ES2249039T3 - Composicion antioxidante que comprende propionil l-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la ateroesclerosis. - Google Patents

Composicion antioxidante que comprende propionil l-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la ateroesclerosis.

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Abstract

Uso de: (a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (b) un flavonoide en una razón de peso sinérgicamente efectiva, para producir una composición de combinación, un medicamento o un suplemento dietético para la prevención y tratamiento de enfermedades ocasionadas por la presencia de radicales libres y por agregación plaquetaria incrementada, anormalidades trombóticas o ateroscleróticas, reacciones alérgicas inflamatorias.

Description

Composición antioxidante que comprende propionil L-carnitina y un flavonoide contra la trombosis y la ateroesclerosis.
La presente invención se refiere al uso de una composición para la elaboración de un medicamento o suplemento dietético para la prevención y/o el tratamiento de anormalidades trombóticas o ateroscleróticas, reacciones alérgicas antiinflamatorias, enfermedades provocadas por la liberación de radicales libres y por agregación plaquetaria incrementada.
De acuerdo con ello, la composición puede tomar la forma y ejercer la acción de un suplemento dietético o de una medicina actual, dependiendo de la acción de mantenimiento o preventiva, o la acción estrictamente terapéutica, composición la cual se desea para ejercer en relación a los individuos en particular en los que se usa.
Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de una composición oralmente, parenteralmente, rectalmente, cutáneamente, o transdérmicamente administrable la cual comprende en combinación:
(a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, posiblemente en combinación con otra "carnitina", donde lo que se quiere decir por "carnitina" es L-carnitina o alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende acetil L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables; y
(b) un flavonoide, seleccionado preferiblemente del grupo que consta de quercetina, rutin, miricetina, miricitrina o mezclas de los mismos o extractos de productos vegetales naturales que contienen tales flavonoides.
Más adelante este documento, por el bien de la brevedad y simplicidad de presentación, hará referencia sólo a quercetina como un ejemplo de flavonoide, entendiéndose que la descripción se aplica igualmente a los otros flavonoides mencionados en la presente invención.
La quercetina es un producto que se da en la naturaleza que pertenece al grupo de los flavonoides polifenólicos y está presente en muchos vegetales y alimentos de origen vegetal tales como manzanas, ajo, uvas y vino, avellanas y hojas de té.
La quercetina está presente más frecuentemente en su forma conjugada con glucosa como glucósido o como 3-rutinósido (rutin), formas las cuales son capaces de preparar su absorción intestinal después de la ingestión dentro del cuerpo con comida. Las manzanas contienen diversos glucósidos de quercetina, incluyendo galactósidos, xilósidos, arabinósidos, ramnósidos y glicósidos. Las hojas de té contienen muchos rutinósidos de quercetina, mientras que los derivados de quercetina contenidos en ajo son principalmente glucósidos.
En uvas y vino, por el contrario, la quercetina se encuentra tanto en glicósido como en aglicona.
La quercetina pertenece al grupo de flavonoides que estudios epidemiológicos recientes han reconocido como uno de los factores dietéticos principalmente responsables de la mortalidad reducida debida a accidentes cardiovasculares en poblaciones con dieta mediterránea o con una dieta rica en vegetales o sustancias de origen vegetal y bebidas tales como vino y té.
Los estudios llevados a cabo analizando el fenómeno de la "paradoja francesa", es decir, la baja mortalidad debida a accidentes cardiovasculares en poblaciones con una dieta alta en calorías rica en proteínas y lípidos, han identificado aceite de oliva, e, incluso aún más, vino tinto, como los factores dietéticos capaces de dar cuenta de esta aparente contradicción. El vino tinto, de hecho, es rico en polifenoles dotados con una actividad antioxidante sustancial, particularmente quercetina, miricetina, resveratol y catequinas.
Dado que la oxidación de LDL juega un papel importante en la patogénesis de aterosclerosis, los efectos protectores antiaterogénicos y vasculares reconocidos del vino tinto se han atribuido a la presencia de estos polifenoles.
En particular, quercetina ha mostrado inhibir no sólo oxidación de LDL, sino también agregación de LDL, la cual representa una modificación adicional de lipoproteínas.
Recientemente, se ha encontrado que la extensión oxidativa de LDL conduce a su agregación y que ambas de estas formas modificadas de LDL están presentes en lesiones ateroscleróticas.
La actividad antioxidante de quercetina y su actividad protectora contra la producción de radicales libres se han confirmado por pruebas llevadas a cabo sobre lipoperoxidación dependiente de Fe^{2+} y de microsomas de hígado de rata expuestos a CCl_{4}.
Otra actividad importante de quercetina, y una la cual explica su actividad cardioprotectora, es su capacidad de influir en agregación plaquetaria. La quercetina, de hecho, es capaz de inhibir agregación plaquetaria inducida por trombina o ADP igual que es capaz de inhibir la síntesis de tromboxano plaquetaria y la síntesis de eicosanoides tales como 12-HETE.
El efecto inhibidor de la agregación de plaquetas, y además en fosfodiesterasa del AMP-cíclico se puede deber a la inhibición de la afluencia intracelular de iones de calcio.
Pruebas de la actividad vasorrelajante de la quercetina, medidas en la aorta aislada, han demostrado también su capacidad para actuar como un vasodilatador por medio de síntesis de ácido nítrico potenciada.
Para completar el perfil farmacológico de la quercetina, deberíamos también recordar su actividad inhibidora de lipoperoxigenasa y ciclooxigenasa y sus reacciones alérgicas e inflamatorias consecuentes, igual que su capacidad para potenciar prostaciclina con efectos citoprotectores y antiinflamatorios.
Otra característica importante de quercetina es que es un inhibidor selectivo de proteína tirosina quinasa y de activación del factor de transducción nuclear NFK-IKB, y así, por medio de esta ruta, inhibe la formación de prostaglandinas y citoquinas igual que el crecimiento tumoral.
Numerosos estudios de investigación, de hecho, indican que la quercetina es capaz de inhibir el crecimiento de células leucémicas y el desarrollo de tumores de pulmón y mama.
Se ha demostrado que la quercetina es, de hecho, un potente inhibidor de PI-quinasa (1-fosfatidilinositol-4-quinasa) y de PIP-quinasa (fosfatidilinositol-4-fosfato-5-quinasa) con reducción consecuente del segundo mensajero de transducción de la señal representada por IP3 (inositol-1,4,5-trifosfato), y su capacidad para inhibir el crecimiento tumoral se puede explicar mediante este mecanismo. Además, su capacidad para inhibir estrona sulfatasa puede ser también un factor adicional en explicar su capacidad para contener el crecimiento de tumores dependiente de estrona.
La L-carnitina y sus derivados alcanoílo también juegan un importante papel biológico tanto en el campo terapéutico como en el nutricional.
Una deficiencia de L-carnitina en la dieta, como puede ocurrir en algunos casos en niños, puede disminuir la velocidad del crecimiento, la cual puede restablecerse a normal mediante la administración de L-carnitina.
Una deficiencia de L-carnitina en el cuerpo puede conducir a síndromes clínicos de tipo sistémico o síndromes confinados a sistemas musculares miocárdico y esquelético. Entre todos los tejidos del cuerpo, los músculos y corazón tienen las concentraciones más altas de L-carnitina, las cuales adquieren importancia fisiológica muy considerable si consideramos que el corazón, sobre todo, es fuertemente dependiente por sus requerimientos energéticos de la beta-oxidación de ácidos grasos, un procedimientos relativo a la presencia de L-carnitina. Además de su papel como un transportador de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial, la L-carnitina también juega un papel importante en bloquear los metabolitos de cadena larga de acil-CoA los cuales se pueden acumular durante estados de isquemia tisular y dañar el sarcolema en los músculos. También se conoce bien que un exceso de ácidos grasos durante la reperfusión puede potenciar el daño isquémico miocárdico.
L-carnitina y sus derivados alcanoílo, además de jugar un papel principal en la beta-oxidación de grasas y en la producción energética de ATP, son también capaces de actuar en producción de energía tanto en términos de utilización de glucosa como en términos de utilización de aminoácidos ramificados.
En la explicación del complejo farmacológico y perfil terapéutico de las "carnitinas", debemos tener en mente no sólo sus características energéticas sino también los datos que indican su acción antioxidante efectiva, como se demuestra por sus efectos protectores contra la lipoperoxidación de las membranas fosfolipídicas de las células igual que contra el daño oxidativo inducido a nivel miocárdico o endotelial.
Se ha encontrado sorprendentemente que una composición que contiene una combinación de los siguientes como sus componentes característicos:
(a) propionil-L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y
(b) un flavonoide seleccionado del grupo que consta de quercetina, rutin, miricitrina o mezclas de los mismos,
es extremadamente eficaz en prevenir y/o tratar el daño inducido por la presencia de radicales libres y por la agregación plaquetaria incrementada, igual que anormalidades trombóticas o ateroscleróticas y reacciones inflamatorias alérgicas, como resultado de potentes efectos sinérgicos ejercidos por sus componentes.
Se ha encontrado que, ventajosamente, el componente (a) puede constar adicionalmente de una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, valeril L-carnitina, e isovaleril L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y ese componente (b) puede consistir en un extracto de verdura o productos de plantas que lo contienen.
Los intervalos (a):(b) peso/pero varían de 1:0,1 a 1:10.
El potente efecto sinérgico de los mencionados compuestos (a) y (b) se ha averiguado por medio de diversas pruebas farmacéuticas, algunas de las cuales se comunican aquí más adelante.
Toxicología
Se sabe bien que tanto L-carnitina como sus derivados se caracterizan por baja toxicidad y excelente tolerabilidad. La quercetina, también, como otros polifenoles que se dan en la naturaleza, presenta características de toxicidad y tolerabilidad muy favorables.
Las pruebas llevadas a cabo que combinan las diversas "carnitinas" con quercetina han confirmado las buenas características de toxicidad y tolerabilidad reconocidas de estos compuestos.
En pruebas llevadas a cabo en la rata, se demostró posible administrar oralmente en una única administración hasta 4 g/kg de propionil L-carnitina o la misma cantidad de una combinación de acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e isolvaleril L-carnitina en una razón peso/peso 1:1:1 sin observarse signos cualesquiera de toxicidad. De forma similar, ningún signo de toxicidad se observó con la administración de una dosis de 1 g/kg de quercetina.
Resultados favorables similares se obtuvieron con la administración de una combinación de propionil L-carnitina o mezcla de carnitina más quercetina a las mismas dosis indicadas Anteriormente. Incluso la administración prolongada de 1 g/kg de propionil L-carnitina o la misma cantidad de mezcla de carnitina en combinación con 100 mg/kg de quercetina en ratas durante treinta días consecutivamente con la dieta se toleró bien y condujo a anormalidades tóxicas no detectables en los animales así tratados.
Las cuentas y pruebas de células sanguíneas para diversos parámetros bioquímicos (suero de glucosa, BUN, colesterol, triglicéridos) no revelaron ninguna anormalidad digna de destacar en comparación con animales control, y el examen histológico llevado a cabo en los órganos principales (hígado, riñones, corazón, pulmones, cerebro) falló también en detectar cualesquiera anormalidades patológicas, confirmando así la baja toxicidad y buena tolerabilidad de la nueva combinación valorada también en estas pruebas.
Pruebas de agregación plaquetaria
Las muestras de sangre tomadas de voluntarios sanos se usaron para estas pruebas.
Las muestras de sangre se trataron con citrato de sodio y se centrifugaron durante 8 minutos a 100 r.p.m. El número de plaquetas se contó y llevó a un nivel fijo de 300.000 plaquetas/ml añadiendo plasma pobre en plaquetas (PPP) donde fue necesario.
La agregación plaquetaria se indujo usando colágeno (2,5 \mug/ml, 5 \mug/ml) como el agente agregante y se determinó fotométricamente de acuerdo al procedimiento descrito por Born (Born G.V.R., Nature, 194, 927, 1962).
La agregación plaquetaria se midió en condiciones basales y después de incubación de 10 minutos con quercetina o propionil L-carnitina o con una combinación de quercetina y propionil L-carnitina en las mismas cantidades.
Las dosis de propionil L-carnitina fueron 10 \mug y 20 \mug/l, mientras las dosis de quercetina fueron 0,1 \mug y 0,25 \mug/l. Mientras que la propionil L-carnitina no demostró ser capaz de modificar la acción de agregación plaquetaria inducida por colágeno, la quercetina a las dosis usadas (0,25 \mug) la redujo en un 50%, pero la inhibición alcanzó el 100% cuando la quercetina se combinó con propionil L-carnitina, demostrando así el potente efecto sinérgico el cual son capaces de ejercer propionil L-carnitina y quercetina cuando se usan en combinación.
Pruebas de actividad antiaterosclerótica
En estas pruebas, la aterosclerosis experimental se indujo en conejos administrando 0,5% de colesterol en peso conjuntamente con la dieta estándar. Se usaron en estas pruebas conejos Nueva Zelanda con un peso corporal de 2,8 kg y recibieron, conjuntamente con la dieta enriquecida en colesterol, 400 mg/kg de propionil L-carnitina, o 400 mg/kg de mezcla de carnitina (propionil L-carnitina, acetil L-carnitina e isovaleril L-carnitina en una razón peso/peso 1:1:1), o 50 mg/kg de quercetina, o diversas combinaciones de estos productos.
Después de treinta días de tratamiento, se tomó una muestra de sangre de la arteria central de la oreja en cada animal y se usó para ensayar las lipoproteínas presentes de acuerdo con el procedimiento descrito por Hatch (Hatch F.T., Advan. Lipid Res., 6, 1, 1968).
El hígado se eliminó después de cada animal y se usó para ensayar el colesterol total y los triglicéridos de acuerdo con el procedimiento de Dehoff (Dehoff J.L., Clin. Chem., 24, 433, 1978) y Levy (Levy A., Advances in Automated Analysis, 497-Thurman-Miami, 1972). Las lesiones ateroscleróticas a nivel del corazón y aorta se valoraron de acuerdo con el procedimiento de Klurfield (Klurfield D.M., J. Med., 10, 35, 1979), clasificándolas de I a IV de acuerdo con la gravedad del daño detectado.
Los resultados de estas pruebas muestran que tanto propionil L-carnitina como la mezcla de carnitina son capaces de reducir tanto los parámetros bioquímicos como los histológicos de aterosclerosis experimentalmente inducida en el conejo.
La quercetina, también, muestra buena actividad inhibidora. El grado mayor de actividad protectora, sin embargo, es aquel conseguido cuando se administran en combinación carnitina y quercetina. En este caso, de hecho, las lesiones ateroscleróticas bien no ocurren nada o son sólo mínimamente detectables.
Estas pruebas, también, demuestran el potente efecto sinérgico que se puede lograr mediante la combinación de carnitinas, y en particular propionil L-carnitina, más quercetina.
TABLA 1 Concentraciones de lipoproteínas en plasma en conejos hipercolesterolémicos
VLDL (mg/dl) LDL (mg/dl) HDL (mg/dl)
Controles hipercolesterolémicos 1.220 \pm 33,2 468 \pm 22,8 25,2 \pm 4,1
Propionil L-carnitina (400 mg/kg) 855 \pm 32,5 380 \pm 21,5 26,4 \pm 3,9
Mezcla de carnitina (400 mg/kg) 910 \pm 41,8 345 \pm 20,8 29,5 \pm 4,4
Quercetina (50 mg/kg) 816 \pm 37,5 298 \pm 30,1 28,6 \pm 3,8
Propionil L-carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 318 \pm 15,6 175 \pm 20,2 30,8 \pm 2,8
Mezcla de carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 378 \pm 20,6 111 \pm 10,2 31,1 \pm 3,1 
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TABLA 2 Concentraciones en el hígado de colesterol y triglicéridos totales en conejos hipercolesterolémicos
Colesterol total (100 mg/g) Trigliceridos (mg/g)
Controles hipercolesterolémicos 1.915 \pm 220 190 \pm 16,3
Propionil L-carnitina (400 mg/kg) 1.470 \pm 310 165 \pm 14,5
Mezcla de carnitina (400 mg/kg) 1.495 \pm 355 145 \pm 15,9
Quercetina (50 mg/kg) 1.320 \pm 230 130 \pm 14,5
Propionil L-carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 720 \pm 65 105 \pm 9,62
Mezcla de carnitina (400 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 795 \pm 72 115 \pm 11,2 
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Pruebas de actividad antiinflamatoria
Para valorar la actividad antiinflamatoria de la combinación de propionil L-carnitina o mezcla de carnitina más quercetina, se evaluó su efecto inhibitorio en edema inducido en la pata de la rata mediante inyección subplantar de carragenina.
Para este fin, se inyectaron 0,1 cc de disolución de carragenina al 1% (Sigma, San Luís, USA) en la zona subplantar de la pata de la rata. El volumen de edema de esta pata se midió por medio de un pletismógrafo de mercurio a intervalos de una hora durante el periodo de 4 horas tras la inyección de carragenina. Una hora antes de inyección de carragenina los animales recibieron administraciones orales bien de propionil L-carnitina (300 mg/kg y 150 mg/kg) o bien por mezcla de carnitina (acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina; 300 mg/kg y 150 mg/kg), o quercetina (100 mg/kg y 50 mg/kg), o diversas combinaciones de estos compuestos. Los resultados de estas pruebas indicaron que mientras que propionil L-carnitina tiene un efecto antiedema modesto, como hace quercetina, cuando la propionil L-carnitina o la mezcla de carnitina se combinan con quercetina el efecto antiinflamatorio llega a ser muy marcado, demostrando así, en este caso, también, que se logra un efecto sinérgico potente de quercetina y carnitinas.
TABLA 3 Pruebas de actividad antiinflamatoria
Tratamiento mg/kg % de reducción de edema inducido por carragenina después
1 2 3 4 horas
Propionil L-carnitina 150 - - - - - - - - - - - -
Propionil L-carnitina 300 12 \pm 0,1 10 \pm 0,2 6 \pm 0,5 - - -
Mezcla de carnitina 150 - - - - - - - - - - - -
Mezcla de carnitina 300 - - - 12 \pm 0,3 5 \pm 0,7 - - -
Quercetina 50 8 \pm 0,6 10 \pm 0,2 - - - - - -
Quercetina 100 18 \pm 1,2 22 \pm 2,5 20 \pm 1,9 18 \pm 1,5
Propionil L-carnitina + Quercetina 150 + 50 22 \pm 2,4 26 \pm 3,1 25 \pm 2,5 20 \pm 3,9
Mezcla de carnitina + Quercetina 150 + 50 20 \pm 3,1 25 \pm 2,9 20 \pm 2,5 18 \pm 3,1
Propionil L-carnitina + Quercetina 300 +100 36 \pm 4,2 39 \pm 4,2 34 \pm 3,8 30 \pm 2,9
Mezcla de carnitina + Quercetina 300 + 100 37 \pm 3,9 35 \pm 4,7 35 \pm 4,1 32 \pm 3,9 
\vskip1.000000\baselineskip
Pruebas de choque anafiláctico
Estas pruebas se llevan a cabo usando conejillos de indias albinos machos con un peso medio de 300 g; los animales recibieron inyecciones intraperitoneales de 1 cc de suero de caballo diluido 1:10.
Después de veinticinco días, la inyección intravenosa de 1 cc de suero de caballo activó choque anafiláctico con aparición de broncoespasmo y muerte de los animales. Cinco días antes de la inyección que activa el choque, los animales sensibilizados se trataron oralmente bien con propionil L-carnitina (300 mg/kg) o con mezcla de carnitina (300 mg/kg), o con quercetina (50 mg/kg), o con diversas combinaciones de estos compuestos.
Se encontró que la administración de la combinación de propionil L-carnitina y quercetina y la combinación de mezcla de carnitina y quercetina es capaz de proteger más de la mitad de los animales tratados contra la muerte por choque anafiláctico, mientras que no se observa ningún efecto protector con la administración de propionil-L-carnitina o quercetina solas, demostrando así que en estas pruebas, también, hubo un potente efecto sinérgico entre carnitinas y quercetina.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Protección contra choque anafiláctico
Tratamiento Animales supervivientes/animales tratados
Propionil L-carnitina (300 mg/kg) 2/10
Mezcla de carnitina (300 mg/kg) 1/10
Quercetina (50 mg/kg) 3/10
Propionil L-carnitina (300 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 6/10
Mezcla de carnitina (300 mg/kg) + Quercetina (50 mg/kg) 5/10
Pruebas de leucopenia inducida por mitomicina C
Para evaluar el efecto inmunoestimulante de la combinación de propionil L-carnitina o mezcla de carnitina más quercetina, el efecto de estos productos sobre la actividad tóxica e inmunosupresora inducida por mitomicina C se evaluó.
La mitomicina C (50 \mug/ratón) inyectada intraperitonealmente en ratones cada día durante cinco días consecutivos causa leucopenia grave la cual después empeora progresivamente hasta la muerte de los animales la cual ocurre después de aproximadamente 12 días.
La administración oral de la propionil L-carnitina (300 mg/kg), o de mezcla de carnitina (300 mg/kg) o de quercetina (100 mg/kg), o de estas sustancias en combinación, a partir del primer día de administración de mitomicina C hasta el día cinco, inhibe la reducción de leucocitos e incrementa el tiempo de superviviencia de los animales así tratados.
El efecto protector es modesto con administración de mezcla de propionil L-carnitina o quercetina solas, pero llega a ser muy marcado con las combinaciones de propionil L-carnitina y mezcla de carnitina más quercetina, en este caso contra la acción inmunosupresora y tóxica de mitomicina C.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Efecto de leucopenia y tiempo de supervivencia en ratones tratados con mitomicina C
Tratamiento Número de leucocitos después de (días) % de ratas supervivientes
después de (días)
5 10 12 5 10 12
Mitomicina C 5.800 \pm 250 3.200 \pm 310 1.200 \pm 220 60 35 20
Propionil L- carnitina 6.000 \pm 310 5.400 \pm 280 2.100 \pm 125 60 45 30
Mezcla de carnitina 6.200 \pm 405 4.300 \pm 340 2.200 \pm 270 70 35 30
Quercetina 5.600 \pm 480 4.800 \pm 410 2.800 \pm 310 70 30 30
Propionil L-carnitina + Quercetina 7.100 \pm 410 6.200 \pm 370 6.100 \pm 380 90 75 65
Mezcla de carnitina + Quercetina 6.800 \pm 510 6.000 \pm 420 5.800 \pm 480 80 80 60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos ilustrativos no limitantes de composiciones de acuerdo con la invención se notifican más adelante en el presente documento.
1) Propionil L-carnitina 500 mg
\hskip0,25cm Quercetina 250 mg
2) Mezcla de carnitina (125 mg de propionil L-carnitina,
\hskip0,25cm 125 mg de acetil L-carnitina, 125 mg isovaleril L-carnitina) 375 mg
\hskip0,25cm Quercetina 125 mg
3) Propionil L-carnitina 250 mg
\hskip0,25cm Quercetina 125 mg
4) Mezcla de carnitina (75 mg de propionil L-carnitina,
\hskip0,25cm 75 mg de acetil L-carnitina, 75 mg isovaleril L-carnitina) 225 mg
\hskip0,25cm Quercetina 125 mg
(Continuación)
5) Propionil L-carnitina 125 mg
\hskip0,25cm Quercetina 125 mg
\hskip0,25cm Citroflavonoides 50 mg
\hskip0,25cm Vit. C 100 mg
\hskip0,25cm Rutin 20 mg
\hskip0,25cm CoQ_{10} 10 mg
\hskip0,25cm Vit. E 5 mg
\hskip0,25cm \beta-caroteno 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de manganeso 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de cinc 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de magnesio 20 mg
\hskip0,25cm Selenio metionina 50 \mug
6) Mezcla de carnitina (100 mg de propionil L-carnitina,
\hskip0,25cm 100 mg de acetil L-carnitina, 100 mg isovaleril L-carnitina) 300 mg
\hskip0,25cm Quercetina 150 mg
\hskip0,25cm Citroflavonoides 50 mg
\hskip0,25cm Vit. C 100 mg
\hskip0,25cm Rutin 20 mg
\hskip0,25cm CoQ_{10} 10 mg
\hskip0,25cm Vit. E 5 mg
\hskip0,25cm \beta-caroteno 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de manganeso 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de cinc 5 mg
\hskip0,25cm Glicinato de magnesio 20 mg
\hskip0,25cm Selenio metionina 50 \mug
Lo que se quiere decir mediante sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes activos con un ácido que no ocasiona efectos tóxicos no deseados o efectos secundarios. Estos ácidos son bien conocidos por expertos en farmacia.
Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas son los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido; citrato; citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
Una lista de sales farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA se da en Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217.

Claims (19)

1. Uso de:
(a) propionil-L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
(b) un flavonoide en una razón de peso sinérgicamente efectiva, para producir una composición de combinación, un medicamento o un suplemento dietético para la prevención y tratamiento de enfermedades ocasionadas por la presencia de radicales libres y por agregación plaquetaria incrementada, anormalidades trombóticas o ateroscleróticas, reacciones alérgicas inflamatorias.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ingrediente (a) comprende adicionalmente una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el flavonoide se selecciona del grupo que consta de quercetina, rutin, miricetina y miricitrina.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que la razón de peso (a):(b) es de 1:0,1 a 1:10.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ingrediente (b) está en forma de extractos vegetales los cuales contienen el propio ingrediente.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina se selecciona del grupo que comprende: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido, tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento o el suplemento dietético comprende adicionalmente vitaminas, coenzimas, sustancias minerales y antioxidantes.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el suplemento dietético está en una forma administrable oralmente.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento está en una forma administrable oralmente, parenteralmente, rectalmente, cutáneamente, ocularmente o trasdérmicamente.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el suplemento dietético está en forma sólida, semisólida o líquida.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el medicamento está en forma sólida, semisólida o líquida.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el suplemento dietético está en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o gotas.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el medicamento está en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o gotas.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en una forma de dosificación unitaria, que comprende:
Propionil L-carnitina 500 mg Quercetina 250 mg.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación unitaria, que comprende:
Mezcla de carnitina (125 mg de propionil L-carnitina,125 mg de acetil L-carnitina, 125 mg isovaleril L-carnitina) 375 mg Quercetina 250 mg. 
\newpage
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación unitaria, que comprende:
Propionil L-carnitina 250 mg Quercetina 125 mg.
17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación unitaria, que comprende:
Mezcla de carnitina (75 mg de propionil L-carnitina, 75 mg de acetil L-carnitina, 75 mg isovaleril L-carnitina) 225 mg Quercetina 125 mg.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación unitaria, comprendiendo:
Propionil L-carnitina 125 mg Quercetina 125 mg Citroflavonoides 50 mg Vit. C 100 mg Rutin 20 mg CoQ_{10} 10 mg Vit. E 5 mg \beta-caroteno 5 mg Glicinato de manganeso 5 mg Glicinato de cinc 5 mg Glicinato de magnesio 20 mg Selenio metionina 50 \mug.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la composición, suplemento dietético o el medicamento está en forma de dosificación unitaria, que comprende:
Mezcla de carnitina (100 mg de propionil L-carnitina, 100 mg de acetil L-carnitina, 100 mg isovaleril L-carnitina) 300 mg Quercetina 150 mg Citroflavonoides 50 mg Vit. C 100 mg Rutin 20 mg CoQ_{10} 10 mg Vit. E 5 mg \beta-caroteno 5 mg Glicinato de manganeso 5 mg Glicinato de cinc 5 mg Glicinato de magnesio 20 mg Selenio metionina 50 \mug.
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