ES2203674T3

ES2203674T3 - Composicion que contiene propionil l-carnitina y acido hidroxicitrico o acido pantotenico.

Info

Publication number: ES2203674T3
Application number: ES96830617T
Authority: ES
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau HealthScience SpA
Current assignee: Sigma Tau HealthScience SpA
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2016-12-11
Also published as: US20010011081A1; EP0787489A3; EP0787489A2; KR970032854A; IT1276253B1; DE69629273T2; PT787489E; TW457085B; CA2192899A1; DE69629273D1; CA2192899C; ITRM950824A0; ATE245978T1; ITRM950824A1; US6217898B1; ZA9610508B; EP0787489B1; JPH09176004A; DK0787489T3

Abstract

SE MUESTRA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE INCLUYE L-CARNITINA O ALCANOIL L-CARNITINA Y ACIDO HIDROXICITRICO O PANTOTENICO O O DERIVADO DE LO ANTERIOR PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS QUE CONLLEVAN LAS ENFERMEDADES DEL METABOLISMO LIPIDICO.

Description

Composición que contiene propionil L-carnitina y ácido hidroxicítrico o ácido pantoténico.

La presente invención se refiere al uso terapéutico nuevo de la propionil L-carnitina y sus sales farmacológicamente aceptables en combinación con ácido hidroxicítrico o pantoténico o sus derivados ("sus derivados" abarca también productos naturales y sus extractos que contienen los mismos) para la prevención y el tratamiento terapéutico de enfermedades provocadas por trastornos del metabolismo de lípidos, tales como trastornos cardiovasculares, ateroesclerosis, hiperlipidemias y obesidad, y para controlar y hacer disminuir el apetito.

De acuerdo con la invención en su sentido más amplio, la invención se refiere al uso coordinado de la L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables con ácido hidroxicítrico o ácido pantoténico o derivados de ellos. Por "uso coordinado" de los compuestos antes mencionados se entiende indiferentemente la coadministración, esto es, el suplemento sustancialmente concomitante de L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptable y ácido hidroxicítrico o pantoténico o un derivado de él, como ingredientes activos, o la administración de un preparado de combinación que comprende una mezcla de los mencionados principios activos, además de cualesquier excipientes adecuados, si los hay.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas administrables por vía parenteral, rectal, o transdérmica, adecuadas para tratar los trastornos antes mencionados y controlar y rebajar el apetito, que comprenden, como ingredientes activos, L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptable y ácido hidroxicítrico o ácido pantoténico o un derivado de ellos. Son derivados preferidos del ácido hidroxiavcético, sus sales y ésteres y los productos naturales y sus extractos que contienen los mismos, como se especifica más detalladamente posteriormente. Ha de entenderse que, siempre que en la presente memoria se haga referencia por razones de simplicidad a "ácido hidroxicítrico", se entiende que se trata del compuesto natural, esto es, el ácido

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hidroxicítrico.

Los derivados preferidos del ácido pantoténico comprenden 4'-fosfopantotenato, 4'-fosfopatotenilcisteína, 4'-fosfopantoteína, pantoteína y pantetina. Es particularmente preferida la pantetina.

El ácido hidroxicítrico y sus derivados pueden estar presentes como extractos de productos naturales que contienen ácido hidroxicítrico a altas concentraciones, tales como el extracto de los frutos de Garcinia (Garcinia cambodia, Garcinia atroviridis, Garcinia indica, Garcinia citrin), de los frutos de tamarindo malabar o gorikapuli (Lewis, Y.L., Neelakantan, S., Phytochemistry 4, 619, 1965), (Streenivasan, A., Vankataraman, R., Current Science, 4, 151, 1959) u otros extractos de productos naturales que los contienen.

Una sal preferida del ácido hidroxicítrico es el hidroxicitrato cálcico.

Las alcanoil L-carnitinas útiles para el nuevo uso terapéutico de la presente invención son aquéllas en las que el grupo alcanoílo es un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono.

Son particularmente preferidas acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables de L-carnitina o alcanoil L-carnitina están incluidas, además de las sales internas, cualquier sal de éstas con ácidos que no den lugar a efectos indeseados o laterales. La formación de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables es bien conocida por los expertos en farmacia galénica y tecnología farmacéutica.

Los ejemplos no limitativos comprenden las sales cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, lactato, maleato, maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucofosfato, tartrato y tartrato ácido.

Son ya conocidos usos terapéuticos anteriores de la L-carnitina.

Por ejemplo, la L-carnitina se ha usado en el campo cardiovascular para el tratamiento de la isquemia miocárdica aguda y crónica, angina de pecho, arritmias e insuficiencia cardíacas y enfermedades vasculares periféricas.

En nefrología, la L-carnitina se ha administrado a pacientes urémicos crónicos que están sometidos a un tratamiento regular de hemodiálisis con vistas a contrarrestar la astenia muscular y el inicio de calambres musculares.

Además, la patente U.S. nº. 3.810.994 (Ethyl Corporation) describe la utilidad terapéutica de composiciones farmacéuticas de L-carnitina o sus sales o ésteres para el tratamiento de la obesidad.

La patente U.S. nº. 4.255.449 (Cavazza) y la patente U.S. nº. 4.268.524 (Cavazza) describen el uso de L-carnitina y alcanoil L-carnitina para normalizar la relación anómala entre lipoproteínas de baja densidad (LDL) + lipoproteínas de muy baja densidad (VDLD) y proteínas de alta dendidad (HDL), que es un factor etiológico para varias enfermedades cardiovasculares.

Como es conocido, la L-carnitina, mediante la \beta-oxidación de ácidos grasos, es capaz de evitar su acumulación y de suministrar el requerimiento de energía de las células (Bremer, Y., TIBS 2, 207, 1997) por modulación de CoA extramitocondrial e intramitocondrial.

La reserva de carnitina no sólo regula la biooxidación de ácidos grasos mitocondriales, sino que también inhibe la formación de triglicéridos (Bieber, L.L., J. Biol. Chem., 254, 8163, 1979; Pande, D.V., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 72, 883, 1975).

También se ha conocido durante cierto tiempo el ácido hidroxicítrico como factor metabólico. De hecho, está presente en grandes cantidades en varias plantas usadas como alimentos y, en particular, en el tamarindo alabar y en los frutos de varias especies de Garcinia, y su extracción y aislamiento han permitido un extenso estudio bioquímico y farmacológico de la sustancia. Datos recientes han revelado su importancia como regulador de la síntesis de colesterol y ácidos grasos (Hamilton, Y.G., Lipids, 12, 1 1976).

El ácido hidroxiaético es capaz de inhibir la actividad de la ATP-citratoliasa, una enzima que cataliza la conversión extramitocondrial de citratos en oxoacetatos y acetil coenzima A.

La importancia de esta enzima se debe a su capacidad para mantener la reserva de coenzima A necesaria para la síntesis de lípidos y colesterol. La reacción enzimática catalizada por la citratoliasa que conduce a la síntesis de colesterol y ácidos grasos a partir de carbohidratos se inhibe por el ácido hidroxicítrico lo que, junto con la reducción en la síntesis de lípidos, conduce también a una reserva mayor de carbohidratos en forma de glicógeno en el hígado (Berkbout, T.A., Biochem. J., 48, 6, 1990; Triscari, Y., Sullivan, A.C., Lipids, 12, 357, 1976; Watson, Y.A., Fang, M., Arch. Biochem. Biophys., 135, 209, 1969).

Por ello, tanto la L-carnitina como el ácido hidroxiacítrico son capaces de ejercer una acción sobre el metabolismo de lípidos mediante diferentes mecanismos: por una parte, la L-carnitina facilita la oxidación y utilización mitocondrial de ácidos grasos y evita la acumulación de triglicéridos y, por otra, el ácido hidroxicítrico evita su síntesis real (Lowenstein, Y.M., J. Biol. Chem., 246, 629, 1971; Hood, R.L.; comp. Biochemical Physiol. 81B, 667, 1985).

Lo que los autores de la invención han demostrado sorprendente e inesperadamente, sin embargo, son los efectos sinérgicos que se pueden obtener sobre el metabolismo energético y sobre el metabolismo de lípidos combinando estos dos compuestos o administrándolos coordinadamente.

Este inesperado efecto sinérgico obtenido por el uso coordinado de L-carnitina o sus derivados y ácido hidroxicítrico o ácido pantoténico, o derivados de ellos, ha sido demostrado en numerosos estudios, de manera tal que se puede sugerir el posible uso de esta combinación como ventajosa para facilitar la eliminación de lípidos y colesterol de tejidos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y en la prevención de la formación y acumulación anómalas de grasas.

La investigación efectuada hasta el momento ha revelado que el uso coordinado de los dos compuestos resulta sorprendentemente efectivo para inhibir la formación de la ateroesclerosis y la infiltración de tejidos, así como para la formación de colesterol y triglicéridos.

Además de los efectos anticolesterolémicos y antidislipidémicos inducidos por esta combinación, la investigación ha revelado también una reducción del apetito y un consumo de alimentos reducido con la consiguiente pérdida de peso.

Esta nueva composición farmacéutica puede usarse, por tanto, en la prevención y tratamiento de todas las dolencias enfermizas relacionadas con altas concentraciones de colesterol y lípidos en los tejidos, tales como, por ejemplo, ateroesclerosis, hipercolesterinemia y enfermedades cardiovasculares y en el tratamiento de al obesidad.

Seguidamente se da cuenta de los resultados toxicológicos, que son resultados de los estudios más significativos en términos de evidencia del sorprendente efecto sinérgico que se puede obtener con una combinación de L-carnitina o uno de sus derivados y el ácido hidroxicítrico o uno de sus derivados. Los datos obtenidos en estos estudios demuestran la inesperada potenciación de acción obtenible con esta nueva composición y que de ella derivan importantes aplicaciones prácticas en los campos farmacéutico, dietético y alimentario para la prevención o terapia de numerosas dolencias enfermizas relacionadas con trastornos del metabolismo de lípidos, tales como ateroesclerosis, hipercolesterolemia, obesidad y enfermedades cardiovasculares.

Toxicología

Los ensayos realizados, administrar una combinación de L-carnitina o sus derivados e hidroxicitrato cálcido o un extracto de Garcinia Cambodia (con una concentración de aproximadamente 30% de hidroxicitrato) en una dosis individual a concentraciones altas, han demostrado la buena tolerabilidad de la nueva composición. De hecho, pudieron administrarse oralmente a ratas Wistar dosis altas de L-carnitina o sus derivados (1 g/kg) junto con altas dosis de hidroxicitrato cálcico (hasta por encima de 1 g/kg) o de extracto de Garcinia cambodia (2 g/kg) sin señal alguna que evidenciara toxicidad relacionada con la administración de cualquiera de las formas de presentación que puede adoptar la composición de acuerdo con la invención. La buena tolerabilidad de la composición ha sido revelada también mediante administración oral prolongada del producto junto con la dieta para tres meses consecutivos en ratas Wistar macho y hembra.

Ensayos con ratas experimentalmente obesas

Se alimentaron ratas Wilstar macho de aproximadamente 2 meses con una dieta lipogénica (50% de glucosa, 20% de caseína, 4% de celulosa, 5% de mezcla de sales, 1% de aceite de nuez de avellana, 18% de almidón, 1% de mezcla de vitaminas).

Esta dieta se administró durante 15 días consecutivos a diferentes grupos de ratas, de los que uno servía de grupo de control mientras que en los otros la dieta se administró junto con hidroxicitrato cálcico (1-2%), o extracto de Garcinia Cambodia (2%-4%) o L-carnitina (2%-4%), o acetil L-carnitina o propinil L-carnitina a las mismas dosis, o junto con varias combinaciones de estos productos a las mismas dosis. Al cabo del 15º día de tratamiento, se evaluó el consumo de alimento de ratas tratadas frente al de ratas de control, y se midieron los aumentos de peso corporal y de triglicéridos séricos y grasa epididimal.

Resultados del consumo de alimentos

Durante los 15 días de tratamiento con una dieta lipogénica, se detectó una reducción esencial del consumo de alimento en los animales tratados con hidroxicitrato cálcico o con extracto de Garcinia cambodia. Por otra parte, no se vieron cambios en comparación con los controles en ratas tratadas con L-carnitina, propionil L-carnitina o acetil L-carnitina. La reducción del consumo de alimento era, empero, mucho más marcada en el grupo de animales tratados con la combinación de hidroxicitrato cálcico más L-carnitina, acetil L-carnitina y, particularmente, propionil L-carnitina, incluso comparativamente con la detectada en ratas tratadas con hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinis cambodia.

Con la dosis más alta de hidroxicitrato cálcico, el consumo diario de alimento bajó de un valor inicial de 18,8 g a un valor de 15,1 g después de un tratamiento de 15 días, los valores correspondientes para las dietas más bajas fueron de 19,2 y 17,1 g.

Los cambios no significativos detectados con las 2 dosis de L-carnitina, acetil l-carnitina y propionil L-carnitina se hicieron altamente significativos cuando estos productos se combinaron incluso con las dosis más bajas de hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinia cambodia.

En los animales tratados con la combinación de hidroxicitrato cálcico y propionil L-carnitina a las dosis más bajas, esto conduce a, por ejemplo, una reducción del consumo de alimento de 18,4 a 13,2 g, lo que demuestra una potenciación del efecto sobre la reducción de la toma de alimento. Se observa un grado de potenciación similar, aunque más limitado, en los datos para la combinación de varias carnitinas con extracto de Garcinia cambodia (Tabla 1).

Resultados de la pérdida de peso

La ganancia de peso se reduce también mediante administración de hidroxicitrato cálcico en correlación con la dosis administrada. En estos ensayos también, si bien no son detectables cambios significativos al administrar solas las carnitinas, se observan cambios muy significativos cuando las carnitinas se combinan con hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinia cambodia. En el grupo de animales tratados con la combinación de hidroxicitrato cálcico más carnitinas, la reducción de la ganancia de peso es mucho mayor que la obtenible cuando se administra la dosis máxima de hidixicitrato cálcico solo. (Tabla 2).

Resultados en cuanto a triglicéridos séricos y grasa epididimal

El potente efecto sinérgico entre las carnitinas y el hidroxicitrato cálcico o el extracto de Garcinia cambodia se demuestra claramente con los resultados en cuanto a los valores de triglicéridos séricos y grasa epididimal en ratas con dieta lipogénica. Después de 15 días de tratamiento, fue detectable un potente efecto en términos de una reducción de ambos parámetros en el grupo de animales tratados con la combinación de carnitinas más hidroxicitrato cálcico o extracto de Gracinis cambodia.

Entre las carnitinas, la más efectiva fue la propionil L-carnitina que, cuando se combinó con hidrpoxiocitrato cálcico, mantuvo los triglicéridos séricos y las grasas epididimales prácticamente dentro de niveles normales (Tabla 3).

Ensayos de hipertrigliceridemia experimental

En estos ensayos se indujo experimentalmente una elevación de triglicéridos séricos en ratas Wistar macho mediante administración oral de fructosa de acuerdo con el método descrito por L.A.V. Carlson (J. Atheroscler. Res., 8, 667, 1968; Atherosclerosis 16, 349, 1972). En el período de 5 días antes de la administración de 3 g de fructosa, las ratas, divididas en grupos, se trataron con L-carnitina o sus derivados, o con hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinia cambodia a diferentes dosis, o con varias combinaciones de estos productos.

La administración de estos productos se repitió luego 2 horas después de administrar la fructosa y 5 horas más tarde se sacriifcaron todos los animales. Luego se realizó el análisis de triglicéridos por el método de R.K. Donabedian (Clin. Chem. 20, 632, 1974). Los resultados obtenidos en estos ensayos demuestran que la hipertrigliceridemia inducida por fructosa no se modifica por la administración de carnitinas, mientras que se reduce por administración de hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinia cambodia. El efecto reductor de la hipertigliceridemia, empero, se aumenta y potencia sustancialmente cuando el hidroxicitrato cálcico o el extracto de Garcinia cambodia se combina con las carnitinas. El efecto potenciador es marcado para todas las carnitinas, pero muy notablemente en el caso de la propionil L-carnitina.

Ensayos de ateroesclerosis experimental

También en lesiones vasculares ateroescleróticas inducidas experimentalmente de acuerdo con el método de M.R. Malinow (Atheroesclerosis 48, 105, 1983), con administración de una dieta aterogénica (24% de caseína, 10% de aceite de algodón, 5% de sal, 60% de azúcar, 1% de colesterol, 200 mUST de vit. D_{2}/g de dieta) durante 6 semanas consecutivas a diferentes grupos de ratas Wistar macho, se ha demostrado que la combinación de carnitinas más hidroxicitrato cálcico o extracto de Garcinia cambodia es capaz de potenciar sustancialmente el efecto antiaterogénico.

Esto se estimó midiendo el espesor de la aorta abdominal y la intensidad de tinción inducida por Sudan IV usando un sistema de puntuación de 1 a 5, de acuerdo con el grado de severidad. Mediante esta estimación, se demostró claramente que tanto la L-carnitina como el hidroxiocitrato cálcico o el extracto de Garcinia cambodia son capaces de reducir la severidad de las lesiones ateroescleróticas. La indidencia de estos lesiones, sin embargo, se inhibe sustancialmente hasta el punto de una eliminación completa, en los grupos de animales tratados con una combinación de estos productos.

La incidencia de lesiones ateroescleróticas se inhibió completamente con la combinación de hidroxicitrato cálcico y propionil L-carnitina. Por tanto, también estos ensayos demuestran la intensa acción sinérgica de las carnitinas y el hidroxicitrato cálcico.

Ensayos de hipercolesterolemia experimental

Los resultados de ensayos efectuados en ratas Wistar con hipercolesterolemia inducida por dieta de acuerdo con el método descrito por C.R. Sirtori (Atheroesclerosis 26, 78, 1977) confirman también el efecto potenciador sorprendentemente marcado del hidroxicitrato cálcico más carnitinas sobre la reducción de los valores de colesterol. El tratamiento con L-carnitina y con hidroxicitrato cálcico o con extracto de Garcinia cambodia se inició junto con una dieta inductora de hipercolesterolemia y se continuó durante 6 semanas consecutivas. Al final de este período, se realizó el ensayo en suero de los animales de control y en el de los animales tratados de acuerdo con el método descrito por P. Roschlan (Clin. Chem. Clin. Biochem., 12, 403, 1975). Los valores observados del colesterol total demuestran un grado de reducción satisfactorio inducido tanto por el tratamiento con hidroxicitrato cálcico como por extracto de Garcinia cambodia. Se restablecieron valores prácticamente normales en los animales tratados con la combinación de hidroxicitrato cálcico más carnitinas, lo que demuestra un marcado efecto sinérgico entre estos dos compuestos que caracterizan la nueva composición de acuerdo con la presente invención.

Loa ejemplos siguientes ilustran algunas composiciones de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos que se refieren a L-carnitina o éteres de L-carnitina que no son propionil L-carnitina son ejemplos de referencia.

Ejemplos

1)	L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
2)	Acetil L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
3)	Propionil L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
4)	Isovaleril L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
5)	Valeril L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
6)	Butiril L-carnitina	500 mg
	Hidroxicitrato cálcico	300 mg
7)	L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)

8)	Acetil L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)
9)	Propionil L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)
10)	Isovaleril L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)
11)	Valeril L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)
12)	Butiril L-carnitina	500 mg
	Extracto de Garcinia cambodia	500 mg
	(30% de ácido hidroxicítrico)

13) L-carnitina 500 mg, hidroxicitrato cálcico 300 mg, \beta-caroteno 12500 I.V., vit. B_{2} 15 mg, vit. C 100 mg, vit. D_{3} 200 I.V., vit B_{12} 1,5 mcg, ácido fólico 200 mcg, vit. E 10 mg, hierro (como FeSO_{4}) 32 mg, manganeso (como MnSO_{4}) 5 mg, zinc (como acetato de Zn) 5 mg, fósforo (como Na_{2}HPO_{4}) 25 g, molibdeno 7,5 mg, potasio 7,5 mg, cromo 15 mcg, selenio 40 mcg.

14)	L-carnitina	1,223 g
	pantetina	0,500 g
	p-hidroxibenzoato de metilo	0,015 g
	sorbitol	1,000 g
	sacarinato sódico	0,060 g
	ácido cítrico	0,120 g
	hidróxido sódico	0,032 g
	agente saboreador a guinda	0,050 g
	agente saboreador a naranja	0,010 g
	agua pura, resto hasta	10,0 ml

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Consumo medio diario de alimento (g) por animal

1

TABLA 2 Aumento del peso corporal después de 15 días de tratamiento

2

TABLA 3 Triglicérodos séricos y grasa epidimsal después de 15 días de tratamiento

3

TABLA 4 Ensayo sobre hipergliceridemia inducida experimentalmente Mg/100 ml

4

TABLA 5 Ensayos sobre hipercolesterinemia inducida experimentalmente (colesterol total mg/dl)

5

Claims

1. Composición que comprende

a) propionil L-carnitina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y

b) ácido hidroxicítrico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido hidroxicítrico o su sal farmacológicamente aceptable deriva de Garcinia, Malabar Tamarind o Gorikapuli.

3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende hidroxicitrato cálcico.

4. Composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para administración oral, parenteral, rectal o transdérmica.

5. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes como medicamento.

6. Uso de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para la preparación de un medicamento para reducir el colesterol y tratar o prevenir la hipercolesterolemia y/o para tratar o prevenir la obesidad.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medicamento es para administración concomitante o combinada de propionil L-carnitina o su sal farmacológicamente aceptable y el ácido hidroxicítrico o su sal farmacológicamente aceptable.