e a taxa de serotonina que é liberada por células enterocromafins são medidas, após exposição a uma amostra fisiológica representativa do produto com e sem a fibra ativa.
[00325] Em um modelo animal (ratos) liberação de serotonina após consumo do alimento é medida em sangue ou no tecido do intestino ex vivo. A atividade do sistema nervoso entérico após ingestão de alimento pode ser alternativamente medida. Os produtos de acordo com a invenção diminuirão a liberação geral de serotonina e ativação da ENS. As propriedades de saciedade do produto podem ser medidas também em animais. EXEMPLO 9: NUTRIÇÃO MÉDICA COMPREENDENDO MULTIFIBRA
[00326] Líquido adequado para uso como nutrição medicinal completa compreendendo por 100 ml
[00327] Proteína: 4,0 g
[00328] Ácidos orgânicos: <0,2 g
[00329] Gordura: 3,9 g
[00330] Fibra alimentar: 1,5 g, consistindo em uma fibra de arroz (que não amido resistente), amido resistente, inulina e fibra de soja
[00331] As quantidades de minerais (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), elementos traços (Fe, Zn, Cu, Mn, F, Mo, Se, Cr, I) e vitaminas (A, B1, B2, B3, B5, B6, B11, B12, D, biotina) que estão incluídos obedecem às recomendações e regras FSMP.
[00332] Colina = 37 mg, carotenoides = 0,3 mg EXEMPLO 10: NUTRIÇÃO MÉDICA COMPREENDENDO MULTIFIBRA
[00333] Líquido adequado para uso como um suplemento
[00334] Proteína: 6 g
[00335] Carboidratos digeríveis: 18,0 g
[00336] Ácidos orgânicos: 0,4 g ou menos
[00337] Lipídeos: 5,8 g
[00338] Fibra alimentar: 2,25 g, onde a fibra compreende fibra de arroz (que não amido resistente), amido resistente, fibra de beterraba e fibra de banana
[00339] As quantidades de minerais (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), elemen- tos traço (Fe, Zn, Cu, Mn, F, Mo, Se, Cr, I) e vitaminas (A, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B11, B12, D, biotina) que estão incluídos obedecem às recomendações e regras FSMP.
[00340] Colina = 55 mg. EXEMPLO 11
[00341] Medicamento compreendendo 2-100 mg de um inibidor de absorção de serotonina (SSRI) e 2 g de fibra de arroz consumido em associação com a ingestão do SSRI. Exemplos são Citalopram e Fluo- xetina.

Claims (33)

1. Uso de uma fibra alimentar, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para uso no retardo ou de outra maneira de redução de um efeito de saciedade de um medicamento, em que a fibra alimentar é fibra alimentar de cereal, que compreende fibra de cereal selecionada de fibras de arroz não modificadas e modificadas e a nutrição medicinal ou medicamento é para administração oral ou gastroentérica por um humano.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fibra de arroz é provida como farelo de arroz, preferivelmente um farelo de arroz combinado com germe de arroz.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um fármaco tendo uma ação inibidora sobre reabsorção de serotonina, uma ação inibidora sobre oxidação de monoamina.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fibra alimentar é pelo menos 15% composta de unidades sacarídeo não acetogênicas, preferivelmente pelo menos 60% em peso composta de unidades sacarídeo não acetogênicas, em particular pelo menos 90% composta de unidades sacarídeo não acetogênicas.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a nutrição contém menos de 0,3 g por 100 ml de ácidos orgânicos adicionados, preferivelmente menos do que 0,26 g, mais preferivelmente 0,02 - 0,81 g/100 ml.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos 8% em peso da fibra alimentar são formados de moléculas de fibra insolúvel, preferivelmente 18-72% em peso.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende uma fibra selecionada do grupo de xilanos, celuloses, hemicelulose, beta 1-3 glucanos e ligninas.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a fibra alimentar compreende um arabinoxilano.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a fibra compreende beta-glucanos, dos quais pelo menos 40% em peso são selecionados de beta-glucanos insolúveis e beta-glucanos não ramificados.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fibra forma parte de uma composição fluida tendo uma viscosidade de menos do que 30 mPa.s em taxa de cisalhamento de 20 em uma temperatura de 20° C.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a fibra alimentar deve ser administrada oralmente antes ou junto com o dito medicamento ou nutrição.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o humano a ser tratado é selecionado do grupo de pacientes hospitalares, pacientes de oncologia; pessoas que são submetidas à quimioterapia; pessoas que são submetidas à radioterapia; pessoas institucionalizadas; indivíduos que sofreram acidente vascular cerebral ou problemas cérebro ou vasculares; pessoas com demência; pessoas que sofreram desvios de gosto ou cheiro; indivíduos que estão fisicamente prejudicados tal como tendo uma deficiência física, prejuízo visual ou tremor essencial; indivíduos que sofreram um trauma; pessoas se recuperando de cirurgia; pessoas sofrendo processos inflamatórios, tais como pessoas que sofrem de intestino inflamado, mucosite ou intestino irritado; depressão humana, humanos tendo autismo, humanos tendo doença de Parkinson, humanos sofrendo de distúrbio obsessivo compulsivo, pessoa subutrida e pessoas idosas.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que uma mistura de fibras alimentares é utilizada compreendendo fibra de alimentar de arroz, em que a fibra alimentar de arroz é uma fibra diferente de amido resistente e goma, e compreende uma fibra de pelo menos dois dos seguintes grupos: fibras de tuberos e raízes; fibras de grãos de leguminosas ou feijões preferivelmente que não amido resistente e gomas; e fibras de folhas de vegetal e frutas.
14. Uso de uma fibra alimentar de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a mistura pelo menos três, dos grupos que seguem: fibras de tubérculos ou raízes preferivelmente diferente de amido resistente e gomas; fibras de grãos de leguminosas ou feijões preferivelmente diferente de amido resistente e gomas; e fibras de folhas de vegetal e frutas preferivelmente que não amido resistente e gomas.
15. Uso de fibra alimentar de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende amido resistente.
16. Uso de fibra alimentar de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que - se presente - a porcentagem em peso de fibras dos ditos grupos, com base no peso total de fibras, é - 20-80% em peso para a fibra de cereal; - 3-5% em peso para amido resistente; - 5-60% em peso para a fibra de tubérculos ou raízes; - 2-40% em peso para a fibra de grãos de leguminosas ou feijões; - 3-60% empeso para a goma; e - 2-40% em peso para fibra de folhas de vegetal ou frutas.
17. Uso de fibra alimentar de acordo com a reivindicação 14, 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que compreende uma fibra de uma semente ou noz oleaginosa, diferente de amido resistente e goma.
18. Uso de fibra alimentar de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende uma fibra selecionada do grupo de polidextrose, frutooligossacarídeos e galactooligossacarídeos.
19. Uso de fibra alimentar de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que a goma é parcialmente hidrolisada e pelo menos 60% em peso da goma têm um grau de polimerização na faixa de 3-10.
20. Produto alimentício, caracterizado pelo fato de que compreende uma mistura de fibra alimentar como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 19.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um fármaco tendo uma ação inibidora sobre reabsorção de serotonina, uma ação inibidora sobre oxidação de monoamino e (ii) uma fibra alimentar ou mistura de fibra alimentar, em que a fibra alimentar da mistura de fibra alimentar é como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Produto alimentício medicinal, caracterizado pelo fato de que tem uma densidade de energia de mais de 1,67 kJ por grama, a composição compreendendo fibra alimentar ou mistura de fibra alimentar, como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, em uma quantidade relativa total de pelo menos 0,7 g/100 g de fibra alimentar e menos do que 10 g/100 g de proteína.
23. Produto alimentício medicinal de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o produto é um fluido.
24. Produto alimentício medicinal de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que compreende até 4 g/100 g de lipídeo, preferivelmente em uma quantidade provendo 135% em da densidade de energia total do produto.
25. Produto alimentício medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende uma fração de lipídeo, a dita fração de lipídeo provendo 2 a70 g de ácido octanoico por 100 g de ácidos graxos.
26. Produto alimentício medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende farelo de arroz, em particular farelo de arroz combinado com germe de arroz.
27. Produto alimentício medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que o produto compreende uma fonte de triptofano.
28. Produto alimentício medicinal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a fonte de triptofano compreende L-triptofano adicionado como aminoácido, seus sais, seus ésteres ou como um peptídeo apresentando até 10 unidades de aminoácidos em uma quantidade de 0-12 g de L-triptofano por 100 g da fração de proteína.
29. Alimento medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que o alimento medicinal tem menos de 0,3 g por 100 ml de ácidos orgânicos adicionais, preferivelmente menos do que 0,26 g, mais preferivelmente 0,02-0,18 g/100 ml.
30. Alimento medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que o teor de glutamina na fração de proteína é menos do que 10 g por 100 g de proteína, preferivelmente 9 g por 100 g de fração de proteína.
31. Embalagem, em particular uma embalagem de dose unitária, caracterizada pelo fato de que compreende 5-300 g, preferivelmente 12-130 g, de um produto alimentício líquido ou semissólido como definido em qualquer uma das reivindicações 17 ou 19 a 25.
32. Embalagem, em particular uma embalagem de dose unitária, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5-10 g de um produto alimentício sólido como definido em qualquer uma das reivindicações 17 ou 19 a 25.
33. Estojo de partes, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos dois componentes separadamente embalados, em que pelo menos um componente compreende uma fibra alimentar, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 13, ou uma mistura de fibra alimentar, como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 18, e onde o pelo menos outro componente compreende um fármaco tendo uma ação inibidora sobre reabsorção de serotonina, um fármaco tendo uma ação inibidora sobre oxidação de monoamina em humanos ou um produto alimentício medicinal.
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