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Uso de acetil l-carnitina en combinacion con propionil l-carnitina y sildenafil para el tratamiento de la difuncion erectil.
ES2339265T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Aleardo Koverech Giorgio Cavallini - Current Assignee
- Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Worldwide applications
Application ES05798477T events
2010-05-18
Application granted
2010-05-18
Status
Active
2025-10-19
Anticipated expiration
Description
translated from
Uso de acetil L-carnitina en
combinación con propionil L-carnitina y sildenafil
para el tratamiento de la disfunción eréctil.
La presente invención se refiere al uso de
acetil L-carnitina y sildenafil para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil (ED)
secundaria para todos aquellos estados en los que hay una lesión
yatrógena de la pelvis menor en cuyo interior transcurren los
paquetes neurovasculares del pene.
La lesión en la pelvis menor en cuyo interior
transcurren los paquetes neurovasculares del pene puede producirse,
por ejemplo, por prostatectomía retropúbica radical (rrp) sin
preservación bilateral de los paquetes neurovasculares, por
prostatectomía retropúbica radical con preservación neurobilateral
(bnsrrp); por radiación para el cáncer de próstata; o por cirugía
rectal.
El porcentaje de pacientes con disfunción
eréctil secundaria para la prostatectomía retropúbica radical para
el cáncer es aproximadamente del 100% sin preservación
neurobilateral y aproximadamente del 50% después de bnsrrp.
La disfunción eréctil secundaria por bnsrrp se
debe a la transección de las arterias pudendas accesorias que
funcionan como arterias cavernosas principales o es debido a una
protección incompleta de los nervios.
La inyección intracavernosa temprana de
alprostadil potencia significativamente la restauración de la
función eréctil después de bnsrrp. El uso de inhibidores selectivos
de 5-fosfodiesterasa se ha introducido recientemente
para la terapia de la disfunción eréctil secundaria por rrp o
bnsrrp.
Vardenafil, tadalafil y sildenafil (Urology
2000; 55: 241-245) permiten la recuperación de la
función sexual aproximadamente en el 15% de los pacientes sometidos
a rrp o aproximadamente en el 45% de los pacientes sometidos a
bnsrrp.
En el campo médico ya se conoce el uso de acetil
L-carnitina y propionil
L-carnitina.
El documento WO03047563 describe el uso de
propionil L-carnitina, en solitario o en combinación
con sildenafil, para el tratamiento de la disfunción eréctil.
El documento EP0539336 describe el uso de
L-carnitina y algunas alcanoil
L-carnitinas para el tratamiento de
oligoastenospermia idiopática.
El documento US 5.863.940 describe el uso de
L-carnitina en combinación con acetil
L-carnitina para el tratamiento de
oligoastenospermia idiopática.
El documento WO03084526 describe el uso
combinado de L-carnitina, acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
para el tratamiento de oligoasternospermia.
El documento US 6.653.349 describe el uso de
acetil L-carnitina en combinación con propionil
L-carnitina para el tratamiento de disfunciones
renales.
El documento WO 2004/054567 describe el uso de
acetil L-carnitina y propionil
L-carnitina para el tratamiento de la disfunción
eréctil causada por el envejecimiento como alternativa a la terapia
de reemplazo con testosterona.
Numerosas patentes y publicaciones describen
también el uso de acetil L-carnitina y propionil
L-carnitina con fines terapéuticos y/o
nutricionales, pero ningún documento citado anteriormente describe
estos compuestos como agentes útiles para potenciar la eficacia, por
ejemplo, de sildenafil en el tratamiento de la disfunción eréctil
secundaria para todos aquellos estados en los que hay insuficiencia
o lesión yatrógena de la pelvis menor en cuyo interior transcurren
los paquetes neurovasculares del pene.
También se conocen otros compuestos útiles para
el tratamiento de la disfunción eréctil.
Por ejemplo, en Int. Urol. Nephrol 2001; 32 (3),
403-7 se describe el uso de sildenafil para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
Los primeros datos se presentaron en el
documento Salute Europa con fecha del 06/11/2001, publicado
en el British Journal of Urology, respecto a la
experimentación en Italia y Europa con apomorfina sublingual para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
Numerosas publicaciones describen también el uso
de compuestos útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil,
ninguna de ellas describe el uso de acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
como agentes útiles para potenciar la eficacia de sildenafil en el
tratamiento de disfunción eréctil de acuerdo con la presente
invención.
Los fármacos conocidos que son útiles para el
tratamiento de E.D. no están exentos de inconvenientes.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Por ejemplo, en Eur. Urol. 2001 Aug; 40 (2):
176-80 se publica que no todos los pacientes
responden al tratamiento con sildenafil.
En Salute Europa con fecha del 06/11/2001
se publica que no todos los pacientes responden al tratamiento con
apomorfina.
En Hosp. Med. 1998 octubre; 59 (10): 777 y en
Br. J. Urol. 1996 Oct; 78(4): 628-31 se
publica que la administración de prostaglandina E1 y papaverina,
respectivamente, se realiza por vía intracavernosa y se conoce bien
el malestar que causa dicha administración.
Por lo tanto, se percibe una gran necesidad de
disponer de nuevos fármacos para el tratamiento de la disfunción
eréctil secundaria por lesión yatrógena que no presente los
inconvenientes de los fármacos conocidos mencionados
anteriormente.
Actualmente se ha encontrado que el uso de
acetil L-carnitina en combinación con propionil
L-carnitina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, potencia la eficacia de fármacos conocidos que son
útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil secundaria para
todos aquellos estados en las que hay insuficiencia o lesión
yatrógena de la pelvis menor en cuyo interior transcurren los
paquetes neurovasculares del pene.
Una sal de acetil L-carnitina y
propionil L-carnitina farmacéuticamente aceptable
significa cualquier sal preparada por la adición de un ácido a la
sal interna de la acetil L-carnitina o propionil
L-carnitina, y que no produzca efectos tóxicos o
secundarios indeseados. La formación de sales por la adición de
ácidos es una práctica bien conocida en la tecnología
farmacéutica.
Ejemplos no limitativos de estas sales son:
cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato de ácido, citrato,
citrato de ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato de ácido,
fumarato, fumarato de ácido, fumarato de magnesio, glicerofosfato,
lactato, maleato y maleato de ácido, mucato, oxalato, oxalato de
ácido, pamoato, pamoato de ácido, sulfato, sulfato de ácido, fosfato
de glucosa, tartrato, tartrato de ácido, tartrato de magnesio,
2-amino etanosulfonato, 2-amino
etanosulfonato de magnesio, metanosulfonato, tartrato de colina,
tricloroacetato y trifluoroacetato.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es la combinación de acetil L-carnitina, propionil
L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, con uno o más fármacos útiles para tratamiento de la
disfunción eréctil. Ejemplos no limitativos de dichos fármacos
útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil son:
sildenafil, vardenafil, tadalafil apomorfina, prostaglandina E1,
fentolamina y papaverina, en sus diversas preparaciones
farmacéuticas.
Un objeto adicional de la presente invención
consiste en composiciones farmacéuticas y/o dietéticas que contienen
como su ingrediente activo acetil L-carnitina,
propionil L-carnitina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más de
dichos fármacos útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil
y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de acetil L-carnitina y propionil
L-carnitina, en solitario o en combinación con uno
o más de dichos fármacos útiles, para la preparación de un
medicamento y/o producto dietético para el tratamiento de la
disfunción eréctil secundaria de todos aquellos estados en los que
hay insuficiencia, lesión yatrógena o trauma de la pelvis menor en
cuyo interior transcurren los paquetes neurovasculares del pene, en
el que dicha lesión se produce, por ejemplo, por prostatectomía
retropúbica radical sin preservación bilateral de los paquetes
neurovasculares; por prostatectomía retropúbica radical con
preservación neurobilateral; por radiación para el cáncer de
próstata; o por cirugía rectal.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Para evaluar la actividad de la combinación de
acuerdo con la invención para el tratamiento de la disfunción
eréctil, se realizó un estudio clínico controlado con placebo en
doble ciego, aleatorizado.
Los pacientes que participaron en el estudio
tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión:
- -
- disfunción eréctil secundaria por prostatectomía retropúbica radical, con o sin preservación bilateral de los paquetes neurovasculares, en pacientes a los que se les había realizado prostatectomía al menos 6 meses pero menos de 2 años antes de participar en el estudio clínico;
- -
- función eréctil completa antes de la prostatectomía (esta información tuvo que confirmarse con el cónyuge o documentarse en los archivos del hospital del paciente;
- -
- no estar en tratamiento médico para el cáncer de próstata;
- -
- no estar en tratamiento para disfunción eréctil antes o después de la prostatectomía;
- -
- valores sin antígenos prostáticos y totales normales;
- -
- participación en una relación heterosexual durante al menos 6 meses antes de la cirugía.
Los pacientes que presentan las siguientes
características no se incluyeron en el estudio:
- -
- desequilibrio hormonal;
- -
- pacientes que ingieren fármacos que interaccionan significativamente con los compuestos del estudio;
- -
- episodios de isquemia cerebral o cardiaca durante los 6 meses anteriores;
- -
- consumo excesivo de alcohol o tabaco;
- -
- enfermedad hepática crónica;
- -
- función hepática anómala (alteraciones aspartato y alanina transaminasa);
- -
- diabetes;
- -
- hipertensión e hipotensión descompensadas;
- -
- cáncer de próstata.
Los pacientes incluidos en el estudio se
dividieron en dos grupos principales en base a si se habían sometido
o no a cirugía con preservación neurobilateral (rrp y bnsrrp).
Estos dos grupos se subdividieron adicionalmente
en los siguientes subconjuntos:
- a)
- placebo;
- b)
- sildenafil 100 mg;
- c)
- sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g;
- d)
- propionil L-carnitina 2 g;
- e)
- acetil L-carnitina 2 g.
- f)
- propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g;
- g)
- sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g;
- h)
- sildenafil 100 mg + acetil L-carnitina 2 g.
Las carnitinas (acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina)
se administraron por vía oral dos veces al día (1 g x 2/día).
Sildenafil se administró (según sea necesario) y
se tomó 1 a 2 horas antes de la relación sexual a una dosis
de
100 mg.
100 mg.
En lugar de acetil L-carnitina
y/o propionil L-carnitina y/o sildenafil se
administró placebo. Después de un tratamiento de 4 meses se
analizaron las siguientes variables:
- 1.
- función eréctil (evaluada por puntuaciones "NEF-15": IIEF = Índice Internacional de Función Eréctil);
- 2.
- satisfacción con la relación sexual (IIEF-15);
- 3.
- orgasmo (IIEF-15);
- 4.
- bienestar sexual general (IIEF-15);
- 5.
- registro de tumescencia peneal nocturna (NPT) [evaluada con RigiScan (Dacomed-Minnesota). Se consideró "erección completa" un valor >70% de aumento en la rigidez en comparación con el valor inicial en la base del pene y un valor >60% en el extremo superior del pene, un valor >2 cm de aumento de circunferencia en el extremo superior del pene y un valor >3 cm en la base. La duración total (minutos) del período de registro se ensayó durante 3 noches.
Los resultados obtenidos, evaluados
estadísticamente usando el ensayo ANOVA, se proporcionan en las
siguientes tablas a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos e indicados en las
Tablas 1-10 muestran que no hay diferencias
significativas en los valores iniciales en los diversos grupos y que
la administración de placebo no modifica significativamente
estos
valores.
valores.
El tratamiento con la combinación de acuerdo con
la invención produce invariablemente resultados estadísticos
significativamente superiores en comparación con el grupo tratado
con sildenafil en solitario en los ensayos indicados en las Tablas
1-10.
Se obtuvieron resultados significativamente
superiores en el grupo tratado con la combinación de acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
sin sildenafil en comparación con el grupo tratado con sildenafil en
solitario, en los ensayos de registro de tumescencia peneal
nocturna (Tablas 5 y 10). Además, en el transcurso del estudio
clínico varios pacientes tratados con la combinación de acetil
L-carnitina y propionil
L-carnitina, sin tomar simultáneamente sildenafil,
experimentaron mejoras y relaciones sexuales satisfactorias.
La acetil L-carnitina y la
propionil L-carnitina administradas individualmente
o por separado junto con sildenafil nunca mostraron
estadísticamente actividad superior significativa en comparación con
el grupo tratado solamente con sildenafil.
La combinación de acuerdo con la invención, en
cualquier forma, puede ser adecuada para la administración en
sujetos humanos, siendo la administración oral la vía de
administración preferida.
Para el tratamiento de la disfunción eréctil, la
acetil L-carnitina, propionil
L-carnitina y el fármaco útiles para pueden
formularse juntos, como una mezcla, o pueden formularse por separado
(envasados por separado) usando métodos conocidos.
En base a diversos factores, tales como la
concentración de los ingredientes activos o el estado del paciente,
la combinación de acuerdo con la invención puede comercializarse
como un suplemento alimenticio, un suplemento nutricional o como un
producto terapéutico a la venta con o sin prescripción médica
facultativa.
Cuando la combinación de acuerdo con la
invención, es en forma de dosis unitaria, contiene de 50 mg a 4 g de
sal interna de acetil L-carnitina y de 4 g a 50 g de
sal interna de propionil L-carnitina o una cantidad
equimolar de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una
dosis adecuada del fármaco útil para el tratamiento de la
disfunción eréctil.
La dosis recomendada, de acuerdo con la presente
invención, es 2 g/día de acetil L-carnitina y 2
g/día de propionil L-carnitina y 100 mg de
sildenafil una vez o dos veces por semana.
La dosis diaria dependerá, de acuerdo con el
criterio del médico de cabecera, del peso, edad y estado del
paciente. Gracias a la toxicidad extremadamente baja de dichos
ingredientes activos, pueden administrarse mayores dosis de acetil
L-carnitina y propionil
L-carnitina.
De acuerdo con la presente invención la
combinación puede prepararse mezclando los ingredientes activos con
excipientes adecuados para la formulación de composiciones
farmacéuticas y/o dietéticas que pueden administrarse a seres
humanos o a animales.
Expertos en tecnología farmacéutica están
familiarizados con dichos excipientes.
La combinación de acuerdo con la presente
invención también puede contener adicionalmente una o más vitaminas
y/o antioxidantes lipófilos y/o hidrófilos naturales tales como, por
ejemplo, vitamina E, vitamina A, vitamina C, GSH o selenio.
La acetil L-carnitina, propionil
L-carnitina y sildenafil son compuestos conocidos
que pueden dispensarse en la farmacia o parafarmacia.
Claims (8)
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Claims (8)
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1. Combinación constituida por acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más
fármacos seleccionados del grupo constituido por sildenafil,
vardenafil, tadalafil, apomorfina, prostaglandina E1, fentolamina y
papaverina, en sus diversas preparaciones farmacéuticas.
2. Combinación de acuerdo con la reivindicación
1 en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del
grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato,
aspartato de ácido, citrato, citrato de ácido, citrato de magnesio,
fosfato, fosfato de ácido, fumarato, fumarato de ácido, fumarato de
magnesio, glicerofosfato, lactato, maleato y maleato de ácido,
mucato, oxalato, oxalato de ácido, pamoato, pamoato de ácido,
sulfato, sulfato de ácido, fosfato de glucosa, tartrato, tartrato
de ácido, tartrato de magnesio, 2-amino
etanosulfonato, 2-amino etanosulfonato de magnesio,
metanosulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato y
trifluoroacetato.
3. Composiciones farmacéuticas y/o dietéticas,
que contienen como su ingrediente activo la combinación de acuerdo
con las reivindicaciones 1-2, y al menos un
excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
3 que adicionalmente contiene una o más vitaminas y/o antioxidantes
lipófilos y/o hidrófilos.
5. El uso de acetil L-carnitina
y propionil L-carnitina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
y/o producto dietético para el tratamiento de disfunción eréctil
secundaria de una lesión yatrógena de la pelvis menor en cuyo
interior transcurren los paquetes neurovasculares del pene.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que dicha lesión yatrógena está causada por prostatectomía
retropúbica radical sin preservación bilateral de los paquetes
neurovasculares o por prostatectomía retropúbica radical con
preservación neurobilateral.
7. El uso de acetil L-carnitina
o propionil L-carnitina, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y uno o más fármacos seleccionados del
grupo constituido por sildenafil, vardenafil, tadalafil, apomorfina,
prostaglandina E1, fentolamina y papaverina, en sus diversas
preparaciones farmacéuticas, para la preparación de un medicamento
y/o un producto dietético para el tratamiento de disfunción eréctil
secundaria de una lesión yatrógena de la pelvis menor en cuyo
interior transcurren los paquetes neurovasculares del pene.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en
el que dicha lesión yatrógena está causada por prostatectomía
retropúbica radical sin preservación bilateral de los paquetes
neurovasculares o por prostatectomía retropúbica radical con
preservación neurobilateral.