KR100642731B1 - 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 - Google Patents
의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100642731B1 KR100642731B1 KR1020027004552A KR20027004552A KR100642731B1 KR 100642731 B1 KR100642731 B1 KR 100642731B1 KR 1020027004552 A KR1020027004552 A KR 1020027004552A KR 20027004552 A KR20027004552 A KR 20027004552A KR 100642731 B1 KR100642731 B1 KR 100642731B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carnitine
- peritoneal dialysis
- solution
- osmotic agent
- concentration
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 50
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 49
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- -1 alkanoyl L-carnitine derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N O-palmitoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 50
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 49
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 9
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- AZTKONSEYGYKKM-QIKNFSLBSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AZTKONSEYGYKKM-QIKNFSLBSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- NMNYMRMXUPRAKF-TYHJCQIPSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NMNYMRMXUPRAKF-TYHJCQIPSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002177 Icodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011282 acid tar Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940016836 icodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000015286 negative regulation of phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003678 nutrineal Substances 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960001109 policosanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
의료용, 특히 복막 투석용 용액의 제조에서 삼투제로서의, 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체들의 용도를 개시한다.
의료용 용액, 삼투제, Ｌ-카르니틴, 알카노일 유도체
Description
본 발명은 의료용, 특히 복막 투석용 용액에서 삼투제로서, 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체의 용도에 관한 것이다.
말기 신 질환(또는 ESRD)을 앓고 있는 환자들은 투석 요법을 행하거나 또는 신장 이식을 받아야 한다. 상기 두 치료학적 중재는 환자의 삶의 질의 관점과 사회적 비용 면 모두에서 요구가 매우 지나치다. 투석 요법에 대해서 예를 들어 문헌[Pastan S. and Bailey J. in the New England Journal of Medicine, 14 May 1998, pp. 1428-1436](본 발명에 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오.
투석 요법은 2 가지 유형의 치료, 즉 복막 투석과 혈액 투석을 포함한다. 상기 2 가지 투석 유형들간에는 큰 차이가 있는데, 예를 들어 혈액 투석의 경우에 치료비용, 값비싼 장비의 후원 부서 및 유자격 의료진, 및 환자의 삶의 질에 있어 서 차이가 있다. 한편으로 복막 투석은, 환자 자신이 자가-치료 형태로 다룰 수 있는 실행 편이성으로 인해 보다 유리하다. 일례로, 이탈리아에서는 투석 환자의 15%가 복막 투석을 이용하며, 이는 미국(16%)과 실질적으로 동일한 반면, 캐나다(38%)와 영국(52%)에서는 복막 투석 환자율이 보다 높고, 멕시코에서는 90% 정도까지 증가한다. 이러한 차이의 근거는 또한, 모든 국가 보건 체제가 부담할 준비가 되어 있지 않은 혈액 투석 비용에 비해 상기 복막 투석 비용이 보다 저렴한데 있다. 그러나, 우리는 복막 투석이 투석기간을 개인이 정상적으로 활동하면서 어느 정도 자발적인 척도로 계획할 수 있기 때문에 덜 구속적인 생활 방식을 유지하게 해준다는 점을 간과해서는 안 된다. 또한, 자동화된 장치가 밤 시간 중의 투석을 허용한다.
상기에도 불구하고, 상기 2 가지 투석 유형간의 선택은 자유롭지 못하다. 예를 들어, 복막 투석은 혈액 투석기간에 수반되는 혈류 및/또는 동맥 혈압의 변경을 지탱할 수 없는 심부전 또는 불안정형 협심증 환자에 대해 사용이 지시된다(상기 참고 문헌 참조).
복막 투석으로 시작하여, 혈액 투석을 통해 진행하고, 최종적으로 신장 이식이 필요한 단계에 이르는 ESRD 환자의 치료 과정을 가정할 수 있다.
복막 투석은 단점 및 원치 않는 부작용들이 없지 않다. 이들 결점은, 관련이 있다하더라도, 2 개의 별개의 범주, 즉 임상적 역효과와 기술적인 문제에서 발생할 수 있다. 본 발명의 목적은 이러한 단점과 역효과를 개선시키는 것이다.
복막 투여 기의 전형적인 실행에서, 플라스틱 카테테르를 복강에 삽입하고 피하 조직에 고정시킨다. 투석 용액은 생리적인 양의 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 혼화성 생리 완충액, 및 상기 용액을 혈장에 비해 고 오스몰로 만드는 성질을 갖는 무독성 삼투제를 함유한다. 상기 용액을 상기 카테테르를 통해 상기 복강 내로 주입하고, 여기에서 상기 용액은 수 시간 동안 머무른다. 이 시기 동안, 상기 복막 막은 새로운 유체와 교체되도록 하는 방식으로 확산에 의해 용질을 교환한다. 신 기능이 처음 투석 몇 년 내에 감소되는 경우, 상기 교환되는 투석 유체의 용량은 머지 않아 증가한다.
복막염은 가장 빈번히 일어나는 심각한 합병증이다. 다른 유형의 합병증들로는 아미노산 및 알부민의 손실, 투석 용액의 부적합성, 복강의 부피 영향, 대사적 결과, 소화관에 영향을 미치는 증상들, 식욕 감소 등이 있다(C.M. Mion, R. and Gokal and N.P. Mallick, Lancet, 1999; 353; 823-28).
복막 투석 분야에서 가장 긴급한 문제점들 중 하나는 적합한 삼투제의 선택이다.
복막 투석에 이상적인 용액의 필요조건은 하기와 같다:
-영양 요구물을 공급하고 불리한 대사 영향들은 피하며;
-어쨌든 무독성이어야 하는 삼투제의 최소 흡수를 보장하고;
-산독증을 억제하고 생리적 pH를 가질 수 있으며;
-비 발열성, 금속 및 합성 물질 잔사의 부재와 같은 기술적으로 관련된 고려사항들 이외에, 또한 세균 및 진균 생육을 억제시키고, 면역 방어를 손상시키지 않 아야 하며, 복막 막에 대해 불활성이어야 한다.
전형적인 복막 투석 용액은 삼투제로서 다양한 농도의 글루코스, 및 다양한 양의 락테이트(일부 환자에 대한 내성 문제로 인해 아세테이트를 대신한다), 나트륨, 칼륨 및 칼슘을 함유한다. 상기 용액의 살균 및 안정화 문제를 해결하고자 완충 시스템이 또한 연구되었다.
살균 관점에서, 이는 중요한 기술적 문제이며; 실제로, 의료용 용액 분야에 흔히 사용되는 가열 살균은 글루코스의 분해를 일으켜, 결과적으로 2 차적인 독성 유도체, 예를 들어 알데히드 및 5-하이드록시-메틸푸르푸랄을 생성시킨다. 글루코스(또한 덱스트로즈로도 나타냄)를 함유하는 상기 용액의 전통적인 가열 살균은 상기 글루코스의 카라멜화를 피하기 위해서 정확하게 pH 5.0 내지 5.5에서 수행된다. 상기 산성 pH는 상기 용액을 사용하는 환자에게 추가의 문제점들, 예를 들어 복부 통증 및 복막 막의 경화(용질 제거의 감소를 수반한다)(Schmidt et al., Arch. Int. Med., 141; 1265-1266, 1981)를 발생시킨다.
본 발명의 목적은 또한 복막 투석용 용액에서 삼투제로서의 글루코스의 사용과 관련된 복잡한 문제에 대한 해답을 제공하는 것이다.
글루코스는 그의 시장에서의 큰 입수 가능성과 저렴한 비용으로 인해 광범위하게 사용된다. 상기는 비교적 안전한 물질이나, 고 농도의 사용 및 신속한 흡수는 짧은 한외여과 시간과 대사 합병증, 예를 들어 고인슐린혈증, 고지혈증, 및 체중 증가를 유발시킨다. 또한, 높은 오스몰과 낮은 pH는 중피와 대식세포를 손상시킬 수 있다. 더욱 또한, 간질 단백질의 잠재적인 글리코실화는 복막을 추가로 손상시킨다. 또한 말초 혈액 호중구에서의 식작용, 살균 활성 및 LTB4 합성의 억제가 보고되어 있다. 적용 시간이 6 시간 정도로 길 수 있는 지속적인 외래 복막 투석(CAPD)에서, 상기 글루코스 농도는 한외여과 능을 유지할 수 있도록 매우 높다. 복막 투석 용액의 생체 적합성에 대해 문헌[C.J. Holmes in Peritoneal Dialysis International, Vol. 13, pp. 88-94]을 참조하시오.
복막 투석에서 삼투제로서 글루코스를 사용하여 발생한 문제점들을 극복하기 위해서, 상기 시점의 기술적 수준은 당해 분야의 전문가들을 하기 2 가지 유형의 분명한 해법으로 관심을 기울이게 하였다:
1) 한외여과를 최소의 대사 영향으로, 그러나, 상기 한외여과의 프로파일은 변경시키지 않으면서 유지시킬 수 있는, 저 분자량 삼투제의 사용;
2) 2 개의 인자 모두에 대한 작용의 시도로 고 분자량 삼투제의 사용.
제안된 다양한 저 분자량 삼투제들 중에서, 지금까지는 단지 글리세롤과, 아미노산들의 혼합물만이 어느 정도의 임상적 관심을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 이탈리아에서는 1.1% 멀티-아미노산 용액이 박스터(Baxter) 사에 의해 상표명 뉴트리니얼(Nutrineal)(등록상표) PD2 및 PD4로 시판되고 있다.
글루코스에 대해 제안된 상기 대체물은 문제가 없는 것이 아니다; 즉 다른 당류들은 대사적 영향을 갖는다. 예를 들어 프럭토즈는 고트리글리세라이드혈증과 고오스몰혈증, 솔비톨은 고오스몰혈증과 축적, 자일리톨은 젖산 산독증과 고오스몰혈증을 발생시키고; 글리세롤은 널리 허용되나, 그의 한외여과 능은 단기 지 속적이며, 또한 고오스몰혈증을 일으키며 동시에 대식세포에 대한 부작용도 또한 보고되었다(de Fijter CWH et al., Advances in Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7). 아미노산은 영양부족 환자에게는 유용하지만 산독증을 일으키고 질소 부하를 증가시키며, 이는 요독증 환자에게는 금기가 된다. 다른 한편으로, 고 분자량 삼투제는 일련의 자체적인 단점들 전체를 제공한다. 예를 들어 펩티드의 경우에 가능한 면역원성, 덱스트란(MW 60-200 kDa)의 경우에 흡수, 복막 내 출혈(래트에서 입증됨) 및 한외여과, 다중음이온 및 양이온(MW 40-90 kDa)의 경우에 심혈관 불안정성, 복막 손상 및 출혈, 젤라틴(MW 20-390 kDa)의 경우에 연장된 반감기, 면역원성, 알레르기 발현성 및 높은 용액 점도, 및 글루코스 중합체의 경우에 말토오즈 정체를 제공한다.
불행하게도, 복막 투석 용액에 대한 역효과들은 선택된 삼투제뿐만 아니라 상기 용액의 다른 성분들로부터도 유래한다. 예를 들어 락테이트는 살균을 실시하는데 필요한 낮은 pH의 상기 용액과 배합 시 말초 및 복막 백혈구의 다양한 작용 활성을 억제하며 단핵 세포에 의한 IL-6 및 TNFα의 생산을 억제한다.
삼투제에 대해서, 고칼(Gokal)은 1990년에 글루코스를 대체할 수 있는 삼투제는 없다고 결론지었다(Coles GA, Davies M, Williams JD(eds): CAPD: Host Defense, Nutrition and Ultrafiltration. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 1990, vol. 85, pp. 126-133).
"이상적인" 용액의 필수 요건을 만족시키거나 또는 적어도 이에 가까운 글루 코스 대체 삼투제를 찾고자 막대한 노력이 수행중이다. 다수의 특허 문헌들 중에서 우리는 테루모 코포레이션(Terumo Corp.)의 이름으로 출원된 특허 JP 11071286을 인용할 것인데, 상기 특허 출원에는 삼투제가 1:0.05 내지 5의 몰 비의 글루코스와 말토오즈의 혼합물로, 삼투압이 pH 6.0 내지 7.5에서 280 내지 600 mOsm/㎏이며 향상된 수 제거 특성을 갖고 글루코스 흡수가 감소된 용액이 개시되어 있다. 지나치게 살찐 당뇨 환자들을 위해서, 상기 회사는 N-아세틸아민산(L-아미노산), N-아세틸-D-글루코스아민, 글루쿠론산 및/또는 아스코르브산으로 이루어진 복합 삼투제(특허 JP 11071273)를 공급하고 있다. 당류와 6가 지환족 알콜, 헥사노산 및 당산과의 혼합물이 박스터 인터내셔날 인코포레이티드(Baxter Int. Inc.)의 이름으로 출원된 특허 JP 11049671에 개시되어 있다. 앨리드 쎄라퓨틱스 리미티드(Allied Therapeutics Ltd.)에 의해 출원된 국제 출원 WO 9901144에는 합성 수소화된 디 및 트리사카라이드가 개시되어 있다. 트레비노(Trevino)에 의해 출원된 특허 MX 9601855에서는 덱스트란 60을 사용한다. 다시 박스터는 특허 JP 10094598에서 3 내지 12 개의 잔기를 함유하는 비 환원 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드를 제안하였다. 비페 메디탈(Bieffe Medital) SpA에 의해 출원된 특허 출원 WO 9801141에는 항응고 또는 출혈 활성이 없는 글리코스아미노글리칸의 용도가 개시되어 있다. 박스터 인터내셔날 인코포레이티드의 이름으로 출원된 미국 특허 제 5629025, 5589197 및 5631025에는 나트륨 함량이 적은 복막 투석 용액이 개시되어 있으며, 이에 대해서 하나 이상의 아미노산 또는 폴리펩티드, 또는 폴리글루코스를 함유하는 물질이 삼투제로서 고려되고 있다. 미주리 대학은 글루코스를 부분적으로 또는 전적으로 대체하는 삼투제로서 화학적으로 가교결합된 젤라틴을 공급한다(미국 특허 제 4604379 호). 전분 가수분해산물이 로퀘트 프레리스(Roquette Freres)의 이름으로 출원된 미국 특허 제 5837060 호에 개시되어 있다. 모리시타 루쎌(Morishita Roussel) KK와 아지노모토 캄파니 인코포레이티드(Ajinomoto Co. Inc.)에 의해 출원된 특허 JP 7323084에는 글루코스를 대체하는 중성 용액 제조용 트레할로즈의 용도가 개시되어 있다. 또한 미국 특허 제 4761237 호를 참조하시오.
본 발명에서 언급되는 저 분자량 삼투제에 대해 보다 상세히 검토 시, 이 시점에서의 기술적 수준은 영양부족 환자의 영양 보충의 관점에서 유리한 아미노산 또는 단쇄 펩티드의 용도에 관한 교시를 제공한다. 박스터 인터내셔날 인코포레이티드는 그의 미국 특허 제 5776503 호에서 대단히 복잡하지만, 매우 고가의 비용에도 불구하고 제안된 많은 대체물들을 여전히 능가하는 아미노산들의 혼합물을 공급한다. 길테크 리미티드(Giltech Limited)의 이름으로 출원된 미국 특허 제 5780438 호에는 삼투제가 카제인 또는 유장 단백질의 단백질분해로부터 수득되는 펩티드 혼합물로 이루어진 안정한 용액이 개시되어 있다. 리써치 코포레이션 테크놀로지스(Research Corporation Technologies)의 이름으로 출원된 미국 특허 제 5869444 호에 글루코스 대체물을 광범위하게 논의하고 있으며, 당해 분야의 전문가들을 아미노산 성질을 갖는 저 분자량 삼투제로 관심을 기울이게 한다. 그러나, 상기의 발명자들은 앞서 언급된 영양적 이점은 인정하지만, 고 비용 및 증가된 혈중 질소 부하의 단점을 강조한다. 따라서, 상기 인용된 특허에서, 상기 발명자들은 투석의 기능적 측면과 영양적 측면 모두가 이로운 고 품질 단백질, 예를 들어 유장의 효소적 가수분해로부터 유도된 올리고펩티드(300 내지 2000 Da)의 사용을 제안한다. 그러나, 상기 특허는 고 분자량 성분들, 잠재적인 항원 또는 알레르겐의 위험성을 피하기 위해서, 매우 철저하고 조심스럽게 통제되는 가수분해 및 분리 공정의 필요성을 인식하고 있다. 언급된 단백질 공급원들 중에는 오늘날 프리온 오염(BSE, 스크라피), 카제인을 제외한 유 단백질 및 기타의 것들에 대한 문제로 인해 그 사용이 미심쩍은 콜라겐이 있다. 상기 발명자들은 설명 중에 가수분해 공정의 질을 보증함에 있어서 일련의 어려움을 인정한다.
복막 투석에 대한 다른 태양들과 관련하여, DE 19748290, WO 991762, JP 10330270, WO 9852599, WO 9850060, CA 2219822, WO 9917762 및 US 5827820을 인용한다.
상기 인용된 모든 문헌들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
발명의 요약
놀랍게도, L-카르니틴, 또는 한편으로 그의 저급 알카노일 유도체들 중 하나, 또는 L-카르니틴과 그의 저급 알카노일 유도체와의 조합이 복막 투석 용액의 제조에서 삼투제로서, 및 일반적으로 의료용 용액에 대한 삼투제로서 유용함을 발견하였다.
본 발명의 하나의 주제는 의료용 용액, 특히 복막 투석 용액의 제조에서 삼투제로서, 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 형태의, L-카르니틴 및 그의 저급 알 카노일 유도체의 용도이며, 이때 저급 알카노일 유도체가 의미하는 것은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분쇄의 지방족 아실 잔기이다. 본 발명의 또 다른 주제는 상기 삼투제가, 임의로 서로 배합되거나 또는 하나 이상의 다른 공지된 삼투제와 배합된 상기 정의된 바와 같은 L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체들 중 하나임을 특징으로 하는 의료용 용액이다.
L-카르니틴 및 그의 저급 알카노일 유도체는 다양한 치료학적 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 특히, 본 출원인의 이름으로 출원된 미국 특허 제 4327167 호에는 규칙적으로 투석중인 만성 요독증 환자의 치료 요법에서의 상기 정의된 바와 같은 알카노일 카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 또한, 알카노일 카르니틴을 함유하는 혈액 투석용 폴리염수 용액이 개시되어 있다. 본 출원인의 이름으로 출원된 특허 EP 0793962에는 만성 폐쇄성 죽상경화증(간헐성 파행)의 선택적인 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 본 출원인의 이름으로 출원된 특허 IT 1155772에는 심근 무산소증, 허혈증, 부정맥 증후군 및 심부전의 요법에서 알카노일 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 본 출원인의 이름으로 출원된 미국 특허 제 4255449 호에는 이상 지방혈증의 치료에서 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 본 출원인의 이름으로 출원된 특허 출원 WO 9906039에는 이상 지방혈증의 치료를 위한, 폴리코사놀과 배합된 L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체의 용도가 개시되어 있다. 당뇨병, 특히 말초 신경병증의 부작용의 치료 및 예방을 위한 L-카르니틴 및 알카노일 유도체와 다른 유효 성분들, 예를 들어 감마-리놀레산(WO 9841113)과의 조합에 대한 다 수의 설명들이 존재한다.
미국 특허 제 4272549 호는 규칙적으로 혈액투석 치료중인 요독증 환자에서 투석 후 증후군에 대항하는 경구와 정맥 내 투여가 복합된 L-카르니틴의 특정 투여 섭생의 용도를 교시한다.
미국 특허 제 4237167 호는 규칙적으로 혈액투석 치료중인 요독증 환자에서 투석 후 증후군에 대항하는 경구와 정맥 내 투여가 복합된 아실 L-카르니틴의 특정 투여 섭생의 용도를 교시한다.
굽타(Gupta)의 이름으로 출원된 특허 출원 WO 9907419에는 엽산, 비타민 B6, 티아민, 비타민 B12 및 임의로 비타민 C 및/또는 카르니틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유효량의 하나 이상의 비타민을 함유하는 투석용 조성물이 개시되어 있다. 상기 제제의 목적은 혈액 투석 또는 복막 투석 환자를 대상으로 비타민 손실을 보상하는 것이다. 상기 유효량은 상세한 설명에 나타나 있다. 유리 L-카르니틴의 경우에, 비타민 및 카르니틴 결핍증의 예방을 위해서 각 투석기간 중에 투석되는 환자에 대해 50 μ몰/ℓ 미만의 양이 명시되어 있다. 바람직한 농도 범위는 50 내지 300 μ몰/ℓ이다. 따라서, 상기 굽타에 의해 개시된 용액 중에 존재하는 L-카르니틴의 양은 L-카르니틴이 삼투제로서 작용하는데 필요한 양보다 적다.
상기 정의된 바와 같은 L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체들 중 하나의 이점들은 복합적이다. L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체들 중 하나에 의 한 글루코스의 대체는 상술한 부작용들을 제거한다. 더욱 또한, 카르니틴(본 발명에 정의된 바와 같은 L-카르니틴 또는 그의 알카노일 유도체를 의미한다)은 중탄산염 완충액과 혼화성이며, 따라서 생리적인 pH 이하, 예를 들어 글루코스 용액에 전형적인 pH 5.0 또는 5.5에서 상기 용액을 사용해야 하는 단점을 미연에 방지한다.
카르니틴, 특히 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴의 사용은 상기 카르니틴이 하기 개시되는 용량에서 역효과 없이 만족스럽게 허용되는 무독성 물질이므로 다른 공지된 삼투제에 비해 더욱 유리하다. 아미노산과 달리, 카르니틴은 단백질 대사에 관여하지 않으며, 따라서 요독증 환자의 질소 부하를 더욱 악화시키지 않는다. 고 분자량 삼투제와의 차이에 관해서, 이점은 즉각적인 것이다, 즉 카르니틴은 살아있는 유기체, 특히 인간을 포함한 포유동물 중에 존재하는 천연 물질이다. 이 때문에, 생체 이물질이 체내로 도입될 위험성이 배제된다.
더욱 또한, 삼투제로서의 카르니틴의 사용은 투석기간 중에 일어나는 카르니틴 손실을 보상하는데 필요한 L-카르니틴의 양을 투석 환자에게 제공한다. CAPD 중인 환자에서 카르니틴 수준에 대한 데이터에 대해서 문헌[Kidney Int. 1996 Jan; 49(1): 158-62; 및 Perit. Dial. Int. 1993; 13 Suppl 2]을 참조하시오.
본 발명의 적용에 대한 추가의 이점은 카르니틴이 삼투제로서 사용될 때 카르니틴 손실을 보상할 뿐만 아니라 신부전과 관련된 일련의 질병들, 예를 들어 상기 언급한 특허들에 개시된 질병들에서 고유의 치료 효과를 발휘할 수 있다는 것이 다.
이제 본 발명을 또한 실시예를 사용하여 상세히 개시할 것이다. 본 발명의 추가의 주제들은 이들 각각의 이점과 함께 본 발명이 속하는 분야의 전문가들에게 자명할 것이다.
저급 알카노일이 의미하는 것은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6의 아실 그룹, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 2-메틸-부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 및 이들의 모든 가능한 이성체들이다.
본 발명은 카르니틴의 내염으로서의 용도를 고려한다. 경우에 따라, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 사용할 수 있다. L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 것은 원치 않는 독성 또는 부작용을 생성시키지 않는 산과 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 유도체와의 임의의 염이다. 이들 산은 약리학자들 및 제약분야의 전문가들에게 널리 공지되어 있다.
L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 산 옥살레이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르 트레이트가 있다. 바람직한 염은 푸마레이트, 아스파테이트, 시트레이트 및 말리에이트 염이다.
본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 삼투제를 함유하는, 즉시 사용 가능한 용액 형태와 사용 시에 희석하는 농축물 형태 모두의 복막 투석 용액이다.
용량, 약량학 및 치료 섭생은 일반적으로 해당 사례의 지식, 환자의 상태 및 치료하려는 질병의 정도에 따라 주치의가 결정할 것이다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 실현에서 L-카르니틴 내염을 사용한다.
두 번째 바람직한 실현에서, 카르니틴은 푸마르산과의 염의 형태로 존재한다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 출원인은 푸마레이트 염이 투석된 환자의 에너지 요구량을 공급하는데 특히 유리할 수 있다고 여긴다. 실제로 푸마레이트는 기관 허혈증의 치료에 유용한 에너지 기질이다. 본 출원인은 본 발명에 참고로 인용된 특허 출원 제 99RM0003328 호에 개시된 바와 같이, 기관 허혈증, 특히 허혈성 심장 질환의 치료에서 L-카르니틴 푸마레이트의 효능을 입증하였다.
본 발명의 세 번째 실현에서, L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 조합을 사용한다. 이러한 조합은 환자에게 아세틸 L-카르니틴을 보충하는데 더욱 유리하다.
본 발명의 가능한 실현들에 대한 설명에서, 카르니틴이 의미하는 것은 상술한 바와 같이 내염 또는 약학적으로 허용 가능한 산과의 염으로서 L-카르니틴 단독, 또는 내염 또는 약학적으로 허용 가능한 산과의 염으로서의 그의 알카노일 유도체들 중 하나와의 조합, 또는 내염 또는 약학적으로 허용 가능한 산과의 염으로 서 그의 알카노일 유도체들 중 하나이다.
본 발명의 첫 번째 태양에서, 카르니틴을 글루코스에 대한 전체 대체물로서의 삼투제로서 사용한다.
카르니틴의 농도는 삼투제로서 작용하기에 충분한 농도이며, 생리적으로 허용 가능한 최대 값 이하의 농도가 고려된다. 상기 카르니틴 농도가 본 발명에 고려되는 용도에 만족스러운 효과를 보장하는 농도일 것임은 물론이다. 특히, 복막 투여와 관련하여 치료 효과가 얻어질 수 있는 농도가 만족스러운 농도로 간주된다.
달리 나타내지 않는 한, 상기 농도는 중량/부피(w/v)로 이해된다.
농도의 예로는 대략 0.5 내지 대략 10%, 바람직하게는 대략 0.7 내지 대략 7%, 보다 바람직하게는 대략 1 내지 5%이다. 본 발명의 전형적인 실현에서, 카르니틴 농도는 상업적인 제제에서 글루코스에 대해 통상적으로 사용되는 농도, 즉 1.5 내지 4.25%이다.
당해 분야의 전문가들은 사용되는 용액의 유형에 따라 유효 농도를 결정할 수 있을 것임은 물론이다. 대략 0.5%로부터 출발하는 농도를 예로 들 수 있다.
한편으로, 경우에 따라 카르니틴을 글루코스에 대한 부분 대체물로서 사용할 수 있다. 카르니틴과 글루코스 각각의 농도를 자유롭게 변화시킬 수 있으나, 단 만족스러운 효과는 본 발명에 고려되는 용도와 관련하여 얻어진다. 글루코스와의 조합예로는 글루코스 4.0%-카르니틴 0.25%; 글루코스 1.0%-카르니틴 0.5%; 글루코스 0.5%-카르니틴 1.0%; 글루코스 0.25%-카르니틴 4.0%가 있다. 글루코 스 0.5%-카르니틴 1.0% 조합이 바람직하다.
본 발명의 다른 가능한 실현들은 삼투제로서의 카르니틴과 다른 공지된 삼투제와의 조합이며; 예를 들어, 바람직한 조합은 아미노산과의 조합, 예를 들어 시중에 이미 존재하는 제형, 또는 상기 언급한 특허들의 디펩티드 및/또는 폴리펩티드와의 조합이다. 하나의 특히 이로운 실현은 중탄산염 완충액을 사용하는, 특허 DE 19748290에 개시된 트윈 백 중의 카르니틴의 용도이다. 상기는 또한 WO 9907419에 개시된 용액 중의 카르니틴, 특히 L-카르니틴의 용량을 삼투제로서 유효한 농도까지 증가시키는데 유효하다.
또 다른 가능한 실현에서, 본 발명에 따른 삼투제를 박스터 인터내셔날 인코포레이티드의 이름으로 출원된 미국 특허 제 5827820 호에 개시된 삼투제와 함께 사용한다.
또한 본 발명에 따른 삼투제를 고 분자량 삼투제, 예를 들어 상기 인용된 참고문헌들에 개시된 것들 및 특히 이코덱스트린과 함께 사용하는 것도 고려된다.
본 발명의 특정한 실현에서, 당해 분야에 통상적으로 사용되는 계면활성제를 복막 투석 용액에 첨가한다. 구체적으로 팔미토일 L-카르니틴을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 특정한 주제는 삼투제가, 임의로 약학적으로 허용 가능한 형태의, L-카르니틴 및/또는 그의 알카노일 유도체이고, 상기 알카노일이 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분쇄의 지방족 잔기임을 특징으로 하는 의료용 용액이다. 본 발명의 특정한 주제는 복막 투여용 용액이다.
산업적인 적응성과 관련된 태양들에 관해서, 본 발명의 주제인 용액은 복막 투석용으로 적합한 용기, 일반적으로는 의료용으로 적합한 물질로 제조된 백에 함유될 것이다. 복막 투석용 용기는 당해 분야의 전문가들에게 공지되어 있으며 임의의 특정한 설명이 필요하지 않고, 독자들은 특정 문헌 및 본 발명이 속하는 기술 분야의 일반적인 지식을 참고로 할 것이다. 예로서 단일 챔버 또는 다수개의 챔버, 예를 들어 이중 챔버를 갖는 백, 또는 자동 장치를 사용하여 사용 시에 혼합되는 상이한 용액들을 함유하는 분리된 백이 있다. 본 발명에 따른 용액을 함유하는 복막 투석용 용기는 본 원에 의해 제공되는 보호제로 보호된다.
본 발명을 이제 바람직한 실현을 실시하도록 하는 실험적 시험들에 의해 개시할 것이다. 본 발명의 구성 내에 있는 등가의 실현들을 본 발명의 일부에 대한 임의의 추가적인 설명의 필요 없이 당해 분야의 통상적인 숙련가들에 의해 자신의 일반적인 지식을 이용하여, 심지어는 시행착오적 방법에 의해 실시할 수 있음은 물론이다.
생체 외 수송 연구
생체 외 유체 수송을 각종 상이한 투석 용액들을 함유하는 반투과성 셀룰로즈 멤브레인으로 이루어진 튜브를 사용하여 수행하였다.
완충액을 pH 7.2에서 중탄산염 완충액(30 mM) 및 NaCl(100 mM) 중의 스칼라 농도의 카르니틴(0.5, 1.0 및 1.5%)과 함께 첨가하였다. 대조군으로 1.5% 글루코스 용액을 사용하였다.
완충액의 조성은 하기와 같다: 나트륨 134 밀리몰/ℓ, 칼슘 1.75 밀리몰/ℓ, 마그네슘 0.5 밀리몰/ℓ. 글루코스 함유 용액을 pH 5.5에서 L-락테이트 35 밀리몰/ℓ로 완충시켰다. 카르니틴 함유 용액을 글루코스에 대해서와 같이 pH 7.0 내지 7.6에서 중탄산염 34 밀리몰/ℓ로 완충시켰다. 10 ㎖의 다양한 투석 용액들을 튜브에 넣고, 상기 튜브들을 0.9% NaCl 용액으로 충전된 1 ℓ의 눈금 실린더에 현탁시켰다. 염수 욕을 주입 펌프를 사용하여 상기 투석 튜브의 주축을 따라 직류로 500 ㎖/분의 속도로 재 순환시켰다. 상기 튜브 내에 회수된 유체의 양을, 흡수지 한 장을 상기 멤브레인의 벽에 붙여 유체를 제거한 후에 중량 측정에 의해 측정하였다. 이어서 상기 튜브를 상기 실린더의 안에 다시 넣어 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360 분째에 연속적인 중량 측정을 수행하였다.
표 1은 시간의 경과에 따른 투석 용액으로부터 회수되는 유체의 중량 증가를 제공한다.
| 상이한 농도의 카르니틴 또는 글루코스 함유 유체 10 ㎖에 의해 유도된 유체 수송 | ||||
| 시간(분) | 카르니틴 0.5% (유체 g) | 카르니틴 1.0% (유체 g) | 카르니틴 1.5% (유체 g) | 글루코스 1.5% (유체 g) |
| 15 | 0.02±0.01 | 0.07±0.02 | 0.10±0.01 | 0.09±0.02 |
| 30 | 0.06±0.01 | 0.13±0.02 | 0.26±0.03 | 0.19±0.03 |
| 45 | 0.10±0.03 | 0.20±0.03 | 0.30±0.02 | 0.27±0.02 |
| 60 | 0.12±0.02 | 0.22±0.03 | 0.35±0.04 | 0.31±0.04 |
| 90 | 0.17±0.03 | 0.33±0.03 | 0.48±0.04 | 0.41±0.04 |
| 120 | 0.19±0.02 | 0.36±0.03 | 0.54±0.04 | 0.47±0.04 |
| 180 | 0.21±0.03 | 0.42±0.04 | 0.66±0.04 | 0.54±0.04 |
| 240 | 0.27±0.02 | 0.49±0.03 | 0.77±0.05 | 0.59±0.04 |
| 300 | 0.29±0.02 | 0.51±0.03 | 0.77±0.04 | 0.63±0.05 |
| 360 | 0.27±0.03 | 0.48±0.04 | 0.74±0.05 | 0.62±0.04 |
상기 값들은 3 개의 상이한 실험들의 평균(n=3)±S.D.이다.
상기 투석 튜브의 중량은 상이한 카르니틴 농도의 함수로서 시간에 따라 점진적으로 증가한다. 평탄역은 분석된 모든 농도에 대해서 240 분 째에 도달한다. 1.5% 글루코스를 함유하는 샘플의 기울기는 1.5% 카르니틴을 함유하는 샘플의 기울기에 필적할만 하다.
생체 내 실험
복막 투석 실험을 물을 자유롭게 공급하는 규정식을 유지시킨 중량 500 내지 600g의 수컷 스프래그-다우리(Charles River) 래트에서 수행하였다. 상기 동물들을 인액틴(100 ㎎/㎏)의 복강 내 주입에 의해 마취시키고 온도 조절식 수술대 위에 놓았다. 상기 동물들에 대해 PE50 의료용 실리콘 튜브를 좌측 경정맥에 삽관하기 위해서 기관 개구술을 수행하였다. 마취제 투여 후 30 분 째에 상기 동물들에게 실험 기간 전체를 통해 염수 용액을 2.3 ㎖/ℓ의 속도로 주입하였다. 37 ℃로 예열시킨 투석 용액(15 ㎖)을 마취제 투여 후 1 시간째에 15 테플론 바늘-캐뉼라를 사용하여 복강 내에 접종하였다. 주입된 유체의 양을 전자 저울을 사용하여 유체 주입 전과 후의 주사기의 중량을 칭량하여 측정하였다. 각각의 분석기간의 끝(2, 4 및 6 시간)에서, 전기침을 사용하여 상기 래트의 복부를 절개하고 복막 중에 존재하는 모든 유체를 1 ㎖ 주사기로 흡입하였다. 표면 유체를 제거한 후에, 장을 조십스럽게 복강으로부터 옮겨 등쪽 벽 상에 남아있는 잔류 유체를 수거하였다. 회수된 유체를 비이커에 넣어 칭량하였다. 0 시간째와 비교한 중량 변화는 주입된 복수액으로부터 회수된 유체의 양을 나타낸다.
일련의 생체 내 실험들을 카르니틴을 함유하는 다양한 투석 유체의 수송 능 력을 평가하기 위해서 상술한 실험 모델에 따라 수행하였다.
상이한 분석 시간에서 동물들의 복막으로부터 회수된 유체의 초기 및 최종 중량에 관한 데이터를 사용하여 각 동물의 부피 증가율을 계산하였다.
표 2는 투석 유체로서 글루코스를 다양한 농도들(1.5, 2.5 및 4.25%)로 사용한 실험 데이터를 제공한다. 이들 고 오스몰 용액은 임상적 실행에 흔히 사용되기 때문에 대조용 데이터를 구성한다.
| 상이한 농도의 글루코스를 함유하는 용액 15 ㎖을 사용하여 복막 투석시킨 래트로부터 회수된 유체 부피의 변화율 | |||
| 용액 | 부피 증가율% (2 시간) | 부피 증가율% (4 시간) | 부피 증가율% (6 시간) |
| 글루코스 1.5% | 21.1±1.5 | 21.5±1.9 | 21.7±1.6 |
| 글루코스 2.5% | 35.2±1.4 | 35.9±1.3 | 36.8±1.5 |
| 글루코스 4.25% | 59.8±1.6 | 60.5±1.7 | 59.1±1.6 |
결과를 평균(n=3)±S.D.로 나타낸다.
글루코스는 사용된 모든 농도에서 처음 2 시간 안에 완료된 복막 유체 부피 증가를 유발시킨다. 실제로, 4 및 6 시간째에 복막 중 유체 부피는 일정하게 남아있는다.
동일한 실험을 스칼라 농도의 카르니틴을 사용하여 수행하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
| 상이한 농도의 카르니틴을 함유하는 용액 15 ㎖을 사용하여 복막 투석시킨 래트로부터 회수된 유체 부피의 변화율 | |||
| 용액 | 부피 증가율% (2 시간) | 부피 증가율% (4 시간) | 부피 증가율% (6 시간) |
| 카르니틴 1.5% | 25.8±1.3 | 22.5±1.6 | 25.3±1.4 |
| 카르니틴 2.5% | 38.1±1.4 | 37.3±1.4 | 38.5±1.6 |
| 카르니틴 4.25% | 61.5±1.5 | 64.1±1.8 | 62.3±1.9 |
결과를 평균(n=3)±S.D.로 나타낸다.
카르니틴도 역시 적어도 글루코스 만큼 양호한 삼투제임이 입증되었다. 복막 유체 부피의 증가율은 글루코스에 의해 생성된 증가율보다 약간 크다. 카르니틴을 함유하는 용액에 의한 유체 회수도 또한 이 경우에 신속하며 2 시간 내에 절정 활성에 도달하고, 이후의 관찰 시간(4, 6 시간)에서 추가의 부피 증가는 없다.
생체 내에서 복막 투석용 삼투제로서 카르니틴의 활성을 확인한 후에, 전체 오스몰%를 1.5%로 유지시키면서 카르니틴을 글루코스 또는 아미노산(aa)과의 혼합물로 사용하는 일련의 실험들을 수행하였다. 결과를 표 4에 요약한다.
다른 한편으로, 표 5는 사용된 아미노산의 조성을 제공한다. 아미노산 용액의 조성은 상기 용액을 사용할 때 발생할 수도 있는 대사적 산독증을 최소화하기에 최적인 조성이다.
| 카르니틴, 글루코스 및 아미노산(aa)의 상이한 혼합물을 함유하는 용액 15 ㎖을 사용하여 복막 투석시킨 래트로부터 회수된 유체 부피의 변화율 | |||
| 용액 | 부피 증가율% (2 시간) | 부피 증가율% (4 시간) | 부피 증가율% (6 시간) |
| 카르니틴 1.5% | 25.8±1.3 | 22.5±1.6 | 25.3±1.4 |
| 글루코스 1.5% | 21.1±1.5 | 21.5±1.9 | 21.7±1.6 |
| Car+Glu 1.0+0.5% | 25.6±1.6 | 28.4±1.6 | 27.6±1.5 |
| Car+aa 0.5+1.0% | 24.6±1.2 | 26.4±1.3 | 25.3±1.2 |
| Car+aa 0.8+0.7% | 23.1±1.5 | 24.5±1.4 | 26.0±1.5 |
| Car+aa 1.0+0.5% | 25.9±1.5 | 28.4±1.5 | 33.8±1.4 |
결과를 평균(n=3)±S.D.로 나타낸다.
처음 2 시간째의 유체 회수율은 분석된 모든 용액에서 유사하게 21.7 내지 25.9%의 범위이다. 더욱 또한, 상기 증가는 이후의 관찰 시간(4 및 6 시간)에서, Car+aa(1.0%+0.5%)를 함유하는 용액의 경우에 시간에 따라 증가하는 경향을 제외하고는, 모든 용액에 대해서 일정한 채로 있다.
| aa를 함유하는 용액의 조성 | |
| 아미노산 | 농도(㎎ %) |
| 류신 발린 쓰레오닌 이소류신 리신 HCl 히스티딘 메티오닌 페닐알라닌 트립토판 알라닌 프롤린 아르기닌 글리신 세린 티로신 아스파테이트 글루타메이트 페닐알라닌/티로신 발생/중화 산 필수/전체 | 74-112 100-151 47-71 61-92 55-83 52-78 32-48 42-62 20-30 68-103 43-65 60-113 36-55 48-72 20-35 55-83 55-83 1.3-3.0 1-2.2 0.4-0.7 |
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 1.5% |
실시예 2
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 2.5% |
실시예 3
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 4.25% |
실시예 4
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 락테이트 | 35.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 1.0% |
| 글루코스 | 0.5% |
실시예 5
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 1.0% |
| 표 5의 아미노산들의 혼합물 | 0.5% |
실시예 6
| 트윈-백 복막 투석액 | |
| 백 1 | |
| 나트륨 | 193.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 103.5 밀리몰/ℓ |
| 락테이트 | 35.0 밀리몰/ℓ |
| 글루코스 | 0.5-4.0% |
| 백 2 | |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 4.0-0.5% |
실시예 7
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼륨 | 2.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 105.5 밀리몰/ℓ |
| 중탄산염 | 34.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 1.5-4.25% |
실시예 8
| 복막 투석액 | |
| 나트륨 | 134.0 밀리몰/ℓ |
| 칼륨 | 2.0 밀리몰/ℓ |
| 칼슘 | 1.75 밀리몰/ℓ |
| 마그네슘 | 0.5 밀리몰/ℓ |
| 클로라이드 | 105.5 밀리몰/ℓ |
| 락테이트 | 35.0 밀리몰/ℓ |
| L-카르니틴 | 0.5-4.0% |
| 글루코스 | 4.0-0.5% |
Claims (29)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삼투제로서 L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴 유도체, 또는 이들의 혼합물이 0.5% w/v 내지 10% w/v 량 함유되어 있고, 상기 삼투제는 약학적으로 허용 가능한 산과의 염일 수 있으며, 상기 알카노일은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분쇄의 지방족 그룹임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 10 항에 있어서, 삼투제가 L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴 유도체의 조합이고, 상기 삼투제는 약학적으로 허용 가능한 산과의 염일 수 있으며, 상기 알카노일은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분쇄의 지방족 그룹임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 11 항에 있어서, 알카노일 L-카르니틴 유도체가 아세틸 L-카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산과의 염 형태임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염이 푸마레이트, 아스파테이트, 시트레이트 및 말리에이트로 이루어진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 10 항에 있어서, 삼투제가 0.7 내지 7% w/v 범위 농도의 L-카르니틴임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 17 항에 있어서, 삼투제가 1 내지 5% w/v 범위 농도의 L-카르니틴임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 18 항에 있어서, 삼투제가 1.5% w/v 농도의 L-카르니틴임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 18 항에 있어서, 삼투제가 2.5% w/v 농도의 L-카르니틴임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 18 항에 있어서, 삼투제가 4.25% w/v 농도의 L-카르니틴임을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 삼투제로서 1.0% w/v 농도의 L-카르니틴과 0.5% w/v 농도의 글루코스 조합이 함유됨을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 삼투제로서 0.5% w/v 농도의 L-카르니틴과 1.0% w/v 농도의 아미노산들의 혼합물과의 조합이 함유됨을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 삼투제로서 0.8% w/v 농도의 L-카르니틴과 0.7% w/v 농도의 아미노산들의 혼합물과의 조합이 함유됨을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 삼투제로서 1.0% w/v 농도의 L-카르니틴과 0.5% w/v 농도의 아미노산들의 혼합물과의 조합이 함유됨을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산들의 혼합물이 하기의 조성을 갖음을 특징으로 하는 복막 투석용 용액 :
- 제 10 항, 제 11 항, 및 제 22 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제로서 팔미토일 L-카르니틴을 함유함을 특징으로 하는 복막 투석용 용액.
- 제 10 항, 제 11 항, 및 제22 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 따른 용액을 함유하는 것임을 특징으로 하는 복막 투석용 용기.
- 삭제
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IT1999/000317 WO2001026649A1 (en) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Use of l-carnitine and its alkanoyl derivatives as osmotic agents in solutions for medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020038809A KR20020038809A (ko) | 2002-05-23 |
| KR100642731B1 true KR100642731B1 (ko) | 2006-11-03 |
Family
ID=11333127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027004552A KR100642731B1 (ko) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6822002B1 (ko) |
| EP (1) | EP1220670B1 (ko) |
| JP (1) | JP4638106B2 (ko) |
| KR (1) | KR100642731B1 (ko) |
| AT (1) | ATE336243T1 (ko) |
| AU (1) | AU1073400A (ko) |
| CA (1) | CA2386826C (ko) |
| CY (1) | CY1106203T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ303870B6 (ko) |
| DE (1) | DE69932860T2 (ko) |
| DK (1) | DK1220670T3 (ko) |
| ES (1) | ES2270620T3 (ko) |
| HK (1) | HK1046090B (ko) |
| HU (1) | HUP0203441A3 (ko) |
| MX (1) | MXPA02003635A (ko) |
| PL (1) | PL213131B1 (ko) |
| PT (1) | PT1220670E (ko) |
| SI (1) | SI1220670T1 (ko) |
| SK (1) | SK288072B6 (ko) |
| WO (1) | WO2001026649A1 (ko) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770148B1 (en) | 1998-12-04 | 2004-08-03 | Baxter International Inc. | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins |
| ITRM20010337A1 (it) * | 2001-06-14 | 2002-12-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Soluzione per la conservazione e perfuzione di organi in attesa che vengano trapiantati. |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| US7053059B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-05-30 | Baxter International Inc. | Dialysis solutions with reduced levels of glucose degradation products |
| ITRM20040346A1 (it) | 2004-07-13 | 2004-10-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della l-carnitina per il trattamento di patologie cardiovascolari. |
| JP2006075195A (ja) * | 2004-09-07 | 2006-03-23 | Jms Co Ltd | Ｌカルニチン含有腹膜透析液 |
| TWI388318B (zh) * | 2005-03-10 | 2013-03-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 具有改良之生物相容性的含有肉毒鹼之腹膜透析溶液 |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| RU2426561C2 (ru) * | 2006-01-30 | 2011-08-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способы и устройство для перитонеального диализа |
| US8876753B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-11-04 | The Regents Of The University Of California | Peritoneal dialysis methods and apparatus |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| ES2396650B2 (es) * | 2011-07-21 | 2013-07-16 | Universidad Complutense De Madrid | Uso de una composición en la elaboración de una solución de diálisis para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares mediante diálisis peritoneal. |
| TWI454287B (zh) * | 2012-11-21 | 2014-10-01 | Taipei Veteran General Hospital | 治療纖維化之透析液 |
| US9539411B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-01-10 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Deconstructable endoluminal devices and related systems and methods |
| CN103330715B (zh) * | 2013-07-01 | 2015-09-02 | 华仁药业股份有限公司 | 一种抗腹膜纤维化的腹膜透析液 |
| CN103463081B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-10-21 | 华仁药业股份有限公司 | 腹膜透析液 |
| DE102015014699A1 (de) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Dialyselösung mit wenigstens einem Osmotikum |
| EP3912656A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-24 | CoreQuest Sagl | Peritoneal dialysis solution |
| EP4029507A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Iperboreal Pharma Srl | Peritoneal dialysis solution for hypertensive subjects |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4320145A (en) * | 1979-10-05 | 1982-03-16 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition for parenteral nutrition comprising L-carnitine or acyl L-carnitines |
| JPH04320145A (ja) * | 1991-04-19 | 1992-11-10 | Ricoh Co Ltd | ファクシミリ装置 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1156741B (it) | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
| IT1261695B (it) | 1993-06-02 | 1996-05-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e alcanoil l-carnitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono. |
| IT1283137B1 (it) | 1996-07-09 | 1998-04-07 | Bieffe Medital Spa | Agenti osmotici alternativi e relative soluzioni per dialisi peritoneale |
| JPH1094598A (ja) | 1996-07-31 | 1998-04-14 | Baxter Internatl Inc | 腹膜透析液 |
| US5973004A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-26 | Howard; James R. | L-carnitine, acetyl-L-carnitine, and pantothenic acid or ubiquinone, combined for prevention and treatment of syndromes related to ineffective energy metabolism |
| US6482585B2 (en) * | 1997-04-16 | 2002-11-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Storage and maintenance of blood products including red blood cells and platelets |
| GB9714218D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Allied Therapeutics Ltd | Peritoneal dialysis fluid |
| JPH1149671A (ja) | 1997-08-06 | 1999-02-23 | Baxter Internatl Inc | 腹膜透析液 |
| US6537976B1 (en) * | 1997-08-07 | 2003-03-25 | Ajay Gupta | Dialysis solutions containing water soluble vitamins and nutrients |
| JPH1171286A (ja) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Terumo Corp | 腹膜透析液 |
| JPH1171273A (ja) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Terumo Corp | 腹膜透析液 |
| WO1999035917A1 (en) * | 1998-01-15 | 1999-07-22 | Edward Hirschberg | Methods of infusing phytochemicals, nutraceuticals, and other compositions into food products |
-
1999
- 1999-10-11 PL PL354414A patent/PL213131B1/pl unknown
- 1999-10-11 DK DK99954329T patent/DK1220670T3/da active
- 1999-10-11 AU AU10734/00A patent/AU1073400A/en not_active Abandoned
- 1999-10-11 US US10/110,304 patent/US6822002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 SI SI9930921T patent/SI1220670T1/sl unknown
- 1999-10-11 ES ES99954329T patent/ES2270620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 EP EP99954329A patent/EP1220670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 CA CA2386826A patent/CA2386826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 HU HU0203441A patent/HUP0203441A3/hu unknown
- 1999-10-11 JP JP2001529439A patent/JP4638106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 KR KR1020027004552A patent/KR100642731B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DE DE69932860T patent/DE69932860T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 AT AT99954329T patent/ATE336243T1/de active
- 1999-10-11 CZ CZ20021063A patent/CZ303870B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 WO PCT/IT1999/000317 patent/WO2001026649A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-11 SK SK443-2002A patent/SK288072B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 PT PT99954329T patent/PT1220670E/pt unknown
- 1999-10-11 MX MXPA02003635A patent/MXPA02003635A/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-06 HK HK02106588.3A patent/HK1046090B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-12 US US10/960,938 patent/US7932291B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101485T patent/CY1106203T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4320145A (en) * | 1979-10-05 | 1982-03-16 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition for parenteral nutrition comprising L-carnitine or acyl L-carnitines |
| JPH04320145A (ja) * | 1991-04-19 | 1992-11-10 | Ricoh Co Ltd | ファクシミリ装置 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 04320145 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7932291B2 (en) | 2011-04-26 |
| CZ303870B6 (cs) | 2013-06-05 |
| SI1220670T1 (sl) | 2006-12-31 |
| MXPA02003635A (es) | 2002-10-23 |
| JP2003511413A (ja) | 2003-03-25 |
| CA2386826A1 (en) | 2001-04-19 |
| CZ20021063A3 (cs) | 2002-08-14 |
| DK1220670T3 (da) | 2006-12-18 |
| EP1220670A1 (en) | 2002-07-10 |
| SK4432002A3 (en) | 2002-08-06 |
| HK1046090A1 (en) | 2002-12-27 |
| DE69932860D1 (de) | 2006-09-28 |
| WO2001026649A1 (en) | 2001-04-19 |
| AU1073400A (en) | 2001-04-23 |
| HUP0203441A3 (en) | 2004-01-28 |
| EP1220670B1 (en) | 2006-08-16 |
| US20050085542A1 (en) | 2005-04-21 |
| JP4638106B2 (ja) | 2011-02-23 |
| SK288072B6 (sk) | 2013-05-03 |
| KR20020038809A (ko) | 2002-05-23 |
| PL213131B1 (pl) | 2013-01-31 |
| CA2386826C (en) | 2010-04-20 |
| DE69932860T2 (de) | 2007-08-30 |
| PL354414A1 (en) | 2004-01-12 |
| US6822002B1 (en) | 2004-11-23 |
| HUP0203441A2 (hu) | 2003-03-28 |
| HK1046090B (zh) | 2007-06-29 |
| CY1106203T1 (el) | 2011-06-08 |
| PT1220670E (pt) | 2006-10-31 |
| ATE336243T1 (de) | 2006-09-15 |
| ES2270620T3 (es) | 2007-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100642731B1 (ko) | 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 | |
| EP0456806B1 (en) | Histidine buffered peritoneal dialysis solution | |
| US4703062A (en) | Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides | |
| US5719119A (en) | Parenteral nutrition therapy with amino acids | |
| US6492336B1 (en) | Peritoneal dialysis fluid | |
| EP3219315B1 (en) | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure | |
| WO1987003806A1 (en) | Parenteral nutrition therapy with amino acids | |
| KR100778611B1 (ko) | 복막투석용 조성물 | |
| JP2011225609A (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
| KR101434329B1 (ko) | 체온 저하 억제제 | |
| JP4847323B2 (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
| JPH1171273A (ja) | 腹膜透析液 | |
| WO1999016433A1 (fr) | Medicament pour l'hepatopathie | |
| Lameire et al. | Peritoneal dialysis solutions containing glycerol and amino acids | |
| Yatzidis et al. | On the usefulness of glycylglycine in hemodialysis and peritoneal dialysis solutions | |
| TWI227672B (en) | Solutions for medical use containing L-carnitine and its alkanoyl derivatives as osmotic agents | |
| JPH11171763A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
| Hecking et al. | Supplementation with essential amino acids or α-keto analogues in patients on long-term hemodialysis | |
| William et al. | New perspectives in peritoneal dialysis fluids | |
| Cancarini | Strategy for preventing peritoneal dialysis failure | |
| MXPA00001267A (en) | Peritoneal dialysis fluid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121010 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131011 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141010 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151008 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |