ES2207287T3 - Uso de carnitinas y resveratrol para producir una composicion para la prevencion o tratamiento terapeutico de trastornos cerebrales producidos por el envejecimiento y uso de farmacos neurotoxicos. - Google Patents

Uso de carnitinas y resveratrol para producir una composicion para la prevencion o tratamiento terapeutico de trastornos cerebrales producidos por el envejecimiento y uso de farmacos neurotoxicos.

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ES2207287T3 ES99947853T ES99947853T ES2207287T3 ES 2207287 T3 ES2207287 T3 ES 2207287T3 ES 99947853 T ES99947853 T ES 99947853T ES 99947853 T ES99947853 T ES 99947853T ES 2207287 T3 ES2207287 T3 ES 2207287T3
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Abstract

El uso de una (A) L-carnitina o una alcanoil L- carnitina en la cual el grupo alcanoílo de cadena recta o ramificada contiene 2-8 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y (B) un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para preparar un suplemento dietético o un producto farmacéutico en el cual (A) y (B) están mezclados o envasados separadamente, para la prevención y el tratamiento de formas patológicas debidas a alteraciones neuronales o cerebrales producidas por el envejecimiento y el uso de fármacos neurotóxicos, infarto cerebral, pérdida de memoria, demencia presenil y senil, y enfermedad de Altzheimer.

Description

Uso de carnitinas y resveratrol para producir una composición para la prevención o tratamiento terapéutico de trastornos cerebrales producidos por el envejecimiento y uso de fármacos neurotóxicos.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de una composición de combinación de L-carnitina y un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para el tratamiento preventivo o terapéutico de los trastornos cerebrales producidos por el envejecimiento y el uso de fármacos neurotóxicos.
De acuerdo con lo anterior, la composición puede tomar la forma y ejercer la acción de un suplemento de la dieta o una medicina propiamente dicha, dependiendo de la acción de apoyo o preventiva, o estrictamente terapéutica, la cual está destinada a ejercer la composición, en relación a los individuos en particular con los que se usará.
El uso de la combinación de (A) L-carnitina o una alcanoil L-carnitina, en la cual el grupo alcanoílo de cadena recta o ramificada contiene 2-8 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y (B) un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno, típicamente resveratrol, en la prevención o tratamiento terapéutico de una serie de diferentes patologías, se conoce ya. La patente de los estados Unidos 5.747.536, de hecho, describe el uso de la mencionada combinación para la prevención y el tratamiento de la neuropatía diabética y las lesiones aterioscleróticas y para la inhibición de la agregación plaquetaria.
El documento EP-A-0773020 describe el uso de L-carnitina, alcanoil L-carnitinas, o sus sales farmacéuticamente aceptables y un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares periféricas y neuropatía periférica diabética.
El documento WO9833494 describe una composición para la mejora de los síntomas y dolencias asociadas con la microangiopatía o macroangiopatía, la cual incluye un extracto vegetal que tiene efecto antioxidante que incluye bioflavonoides y un regulador neovascular, tal como condroitinsulfato, que es un inhibidor de angiogénesis.
El documento WO9841113 describe una composición nutricional, que incluye una mezcla de ácido gamma-linolénico y al menos una alcanoil-L-carnitina la cual actúa sinérgicamente en la mejora de la compensación de los defectos en el metabolismo de los ácidos grasos esenciales de un diabético o en la prevención o reversión de una neuropatía diabética.
El uso de acuerdo con la presente invención no está relacionado de ninguna manera con, ni se deduce de, tal uso ya conocido.
En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere al uso coordinado de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables y de un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para la profilaxis y el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente en este documento, donde lo que se quiere decir con el "uso coordinado" de estos ingredientes activos es indiferentemente su co-administración, es decir, la administración prácticamente simultánea de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables, y trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno, o la administración de una composición que contenga una mezcla de dichos ingredientes activos.
De aquí en adelante, por mor de la brevedad y simplicidad de la presentación, sólo se harán referencias a la L-carnitina, entendiéndose que la descripción se aplica también a las alcanoil-L-carnitinas y a sus sales farmacológicamente aceptables, mencionadas anteriormente en este documento. Igualmente, de aquí en adelante, sólo se harán referencias al resveratrol (trans-3,4'5-trihidroxistilbeno), entendiéndose, sin embargo, que la descripción no se aplica sólo al cis-resveratrol ya sus respectivos trans- y cis-glicósidos, sino también a los trihidroxi o tetrahidroxiestilbenos en general.
El resveratrol se encuentra en las uvas y en particular en las pieles de uva, semillas, tallos y hojas de viña, particularmente de Vitis vinifera, Vitis rotundifolia y Vitis labrusca, y, obviamente, en los vinos obtenidos de sus uvas y en los extractos y polvos de los productos naturales más arriba mencionados. El resveratrol también está presente en las raíces de un número de especies del género Polygonum (familia Poligonaceae), tal como Polygonum cuspidatum y Polygonum multiflorum.
Para los propósitos de la presente invención, lo que se quiere decir con "resveratrol" es tanto trans-3,4'5-trihidroxistilbeno (es decir, resveratrol propiamente dicho) como el isómero cis, los glicósidos respectivos y extractos y polvos que contienen resveratrol obtenido de cualquier especie adecuada de plantas.
Los polifenoles naturales presentes en las uvas y el vino han llamado recientemente la atención de numerosos grupos de investigadores que siguen estudios epidemiológicos que han demostrado que las poblaciones que consumen cantidades moderadas de vino en su dieta habitual presentan un porcentaje mucho menor de accidentes cardiovasculares de lo que lo hacen las poblaciones cuyos hábitos de dieta no incluyen el consumo de vino. Entre los diversos polifenoles estudiados, el resveratrol ha demostrado ser el más interesante en que es capaz de ejercer una acción significativa contra la agregación plaquetaria igual que una acción significativa antiinflamatoria y vasoprotectora.
\newpage
Otro aspecto del resveratrol y los polifenoles presentes en el vino se refiere a la significativa reducción en la incidencia de la demencia presenil y senil, la cual es capaz de inducir el consumo moderado de vino, particularmente en la población anciana. Un reciente estudio epidemiológico dirigido a una población extensa ha confirmado lo que un estudio previo similar ha indicado con relación a la mortalidad debida al infarto cerebral, la cual es menor en bebedores moderados de vino que en sujetos abstemios.
En cuanto a los actualmente conocidos usos terapéuticos de la L-carnitina, esta sustancia se usa por ejemplo en el campo cardiovascular para el tratamiento de la isquemia miocárdica, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas y para vasculopatías periféricas. En el campo nefrológico, la L-carnitina se administra a pacientes crónicos urémicos que reciben un tratamiento de hemodiálisis general para combatir la astenia muscular y la aparición de calambres musculares. Otros usos terapéuticos se refieren a la normalización de la relación HDL/LDL + VLDL y la nutrición parenteral total. El uso de la L-carnitina también es conocido en el tratamiento de ciertas miopatías y distrofias musculares.
Se ha encontrado sorprendentemente que una composición que contiene una combinación de los siguientes componentes como sus componentes característicos:
(A) L-carnitina o una alcanoil L-carnitina en la que el alcanoílo es un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y
(B) un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno
es extremadamente efectiva en la prevención y/o tratamiento terapéutico de trastornos cerebrales causados por el envejecimiento o por el uso de fármacos neurotóxicos, como un resultado del potente efecto sinérgico ejercido por sus componentes.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de (A) L-carnitina o una alcanoil L-carnitina en la que el alcanoílo es un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y (B) un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para preparar un producto farmacéutico en el que (A) y (B) se administran envasados conjunta o separadamente para la prevención y el tratamiento de formas de enfermedad relativas a trastornos cerebrales o neuronales. El que los ingredientes activos (A) y (B) puedan administrarse envasados conjunta o separadamente es coherente con lo que se ha dicho anteriormente en este documento en relación al "uso coordinado" de dichos ingredientes.
Preferiblemente, el grupo alcanoílo contiene 2-6 átomos de carbono e, incluso más preferiblemente, se selecciona del grupo consistente en acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.
El componente (B) es preferiblemente 3,4',5-trihidroxistilbeno (resveratrol) o el 3,4',5-trihidroxi-3-\beta-mono-D-glucósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables. El resveratrol puede ser una forma sintéticamente preparada o puede ser la forma extraída de Vitis vinifera, Vitis rotundifolia o Vitis labrusca o de las raíces de Polygonum cuspidatum o Polygonum multiflorum.
Las relación peso/peso (B):(A) oscila de 1:1 a 1:1.000, y preferiblemente de 1:1 a 1:500.
Los trastornos cerebrales causados por el envejecimiento tratados profiláctica y terapéuticamente de acuerdo con la presente invención incluyen particularmente infarto cerebral, demencia presenil y senil, y enfermedad de Alzheimer.
Un ejemplo de fármaco neurotóxico contra los efectos del cual el uso "coordinado" de acuerdo con la invención demuestra ser potentemente efectivo es la cisplatino.
El sinergismo inesperado ejercido por los componentes (A) y (B) a nivel de nervio cerebral se demuestra por los resultados obtenidos con modelos experimentales bien reconocidos como indicadores de una acción protectora a nivel del sistema nervioso central y como predictivos del uso efectivo de la combinación para combatir las anormalidades de los nervios cerebrales en los sujetos humanos.
Toxicología
Los ensayos dirigidos tanto a ratones como a ratas, administrándoles combinaciones de dosis altas tanto de L-carnitina y sus derivados alcanoílo y de resveratrol, como de extractos de uva que contienen polifenoles con un contenido de resveratrol de aproximadamente 0,1%, han demostrado la baja toxicidad y buena tolerancia de la composición de acuerdo con la invención. La administración oral, en ratas, de hasta 1 g/kg de L-carnitina o sus derivados alcanoílo con altas dosis de resveratrol (hasta y por encima de 0,5 mg/kg) o con extractos de uva (hasta o por encima de 1g/kg) revelaron que no hay reacciones tóxicas dignas de comentario. La administración prolongada con la dieta todos los días durante tres meses consecutivos de combinaciones o de L-carnitina y sus derivados alcanoílo más resveratrol o de extractos de uva que contienen resveratrol a dosis iguales a un cuarto de las dosis usadas en las formas previamente mencionadas, parece ser similarmente bien tolerada. Al final de este tratamiento, no se detectaron anormalidades de los diversos parámetros biológicos considerados (ganancia de peso, hematocrito, glucosa en la sangre, BUN, etc.) o de los hallazgos histológicos en los principales órganos examinados (hígado, corazón, pulmones, riñones, glándulas adrenales, gónadas). Nosotros también describimos más adelante en este documento un número de ensayos cuyos hallazgos proporcionan evidencia de la sinergia sustancial ejercida por la nueva composición conteniendo carnitina o sus derivados alcanoílo y resveratrol o sus derivados a nivel del sistema nervioso cerebral.
Ensayos del efecto de carnitinas y resveratrol solos o en combinación con anormalidades de reacción de comportamiento
Uno de los efectos de un péptido vasoactivo y neuromodulador tal como la endotelina es la influencia que ejerce éste en el comportamiento animal en la reducción de la motilidad de los animales y las reacciones vestibulares.
En estos ensayos, somos capaces de observar que la acción típica de la endotelina (ET-1) inyectada intracerebralmente en ratones a dosis de 1 pmol/ratón, la cual es reducir sustancialmente la movilidad espontánea de los animales, puede inhibirse en un grado muy significativo mediante la administración previa de carnitinas y resveratrol, y, particularmente, que la combinación de esos dos tipos de sustancias es capaz de actuar sinergísticamente, restaurando la motilidad reducida por la administración de endotelina casi a niveles normales.
Se observaron los valores teniendo 10 ratones situados en un recipiente con una célula fotoeléctrica y un contador automático de movimientos; la cuenta se realizó observando a los ratones durante periodos de 5 y 15 minutos después de la inyección de endotelina (ET-1).
Los porcentajes de reducción de movilidad observados fueron de 85,5% para endotelina sola y 69,6-65,5% y 60,3% para L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, respectivamente, las cuales se administraron intraperitonealmente a los animales a una dosis de 300 mg/kg durante los tres días anteriores al experimento, y media hora antes de la inyección de ET-1.
El resveratrol sólo (2,5 mg/kg) conduce a una reducción del 60,4% y aproximadamente se logró la misma reducción con un extracto de uva conteniendo polifenoles y que se había valorado en reservatrol. Sin embargo, la combinación de resveratrol y carnitina devuelve la motilidad de los animales tratados hasta casi los valores normales. En el caso de la administración combinada de resveratrol y propionil-L-carnitina, el número de movimientos de los animales fue prácticamente idéntico al de los animales control, demostrando así una inesperada potenciación sinérgica de los efectos.
Una actividad sinérgica significativa también se detectó con el uso de resveratrol o productos naturales polifenólicos que contienen resveratrol en combinación con acetil L-carnitina o, aunque a un menor grado, con L-carnitina.
Ensayos de supervivencia de células de feocromocitoma (PC-12) expuestas a H_{2}O_{2} y tratadas con L-carnitina o resveratrol o con los dos productos en combinación
Un cultivo de células de feocromocitoma (PC-12) que contiene 3 x 10^{5} N-células/ml se expuso a concentraciones 0,1 mM de H_{2}O_{2} durante 30 minutos. Mientas la supervivencia de las células tratadas con H_{2}O_{2} solo fue aproximadamente del 45% después de 24 horas la supervivencia de las células tratadas con L-carnitina o con resveratrol fue sustancialmente mayor, con tasas de supervivencia de 55, 60 y 62% respectivamente, para células tratadas con L-carnitina, acetil L-carnitina, y propionil L-carnitina a concentraciones de 10^{-8} M, y una tasa de supervivencia del 69% para células tratadas con resveratrol a la concentración de 10^{-4} M.
La tasa de supervivencia fue del 88% con la combinación de acetil L-carnitina y resveratrol a las concentraciones usadas previamente, así se demuestra un efecto sinérgico de las sustancias consideradas.
Además, con esta combinación, a diferencia de los otros casos, no se detectaron signos de degeneración.
Ensayos sobre los efectos protectores de carnitinas, resveratrol y combinaciones de estos sobre las lesiones de neuronas sensoriales inducidas por cisplatina
En estos ensayos, la cisplatina se usó como un factor neuronal tóxico, capaz, en particular, de producir lesiones en las neuronas sensoriales, y así, de perjudicar la percepción propioceptora. Los ensayos evaluaron la capacidad de carnitinas, resveratrol y combinaciones de estas sustancias para restaurar la percepción sensorial periférica en el ratón perjudicada por la inyección de cisplatino. Esta capacidad se calculó evaluando la reacción a dolor termal inducido mediante una disolución de agua caliente en la cual se sumergieron los rabos de los animales de acuerdo con el ensayo de rabo-coletazo, o usando el ensayo de barra rotatoria (Apfel S.C., Lipton R.B., Ann. Neurol., 29, 87-90, 1991).
La cisplatino se administró subcutáneamente a la dosis de 10 mg/kg durante ocho días consecutivos. Durante el mismo periodo los ratones recibieron inyecciones de 100mg/kg de carnitinas y 2,5mg/kg de resveratrol o combinaciones de estos productos.
En estos casos, la respuesta a los estímulos de dolor se restauró a niveles normales (la respuesta al dolor se incrementó en aproximadamente 2ºC en comparación con los controles en animales tratados con la combinación).
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También en el ensayo de barra rotatoria, mientras la duración del tiempo de equilibrio de los animales control (10 animales por grupo) fue de 14,6 segundos (reducidos a aproximadamente 8 segundos en los animales tratados con cisplatino), un incremento significativo en el tiempo de equilibrio se notó tanto en el grupo tratado con carnitinas como en el grupo tratado con resveratrol. El incremento demostró ser altamente significativo en el grupo de animales tratados con la combinación de ensayos. Los valores observados fueron, de hecho, 13,5 segundos en los animales tratados con acetil L-carnitina más resveratrol y 14,4 segundos en aquellos tratados con propionil L-carnitina más resveratrol.
Estos ensayos demostraron también un sinergismo inesperado entre las carnitinas y el resveratrol.
Ejemplos ilustrativos y no limitativos de formulaciones de acuerdo con la invención se describen a continuación en este documento:
1) L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
2) Acetil L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
3) Propionil L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
4) Isovaleril L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
5) L-carnitina mg 500
extracto seco de uva liofilizado (mg valorados en 0,5% de resveratrol) mg 250
6) Acetil L-carnitina mg 500
extracto seco de uva liofilizado (mg valorados en 0,5% de resveratrol) mg 250
7) Propionil L-carnitina mg 500
extracto seco de uva liofilizado (mg valorados en 0,5% de resveratrol) mg 250
8) Isovaleril L-carnitina mg 500
extracto seco de uva liofilizado (mg valorados en 0,5% de resveratrol) mg 250
9) L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
acetato de tocoferol mg 20
\beta-caroteno mg 10
10) L-carnitina mg 500
extracto seco de uva liofilizado (mg valorados en 0,5% de resveratrol) mg 250
acetato de tocoferol mg 20
\beta-caroteno mg 10
11) L-carnitina mg 500
resveratrol mg 5
acetato de tocoferol mg 20
Vitamina C mg 100
selenio mg 40
12) Acetil L-carnitina mg 250
resveratrol mg 2,5
fosfatidilcolina mg 50
fosfatidilserina mg 50
glicerilfosforilcolina mg 50
13) Acetil L-carnitina mg 250
polifenoles de uva mg 100
resveratrol mg 2,5
fosfatidilcolina mg 50
fosfatidilserina mg 50
glicerilfosforilcolina mg 50
Vitamina E mg 10
selenio mg 10
magnesio mg 5
cinc mg 3
14) Acetil L-carnitina mg 250
polifenoles de uva mg 100
resveratrol mg 2,5
Vitamina B1 mg 1
Vitamina B2 mg 1
Vitamina B6 mg 2
pantetina mg 5
serina mg 10
colina mg 10
arginina mg 10
lisina mg 10
Lo que se quiere decir con sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes activos con un ácido que no provoca los efectos tóxicos o secundarios inesperados. Estos ácidos son bien conocidos por los expertos en farmacia.
Efectos no limitativos de sales adecuadas son los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato; y metanosulfonato.
Una lista de las sales farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA se da en Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217; esta última publicación se incorpora aquí por referencia.
Las asociaciones de las composiciones mencionadas pueden prepararse para administrarse oralmente, parenteralmente, rectalmente o trandérmicamente, en forma sólida, semi-sólida, líquida, semilíquida, pulverulenta, granular o en liposomas.
Además de los ingredientes característicos (A) y (B) la composición de combinación puede incluir también uno o más de los siguientes componentes: polifenoles, antocianinas, taninos, antocianósidos, vitaminas, coenzimas, sales minerales, fibras vegetales, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, glicerilfosforilcolina, extractos de ginseng y de Ginko biloba, vitaminas y antioxidantes.

Claims (8)

1. El uso de una (A) L-carnitina o una alcanoil L-carnitina en la cual el grupo alcanoílo de cadena recta o ramificada contiene 2-8 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y (B) un trihidroxi o tetrahidroxiestilbeno para preparar un suplemento dietético o un producto farmacéutico en el cual (A) y (B) están mezclados o envasados separadamente, para la prevención y el tratamiento de formas patológicas debidas a alteraciones neuronales o cerebrales producidas por el envejecimiento y el uso de fármacos neurotóxicos, infarto cerebral, pérdida de memoria, demencia presenil y senil, y enfermedad de Altzheimer.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el alcanoílo contiene 2-6 átomos de carbono.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el alcanoílo se selecciona del grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el cual el componente (B) es 3,4',5-trihidroxistilbeno (resveratrol) ó 3,4', 5-trihidroxistilbeno-3-\beta-mono-D-glucósido o una sal o un éster farmacológicamente aceptable de los mismos.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el resveratrol es resveratrol extraído de Vitis vinifera, Vitis rotundifolia o Vitis labrusca.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en la cual el componente (B) está constituido por extractos o polvos de productos naturales de piel de uva o de tallos de uva de Vitis vinifera, Vitis rotundifolia o Vitis labrusca y de raíces de Polygonum cuspidatum o Polygonum multiflorum.
7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el cual la relación en peso (B):(A) es de 1:1 a 1:1.000.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la relación en peso (B):(A) es de 1:1 a 1:500.
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