ES2208721T3 - Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapeuticas. - Google Patents
Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapeuticas.Info
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Abstract
ASOCIACION SINERGICA, QUE COMPRENDE (-) HIDROXICITRATO Y AL MENOS UN CATION ELEGIDO EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR LOS CATIONES DE LOS SIGUIENTES METALES: MAGNESIO, COBRE, COBALTO, ZINC, NIQUEL, SELENIO, SILICIO, MANGANESO, LITIO Y HIERRO, Y/O {(})HIDROXICITRATO Y AL MENOS UNA VITAMINA, UTILIZACION, COMPOSICION FARMACEUTICA Y APLICACION.
Description
Nuevas asociaciones que comprenden
(-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades
terapéuticas.
La presente invención se refiere a nuevas
asociaciones que comprenden (-)-hidroxicitrato y que
presentan, en particular, nuevas actividades terapéuticas.
El (-)-hidroxicitrato (ácido
(-)-hidroxicítrico o también ácido de Garcinia) es
el principio activo obtenido del extracto de Garcinia Índica o
Garcinia Cambogia, árboles del sureste asiático y más
particularmente del sur de la India.
Estas dos especies de plantas contienen
directamente un estereoisómero (-) del hidroxicitrato. El extracto
de las frutas de estas dos plantas se utiliza ampliamente en la
medicina tradicional india para el tratamiento de distintas
enfermedades.
En los Estados Unidos se comercializa, bajo el
nombre de Cetrin®, una mezcla de (-)-hidroxicitrato
y de cromo como producto dietético para luchar contra el sobrepeso
ponderal y la obesidad.
En la literatura, ya se describieron algunas
actividades farmacológicas conocidas y métodos de preparación
del
(-)-hidroxicitrato a partir de frutas.
(-)-hidroxicitrato a partir de frutas.
Además, este producto ha sido comercializado por
diferentes fabricantes tal como la sociedad FLUKA.
Majeed M. et al en: "CITRIN®: a revolutionnary
herbal approach to weight management" New Editions, Publishing
1675, Rollins Road, Burlingame, CA 94010 Páginas
1-69, 1994, describen una serie de estudios que
ponen de manifiesto que el (-)-hidroxicitrato reduce
el peso corporal por reducción de la síntesis de materia grasa.
Numerosas personas en el mundo, por ejemplo,
alrededor de 4 millones de personas en Francia, padecen
hipercolesterolemia. Cuando los niveles de colesterol que circula
exceden los niveles normales, debido a la peroxidación de los
lípidos, el colesterol y los ésteres de colesterol son capaces de
acumularse en las células de los músculos lisos arteriales,
provocando su proliferación, la acumulación de lípidos sobre la
pared arterial (ateroma), pudiendo provocar la formación de trombos,
seguida por el bloqueo de las arterias coronarios o cerebrales.
Los tratamientos existentes (fibratos,
inhibidores de HMG coenzima-A reductasa, etc...) se
aplican para reducir los niveles de colesterol que circula pero no
juega ningún papel de protección de los efectos patológicos del
colesterol sobre la pared arterial, bien sea reduciendo la
proliferación o bien inhibiendo la acumulación del colesterol en las
células de los músculos lisos arteriales.
Además, debido a sus efectos secundarios, tal
como la insuficiencia hepática o renal, estos medicamentos se
utilizan únicamente cuando los niveles de colesterol que circula
exceden ampliamente los límites fisiológicos.
Por eso sería deseable encontrar un producto
dotado de las propiedades siguientes:
- -
- capaz de reducir la síntesis de colesterol,
- -
- capaz de inhibir la acumulación de los lípidos en las células de los músculos lisos vasculares,
- -
- capaz de ayudar a la eliminación de lípidos acumulados en las células de los músculos lisos vasculares,
- -
- capaz de reducir la proliferación celular debida a la reducción de los lípidos intracelulares,
- -
- provisto de un margen terapéutico suficiente, y
- -
- desprovisto de efectos secundarios o de efectos tóxicos en dosis elevadas.
Williams et al en ARCH BIOCHEM BIOPHYS, 193 (2).
1979 431-448 describe las conformaciones y la
geometría de enlace del (-)-hidroxicitrato con el
citrato liasa bacteriana así como con el ATP citrato liasa, en
comparación con los citratos. Igualmente, se describieron algunos
ensayos que pusieron de manifiesto que el
(-)-hidroxicitrato inhibe la síntesis de los
triglicéridos y del colesterol.
La patente de EE.UU. A-3.764.692
describe la utilización del (-)-hidroxicitrato para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
obesidad por inhibición de la síntesis del colesterol.
Después de largas investigaciones, la firma
solicitante descubrió que el (-)-hidroxicitrato ha
sido capaz de potencializar los efectos de minerales, en particular,
de los metales implicados en las reacciones enzimáticas
fisiológicas, muy particularmente el zinc, el cobre, el magnesio, el
manganeso, el selenio y el silicio, y ha sido también capaz de
potencializar los efectos de las vitaminas, particularmente las
vitaminas A, C y E.
Pero, si los productos anteriormente citados,
minerales y vitaminas, mostraron ligeros efectos de protección
frente a la hipercolesterolemia, estos efectos no tienen un nivel
suficiente para prever una utilización terapéutica. Pero
potencializados con el (-)-hidroxicitrato, tienen
efectos en absoluto sorprendentes.
Por eso, la presente invención tiene por objeto
una asociación sinérgica, caracterizada porque comprende
(-)- hidroxicitrato y al menos un metal, en forma ionizada o no ionizada, preferentemente en forma de catión, elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina, en particular, una vitamina antioxidante.
(-)- hidroxicitrato y al menos un metal, en forma ionizada o no ionizada, preferentemente en forma de catión, elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina, en particular, una vitamina antioxidante.
El (-)-hidroxicitrato se utiliza
preferentemente en forma de ácido
(-)-hidroxicítrico.
Las asociaciones sinérgicas preferentes según la
invención comprenden (-)-hidroxicitrato y además al
menos dos metales, en particular, dos cationes elegidos del grupo
anteriormente citado y/o al menos dos vitaminas.
En condiciones preferentes, los constituyentes de
la asociación sinérgica según la invención están presentes en las
siguientes proporciones relativas ponderales: para una parte de
(-)-hidroxicitrato, de 0,1 a 2 partes de una sal
mineral o de un óxido de un metal citado más arriba y/o de 0,1 a 1
parte de vitamina(s), sabiendo que en una sal mineral o en un
óxido, el metal puede representar ponderalmente de 2% a 50% en peso,
preferentemente de 5% a 40%, particularmente de 10% a 35%, con
respecto al peso del compuesto en cuestión.
Entre los metales anteriormente citados, se
prefieren el selenio, el magnesio y el silicio, y muy
particularmente estos dos últimos.
Por eso, las asociaciones preferentes según la
invención contienen como metal, el magnesio, el silicio o el
magnesio y el silicio, preferentemente en forma de cationes.
Los aniones con los cuales se pueden combinar los
cationes citados más arriba son los aniones farmacéuticamente
aceptables como, por ejemplo, los derivados de los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
fórmico, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico,
tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico y aspártico, alcano
sulfónicos tales como los ácidos metano o etano sulfónicos,
arilsulfónicos, tales como los ácidos benceno o paratolueno
sulfónicos o carboxílicos, o el ácido glucónico.
También, los cationes se pueden combinar con
(-)-hidroxicitrato; un ejemplo es, a título
ilustrativo, el (-)-hidroxicitrato de magnesio.
Como vitaminas, se escogen, de preferencia, las
vitaminas A, C y E y muy particularmente las vitaminas A y E.
Las asociaciones según la presente invención se
presentan, de preferencia, en dosis unitarias que comprende, cada
una, al menos 50 mg de (-)-hidroxicitrato, de
preferencia, al menos 100 mg de (-)-hidroxicitrato,
y muy particularmente aproximadamente 250 mg de
(-)-hidroxicitrato. Ventajosamente, una dosis
unitaria comprende como máximo 1 g de
(-)-hidroxicitrato. En particular, una forma unitaria se presenta bajo un volumen inferior a 20 cm^{3}, en particular, inferior a 10 cm^{3}, muy particularmente inferior 1 cm^{3}.
(-)-hidroxicitrato. En particular, una forma unitaria se presenta bajo un volumen inferior a 20 cm^{3}, en particular, inferior a 10 cm^{3}, muy particularmente inferior 1 cm^{3}.
Las asociaciones objeto de la presente invención
poseen propiedades farmacológicas muy interesantes. Están dotadas,
en particular, de notables propiedades hipolipemiantes,
anticolesterol, antiateromatosas y antioxidantes, en particular,
frente a los radicales libres. Las asociaciones citadas más arriba
son, en particular, capaces de reducir la síntesis del colesterol,
de inhibir la acumulación de los lípidos en las células de los
músculos lisos vasculares, de ayudar a la eliminación de lípidos
acumulados en las células de los músculos lisos vasculares y de
reducir la proliferación celular debida a la reducción de los
lípidos intracelulares, y en consecuencia, disminuir el depósito de
grasas sobre el endotelio vascular.
Más adelante, en la parte experimental, se
ilustran estas propiedades. Justifican la utilización de las
asociaciones descritas más arriba a título de medicamento.
Los medicamentos según la presente invención
encuentran su empleo, por ejemplo, en el tratamiento tanto curativo
como preventivo de las patologías inducidas por el aumento de la
proporción de colesterol tales como la estenosis vascular, las
estrías lipídicas, la formación de ateroma, la trombosis y las
enfermedades vasculares que afectan tanto a la macro- como a la
micro-circulación.
También, se encuentra su empleo en los trastornos
de las senescencias vinculados a los efectos de los oxidantes tales
como los radicales libres.
La dosis usual, variable según el sujeto tratado
y la afección a tratar, puede ser, por ejemplo, de 100 a 1.000 mg al
día por vía oral en el hombre de (-)-hidroxicitrato,
durante al menos 20 días, asociado a de 2 a 40 mg de sílice coloidal
y de 100 a 1.500 mg de gluconato de magnesio.
Como medicamentos, las asociaciones de los
productos citados más arriba se pueden incorporar a asociaciones
farmacéuticas destinadas a la vía digestiva o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser, por
ejemplo, sólidas o líquidas y se pueden presentar bajo las formas
farmacéuticas generalmente utilizadas en medicina humana, como, por
ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas de
gelatina, granulados, caramelos, soluciones bebibles, supositorios y
preparaciones inyectables o para aplicación local; se preparan según
los métodos usuales. El o los principio(s) activo(s)
se puede(n) incorporar a excipientes habitualmente empleados
en estas asociaciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma
arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la
mantequilla de cacao, los vehículos acuosos o no acuosos, los
cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados
parafínicos, los glicoles, los distintos agentes humectantes,
dispersantes o emulsificantes y los conservantes.
Igualmente, la presente invención tiene por
objeto un procedimiento de preparación de una asociación tal como se
define más arriba caracterizado porque se mezcla
1'-(-)-hidroxicitrato con al menos un metal en
forma ionizada o no ionizada o con al menos una vitamina
antioxidante anteriormente citada.
Igualmente, la presente invención tiene por
objeto una asociación que contiene
(-)-hidroxicitrato y al menos un metal en forma
ionizada o no ionizada elegido del grupo constituido por los
siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio,
silicio, manganeso, litio y hierro, o
(-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina, en
particular, antioxidante, como medicamento, es decir, una asociación
de compuestos tal como los citados más arriba para su utilización en
un método de tratamiento terapéutico, curativo o preventivo del
cuerpo humano o animal. Como tratamiento terapéutico, se pueden
citar, en particular, las aplicaciones e indicaciones conocidas de
estos metales o vitaminas; en efecto, sus efectos se potencializan
por el (-)-hidroxicitrato.
La presente invención tiene también por objeto la
aplicación de una asociación que contiene
(-)-hidroxicitrato y al menos un metal en forma
ionizada o no ionizada elegido del grupo constituido por los
siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio,
silicio, manganeso, litio y hierro, o
(-)-hidroxicitrato y una vitamina, en particular,
antioxidante a título de producto dietético, complemento
nutricional, adyuvante nutricional o también a título de producto
cosmético.
Por lo tanto, la invención tiene también por
objeto composiciones dietéticas, nutricionales o cosméticas que
contienen una asociación citada más arriba.
Por otro lado, la presente invención tiene por
objeto una asociación sinérgica de
(-)-hidroxicitrato y al menos un metal elegido del
grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre,
cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro,
o (-)-hidroxicitrato y/o al menos una vitamina, en
particular, antioxidante, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de una enfermedad cardiovascular, en
particular, destinado al tratamiento de una patología inducida por
el colesterol.
En condiciones preferentes de realización, el
medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad
cardiovascular citado más arriba es un medicamento con propiedades
antioxidantes de los lípidos.
En condiciones muy particularmente preferentes,
el medicamento citado más arriba se destina al tratamiento de las
patologías inducidas por la hipercolesterolemia.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente
solicitud sin por ello limitarla.
Se ensayaron los efectos antioxidantes del
(-)-hidroxicitrato y de distintos minerales según
el protocolo descrito por Michiels et al: "A new experimental
model to study oxygen toxicity", Arch. Int. Physiol. Biochem. 94
(5), S13-S18, 1986, utilizando hepatocitos de rata,
así como células epiteliales humanas y células de músculo liso
arterial de rata.
Igualmente, se ensayaron los efectos inhibidores
de estos compuestos sobre la proliferación del músculo liso arterial
y sobre la acumulación de lípidos intracelulares, utilizando el
método descrito por Shrivastava et al en Meth. Find. Exp. Clin.
Pharmacol. 15 (6), páginas 345-350, 1993.
Se ensayaron, respectivamente, los distintos
productos con las concentraciones siguientes:
| - (-)-hidroxicitrato | 0,1 mM |
| - silicio | 0,036 mM |
| - magnesio | 0,1 mM en el medio de cultivo. |
Los resultados obtenidos son los siguientes:
Se observa por una parte que el
(-)-hidroxicitrato sólo no tiene ningún efecto de
protección sobre la mortalidad celular. El magnesio solo disminuye
muy débilmente esta mortalidad, mientras que la asociación
(-)-hidroxicitrato con el magnesio tiene un efecto
más protector. El silicio solo o en asociación con el
(-)-hidroxicitrato tiene un efecto protector
igualmente pronunciado.
Por contra, la asociación
(-)-hidroxicitrato, magnesio y silicio disminuye
mucho la mortalidad celular (76 \pm 9%), lo que prueba el efecto
protector de esta mezcla contra los daños oxidativos.
El (-)-hidroxicitrato es capaz de
potencializar fuertemente los efectos de los metales, muy
particularmente la asociación de dos metales en forma ionizada o no
ionizada.
En lo que se refiere a la acumulación de los
lípidos y a la proliferación celular, se observa una
potencialización muy importante de los efectos de la asociación de
dos minerales, por el (-)-hidroxicitrato.
Estos resultados son en absoluto inesperados.
Se ensayaron los efectos antioxidantes del
(-)-hidroxicitrato, de distintas vitaminas y
minerales según el protocolo descrito por Michiels et al: "A new
experimental model to study oxygen toxicity", ARC and Physial
Biochem 94 (5, s13-s18 1986) utilizando hepatocitos
de rata, así como células epiteliales humanas y células de músculo
liso arterial de la rata.
Se opera tal como se indica en el ensayo
anterior.
Se ensayaron las vitaminas con las
concentraciones respectivas de:
| (-)-hidroxicitrato | 0,1 mM |
| vitamina A (\beta caroteno) | 10 mM |
| vitamina E (\alpha-tocoferol) | 60 nM |
en solución en el medio de cultivo.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
Igualmente, en este caso, se observa una
potencialización de los efectos de las dos vitaminas separadas, por
el
(-)-hidroxicitrato.
(-)-hidroxicitrato.
En particular, mientras que las vitaminas
ensayadas no tienen ningún efecto por si mismas sobre la
proliferación celular, la asociación ensayada ve sus efectos
potencializados, con respecto a la utilización del
(-)-hidroxicitrato solo.
En resumen, estos resultados ponen de manifiesto
que el (-)-hidroxicitrato, el magnesio, la vitamina
A y la vitamina E solos, tienen poco o nada de efecto frente a la
reducción de la muerte celular inducida por los oxidantes, la
acumulación intracelular de los lípidos o la proliferación de
células de músculo vascular liso, mientras que el silicio tiene un
efecto ligeramente protector sobre estos tres parámetros.
Una combinación de
(-)-hidroxicitrato bien sea con el magnesio, o bien
con el silicio o dos vitaminas potencializó de manera muy señalada
estos efectos con notables efectos de protección de las células
contra el ataque oxidante así como para reducir la acumulación de
lípidos en las células.
El conjunto de los resultados pone de manifiesto
que la exposición de las células a los compuestos
((-)-hidroxicitrato, un metal o una vitamina) de
manera individual tiene poco o nada de efecto sobre los daños
oxidativos o sobre la acumulación lipídica intracelular. Pero la
combinación del (-)-hidroxicitrato con metales, por
ejemplo sales minerales y/o vitaminas anteriormente citadas tiene un
efecto protector muy pronunciado.
Este descubrimiento importante, por efecto de
potencialización entre el (-)-hidroxicitrato y los
metales, en particular, las sales u óxidos minerales, y las
vitaminas, aporta un beneficio no desdeñable en el tratamiento de
las patologías cardiovasculares vinculadas a la
hipercolesterolemia.
La toxicidad del
(-)-hidroxicitrato es superior a 2 g/kg por vía
intraperitoneal o superior a 4 g/kg per os hueso en la rata. La de
los metales, en particular, en forma de sales o de óxidos minerales
(frecuentemente administrados en calidad de oligoelementos) se
conoce bien.
Se prepararon comprimidos que responden a la
fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato (principio activo) | 300 mg |
| Gluconato de magnesio | 360 mg |
| Sílice coloidal | 7,5 mg |
| Excipiente c.s. para un comprimido terminado con | 1000 mg |
| (detalle del excipiente: lactosa, almidón, talco y estereato de magnesio) |
Se prepararon comprimidos divisibles que
responden a la fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato | 150 mg |
| Vitamina A | 5 mg |
| Vitamina E | 75 mg |
| Excipiente c.s. para un comprimido terminado con | 250 mg |
| (detalle del excipiente: lactosa, almidón, talco y estearato de magnesio) |
Se prepararon comprimidos divisibles que
responden a la fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato | 375 mg |
| Gluconato de magnesio | 360 mg |
| Sílice coloidal | 7,5 mg |
| Selenio | 40 \mug |
| Excipiente c.s. para un comprimido divisible terminado con | 1200 mg |
Se prepararon ampollas bebibles que responden la
fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato | 300 mg |
| Gluconato de magnesio | 250 mg |
| Selenio | 40 \mug |
| Excipiente c.s. para una ampolla terminada con | 10 ml |
| (detalle del excipiente: agua destilada) |
Se prepararon sobres para suspensión bebible que
responden a la fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato | 500 mg |
| Gluconato de magnesio | 500 mg |
| Selenio | 8 \mug |
| Excipiente c.s. para un sobre terminado con | 5 g |
| (detalle del excipiente: lactosa) |
Se prepararon sobres para suspensión bebibles que
responden a la fórmula siguiente:
| (-)-hidroxicitrato | 250 mg |
| Gluconato de magnesio | 250 mg |
| Selenio | 40 \mug |
| Excipiente c.s. para un sobre terminado con | 5 g |
| (detalle del excipiente: lactosa) |
Claims (12)
1. Asociación sinérgica, caracterizada
porque comprende (-)-hidroxicitrato y al menos un
metal en forma ionizada o no ionizada, elegido del grupo constituido
por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel,
selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o
(-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina.
2. Asociación sinérgica según la reivindicación
1, caracterizada porque comprende al menos dos metales
elegidos del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio,
cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y
hierro.
3. Asociación según la reivindicación 1 ó 2, en
forma de una dosis unitaria que comprende al menos 50 mg
(-)-hidroxicitrato.
(-)-hidroxicitrato.
4. Asociación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque contiene como
metal, magnesio, silicio o magnesio y silicio.
5. Una asociación que contiene
(-)-hidroxicitrato y al menos un metal elegido del
grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre,
cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro,
o (-)-hidroxicitrato y una vitamina, para su
utilización en un método de tratamiento terapéutico, curativo o
preventivo, del cuerpo humano o animal.
6. Una asociación sinérgica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene
ponderalmente, para una parte de (-)-hidroxicitrato,
de 0,1 a 2 partes de una sal mineral o de un óxido de un metal o
para una parte de (-)-hidroxicitrato, de 0,1 a 1
parte de al menos una vitamina.
7. Utilización del
(-)-hidroxicitrato y de al menos un metal elegido
del grupo constituido por los metales siguientes: magnesio, cobre,
cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro,
o del (-)-hidroxicitrato y de al menos una vitamina
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
una enfermedad cardiovascular.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada porque el medicamento cardiovascular es un
medicamento con propiedades antioxidantes de los lípidos.
9. Utilización según la reivindicación 7 ó 8,
caracterizada porque el medicamento se destina al tratamiento
de una patología inducida por la hipercolesterolemia.
10. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene una asociación tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Aplicación de una asociación tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como
producto dietético, o nutricional.
12. Aplicación de una asociación tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como
producto cosmético.
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