HU229185B1

HU229185B1 - L-acetyl carnitine and l-propionyl carnitine composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases

Info

Publication number: HU229185B1
Application number: HU0202314A
Authority: HU
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2013-09-30
Also published as: ITRM990483A0; ITRM990483A1; NO20020369L; MXPA02000911A; EP1200077B1; EP1200077A2; US6653349B1; IT1306179B1; IL147410A0; NO20020369D0; PL208961B1; SK952002A3; HUP0202314A3; US20040057994A1; ATE314064T1; ES2254206T3; DE60025215D1; HUP0202314A2; CZ20024A3; CA2378724A1

Description

A jelen találmány tárgyát kóros veseműködés és vesebetegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas készítmény képezi.

Ennek megfelelően a készítmény táplálékkiegészítő vagy tényleges gyógyszer formáját öltheti és így fejtheti ki hatását attól függően, hogy a készítmény adásával támogató vagy megelőző hatást vagy szigorúan véve terápiás hatást kívánunk-e elérni az illető személynél, akinél alkalmazzuk.

Még specifikusbban, a jelen találmány szerinti készítmény alkalmas a nephropathía minden formájának megelőzésére és kezelésére, akár külső szerek okozzák, mint a nephrotoxikus gyógyszerek, mint lítium, antibiotikumok és nephrotoxikus hatású antikaroinogán szerek, környezeti fertőző ágensek, mint az ochratoxin típusú mikotoxinok, akár anyagcsere eredetű veseműködés elégtelenség okozza.

A jelen találmány szerinti készítmény jellemző résztvevőkként acetíl-L-karnitínt ée propíoníl-L-karmtinl vagy ezek győgyászatilag alkalmazható sóit tartalmazza, melyeket az alábbiakban határozunk meg.

A „kernltinek” alkalmazásé a nephrolögia területén (ahol a „karnhinek* kifejezés vonatkozik mind az L-karnitinre és a kis szénatomszámá alkanoil-L-karnltinekre, mint az acetil·, propionll·, butírii-L-karnítin, sth.) ismert.

A 4 272 549 és 4 237 167 számú ÜSA-beli szabadalmi leírások (Sigroa-Tau Industrie Fa.rmaoeufiche Riunite S.p.A.) ismertetik ez L-karnítin és a fent említett megfelelő elken eh-L-karnitinok alkalmazását poliszalína oldatok alőéliítáeére, melyeket a müve * Χ*Χχ χχ Χ.χ*φ ψχ χ _ψ * X * ·> < X χ φ * XX * Φ X X X * X φ * * * ♦' X <· * * * χχφ* *Ψ X X sók dlellzálő részének (eltöltésére használtak. Ezen karnitinek jelenlétének célja a dlalizálő oldatban az L-karnltln veszteség el· lensúlyozása a vérben és a szövetekben, ami szokásosan előfordul rendszeres haemodialízis kezelésben részesölé betegeknél a következményes vázizom és szívizom rendellenességek felléptével.

Ugyancsak jól ismert, hogy az L-karnltln hiánya tubulérls necroslst okozhat veseátültetést kővetően.

Végül s 8 722 724 számú európai szabadalmi leírás Ismerteti az L-karnitín vagy kis szénatornszámú alkanoli-L-karnUin alkalmazását Immunszupresszánsok - mint ciklosporln-A, taorolimus, rapamloln és dezoxlspargualin - adagolásával kiváltott nephroés vascuíotöxicifás gátlására alkalmas gyógyszer előállítására; a Orugs Exptk Ciln, Rés. XXI (8). 227-228 (1895) speciálisan a proplenll-L-kemlfle ciklosporin-lndukálta nephrotoxlcitásra kifejtett védőhatásáréi számol be<

Ezzel szemben a karnitinek szerepéről és lehetséges terápiás alkalmazásukról elérhető igen nagy mennyiségű ismeretanyag - különösen az utolsó néhány évtizedben gyűlt fel sok - nem ismerteti és nem utol arra a tényre, hogy a jelen találmány szerinti készítmény, amely aoetil-L-karnitin és proplonli-L-karnítin vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sójának kombinációját tartalmazza, hatékony vesevédő hatást fejt ki, különösen ami a toxikus szerek vagy anyagcserezavarok okozta vesefunkció zavarok megelőzését és kezelését Illeti.

A találmány szerinti kombinált készítményben az acelll-L· -karnitln és a propionll-L-karnitln tömegaránya 7:12-től 1:10 tartományba eshet.

9

További szabadon választható komponensek közé tartoznak a vitaminok, koenzimek, ásványi sók és antioxidánsok.

Ajánlatos 2-5 mg aoetil-t-karnitin ás 2-5 mg proplonii-Lkamilla adása testsólykiiogrammonként naponta, bér nagyobb adagok Is adhatók tekintettel az alkotók nagyon kis toxlcitására.

Végezetül megjegyezzük, hogy ez ΕΡ0722724 l-karnltin vagy kis szénaiomszámü alkanoil-L-karnitin alkalmazását Ismerteti olyan gyógyszer előállítására, amely nefro- és veszkulotoxíoitás gátlására használható, amely állapotokat immunszupresszánsok Indukálnak, mint oiklosporln~A, tacrolimus, rapamicin ás dezoxlspargualin. Továbbá a Drugs Expfi. Clin. Rés, XXI (5), 221-228 (1885) ismerteti a propionii-L-karnitln védőhatását ciklosporin-lndukált nefrotoxlcités esetében.

Az aoetil-L-karnitin és proplonil-L-kamitin kombináció által kifejtett jelentős vesevédő hatást az alábbiakban ismertetésre kerülő számos kísérleti vizsgálati eredmény mutatja be.

Ezeket a vizsgálatokat oly módon választottuk ki, hogy előre jelezzék a kombináció -hatékonyságát emberben ás a klinikai gyakorlatban. Demonstrálják továbbá a meglepően hatékony szinergiáié hatást, amit az aoetil-t«ksrnitln és propionll-t-karnltin kombinációban való alkalmazásukkor fejtenek ki.

lMhoiMl8.Lvlzsaélatck

Mind az aoetil-L-karn'itinról, mind a proplonil-t-karnitlnról Ismert, hogy nagyon kis mértékű tsxioitás jellemzi őket. Toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az aoetil-L-karnltin (?5Ö mg/kg j ás proplonll-t-karnitln (760 mg/kg) kombinációja még nagy adagban sem okozta - Intraperitoneállsan beadva - egy patkány pusztulását sem az így kezelt állatok közöl. Ugyanezt az *44# 4444 eredményi nyertük acetil-l-karnitin 1,25 grammjának és propionil-L-karnitin 1,25 grammjának orális adagolásakor.

500 mg/kg acetii-L-karnitín és 500 mg/kg propionH-L-karnitin együttes orális adása harminc egymást követő napon át ugyancsak jói tolerálható volt.

Sem test növekedésben, sem vérképben nem észleltünk károsat valójában a kontroll állatokhoz viszonyítva, így nem találtunk eltérést a kezelt állatoknál a vér kémiai vizsgálatát

Ugyancsak nem tapasztaltunk semmiféle szignifikáns kóros elváltozást a fö szervek és szövetek anatómiai-patológiai és szövettani vizsgálatai során, ami megerősítette a két kombinációban alkalmazott vegyület igen alacsony toxicítását és jő lolerálhatoságát.

Kfeérietesen oiőidézett.yéieelétiteLensé .szembeni, védőhatás

Az acetil-L-karnitin és propionll-t-karnitln kombináció vesevédő hatásának meghatározása érdekében az úgynevezett humán ”crush” szindrómához hasonló (Stein J. H,, Llfschitz M.

D,, Bernes L. D., Ám. X Physiol. 234, FI 71, 1978} veseelégteienséget idéztünk elő kísérleti úton patkányokban glicerin intramuszkuláris befecskendezésével, Young leírása szerint (Young d, H, K._s Meth. Flnd, Exptl. Clln. Pharmacol., 13, 23, 1991), E célból 390 g átlagos súlyú elaltatott hím Sprague-Dawley patkányok különböző csoportjainak - melyektől a megelőző 24 érában megvontuk a vizet - 50 %-os glicerin vizes oldatának 10 mg/kg mennyiségét fecskendeztük be Intramusculárisan. Míg ezen csoportok közül az alsót kontroll csoportnak tartottuk fenn, a többi csoportot a glicerin injekciói kővetően azonnal orálisan * XΦΦ χ ¢4 * X Φ 4 »4 Φ _χ * * * * κ Φ Φ > φ φ * * φ Φ φ Χχ Φ φ φ φ ****** Φ X ΧΧΦ« «04 **Χ X* *Φ χ χ.χ _χ '** kezelni kezdtük 100 mg/kg vagy 500 mg/kg acetíl-L-karnitinnel, vagy 100 mg/kg vagy 500 mg/kg propionil-L-karnitinnal, vagy a két szer ugyanezen adagjait kombinálva úgy, mint azt tettük a vizsgálatot megelőző 3 napban. IntrapedtorseáHs adagolást végeztünk ugyanilyen időtartam alatt 50 mg/kg vagy 250 mg/kg acetii-L-karnitinnel, vagy 50 mg/kg vegy 250 mg/kg propionil-Lkarnítinnel, vagy a két szer ugyanezen adagjaival kombinációban. A befecskendezést követően 24 órával vérmintákat vettünk az igy kezelt állatokból, valamint a kontroll állatokból, A centrífugálással nyert szérumból meghatároztuk a kreatinint Taussky-fél© eljárással (Taussky Η. H., Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1056), a szérumfehérjéket towry-féle eljárással (Lowry Ο. H., Rosembrough N, Y,_s Fan A, L, Rendeli R, Y., J, Bioi. Chem.,

103, 265, 01051), és a kerbamidot díacetll-monoxim reakció segítségével,

A gheenn-indukálta akut veseelégtelenséget mind a karbamid, mind a kreatlnin szérumkoncentrációjának jelentős emelkedése demonstrálta.

Az aeetil~L~karnítin vagy prcplcnll-L-karmtln önmagában való adása csak mérsékelt változásokat idézett elő a meg növekedett szérum karbamíd és kreatinin koncentrációban, míg meglepően jelentős csökkenés volt észlelhető az acetil-L-karnitin és propionll-L-karnitin kombinált adása esetén.

Az aoetll-t-karnitin és propionÜ-L-karnitln szinergista hatása a gtlcerin-lndukálta veseelégtelenséggel szemben kifejtett védőhatás tekintetében jelentős volt, akár orálisan adtuk az acetii-Lkarnhint és proplonil-L-karnltint, a kárt instraperitoneálisan adagoltuk azokat (lásd 1, táblázat).

1. táblást

ΦΧΦΦ φφ φ X X Φ '♦«χ· φ $

φφφ

Φ * X X φφ Φ χ χ φ·

Φ Φ ΧΦΧΦ ΧΦΧΧ φφ Φ χ

GHcerbvondokáito veseelágtefenséggel szembeni védőhatás

	Kezslés	πτο/kg	Adagolási m56	Karbont id (mg/WO mi)	Kreál in in (mg/100 rnl)	Fehérjék (mg/160 mi).
KörOroO				26, S ± 2,1	55,§ ± 0,0	62,0 4 0,5
Glicerin				1.26,5 ± 27,0	360,7 4 26,5	66,2 .4 7,2
	ACL	100	orális	110,5 ± 21,0	320,4 ± 20,6	05,2 4 3,0
	ACL	500	orális	105,4 4 20,4	315,0 4 35,5	05,3 4 7,2
	PC	100	orális	167,4 4 30,2	206,1 4 23,4	56,5 4 3,1
	PC	soo	orális	50,2 2 31,4	2§0,S 4 30,2	§4,1 4 0,4
	ACL *	100	orális
	PC	•too	orális	72,5 4 12,4	165,2. 4. 20,4	53,1 4 5,5
	ACL *	100	orális
	PC	100	orális	30,7 4 15,5	§0,4 4 14,3	02,7 4 0,1
	ACL	100	Lp.	104,7 4 12,4	300,5 4 30,1	65,2 4 5,6
	ACL	000	Lp.	53,0 4 10,0	230,4 4 21,7	64,4 4 5,5
	PC	100	Lp.	100,5 4 5,0	270,0 4 20,4	62,4 4 7,1
	PC	soo	Lp,	§0,2 x 0,0	200,0 4 20,0	63,0 4 7,5
	ACL *	100	Lp.		155,1 4 16,4	63,3 4 0,5
	PC	100	Lp.	50,5 4 11,5
	ACL	000	Lp,
	* PC	500	Lp.	30,0 4 0,0	75,2 4 6,2	62,0 .4 6,3

ACL ~ acatlRL-karnltin RC ~ proplonh-L-kamltm «Λ* ί

φφφ φ· φ φ φ # Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ φ X φ χ. φ φ φ

ΦΦ $ 9 Φ X φ φ Φ φ, * .. * . ♦ * * ** Φ φ « « * * * Φ ΦΦ** ΦΦΦΦ

ΦΧ φ χ

Klsórietesen ,.e|ő i dézetitcxikus. vegek árpsod áss a Lége inneni véd ő h atág

Lehetőség van rá, hogy kísérleti állatokban, különösen patkányban az emberben előforduló balkáni endémiás nephropathiaként (BEN) ismerthez hasonló tubuio-interstlciálls nephropathiát reprodukáljunk, oly módon, hogy az Aspergillus ochracens - mely különböző élelmiszerekben előforduló fertőző ágens által termelt mlkotoxlnt - ami ochratoxin A néven ismert - adagoljuk (KniperGoodman T,, Scott P., Blomed. Environ. Sor., 2, 1979, 1989).

Ezen toxin kis mennyiségeinek adagolása számos veseelvál· tozást okoz patkányban a glomerulul filtráclő csökkenésével és a proximális tubuiusok szintjén fellépő elváltozásokkal, oly mértékig, hogy veseatrőfia következzen be. Az ochratoxin A~val mérgezett patkányokon végzett vizsgálatsorozatokkal lehetővé vált annak kimutatása, hogy ebben a kísérleti modellben az acetil-L-karnitin ós proplonil-L-karnifln kombináció adagolása ugyancsak jelentős védőhatást fejt ki a toxin kiváltotta veseelvál· tozásokkal szemben. Ez a hatás jóval kifejezettebb annál, mint ami az acetil-L-karnitin vagy propionll-L-karnitln önmagában velő alkalmazása során nyert egyes hatások összegzése alapján várható lenne.

Ebben a vizsgálatban 200 g átlagos súlyú Wistar patkányokat osztottunk különböző csoportokra, melyek közül az egyik kontroll csoportként szolgált, míg agy másiknak 3ÖÖ mg/kg ochratoxint (SIgma Chemical, St. Louis, MO. USA) adagoltunk gyomorszondán át minden 48 órában 10 napon át. A fennmaradó csoportok az ochratoxinon kívül orálisan 300 mg/kg acetil-Lkarnltlnt vagy 30ö mg/kg proplonil-L-karnltint vagy a kőt karnitín kombinációját kapták a teljes 10 napos kezelési periódus alatt.

* φ.χψφ XX Χ«ίΛ ,ΧΦ Φ φ ** * X X χ * * * * * XX X * * φ »»« *«»* *»»* ; %_β· ’*£* »»;*

A kezelés befejeztével az állatokat anyagcsere-vizsgálatra alkalmas ketrecekbe helyeztük, és a 24 órás vizeletből spektrofotometriás vizsgálattal medghatároztuk az alkáli-foszfatáz (ALP), gamma-gluiamí-transzferáz (GGT) és N~acetil~&~D~ -glukozamlnidáz (NAG) enzimeket, melyek a vesekárosodás indikátorai.

A szérum kreatinln koncentrációkat ugyancsak megmértük.

Ezen vizsgálatok eredményei alapján (lásd 2. táblázat) az ochratoxln által okozott nagyfokú enzimurla és a szérum kreatinln szintek csökkentek mind acetil-L-karnitln, mind propl· onll-L-karnitin önáhő adásakor. Meglepően nagyobb védőhatás lépett fel azonban acetil-l-karnitln és propionii-L-karnitin kombinációjának adásakor, ami demonstrálja a kombináció által kifejtett jelentős szinergista hatást.

2, táblázat

Ochratoxln A-kiváltotta veserendellenességgel szembeni védőhatás

Ochratoxln	Kezelés	mg/kg	ALP (Uh)	CGT (U/β	MAG (G/I)	Szérum krea- íínin (mg/100 ml)
Kontroll			3,5 χ 0.3	11,8 ± 1,7	31,1 x 3,3	250,8 ± 10,2
Ochratsxin-A			9,6 ± 1,4	18,9 ± 2,1	59,2 ± 4,6	820,4 ± 45,5
	ACL	300	8,8 ± 1,1	17,2 x 1,3	48,3 ± 5,1	570,2 x 50,4
	PC	300	7,6 ± 0,9	15,6 x 2,2	44,2 ± 4,6	508,9 x 48,4
	ACL	300
	+ PC	300	4,8 ± 1,2	13,3 ± 1,9	36,8 x 3,9	300,6 x 30,6

ACL ™ acetil-L-karnitin * «»♦« ΦΦ ΦΦΧ

ΦΦ Φ φ Φ * * * Φ 3Φ φ « ¥ Φ Φ φ *

ΦΦΦ φφ φφ φ

* * ΦΦΦΦ' ««-«* ** Φ φ

PC - propl^ⁿÓ'-L--karnhin

Ezt a vizsgálatot azárt végeztük, hogy mérjük az acetil»L· -karnitin * proplonü4..karnlthi kombináció védöhatását a lítium jóllsmert vesetoxikus hatásával szemben. A lítium jelentős tropizmust mutat a vesetubulusokhoz, és tubuláris necroslst okozhat.

Ebben a vizsgálatban 400 g átlagos súlyú Wlstar patkányokat elaltattunk, veséjüket éltével holtuk. Áz eltávolított veséket a Maach által módosított [Maach T„, Kidney Int., 30, 142, 1080: Maach T. _f Ann. 3. Rhyslol. 238 (1980)] Shureck által Ismertetett eljárással perfundáltuk (Shureck Η, 3,, Pflögers Arch._s 354,

1975),

Közvetlenül a vese izolálása után a veseartériába ás a kivezető vénába katétert vezettünk, ás a kapott preparátumot 37 *C~ra melegített Krebs-oldatof tartalmazó tartályba helyeztük. Az oxigénezett Krebs-oldatot 0,8 ml/min/g mennyiségben pumpáltuk a rendszerbe pulzálö pumpa segítségével.

A lítiumot a perfúziós pumpa útján adagoltuk 0 mekvJI adagban, miután 20 perccel ezt megelőzően acetii-t^karnltint vagy propionll-L-karnitlnt (200 mmol/l) vegy a két vegyület kombinációját tartalmazó oldatta perfundáltunk.

A lítium Infúziót követően a vénás perfúziós folyadékot őt perces Intervallumokkkai 15 percig tartó Időszakokban gyűjtöttük, ás fluorometríás eljárással meghatároztuk annak hisztamintartalmát (Hakanson R,_; Anal. Biechem,, 47, 358, 107,2), A hiszΊΟ

Φ Φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ « φ φφφ φφ φφ φ •φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φ * φ φφφφ φφφφ *» φ φ tamin-felszabadulást a tuhuláris károsodás fokmérőjeként tartják számon (Bertelli A., Drugs ExptL Clín. Rés., 7, 53, 1981).

Amint azt a 3. táblázatban feltüntetett adatok mutatják, a lítium vesetoxikus hatása folytán kiváltott hísztamin-felszabadulás csökkent acetii-L-karnítin vagy proplonh-L-karnitin perfundálása révén, de a legnagyobb csökkenést a két kamitln kombinált adagolása idézte elő. E vizsgálat eredményei ugyancsak demonstrálják az acetíl-L-karnítin * propíonil-L-kamítin kombináció által kifejtett jelentős szinergista vesevédő hatást.

A hlsztamin-felszabadulás százalékos változásai a kontrolhoz képest izolált vesében csak lítium esetén, továbbá acetil-L-karnltln vagy vagy propionil-L-karnitln vagy acetll-t-karnitin * propionil-L-kamitin kombináció Infúziója után.

	A htiumédnfúziőt kővető idő
		(percekben)
	5		10	I 15
Lítium	85 ± 5	,9 [42,2	± 3,6	115,1 ± 1,9
ACL + lítium	55,8 ±	6,1 \|38,8	± 3,1	112,6 ± 1,5
:........................................................................... PC 4· lítium	45,8 ±	4,5\|30,4	± 2,9	110,4 ± 0,8
ÍACt + PC lítium	21,4 ±	2,5 118,2	a ο n ’W ,J %Φ	\| 5,5 0,3

ACL ~ acetil-L-karnítln PC ~ propionil-l-karnitln

Az alábbiakban a találmány szerinti készítményekre néhány nem korlátozó jellegű példát adunk meg, ahol az 1-3. készítmények a találmány szerintiek.

1)	Acetil-L-karmtin propionil-L-karnitin	1000 mg 1000 mg
2)	aeetii-L-karnitin	500 mg
	propionil-L-karnitin	600 mg
3)	acefil-L-karnitin	260 mg
	p ro p Ιο η II~L~ ke rn 111 n	250 mg
4)	acefii-L-karnitin	200 mg
	propionil-L-karnitin	200 mg
	L-karnitin	200 mg
	valeríí-L-karnhin	200 mg
	butirH-L-karnhin	200 mg
S)	acetii-L-kamitin	200 mg
	propionil-L-karnitin	200 mg
	L-karnitín	100 mg
	koenzim Qu>	25mg
	E-vitamin	5 mg
	C-vitamin	100 mg
	iinoisav	50 mg
	iinolénsav	60 mg
	L-cisztein	50 mg
	N-acetiidsztein	60 mg
	acefil-L-karnitin	200 mg
	propionil-L-karnitin	200 mg
	L-karnitin	200 mg
	koenzim Öw	20 mg
	resveratrol	1 mg

ΦΦΧ » KJS·

; E-vitamln	5 mg i
j C-vitemín	108 mg \|
I β-karotén	2 mg I
llkopén	5 mg I
; ríboflavin	10 mg ΐ
Ϊ piridcxin	10 mg ΐ
ί pantotónsav	50 mg {

Az L-karnitín vagy alkanoil-L-karnltin győgyászatilag alkalmazható sója alatt ezek bármely olyan savval képzett sóját értjük, amely nem okozza a nem kívánatos toxikus vagy más mellékhatások szintjének emelkedését. Ezen savak jól ismertek a farmakológusok és a farmakológia! eljárások szakértői számára.

Ilyen savakkal képzett sókra példák - de nem kizárólagosan - a kloríd, bromid, joóíó, aszpartét, savas aszpartát, cifrát, savas cifrát, tartarét, foszfát, savas foszfát, fumarét, savas furnérét, gllcercfoszfát, glukóz-foszfát, laktál, maleét, savas maleát, crotát, oxalát, savas oxalát, szulfát, savas szulfát, triklőracetáf, trifluoracetát és metán-szuífonát

Az PDA által jóváhagyott győgyászatilag alkalmazható só~ listát közöl az Int. J, of Pharm, 33. 1986, 201-217, A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk tabletta, pasztilla, pilula, kapszula, granulátum, szirup, ampulla vagy csepp formájában.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Kombinált készítmény vese müködészavarok és betegségek megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve» hogy az alábbiakat tartalmazza;

a) aoetii-L-karnitin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója;

b) propionii-L-karnitln vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, azzal jellemezve, hogy az acetlI-L-karnitín és a proplonil-L-kamton tömegaránya 1:1 -föl 1:10-ig terjed.
2, Az 1. Igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag alkalmazható só az alábbi csoportból választott: klorid, bromid, jodid, aszpartát, savas aszpartát, cifrát, savas cifrát, tartarát, foszfát, savas Foszfát, furnérét, savas fűm arát, glicerofoszfát, glukóz-foszfát, laktat maleát, savas maleát, orotát, oxalát, savas oxalát, szulfát, savas szulfát, triklóracetát, trifluoracetát és metén-szulfonát.
3.. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ezzel jellemezve, hogy tartalmaz továbbá vitaminokat, koenzlmeket, ásványi anyagokat ás antloxidánsokat.
4. Az 1-3. igénypontok szerinti készítmény, amely orálisan adagolható tabletta, pasztilla, plluie, kapszula, granulátum, szirup, ampulla vagy csepp formájában.
5. 2-5 mg acetil-L-karnitin és 2-5 mg proplonil-L-karnltln alkalmazása testsólykílogrammonként és naponta, vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sójának ekvlmolárls mennyiségének alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely vesemökődészavar vagy vesebetegség megelőzésére és/vagy kezelésére szolgál, « 4« *444 A

4 4 4 4 >

* 4 4 4 A 4 4 4 4 * * * ^{x Λ} * * 44544 44*4

4 4 4«

444 44 4* 4 44
6. Aeedi-l-karnlHn vagy gyógyászatliag alkalmazható sója és propionlKL-karnitln vagy gyógyászatliag alkalmazható sója keverékének alkalmazása vesemököőészavar vagy nephropathiék megelőzésére és kezelésére szolgáló kombinált készítmények előállítására, melyben az acetil-L-karnitln és propionU-L-karnhin tömegaránya 1:1-től 1;1Ö-íg terjed.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nephropathlát nephrotoxlkus szer vagy környezeti fertőző ágens Idézte elő.
8. A 7, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nephrotoxlkus szerek közé tartoznak e lítium, antibiotikumok és antikarolnogén szerek, és a környezeti fertőző

Izé tartozik az oohretoxln típusú mlkotoxlnok,