HU229061B1

HU229061B1 - Propionil-L-karnitint és egy flavonoidot tartalmazó antioxidáns készítmény, amely a trombózis és az ateroszklerózis kezelésében alkalmazható

Info

Publication number: HU229061B1
Application number: HU0104347A
Authority: HU
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2013-07-29
Also published as: HUP0104347A2; EP1128822A1; CA2350220C; AU1294100A; ES2249039T3; EP1128822B1; PL201896B1; CA2350220A1; IL143001A0; MA25592A1; PL348515A1; DK1128822T3; ATE306258T1; NO20012338L; HUP0104347A3; DE69927701D1; AU766402B2; IT1302863B1; WO2000028986A1; DE69927701T2

Description

(57) Kivonat

A jelen találmány tárgya egy alkalmazás, amelyben a következőket alkalmazzák szinergetíkus arányban:

a) propionil-L-karnitin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója és

b) egy flavonoid, kombinált készítmény, gyógyszer vagy étrendkiegészítő előállítására, amely szabadgyökök képződése és a fokozott trombocita aggregáció okozta betegségek, trombotikus vagy ateroszklerotikus kóros eltérések, allergiás gyulladásos reakciók megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas.

JMUMlAUAS ÁLÁFjÁtJL .«».

. u , u < 0*, _sz0lGÁtó VÁÖOZAI :;: / u i::·

A jelen találmány tárgya trombotlkus vagy rés eltérések, allergiás gyulladásos ééso és a fokozott tromboclta aggregácíé okozta b zésére és/vagy kezelésére alkalmas készítmény alkalmaz? szerészeti vegy étrendkiegészftő termák előállítására.

A készítmény formája és· hatása szerint lehet étrendkiegészftő vagy gyógyszer - az erősítő (roboráló) vagy megelőző vagy szigorúan terápiás azon hatásétól függően, amit a készítmény a konkrét kezelendő személyben várhatóan kivált.

Konkrétabban a jelen találmány egy orálisan, parenteráiisan, rekíálisan, bőrén vagy transzdermálísan adagolható készítmény alkalmazására vonatkozik, amely a kővetkező kombinációból áll:

a) propionii-t-karnitln vagy annak gyógyászatílag elfogadható sója, lehetőség szerint kombinálva egy másik „karniíinnel”; «karnítin” alatt az k-karnitint vagy egy aikanolhk-karnltint értőnk, mely utóbbit ez aoetit-t-karnitinból, a valeriM-karnltinból és az ízovaleril-L· -fcernrönbé! vagy utóbbiak gvőgyászatiiao elfogadható sóiból éllé csoportból választunk ki; és

b) egy flavonoid, melyet előnyős módon a kveroetlnből, a rutinból, a mlrloetinből, a mlricitrinből vsgy ezek keverékéből, III, ilyen flavonoidokat tartalmazó természetes zöldségekből nyert kivonatokból ál

94476-8932 TF/SM φφφφ

ΦΦΦΧ φφφφ φ φ· φ φ *·

ΦφΧ φ ΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ X

ΦΦΦ » Φ ΦΦΦ hivatkozásokban flavonoidként csak a kvercetint említjük tan, hogy a leírás a megemlített egyéb flevonoldokra is azonos n egv a t, amely

pollfenolos flavonoidokhoz tartozik ás megtalálható számos zőids ben éa gyümölcsben, mint például az almában, a ^?ma« szőlőben és borokban, a mogyorőban és tealevelekl ben, mmt giükózida vagy 3~rutezid (rutin) alakjában található, mely formák képesek saját felszívódásukat befolyásolni az ételekkel való elfogyaszt tást követően, Az alma számos kvercetln- glükőzidát tartalmaz, igy galaktozidákat, xllozldákat, arabinozidákat, rsmnozidákst és glíkoxidákat A tealevelek döntően kvercetin-rutinozidákat tartalmaz» nak, míg a fokhagymában található kvercefin-származékok döntően ghxozms

A szőlőben és a borban a kvercetln azonban mind glíkozids, mind ágiikon formájában jelen van,

A kveroeíin a flavonoldok azon csoportjába tartozik, amely új epidemiológiai tanulmányok szerint mint étrendi tényező döntően fe* leié?

oly a ks iőrlaterfalmő

mortal n, ahol mediterrán típusú vagy zöldségben és étrendet fogyasztanak ée bort vagy teát isznak, zent - alacsony kardiovaszkuláris mortalitás hol fehérjében és zsírokban gazdag, magas ka· fogyasztanak - vizsgáló tanulmányok az olívaolajat és még Inkább a vörösbort azonosították mint étrend! té-

A vőfcfcfcX fcfcfc* fcfcfcfc fc * fcfc* fcfcfc. * * fc fc * fc fc fc fcfcfc# fc fcfcfc fc * fcfcfc nyezőt, amely felelős lehet ezért a látszólagos ellei röabor sok antioxidáns tulajdonságú polifonéit - különösképpen kveroati'nt, míricetint, reszveratrolt és kafehineket - tartalmaz, Mivel az töL-oxidáclő jelentős szerepet játszik ez ah szlekrózis keletkezesében, a vörösbor bizonyítottan antíérvédő hatását ezen polifonotok jelenlétének tulajdonították.

Konkrétan, a kvercetln nemcsak az IDL-oxldáelót, hanem az LöL-aggregáclót is gátolja, amely a llpoprofeinek agy további módo^ snlását jelenti.

Az utóbbi időben kimutatták, hogy ez LÖL nagy mértékű oxídáci ja annak aggragáclöjához vezet, és mindkét LÖL módosulat kimutatható az ateroezkleroflkus elváltozásokban,

A kvercetln antioxidéns aktivitását és szabadgyőkképzédés elleni

^clöt vizsgáló lata tésztákban, ih, CCU-nek kitett patkány máj mikreszóma vh tán,

A kvercetln egy további - a kardloprofekflv aktivitást magyarázó jelentős hatása a trombooita aggragáolőt befolyásoló aktivitása, A kvercetln képes gátolni a trombin vagy az ADP indokéit trombooita aggregáeiól, üt a trombooita thrombcxán és elkézanold (pl. 12-HETE) szintézisét ia,

A tromhooita-aggregácló és a cikllkus-AMF iását a kaloiomionok intraoeüuléris boán

A kvercetln értágító hatásának vizsgálata izolált aortán azt musttá, hegy a vazodüatáfor hatás a fokozott nifrogén-oxld szintézisén keresztül jön létre.

·*·> fcfc •fcfcfc fc fc fc fcfcfc fc fc fcfcfc fc * fcfc'fc fc fc fcfcfc

A kvercetin farmakológiai profiljának teljessé tételekor emlékeznünk kell a vegyület llpoperoxlgenázra, a ciklo-oxlgenázra és a következményes allergiás és gyulladásos reakciókra kifejtett gátié aktivitására is; ezzel párhuzamosan elősegíti a prosztaciklm aktivitását következményes sejtprotektív és gyulladásellenes hatással.

A kvercetin egy további fontos tulajdonsága az, hogy szeletíven gátolja a tirozin proteinkinázt és a nukleáris transzdukciós faktor NFK-IKB aktiválódását, ezáltal gátolja a prosztaglandinok és citokinek képződését és a daganatok növekedését. Számos kísérleti eredmény azt jelezte, hegy a kvercetin képes gátolni leukémiás sejtek növekedését és tüdő-, HL melldaganatok kifejlődését.

Kimutatták, hogy a kvercetin a Pl-kináz (f-foszfatídHinozitol-é-kinéz) és a ΡΙΡ-klnáz {feszfatfdhinozÍiel-4~foszfái-5-kináz) hatékony gátlószere a másodlagos jelátvivő molekula, az IP3 (IrwzitoM ,4,5-trifoszfát) következményes csökkentésével; a daganatnövekedés gátláséra való képessége ezzel a mechanizmussal magyarázható. Ezen kívül az ősztron-szulfatáz gátlásának képessége lehet az egyik tényező, amely magyarázhatja az ösztrogénfüggő daganatok nővekeAz L-karnitin és alkanollszérmazékal jelentős biológiai szerepet k a táplálkozási és terápiás területeken egyaránt.

Az L-karnltln-hiányos étkezés ~ amely néhány esetben előfordulhat gyermekekben - lassíthatja a növekedést, amely visszaállítható a normális értékre L-karnitm adásával.

A szervezet L-karnltin hiánya szisztémás klinikai kórképekhez vezetbet vagy a szívizomra III. a vázizomrendszerre lokalizálódé betegségeket okozhat. A szervezet valamennyi szövete közül ez utóbbi két• φ ν ί ΦΦΤ' φ φ y * χ Φ !# *φί * 4Ϊ $ Φ «**

-οχη

L-ksrnhin koncentráció, amely nagyon jeI jelentőséggel bír, ha figyelembe vesszük ezt, hogy e szív energiaellátása nagymértékben függ a zsírsavak báteláoiójától, amely az L-kernitln jelenlétéhez kötött. Az L-karnitin, a ilánoü zsírsavaknak a mitokondriális membránon keresztül való szállításén kívül fontos szerepet játszik az acil-CoA hosszé szénláncü metabolitjainak blokkolásában, melyek felhalmozódhatnak szöveti isámiával és az izom szarkoíemma károsodásával járó állapotokban, Az is jólísmert, hogy a repsrfüzió során felhalmozódó felesleges mennyiségű zsírsavak potenoiro2hatják a szivizomzat isámiás károsodását. Az L-karnitln és alkanoils2ármazékal döntő szereppel bírnak a zsírok béta-oxídécíójéban ás az ATF formájában való energiatermelésben; ezen kívül szerepük van mind a glükóz, mind az elágazó szénláncü amínósavak felhasználása során létrejövő energiatermelésben,

A „kamUinek* komplex farmakológia! és terápiás profiljának magyarázata során nemcsak azok energetikai jellemzőire, hanem a hatékony antioxidáns hatásukat bizonyító eredményekre is emlékeznünk keil; utóbbit bizonyítják a sejtek foszfollpld membránjait a lipoperoxldáoió elleni, ÜL a szívizom-, és endotelsejtek szintjén az oxidativ károsodások elleni védő hatásuk.

Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a) a propionll-LrnítInból vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából és b) a rutinból, a miríoetinböl, a mlricitrinből vagy ezek keverékéből álló csoportból választott fiavonoídból készített kombinált termák rendkívül hatékony a szabadgyökök jelenléte és a fokozott trembeeiia-aggregáölő, a trombotikus és steroszkíeretikus kóros élté6

ΧΦΦΧ ΦΦΦΦ Φ φφφφ fc χφφ φφφ φ φ« φφφ

X X ΦΦΦΧ Φ

ΧΦΦ X φ Φ»φ rések és allergiás gyulladásos reakciók okozta károsodásak megelőzésében és/vagy kezelésében ez Összetevők által gyakorolt hatékony szinergizmus eredményeként

Továbbiakban azt is észieltök, hogy előnyős mádon az a) komponens tertelmezhet még egy «karnitint⁸, melyet az L-karnlílnböl, ez acefh-t-karnitínbOt a velerll-l-kerníflnből és az Izevelerh-l-karnilinhóí vegy annak gyógyászatilag elfogadható sójából álló csoportból választunk ki; a b) komponens pádig a íisvonoidot zöldség és gyümölcs kivonatban tartalmazza,

Áz (a);(b) tömegaránya 1:0,1 és 1:10 között lehet. A fentiekben leírt a) és b) öszetevök hatékony azlnargizmusát számos farmakolégiai vizsgálattal bizonyítottuk, melyek közül néhányat ez alábbiakban Ismertetőnk, dél Ismert az a tény, hogy mind ez l-karnitín mind származékai ny loxíoltásseí és kitűnő tolerabiütsssaí rendelkeznek. A lein, az egyéb természetes polifonotokhoz hasonlóan szintén zö toxícitésí és tolerélhsféségí profillal bír,

Á különböző «karnítlneket⁸ és a kveroeflnt kombinálva a vizsgálatok Igazolták ezen komponensek jói ismert kiváló toxloításí és tolerál·

sybsn végzett vizsgálatok sorén lehetséges volt egyszeri orális dózisban egészen 4 g/kg proprenll-L-kernltlnf vagy azonos «mégü aostii-L-karnitinböh propionli-'l-karnltlnböl karnhinből átlő kombinációt ~ tömegarányuk 1:1:1 volt izovaleru tni a foxlchás légi il. Hasonló eredményt kaptunk az 1 g/kg kvarestin alkalmazása sorén ís, • <

ΦΧΦΦΦΦΦΧΦ ΦΦΦΦ φ φφ#

Φφφ X Φ ΦΧΦ φ φ φΧφφ χ φ Φ * Φ φ ΦΦΦ lóan kedvező eredményeket észleltünk a propionlhL~karnhin vagy a karnitínkavarék és a k ve restin kombinálása esetén a fentiekkel megegyező dózisokat használva. Az 1 g/kg dózisó propíonH-L-karnithi vagy azonos mennyiségű karnhinkeverék és 100 mg/kg kvercetln kombinált adagolása patkányoknak tartósan, 30 naegyütt jól tolerálható volt és nem okozott toxikus kezelt állatokban.

A vérképben és számos biokémiai vizsgálati paraméterben (szérum glükóz, BŰN, koleszterin, ttigíícerld} nem észleltünk érdemleges eltérést a kontrollokhoz viszonyítva; a főbb szervek (máj, vesék, szív, tüdők, agy) szövettani vizsgálata szintén nem igazolt kóros eltérés ezzel is alátámasztva ez új kombináció alacsony lerálhatőságát.

T ro m b ocif a - ag a.rea.á c I i v?zsg nyert vérmintákat

A mintákhoz nátrium-cifrától adtunk és 8 percig, löö fordurocei centrifugáltuk. A trombocitákat megszámoltuk, majd egy rögzített, 3ÖÖÖÖÖ sejt/ml koncentrációra állítottuk be szükség szerint trcmbocitában szegény plazmával (PFP),

A trombocita-aggregáclót kollagént?nel (2,5 pg/ml) indukáltuk és

Bern és mts, (Bern G.V, re,

194, S27, 1982) módszere szerint,

A trombocífa-aggregáclőt kontroll kürőímények között, HL 10 percea kveroetinnei vagy propionll-L-karnitlnnel vagy utóbbiak azonos mennyiségű kombinációjával történő inkubációját követően határoz!?

4*44

Χ44

4X4 X 4 4 4

4 «

X X 4 4XX

4*44 X

X * 4 4

Α propíonll-t-kernitln dózisa 10 és 20 pg/mi_s a kvercetiné pedig 0,1 és 0,-20 pg/mi volt. Mig a ρίορΙοηΙΜ-^ΓπΗΙη nem befolyásolta a kollagén Indukált trombooita-aggregéoiót, a kvercetin az alkalmazott dózisban (0,20 pg) 50%-al mérsékelte; a két anyag kombinált alkalmazása esetén a gátlás mértéke elérte a 100%-ot, bizonyítván a kvercetin és a preplonH-L-karnitin okozta hatékony szinerglzmust.

>s?k.lerpükus aktivitás v?

m a tesztekben a kísérletes ateroszklerézist nyálakban a testtömegük 0,5%-nak megfelelő mennyiségű, az étrendjükhöz hozzáadott koleszterin adagolásával hoztuk létre. Új Zealand-i, 2,8 kg átlagos testtömeg ö nyulakat használtunk, melyek - a koleszterinnel dúsított étrenddel együtt - 400 mg/kg proplonil-L-karnitlnt, vagy 400 mg/kg karnitlnkeveréket (proplonll-L-karnitln, aoetll-L-karnltln és Izovalerll-L«karnitin 1:1:1 tömegarányban), vagy 50 mg/kg kvercetint, vagy fenti

Harminc napos kezelést követően vérmintákat vettünk az áh« fülének központi artériájából és meghatároztuk a lípoproteinek koncentrációját Hateb módszere szerint (Hatch F.T., Adván. Lipld, Rés., 6, 1, 1988).

máját eltávoHtoftuk és a totál koleszterin és friglia szint meghatározáséra használtuk fel Dehoff (Dehoff XL, Clin., Chem., 24, 433, 1978) ás Levy (Levy A,, Advancs in Automatád Analysis, 497 - Thruman - Miami, 1072 ) módszere szerint, A szívbe? ás az aortában levő arterioszklerotikue eltérések meghatározását a Klurfleld mészárrá! (Klurfleld D.M., X Med., 10, 35, 1079) véi -IV közötti sülyossági fokozattal jellemezve őket a sölyosí

Φφφφ φφ

Φ ΦΦΦ <φφ φ φ φ φ«φ φ φ φφφφ φ φφ·φ φ φ ΦΦΦ

Az eredmények azt mutatták, hogy mind a propionH-L-karnitln, mind a kernitinkeverék képes mérsékelni nyilakban a kísérletes ateroszklerózls okozta biokémiát és szövettani paramétereket.

Á kveroetln szintén jé gátló aktivitást mutatott, A legnagyobb mértékű védőhatást azonban a kara Ifin és kveroetln kombináció hasz nálata okozta. Utóbbi esetben az erterloazklerotikus eltérések vagy egyáltalán nem alakulnak ki, vagy csak minimális mértékben észlelhe

Ezek a vizsgálatok szintén kimutatták a karnitinek kombinációján val elérhető hatékony szlnerglzmust, különösképpen a propionil-L· rnhin ós

A plazma Upoprotein koncentrációk hiperkoleazterinémiás nyálakban

	VLOL		LDL		HDL
	(mg/di)		(mg/íU	)	(mg/dl)
Hiperkgiasztannámiás	1220 ±	33,2	408 2	22.8	28,2 t 4,1
kaatrolí
PropionlbL-karnhlfi	áss ±	32<S	380 2	21,8	23,4 ±3,0
(400 mg/kg)
kafnitlnksvsrák (400 mg/kg)	010 8	41,0	345 ±	20,8	20,8 ± 4,4
Kvarcatln (88 mg/kg)	síé s	37,8	203 ±	30,1	2.8,8 ±3,8
PropioniM-karnitin (400 mg/kg) *
Kvarcaim (S0 mg/kg)	SIS ±	18,8	178 ±	20,2	30,8 ± 2,8
KsrnUinkeverák (400 mg/kg) *
Kvarcaim (SO mg/kg)	378 ±	20,8	111 4	10,2	31,1 ± 3,1

φφφ φ

φ φφφ φφφ * φ φφφ

2, táblázat

A máj ősaz-kolesztenn és trigllcorid koncentrációja hiperkoleszterinémiás nyelekben

Ö s s z ~ k c I e s z te r i η T r i g 1 i ce r i d (100 mg/g) (s^g/g)

Hlperkolesztsrinémiás	101$	e 250	120	±	103
kontroli
Prop lönH~t~ka ro Cin	1470	± 310	105		143
(4Ö0 reg/kg)
KarniíinkevsrSk (400 mg/kg)	1405	± SS 5	145	±	153
Kvercetln (S0 mg/kg)	1520	± 230	130		143
Píöpsorüi-t-ksrmüs (400 mg/kg)	·$·
Kvarcaim (S0 mg/kg)	720	± SS	10S		S32
Xamiünkeverék (400 mg/kg) ·*
Kvarcaim (§0 mg/k§)	7S5	£ 72	11 §		113

A proptonll-l-karnítin vagy e karnltinkaverák és a kvarcetln kombináció gyoiiadásalienee aktivitásának meghatározását patkányban, a szubplantárisan injektált karregenin Indukált talpödéma gátlásának vizsgálatával végeztük.

A teszt során 0,1 ml, 1%-cs karregenin oldatot (Sigma., St. Leuis, USA) adtunk a patkány láb szubplantáris régiójába, melye¹ talpödéma nagyságát négy érán ét, óránként mértük egy higanyos pletizmográffel. A kerroganin injekciót egy érával megelőzően az állatok szájon át ρτορΙοηΙΙ~1~Κ0ΓηΙΙΐπΙ (300 mg/kg és ISO mg/kg), vagy metU-L-karnitirb ρΓορΙοηΗ»1~Κ&πυϋη, Izovaleril-L· mg/kg és ISO mg/kg), vagy kvercetint (100 mg/kg ás SO

j/kg) vegy különböző kombinációját kapták. Az eredmények ezerint mig a prcpIcnil-L-kernltln ás a kvercetln egyaránt csak enyhe ödáma«ellenes aktivitással bírnak, addig a proplonll-t-karnitín vegy a kernltínkeverák és a kvercetln kombinációja esetén az ödema-ellenes

Π fcfcfcfc fcfcfcfc hatás nagyon kifejezetté válik, ismét bizonyítván, hogy ebben az esetben is létrejön a kveroetin és a karnitinek hatékony szlnergizmusa.

A gyulladáselíenes aktivitás vizsgálata

Kezelés	mg/kg A karregenin-lnCukéK ödéms	% -δ $ 4 h
csökkenése 1	2 3
Proplönh-L-karnitm	ISO
	SOS	12*0,1	108,2 00,5	-----
Kernltinkeverék	150	···«
Karnltinkeverék	300	12*0,3	5*0.7 —
Kveroetin	50	S*Ö,Ö	10*0,2 —	* > «* ·*
Kveroetin	IÖÖ	1 Sás 1,2	222,δ 201,8	18*1,5
PröplonH-t-karnitin *	1 §0fc
Kvsrcstin	50	22*2.4	263,1 252, δ	20*3,0
Kernltlnkeverék *	150*
Kvercatin	50	20*3,1	252,0 202,5	18*3,1
		1	2 3	4 h
PropionlM-karnltln *	300*
Kveroetin	IÖÖ	38*4,2	304,2 343,5	30*2.0
Karnltinkeverék *	300*
Kveroetin	IÖÖ	37*3,8	354,7 354,1	32*3,0

vizsgálatokat 300 g átiagtőmegő hím albínó tengeri malacokon végezte ez ml, 1:1

hígított lószérumot sen, emelv anafl intraperitoneális injekció;

Huszonöt nap után az állatok 1 mi lószérumot ka iás sokkot váltott ki bronhospazmussal ás az állatok halálát okozta, öt nappal a sokkot kiváltó Injekciót megelőzően az érzékenyhez állatokat szájon át proplonii-L-karnitlnt (3Ő0 mg/kg), karnitinkeveréket <300 mg/kg) vagy kvercetlnt (50 mg/kg) vagy fentiek különböző kombinációiét kapták.

Az eredmények azt mutatták, hogy a propionll-L-karnltm és a kveroetin, HL a karnltinkeverék éa a kveroetin kombinált használata képes a kezelt állatokban az anafllaxiás sokk okozta halált meg isφφ φ φ

ΦΦΦ φ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΧΦΦ φ φ ΦΦΦΦ φ

ΧΦΦ Φ Φ ΦΦΦ dályozni az esetek mint felében; ezt o védőhálóét nem észlel tök, he a propionil-L-karoitint vagy a kvercefmt őnma( rnét bizonyítván a kamítinak és a kvercelin kézéit! h szinerglsztikus hatást

J-Jábitel

Az anafilaxlás sokk allanl védd Kezelés Tűlétó/kezsh állatok száma

ProplonH-L-karnltm (300 mg/kg) 2/10

Karnitínkeverék (300 mg/kg) 1/10

3/10

6/10 §710

Kvarcaim (50mg/kg)

FröploniPk-karnltln (300 mg/kg) * Kvarcehs

Karnltlnkaverák (300 mg/kg) * Kvercetin (SOmg/kg)

A m ltom lom-C cérna víz

Á propionh-t-karnitin vagy a kernhinkeverék és a kvercelin kom blnéoló immunstfmutáns hatásának kimutatása sorén ezen anyagoknak a milomioln-C indukált toxikus és immunszupreasziv aktivitásé gyakorolt hatásét vizsgáltuk.

A mitomicm-C (50 pg/oyér) Inlraperitoneéiis adagolási naponta, ét napon át súlyos loukopánláf okoz, amely nagy súlyosbodik az éllat kb, 12 nap múlva b

A szájon át ~ a mifomioin-C adagolásának í~S propionh-'L-karnhm (300 mg/kg), karnitinkeverék (300 mg/kg) vagy kvercelin (S0 mg/kg) vegy feni!/ ózza ez él hatás mérsékelt a propíorhí»L~karniim, a kvercelin önmagában való használatakor, vélik a proplonii-L-kamltln, a karohmkeverék * kombinálása esetén, Ismét bizonyítván a kombinéd* ssclóje gátolja m Igen jelen· a kvercelin ‘®ztíkua «fcfcfc fc fcfc*

X fc.tffc fc fcfc fc fcfcfcjfc fc fc •fcfcfc fcfc* védőhatását, jelen esetben a mitcmlcin-C Immunszupresazlv és toxikus hatásai eben.

őUihlázat

A mitomicin-C okozta leukcpéniára és túlélési időre gyakorolt hatás

Kezelés Fehérvérsajtssám Tőlélő patkányok % napok múlva napok múlva

	5	10	12	§	10	12
hitanieln-C	SSÖOáSSÖ	32001310	12001220	60	30	20
PfopionH-L·kamuin	00001510	54004280	21001125	60	45	30
Karnitlnkeverák	02001405	43004340	22001270	70	35	50
Kvarcaim	36001400	4B0Ö141O	20004310	70	30	50
Propiani-L’-karníin
Kvarcain	71001410	62004870	01004300	60	78	00
Karriiakavarék *
Kvarcain	ooooioio	§0001420	38001480	80	60	00

rinti éltető, nem yekre vo tiíssn ismertetjük

1) RröpionikL-kemitin	500	mg
Kvercetin	2S0	mg
2) Karnhínkeverék	375	mg
(prapsenB-k-kaniia 120 mg, amail-L-karnUm Isavalail-L-karnhm 123 mg) Kvercetin	123 mg 125	mg
3) Prcpícnil· L-kernitho	200	mg
Kvercetin	12S	rm

fcfcfcfc fcfcfcfc fc fcfcfcfc fc fcfc fc fcfcfc fc fc fc fcfcfc fc fc fcfcfcfc fc fcfc* fc fc fcfc#

4) Karnhlnkavarék 225 m (pröploniM-karnltln 125 mg, aeetH-U-kernitln 125 mg Izovsiss'H-L-ksrnUm 125 mg)

Kvercetln 125 ni

5) PropsonihLnmn

125 ms

C11 r of la v ο n oldok C-vItemm

125 mg SÖ mg

Claims

1ÖÖ mg

CoQ'IÖ

E-vitamin mg 5 mg 5 mg

Szolén- metionin

6) Kernitinkavarék 300 mg (pföpionil«L»karnitíR 100 mg, acetiM-karnítin 100 mg iZovalaril'-Lkarcnm 100 mg)

Kvarcaiig ISO mg

Cltroflavonoldok

C-vítamin mg öö mg 2Ö mg

E-vitamin fe-ka rőt in

Mengán-gheináí

Cink-glicinét

Magnézium - g Heinét mg

S mg mg

ΦΛ¹»*

Λ * » φφφ

Φ φφ,φ

Φ S Χ’ΦΦ

Φ Φ* φ Φ

Φ ΦΦ* ién-toetmnm ifin és az alkanoil-L-karnitin gyógyászatilag elfogadható sói alatt ezen aktív hatóanyagoknak egy savval képzett tetszőleges sóit értjük, melyek nem okoznak toxikus vagy mellékhatásokat. Ezek a savak jöl Ismertek farmakológia! szakemberek számára.

Nem korlátozó példák a megfelelő sókra a kővatkezőek: klorid, bromid, jodid, aszpartát, savas aszpartát, oitrát, savas oitrát, tartarát, foszfát, savas foszfát, fumarát, savas fumarát, glícerofoszfát, glükóz«foszfát; lakiét, maleát, savas maleát, orotát, oxalát, savas oxalát, szulfát, savas szulfát, triklóracetát, trifluoracetát és metánszulfonát

Az. FÖA által jóváhagyott gyógyászatilag elfogadható sók listáját megtalálhatjuk az Int, d. of Pharm., 33, 1986, 201-217, oldalain.

ja a

Szabadalmi lgé§ φχφ<·· φφχχ χ φ«ΧΧ « X «· Φ

ΦΦΧ Φ φ « «ΧΦ φ χ «φ X » φ.

ΧΧΦ X Φ ΦΦ*

1. A kővetkezők színergetlkus arányban történő elkalm

a) proplonihL-karnltin vagy annak gyégyászafileg elfog

b) egy fh kombinált készítmény; gyógyszer vagy átrendkíegá yuhedasos reakciók megelőz?

Hé

SS $ ?x- ÍSS $ S $ SSSS3 szerinti alkalmazás, amely! eimaz egy „karnitini*, amely az t~karn!ttnbél, az aeetl M, a valeFh-t-karnhinbőh az IzovalerihL-karniti ítóbiak győgyászatllag elfogad haté sőlből vagy ke az a) őasi l&S bői éllé

Wt ^SS$S

3, Az 1, ás a 2. Igénypont szerinti alkalmazás, dd a kveroetln, rutin, mirieetin és mlricllnn csoportból »3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az a):b) tömegaránya 1:0,1 - 1:10.

5, A megelőzd igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a b) összetevő hatóanyaga zéldságkivenat formájában ven jelen, amely tartalmazza magát az összetevőt.

8; A megelőző Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben ez t-karnltln vagy ez οϋτοηοΟ-ΙΆζ^ΓηΙΙΙη győgyászatllag eh tója a következő csoportbél választott: klorid, bromid, jo* φφφ φχφφ ΧΦΦφ·Φ χ

Φ ΦΦΧ

Φφφ ·Φ ,Φ φ ΦΧΦ

Φ Φ X Φ Φ Φ *

Φφ» Φ X ΦΦΦ dió, aszpartát, savas aszpartái, cifrát, savas cifrát, tarfarát, fosai savas foszfát, fumarát, savas fumerát, gticerefoszfát, glökóz-foss laktál, maisát, savas maisát, orofáf, savas oxalát, szulfát, savas szulfát, trlkléraoafát, triflooraeetáf és mefánszulíonét

7. A met a gyógvenzimeket, á

8„ A magéi bármelyike szerinti alkalmazás, ahol étrendkiagászltő tartalmaz még vitaminokat, kőanyagokat ás antloxidánsokat.

igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, •állsan adagolható formában van.

Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orálisan, parenterállsan, rektáíisan, bérén alkalmazható, szemben vagy transzdormáílsan adagolható formában van.

10. A 8, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az étrendkiegászltő szilárd, félszilárd vagy folyékony formájú.

11. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer szilárd, félszllárd vagy folyékony formáié,

12. A 8,. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ótrendklagészltő tabletta, pasztilla, pirula, kapszula, granulátum, szirup, ampulla vagy csepp formájú.

13. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer tabletta, pasztilla, pirula, kapszula, granulátum, szirup, ampulla vagy szerinti mr dózl· almazaa.

propioml· kvercetln akármim mi

180 mg..

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ * fc Φφφφ

1S

ΦΦ* Λ * fc ΦΛΦ

Φ * ΦΦΦφ φ

Φ-ίίΦ Φ Λ ΦΦΦ

15, Αζ 1-14, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol szitmény, étrendkiegészítő vagy gyógyszer dózisegység formájú, amely tartalmazza a kővetkezőket:

karnitin keverék 375 mg (125 mg proplonil-t-karnitin,

125 mg aceth-L-kernítln,

125 mg izovaierin-L-karnifin)

10. Az 1-14, Igénypor rmelyike szenna mazás, ahol ι jrmájű, é vagy gyógyszer dőziseoysér

-\Φ Φ \í ,ί χφ -y \<· Φ amely tartalmazza e kővetkezőket:

125 m proplonll-L-karnifln kvarcaim

17. Az 1-14, igénypontok bármelyike szerinti al készítmény, étrendklegészltő vegy gyógyszer dózis amely tartalmazza a kővetkezőket:

kamIlin keverék 225 mg (75 mg propíenll-L-kernUIn, mg eoetH-L-karnifin, mg ΙζονοΙΟΓίη-Ι-ΑρίπΙΙΙη) kvarcaim 125 mg,

ΊΒ, Áz 1, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol év farfal· mezza e prepienli-t-k k ver cet in í-í r

125 mg 125 mg 50 mg

C-vöamm rutin

E~vltamm &~karotm mangán-ghoináf zink-gHomát magnézium-gliclnét ezolén-metionm

19. Áz 1-14« tgányp >'*<'# 4X44 * 4X44

X 4X4

4XS 4 4 4 444

4 4XJ£4 4

444 4 4 4Χ» mg mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 20 mg irmeira® azermf?

kész dózk íg formájú, kenőim keverék 300 mg (100 mg ρ^ρίοηΙΜ-ΚδπιΙΙΙη, löö mg aeetH-E-karmtm,

100 mg izevatsnn-t-karnhin)

kvercetin 180 mg eltroílavenoidek SÖ mg C-vUamio 1ÖÖ mg rutin 20 mg CoQn> 10 mg E-vhamm 8 mg Ö-karafln 5 mg mengán~göaméf 8 mg xink-gíiohát 8 mg magnézmm-glíemál 2ö mg ezelén-metlooin 50 gg.