CZ303870B6

CZ303870B6 - Vyuzití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátu jako osmotických prostredku v roztocích pro medicinální vyuzití

Info

Publication number: CZ303870B6
Application number: CZ20021063A
Authority: CZ
Inventors: Arduini@Arduino
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2013-06-05
Also published as: SK4432002A3; DK1220670T3; MXPA02003635A; US6822002B1; CZ20021063A3; CA2386826A1; SK288072B6; US7932291B2; PL213131B1; HK1046090B; HUP0203441A3; JP4638106B2; EP1220670A1; KR20020038809A; EP1220670B1; SI1220670T1; HK1046090A1; HUP0203441A2; DE69932860T2; AU1073400A

Abstract

Je popsáno pouzití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátu, prípadne ve forme farmaceuticky prijatelné sole, jakozto osmotických prostredku v roztocích pro medicinální pouzití, zvláste pro peritoneální dialýzu.

Description

(57) Anotace:

Je popsáno použití L-kamitinu ajeho alkanoylderivátů, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, jakožto osmotických prostředků v roztocích pro medicinální použití, zvláště pro peritoneální dialýzu.

CO

0Q h* oo co co

N

O &MÉ&

S®86&#K··

Využití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů jako osmotických prostředků v roztocích pro medicinální využití

Oblast techniky

Zde popisovaný vynález se týká využití L-kamitinu a jeho alkanoylderivátů případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole jako osmotického prostředku roztoků pro medicinální využití, zvláště pro peritoneální dialýzu.

Dosavadní stav techniky

Pacienti trpící posledním stadiem renálního onemocnění (nebo ESRD) musejí podstupovat buď dialyzační terapii, nebo podstoupit transplantaci ledviny. Obě terapeutické intervence jsou extrémně zatěžující, a to ať už z pohledu kvality života pacienta, tak co se týká sociálních dopadů. Přehled dialyzační terapie uvádí například Pastan, S. a Bailey J. v New England Journal of Medicine, 14. květen 198, str. 1428 až 1436, který je zde uváděn jako odkaz.

Dialyzační terapie je přestavována dvěma typy postupů, jmenovitě deritoneální dialýzou ahemodialýzou. Mezi těmito dvěma typy dialýzy jsou velké rozdíly; v případě hemodialýzy to jsou vysoké náklady na terapii a nutnost příslušného oddělení s drahým vybavením a kvalifikovanou obsluhou a kvalita života pacienta. Peritoneální dialýza má na druhé straně větší výhody co se týká jednoduchosti zařízení, které může být obsluhováno samotným pacientem formou samoobsluhy. V Itálii například 15 % dialyzovaných pacientů využívá peritoneální dialýzu, což je prakticky stejné jako v USA (16 %), zatímco vyšší procento pacient na peritoneální dialýze je v Kanadě (38 %) a ve Spojeném Království (52 %), a v Mexiku (90 %). Příčiny těchto různých hodnot lze hledat v nižších nákladech na peritoneální dialýzu v porovnání s náklady na hemodialýzu, které všechny národní zdravotní systémy nemohou nést. Přesto nepřehlížíme skutečnost, že peritoneální dialýza pacientovi umožňuje vést méně tísnivý životní styl, protože dialyzační zásahy lze plánovat s jistou mírou autonomie v běžné osobní aktivitě. Automatická zařízení navíc umožňují dialýzu v nočních hodinách.

Přesto volba mezi těmito dvěma typy dialýzy není volná; peritoneální dialýza je například indikována u pacientů se srdeční nedostatečností či nestabilní angínou pectoris, kteří nemohou podstupovat kolísavý průtok krve a/nebo změny krevního tlaku, které hemodialyzační zásahy provázejí (viz odkaz citovaný výše).

U pacientů ESR lze stanovit takový terapeutický postup, který začíná peritoneální dialýzou, pokračuje přes hemodialýzu a nakonec dosáhne stadia, kdy je nutná transplantace ledviny.

Peritoneální dialýza není bez nevýhod a nežádoucích nepříznivých důsledků. Tyto dopady lze rozložit do dvou zřetelných, i když relativních kategorií, a to jmenovitě na nepříznivé klinické dopady a technické problémy. Účelem zde popisovaného vynálezu je náprava těchto nevýhod a nepříznivých důsledků.

Při typickém provádění peritoneálního dialyzačního zákroku je do peritoneální dutiny implantován a v subkutánní tkáni zakotven plastový katétr. Dialyzační roztok obsahuje fyziologické množství sodíku, vápníku, hořčíku, kompatibilního fyziologického ústrojného roztoku a netoxický osmotický prostředek takové povahy, aby vytvářel roztok hyperosmolámí v porovnání s plasmou. Roztok jde katétrem do peritoneální dutiny jako infuze, kde zůstane po několik hodin. Během té doby peritoneální membrána vymění difúzí roztoky tak, že je nahradí čerstvou tekutinou. Za předpokladu, že se renální funkce v prvních letech dialýzy zhoršuje, zvyšuje se v průběhu času i dávky dialyzační kapaliny, kterou je nutno vyměnit.

-1 CZ 303870 B6

Vážnou komplikací je peritonitida, která nastává nejčastěji. Jinými typy komplikací jsou ztráta aminokyselin a albuminu, nekompatibilita dialyzačního roztoku, objemové účinky na peritoneální dutinu, metabolické souvislosti symptomy ovlivňující trávicí trakt, zhoršení chuti a další (pro přehled viz C.M. Mion, R. Gokal aN.P. Mallick, Lancet 353, 823 až 828, 1999).

Jedním z nejtíživějších problémů v oblasti peritoneální dialýzy je volba vhodného osmotického prostředku.

Ideální roztok pro peritoneální dialýzu musí splňovat tyto požadavky:

• dodávat nutriční látky a předcházet nepříznivým metabolickým účinkům;

• zajišťovat minimální absorpci osmotického prostředku, který musí být v každém případě netoxický;

• být schopen korigovat kyselost a mít fyziologické pH;

• vedle požadavků na technické parametry jako je apyrogenita, nepřítomnosti kovů a zbytků syntetických látek, musí roztok také inhibovat bakteriální růst a být fungicidní, nesmí poškozovat imunitní ochranu a vzhledem k peritoneální membráně musí být inertní.

Typický roztok pro peritoneální dialýzu obsahuje jako osmotický prostředek glukózu v různých koncentracích a různá množství mléčnanu (který zaměnil octan pro problémy u části netolerantních pacientů), sodík, draslík a vápník. Pro řešení problémů se sterilizací a stabilizací roztoku byly také činěny pokusy a studovány systémy ústrojných roztoků.

Co se týká aspektu sterilizace, jde o kritický technický problém; tepelná sterilizace běžně používaná v oblasti roztoků pro medicinální využití způsobuje ve skutečnosti degradaci glukózy s následnou tvorbou toxických sekundárních derivátů jako jsou aldehydy a 5-hydroxymethylfurfural. Tradiční tepelná sterilizace roztoků obsahujících glukózu (také uváděnou jako dextróza) se provádí přesně při pH mezi 5,0 a 5,5, aby se zamezilo karamelizaci glukózy. U pacientů používajících tento roztok vede kyselé pH k dalším problémů, jako například abdominální bolesti a skleróze peritoneální membrány, což má za následek zmenšení eliminace rozpuštěných látek (Schmidt, et al., Arch, Int. Med., 141, 1265 až 1266, 1981).

Účelem zde popisovaného vynálezu je také zajištění řešení komplexních problémů týkajících se použití glukózy jako osmotického prostředku v roztocích pro peritoneální dialýzu.

Glukóza se široce využívá, protože je na trhu snadno dostupná za nízkou cenu. Je to poměrně bezpečná látka, avšak její používání ve vysokých koncentracích a její rychlá absorpce vede ke krátkým ultrafiltračním dobám a metabolickým komplikacím, jako je hyperinsulinemie, hyperlipidemie a přírůstek na hmotnosti. Hyperosmolarita a nízké pH může rtavíc poškodit mesothelium a makrofágy. Potenciální glykosylace stromálních proteinů navíc vede k dalšímu poškození peritoneal. Uváděna jako také inhibice fagocytózy, bakteriální aktivita a syntéza LTB₄ v periferních krevních neutrofilech. Při kontinuální ambulantní peritoneální dialýze {CAOD), kde je aplikační doba až 6 hodin či více, je koncentrace glukózy velmi vysoká na to, aby byla schopná udržovat ultrafiltrační kapacitu. Co se týká přehledu biokompatibility roztoků pro peritoneální dialýzu, viz C. J. Holmes v Peritoneal Dialysis International 13, 88 až 94, 1993.

ického prostředku při oztoků:

K předcházení problémů nastávajících s používáním glukózy jako osmot peritoneální dialýze směřují odborníci současný vývoj na dva odlišné typy n t ultrafiltraci s minitfilu;

1) použití nízkomolekulámích osmotických prostředků schopných udrže málním metabolickým účinkem, ovšem bez změny ultrafiltračního pro

2) použití vysokomolekulámích osmotických prostředků ve snaze, aby působily na oba faktory.

-2CZ 303870 B6

Určitý současný klinický zájem o různé navrhované nízkomolekulámí prostředky se jeví pouze u glycerolu a směsi aminokyselin. Například v Itálii je firmou Baxter uváděn na trh 1,1% roztok multiaminokyselin pod obchodní známkou Nutrineal^(R> PD2 a PD4.

Tyto navrhované alternativy za glukózu však nejsou bez problémů; metabolický dopad mají i další sacharidy: například fruktóza zvyšuje hypertriglyceridemii a hyperosmolaritu, sorbitol hyperosmolaritu a akumulaci, xylitol kyselost způsobenou kyselinou mléčnou a hypersomolaritu; dobře je tolerován glycerol, avšak jeho ultrafiltrační kapacita je krátkodobá a způsobuje také hyperosmolaritu, a bylo referováno i o nežádoucím účinku na fagocyty (de Fijter CWH, et al., Advances in Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysil Publication, 154 až 15, 1991). Aminokyseliny, i když jsou pro podvyživené pacienty vhodné, zvyšují kyselost a zvyšují dusíkovou zátěž, která je u uremických pacientů kantraindikována. Vysokomolekulámí osmotické prostředky na druhé straně představují celou řadu jim vlastních nevýhod, jako je možná imunogenicita v případě peptidů, absorpce, intraperitoneální krvácení (demonstrováno na krysách) a ultrafiltrace v případě dextranů (m. hm. 60 až 200 kDa) kardiovaskulární nestabilita, peritoneální poškození a hemorrhagie v případě polyaniontů a kationtů (m. hm. 40 až 0 kDa), prodloužený poločas, imunogenicita, alergenicita a vysoká viskozita roztoku v případě želatin (m. hm. 20 až 390 kDa) a zadržování maltózy v případě polymerů glukózy.

Nepříznivé účinky roztoků pro peritoneální dialýzu naneštěstí nepocházejí jen ze zvolených osmotických prostředků, ale také z dalších složek roztoků. Například mléčnany v kombinaci s roztokem o nízkém pH, které je nutné k provedení sterilizace, potlačují různé funkční aktivity periferních a peritoneálních leukocytů a jednojademými buňkami inhibují tvorbu IL-6 a TNFa.

Gokal ve své rešerší o osmotických prostředcích z roku 1990 uvádí, že v té době nebyl žádný osmotický prostředek schopný nahradit glukózu (Coles, G.A., Davies, M., Williams, J.D., (editoři): CAPD: Host Defence, Nutrition und Ultrafiltration. Contrib, Nephrol., Basel, Karger, 85, 126 až 133, 1990).

Enormní úsilí bylo věnováno hledání alternativního osmotického prostředku „ideálního“ roztoku. Mezi mnoha odkazy na patenty můžeme citovat JP11071286 podaný jménem Terumo Corp., kteiý popisuje roztok, kde osmotický prostředek sestává ze směsi glukózy a maltózy v molámím poměru 1 : 0,05 až 5 a majícím při pH 6,0 až 7,5 osmotický tlak 280 až 600 mOsm.kg'¹, obohacený o charakteristiku odvádění voda a snížení absorpce glukózy. Pro obézní a diabetické pacienty dodává stejná společnost komplexní osmotický prostředek vyrobený z kyseliny N-acetylaminové (L-aminokyselina), N-acetyl-D-glukosaminu, kyseliny glukuronové a/nebo kyseliny askorbové (patent JP 11071273). Směsi sacharidů se šestimocnými alicyklickými alkoholy, kyselinou hexonovou a kyselinou glukarovou jsou popsány v patentu JP 11049671 podaném jménem Baxter Int. lne. Patentová přihláška WO 9901144 podaná Allied Therapeutics Ltd., popisuje syntetické hydrogenované di- a trisacharidy. Patent MX 9601855 podaný Trevino používá dextran 60. Opět Baxter v patentu JP 10094598 navrhuje neredukovatelné oligosacharidy nebo polysachary se 3 až 12 jednotkami. V patentové přihlášce WO 9801141 podané Bieffe Medital SpA je popsáno použití glykosaminoglykanu postrádajících antikoagulační ahemorrhagické účinky. Americké patenty US 5 629 025, US 5 589 197 a US 5 631 025 podané jménem Baxter International lne.,popisují roztoky pro peritoneální dialýzu s nízkým obsahem sodíku, pro které jsou látkami určenými jako osmotické prostředky alespoň jedna aminokyselina nebo polypeptid či polyglukóza. University of Missouri dodává jako osmotický prostředek chemicky zasíťovanou želatinu, která má částečně nebo zcela nahradit glukózu (US 4 604 379). Škrobové hydrolyzáty jsou popsány v US patentu US 5 837 060 podaném jménem Roquette Freres. Patent JPý323084 podaný Morishita Roussel KK a Ajinomoto Co., Inc., popisuje použití trehalózy k přípravě neutrálního roztoku, který nahrazuje glukózu. Viz také americký patent US 4 761 237.

Při detailnějším zkoumání nízkomolekulámích osmotických prostředků, o kterých předložený vynález podává zprávu, je zřejmé, že současný stav je nasměrován na používání aminokyselin nebo peptidů s krátkým řetězcem, která jsou pro podvyživené pacienty výhodné jak nutriční

-3CZ 303870 B6 podpora. Baxter International lne. pod svým americkým patentem US 5 776 503 dodává směs aminokyselin, které jsou vysoce komplexní, avšak přes svoji vysokou genu jsou překonány mnoha navrženými alternativami. Americký patent US 5 780 438 podaný jnténem Giltech limited popisuje stabilní roztok, kde osmotický prostředek obsahuje směs peptidů získaných z proteolýzy kaseinu či syrovátkových proteinů. Americký patent 5 869 444 podaný jménem Research Corporation Technologies široce rozvádí alternativy glukózy a odborníky z oboru směruje na nízkomolekulární osmotické prostředky aminokyselinové povahy. I přes nutriční zisk zmíněný dříve, trápí vynálezce nevýhoda vysoké ceny a zvýšení dusíkové zátěže krve. V citovaných patentech tedy navrhují použití oligopeptidů (300 až 2000 Da) získaných z enzymatické hydrolýzy vysoce kvalitních proteinů jak oje syrovátka, která je výhodná jak z funkčního dialýzačního pohledu, tak z nutričního pohledu. V tomto patentu se proto trvá na velmi důkladné a přísně řízené hydrolýze a separačním procesu, aby se zamezilo přítomnosti rizikových vysokorttolekulámích složek, potenciálních antigenů a alergenů. Mezi zdroje protein patří zmiňovaný kalógen, jehož použití je dnes diskutabilní pro problémy s kontaminací priony (BSE, scrapie), mléčné proteiny, avšak ne kasein a další. Během popisu připustili vynálezci řadu obtíží při zajišťování kvality hydrolytického procesu.

Ze spisu GB 2059262 společnosti Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. publikovaném 23.4. 1981 je znám roztok pro parenterální výživu obsahující glukózu a L-kamitin nebo jeho azylové deriváty se 2 až 6 uhlíkovými atomy.

Intraperitoneální podávání L-kamitinu jakožto osmotického prostředku je známo např. znepatentové literatury (Yoshinori Ohtsuka, Owen W. Griffith: L-camitine protection in amonia intoxication: Effect of aminocamitine... publikovaný v Biochemical Pharťnacology, ročník 41, číslo 12 ze dne 15.6. 1957).

V souvislosti s dalšími aspekty peritoneální analýzy jsou citovány DE 19748290, WO 991762, JP10330270, WO 9852599, WO 9850060, CA2219822, WO 9917762 a US 5 727 820.

Všechny citované dokumenty jsou zde uvedené jako odkazy.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že L-kamitin nebo alternativně jeden z jeho nižších alkanoylových derivátů nebo L-kamitin v kombinaci s nižšími alkanoylovými deriváty je vhodný k přípravě osmotických prostředků v roztocích pro peritoneální dialýzu a obecně jako osmotický prostředek pro roztoky k medicinálnímu využívání.

Předmětem zde popisovaného vynálezu je použití L-kamitinu a/nebo jeho alkanoylderivátů v množství 0,5 až 10 % hmotn./obj., kdy alkanoyly jsou míněny přímé nebo rozvětvené alifatické skupiny se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, jakožto osmotického prostředku pro roztoky pro medicinální využití, a to konkrétně k přípravě osmotického prostředku v roztocích pro dialýzu. Dalším předmětem předloženého Vynálezu jsou roztoky pro peritoneální dialýzu charakterizované tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin nebo jeden z jeho alkanoylderivátů tak, jak jsou výše definovány, případně jejich vzájemná kombinace či kombinace se známějšími osmotickými prostředky.

terapeutické využití, ilkanoylkamitiny tak, hranicky uremických ce solemi obsahující lénem přihlašovatele divní léčbě chronické aný jménem přihlašoO L-karnitinu a jeho nižších alkanoylderivátech je známo, že mají různé Zvláště americký patent US 4 327 167 podaný přihlašovatelem popisuje jak jsou výše popsány pro využití při terapeutickém prostředku léčby c pacientů postupujících běžnou dialýzu. Popsány jsou také roztoky sví alkanoylkamitin určen k hemodialýze. Patent EP 0793962 podaný jn popisuje využití propionyl-L-kamitinu k přípravě léčiva vhodného k sele! obliterační atherosklerozy (claudicatio intermittens). Patent IT 1155772 pod

-4CZ 303870 B6 vatele popisuje využití alkanoyl-L-kamitinu při terapii myokardiální anoxie, ischemie, syndromů arytmie a selhání srdce. Patent US 4 255 449 podaný jménem přihlašovatele popisuje využití L-kamitinu k léčbě dyslipidemie. Patentová přihláška WO 9906039 podaná jménem přihlašovatele popisuje využití L-kamitinu a jeho alkanoylderivátů v kombinaci s polykosanoly k léčbě dyslipidemie. Existuje mnoho popisů kombinací L-kamitinu a alkanoylderivátů s dalšími účinnými složkami, např. kyselinu γ-linoleova (viz WO9841113) k léčbě a prevenci vedlejších účinků diabetů mellitus, zvláště periferní neuropatie.

Americký patent US 4 272 549 poučuje o zvláštních režimech kombinovaného orálního a intravenózního podávání L-kamitinu při řešení postdialyzačního syndromu uremických pacientů podstupujících běžný hemodialyzační postup.

Americký patent US 4 237 167 poučuje o využití zvláštních režimů kombinovaného orálního a intravenózního podávání L-kamitinu při řešení postdialyzačního syndromu uremických pacientů podstupujících běžný hemodialyzační postup.

Patentová přihláška WO 9907419 podaná jménem Gupta popisuje přípravek pro dialýzu obsahující účinné množství alespoň jednoho vitaminu vybíraného ze skupiny sestávající z kyseliny listové, vitaminu B₆, thiaminu, vitaminu B_[2 a případně vitaminu C a/nebo kamitinu. Účelem těchto preparátů je kompenzování ztráty vitaminů, ke kterým u pacientů podstupujících hemiodialýzu nebo peritoneální dialýzu dochází. Účinná množství jsou uvedena v popisu. V případě volného L-kamitinu je množství menší než 50 pmol.l'¹ specifikováno pro dialyzované pacienty při každém dialyzačním zákroku k prevenci nedostatku vitaminu a kamitinu. Přednost se dává koncentračnímu rozmezí od 50 do 300 pmol.l'¹. Množství L-kamitinu přítomného v roztocích popisovaných Guptou je tedy nižší než množství nezbytné k tomu, aby L-kamitin působil jako osmotický prostředek.

Výhod používání L-kamitinu nebo jednoho zjeho alkanoylderivátů tak, jak jsou definovány výše, je mnoho. Záměna glukózy L-kamitinem nebo jedním zjeho alkanoylderivátů eliminuje nepříznivé účinky popisované výše. Kamitiny (je míněn L-kamitin nebo jeho alkanoylderiváty podle definice vynálezu popisované výše) jsou kompatibilní s hydrogenuhličitanovým ústojným roztokem, a tudíž předcházejí nevýhodám roztoků s nižším pH než je fyziologické, tedy pH 5,0 nebo 5,5, typické pro roztoky glukózy.

Navíc je používání kamitinů, zvláště L-kamitinu, acetyl-L-kamitinu a propionyl-L-kamitinu v porovnání s jinými známými osmotickými prostředky výhodné, protože kamitiny nejsou toxické, a v dávkách popsaných dále jsou dobře tolerovanými látkami bez nepříznivých účinků. Na rozdíl od aminokyselin nehrají kamitiny žádnou roli v proteinovém metabolismu a nezhoršují tak dusíkovou zátěž uremických pacientů. Co se týká rozdílu proti vysokomolekulámím osmotickým prostředkům, výhoda je bezprostřední: kamitiny jsou přirozené látky přítomné v živých organismech, zvláště u savců, včetně lidí. Z tohoto důvodu je eliminováno riziko zavedení xenobiotických látek do těla.

Použití kamitinů jako osmotických prostředků navíc vybavuje dialyzované pacienty velkým množstvím L-kamitinu nezbytného ke kompenzaci jeho ztrát, které nastávají během dialyzačního zákroku. Co se týká hodnot hladiny kamitinu pacientů podstupujících CAPD, viz Kidney, Int., 49, (1), 158 až 162, leden 1996, a Perit. Dial. Int., 13, dodatek 2, 1993.

Další výhodou aplikace zde popisovaného vynálezu je, že kamitin, pokud se používá jako osmotický prostředek, nejen, že kompenzuje ztráty kamitinu, ale je také schopen vyvolávat terapeutické účinky v řadě nemocnění spojených s renální nedostatečností, jako například onemocnění popsané ve výše zmiňovaných patentech.

Nyní bude vynález popsán podrobněji se zřetelem na příklady. Další předměty zde popisovaného vynálezu budou odborníkům z oboru zřejmé i s jejich výhodami, které tento vynález má.

-5CZ 303870 B6

Podrobný popis vynálezu

Nižším alkanoylem se míní acylová skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přednostně se 2 až 6 atomy, jako je například acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, tsovaleryl, 2-methylbutyryl, 2,2-dimethylpropionyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl a všechny jejich možné izomery.

Zde popisovaný vynález uvádí využívání kamitinu jako vnitřních komplexních solí. Pokud se to zdá vhodné, lze použít jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelnou solí L-karnitinu nebo derivátem alkanoyl-L-kamitinu se míní jakákoliv sůl tohoto derivátu s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům, tyto kyseliny jsou farmakologům a odborníkům ve farmaceutické technologii dobře známy.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinů, avšak nejen výhradně těchto jsou chlorid, bromid, orotát, kyselý aspartát, kyselý citran, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, maleinát, kyselý maleinát, kyselý šťavelan, kyselý síran, glukofosfát, vínan a kyselý vínan. Mezi sole, kterým se dává přednost, patří fumarát, aspartát, citran a maleinát.

Předmětem vynálezu zde popisovaného jsou také roztoky pro perotoneální dialýzu, a to jak ve formě roztoků připravených k přímému použití, tak roztoků ve formě koncentrátů, které se v okamžiku potřeby ředí a které obsahují osmotický prostředek podle předloženého vynálezu.

Dávky, dávkování a léčebný režim obecně budou stanoveny lékařem podle jeho znalosti případu, pacientova stavu a rozsahu léčeného onemocnění.

V prvém řešení, kterému se dává přednost ve zde popisovaném vynálezu, se používá vnitřní komplexní sůl L-kamitinu.

V druhém řešení, je karnitin přítomen ve formě sole s kyselinou fumarovou. 1 když si přihlašovatel nepřeje, aby na tento případ byla vázána nějaká teorie, věří, že fumarát může být zvláště výhodný jako látka dodávající dialyzovanému pacientovi energii. Ve skutečnosti je fumarát energetickou látkou, která je vhodná k léčbě ischemických orgánů. Přihlašovatel prokázal účinnost fumarátu L-kamitinu při léčbě ischemie orgánů, zvláště při ischemickém onemocnění srdce, jak to popisuje patentová přihláška 99RM0003328, zde uvedená jako odkaz.

Ve třetím řešení zde popisovaného vynálezu se používá kombinace L-kamitinu s acetyl-Lkarnitinem. Tato kombinace je navíc výhodná pro dodávání přídavného acetyl-L-kamitinu pacientovi.

Při popisu možných řešený vynálezu je kamitinem míněn L—karnitin jako vnitřní komplexní sůl; nebo jak sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou tak, jak to je popsáno výše, a to samotný nebo v kombinaci s jedním alkanoykderivátem ve formě vnitřní komplexní sole, nebo jako sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo jedním z jeho alkanoylderivátů jako ýnitřní komplexní sůl nebo sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

V jednom řešení předloženého vynálezu se karnitin použitý jako osmotický prostředek bere jako celková náhrada za glukózu.

osmotický prostředek xima. Rozumí se, že k takovému použití, tě dostatečné natolik, ék

Koncentrace kamitinů musejí být dostačující na to, aby působily jako a počítá se s použitím koncentrace až do fyziologicky tolerovatelného ma koncentrace kamitinů musí být taková, aby zabezpečovala postačující účin se kterým se v tomto vynálezu počítá. Za dostatečné se předpokládá zvládl aby bylo dosaženo terapeutického účinku v souvislosti s peritoneální dialýzpu

-6CZ 303870 B6

Pokud není jinak specifikováno, koncentrace se rozumějí jako koncentrace v jednotkách hmotnosti na objem (hmotn./obj.).

Příklady koncentrace jsou přibližně 0,5 až přibližně 10 %, přednostně přibližně 0,7 až přibližně 7 % a nejlépe přibližně 1 a 5 %. V typickém případě podle předloženého vynálezu jsou koncentrace kamitinu takové, které se běžně používají u glukózy v komerčních preparátech, jmenovitě od 1,5 do 4,25%.

Je pochopitelné, že odborníci z oboru budou schopni stanovit účinné koncentrace podle typu použitého roztoku. Příkladem jsou koncentrace počínající přibližně u 0,5 %.

Pokud je to požadováno, může být kamitin použit jako částečná náhrada za glukózu. Odpovídající koncentrace kamitinu a glukózy lze volně měnit za předpokladu, že se docílí dostatečného účinku co se týká použití podle předloženého vynálezu. Příklady kombinací s glukózou jsou 4,0 % glukózy + 0,25 % kamitinu; 1,0 % glukózy + 0,5 % kamitinu; 0,5 % glukózy + 1,0 % kamitinu; 0,25 % glukózy + 4,0 % kamitinu. Přednost se dává kombinaci 0,5 % glukózy s 1,0 % kamitinu.

Další možná řešení vynálezu spočívá v kombinaci kamitinu jako osmotického prostředku s dalšími známými osmotickými prostředky; přednost se například dává kombinacím s aminokyselinami, které jsou již na trhu, nebo s dipeptidy a/nebo polypeptidy podle výše uvedených patentů.

Jedním ze zvláště výhodných řešení je použití kamitinu v dvojitých sáčcích popisovaných v patentech DE 19748290, které používají hydrogenuhličitanový ústrojný roztok. Vhodné je také zvýšení dávky kamitinu, zvláště L-kamitinu, v roztocích popisovaných ve WO 9907419 až do koncentrace, která je účinná jako osmotický prostředek.

Při jiném možném řešení se používá osmotický prostředek podle předloženého vynálezu v kombinaci s osmotickými prostředky popsanými v americkém patentu US 5 827 820 podaném jménem Baxter International lne.

S použitím osmotického prostředku podle předloženého vynálezu se také počítá v kombinaci s vysokomolekulámími osmotickými prostředky, které jsou například popisovány ve výše citovaných odkazech,zvláště s ikodextrinem.

Ve zvláštním řešení podle předloženého vynálezu se k roztoku pro peritoneální dialýzu přidává povrchově aktivní látka běžně v tomto oboru používaná. Zmínit se je možné o palmitoyl-Lkamitinu.

Jedním specifickým předmětem předloženého vynálezu je roztok pro medicinální použití charakterizovaný tím že osmotickým prostředkem je L-kamitin a/nebo jeho alkanoylderiváty, ve kterých je alkanoyl přímý nebo rozvětvený alifatický zbytek se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole. Zvláštním předmětem předloženého vynálezu je roztok pro peritoneální dialýzu.

S ohledem na průmyslové využití, budou se roztoky, které jsou předmětem předloženého vynálezu, ukládat do vhodných zásobníků pro peritoneální dialýzu, obecně sáčků vyrobených z vhodných materiálu kompatibilního s požadavky medicíny. Zásobníky pro peritoneální dialýzu odborníci znají a nevyžadují zvláštní popis; čtenář se odkazuje na speciální literaturu a obecné znalosti technického oboru, do kterého vynález patří. Příklady jsou sáčky s jednou komorou nebo více komorami, např. dvojitou komorou nebo oddělené sáčky obsahující různé roztoky, které se smísí v čas potřeby za použití automatického zařízení. Zásobníky na peritoneální dialýzu obsahující roztok podle předloženého vynálezu jsou kryty ochranou předložené patentové přihlášky.

-7CZ 303870 B6

Zde popisovaný vynález bude nyní dále popsán pomocí pokusných zkoušeli umožňujících zavedení řešení, kterému se dává přednost, zcela se rozumí, že ekvivalentní řešení v rámci předloženého vynálezu lze zavést osobu mající v této oblasti zkušenost, závisející pouze na jejích obecných znalostech, i způsoben pokus-omyl, bez jakéhokoliv dalšího odkazu na tuto část předloženého vynálezu.

Transportní studie in vitro

Převod tekutin in vitro byl prováděn s použitím trubiček sestávajících ze semipermeabilních celulózových membrán obsahujících různé dialyzační roztoky.

Ústrojné roztoky byly přidávány se vzestupnými koncentracemi kamitinu (0,55; 1,0 a 1,5%) v hydrogenuhličitanovém ústrojném roztoku (30 mM) a NaCl (100 mM) o pH 7,2. Jako referenční roztok byl použit 1,5 % roztok glukózy.

Složení ústrojného roztoku je toto: sodík 134 mmol.f¹, vápník 1,75 mmol.f¹, hořčík 0,5 mmol.f¹. Roztoky obsahující glukózu byly tlumeny, na pH 5,5, 35 mmol.f¹ L-mléčnanem. Roztoky obsahující kamitin byly tlumeny stejně jako u glukózových roztoků na pH 7,0 až 7,6 34 mmol.f¹hydrogenuhličitanem. Do trubiček bylo uloženo deset ml různých dialyzačních roztoků a hadice byly ponořeny do 1 litrového děleného válce naplněného 0,9 % roztokem NaCl. Na použití infuzního čerpadla byla solná lázeň recyklována rychlostí 500 ml.min'¹ přímým průtokem podél hlavní osy dialyzační trubičky. Množství tekutiny regenerované uvnitř trubičky bylo stanoveno vážkově po odstranění tekutiny lpějící na stěnách membrány listem absorbního papíru. Potom byla trubička vložena zpět do válce a podrobena postupnému měření hmotnosti po 15, 30, 45, 60,

90, 120, 180, 240, 300 a 360 minutách.

Tabulka 1 udává hodnoty vzrůstu hmotnosti tekutiny regenerované z dialyzačního roztoku v průběhu času.

Tabulka 1

Transport tekutiny vyvolaný 10 ml tekutiny obsahující různé koncentrace kamitinu a glukózy.

Čas	0,5 % karnitin	1,0 % karnitin	1,5% karnitin	1,5% glukóza
(min)	(g tekutiny)	(g tekutiny)	(g tekutiny)	(g tekutiny)
15	0,02±0,01	0,07±0,02	0,10+0,01	0,09±0,02
30	0,06±0,01	0,13±0,02	0,26+0,03	0,19+0,03
45	0,10±0,03	0,20±0,03	0,30±0,02	0,27±0,02
60	0,12±0,02	0,22+0,03	0,35+0,04	0,31 ±0,04
90	0,17+0,03	0,33±0,03	0,48±0,04	0,41 ±0,04
120	0,19±0,02	0,36±0,03	0,54±0,04	0,47+0,04
180	0,21±0,03	0,42±0,04	0,66±0,04	0,54±0,04
240	0,27+9,02	0,49+0,03	0,77±0,05	0,59+0,04
300	0,29+0,02	0,51+0,03	0,77±0,04	0,63±0,05
360	0,27+0,03	0,48±0,04	0,74±0,05	0,62+0,04

Uvedené hodnoty jsou středními hodnotami (n = 3) ± stř. odch. ze 3 různýc i pokusů.

-8CZ 303870 B6

Hmotnost dialyzační trubičky se postupně s časem zvyšuje jako funkce různých koncentrací karnitinu. Asymptoty je dosaženo u všech zkoumaných koncentrací ve 240 minutě. Trend vzorků obsahujících 1,5 % glukózy e srovnatelný se vzorky obsahujícími 1,5 % kamitinu.

Pokusy in vivo

Pokusy peritoneální dialýzy byly prováděny na samcích krys o hmotnosti 500 až 600 g chovu Sprague-Dawley (Charles River) chovaných při standardní výživě s vodou ad libitum. Zvířata dostala anestezi intraperitoneální injekcí inaktinu (100 mg.kg'¹) a byla umístěna na operační stůl při řízené teplotě. Zvířata byla podrobena tracheostomii při zavedené kanyle medicinální silikonové hadičky z PE50 do levé krční vény. Třicet minut po podání anesteze dostávala zvířata během pokusu infuzi fyziologického roztoku rychlostí 2,3 ml.h'¹. Dialyzační roztok (15 ml) byl po předehřátí na 37 °C inokulován 1 hodinu po podání anestetika kanylou s teflonovou jehlou 15 do peritoneální dutiny. Množství injikované tekutiny bylo stanoveno vážením stříkačky na elektronické váze před a po vstříknutí tekutiny. Na konci každé periody analýzy (2, 4 a 6 hodin) byly krysám provedeny incize břicha akusektorem a všechna tekutina obsažená v peritoneu byla odsáta 1 ml stříkačkou. Po odstranění povrchové tekutiny byla střeva opatrně z břišní dutiny vytažena k odebrání zbytkové tekutiny na dorsální stěně. Odebraná tekutina byla shromážděna v kádince a zvážena. Změny hmotnosti v porovnání s časem 0 představují množství tekutiny zregenerované z peritoneálního injikovaného roztoku.

Po výše popsaného pokusného modelu byla provedena řada pokusů in vivo za účelem vyhodnocení transportní schopnosti různých dialyzačních tekutin obsahujících kamitin.

K výpočtu procentního vzrůstu objemu u každého zvířete byly použity hodnoty odpovídající počáteční a konečné hmotnosti tekutiny odebrané z peritonea zvířat v různém období pokusu.

Tabulka 2 předkládá hodnoty pokusu, u kterého byla jako dialyzační tekutina použita glukóza v různých koncentracích (1,5; 2,5 a 4,25 %). Tyto hyperosmolámí roztoky jsou našimi kontrol30 nimi hodnotami, protože se obecně používají v klinické praxi.

Tabulka 2

Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální dialýze s 15 ml roztoku obsahujícího různé koncentrace glukózy

Roztoky	% zvětšení objemu (2h)	% zvětšení objemu (4h)	% zvětšení objemu (6h)
1,5 % glukóza	21,1±1,5	21,5+1,9	21,7±1,6
2,5 % glukóza	35,2+1,4	35,9±1,3	36,8+1,5
4,25 % glukóza	59,8±1,6	60,5±1,7	59,1 ±1,6

Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.

Glukóza ve všech použitých koncentracích způsobuje vzrůst intraperitoneálního objemu tekutiny, který končí po prvních 2 hodinách. Po 4 a 6 hodinách zůstává objem tekutiny v peritoneu v podstatě konstantní.

-9CZ 303870 B6

Stejný pokus byl proveden za použití vzestupných koncentrací kamitinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální dialýze s 15 ml roztoku obsahujícího různé koncentrace kamitinu

Roztoky	% zvětšení objemu (2h)	% zvětšení objemu (4h)	% Zvětšení objemu (6h)
1,5% karnitin	25,8+1,3	22,5±1,6	25,3±1,4
2,5 % karnitin	38,1 ±1,4	37,3±1,4	38,5±1,6
4,25 % karnitin	61,5+1,5	64,1±1,8	62,3±1,9

Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.

I karnitin prokazuje, že je dobrým osmotickým prostředkem, a to alespoň tak dobrým jako glukóza. Procentní vzrůst intraperitoneální tekutiny je poněkud větší než u glukózy. Regenerace tekuti15 ny roztokem obsahujícím karnitin je i v tomto případě rychlá a dosahuje vrcholové hodnoty během 2 hodin, nevykazujíc žádný další vzrůst obsahuje v dalších pozorovacích bodech (4, 6 h).

Po potvrzení aktivity kamitinu jakožto osmotického prostředku při peritoneální dialýze in vivo jsme provedli řadu pokusů s použitím kamitinu ve směsích s glukózou nebo aminokyselinami (aa), udržujíc celkové procentní složení osmolitů na hodnotě 1,5%. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 5 na druhé straně uvádí složení použitých aminokyselin. Složení roztoku aminokyselin je optimální složení k minimalizaci metabolické acidózy, která může nastat, v případě použití takových roztoků.

Tabulka 4

Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální dialýze s 15 ml roztoku obsahujícího různé směsi kamitinu, glukózy a aminokyselin (aa)

- 10CZ 303870 B6

Roztoky	% zvětšení objemu (2h)	% zvětšení objemu (4h)	% zvětšení objemu (6h)
1,5 % karnitin	25,8±1,3	22,5±1,6	25,3+1,4
1,5% glukóza	21,1±1,5	21,5±1,9	21,7±1,6
1,0+0,5% kar+glu	25,6±1,6	28,4±1,6	27,6+1,5
0,5+1,0 % kar+aa	24,6±1,2	26,4±1,3	25,3±1,2
0,8+0,7 % kar+aa	23,1+1,5	24,5±1,4	26,0±1,5
1,0+0,5 % kar+aa	25,9±1,5	28,4+1,5	33,8±1,4

Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.

Hodnoty tekutiny odebrané po prvních dvou hodinách jsou srovnatelné u všech zkoumaných 5 roztoků v rozmezí od 21,7 do 25,7%. Tento vzrůst navíc zůstává konstantní i v dalších pozorovacích bodech (4 a 6 h) u všech roztoků, vyjma tendence zvyšování v případě roztoku obsahujícího kar + aa (1,0+ 0,5%).

-11 CZ 303870 B6

Tabulka 5

Složení roztoku obsahujícího aa (aminokyselinu) aminokyselina koncentrace (mg %)

leucin	74 až 112
valin	100až 151
threonin	47 až 71
isoleucin	61 až 92
lysin. HCI	55 až 83
histidin	52 až 78
methionin	32 až 48
fenylaíanin	42 až 62
tryptofan	20až30
alanin	68 až 103
prolin	43 až 65
arginin	60 až 113
glycin	36 až 55
serin	48 až 72
tyrosin	20 až 35
aspartát	55 až 83
glutamát	55 až 83
fenylalanin/tyrosin	1,3 až 3,0
vytvořené/neutralizační kyseliny	1 až 2,2
esenciální/celkové	0,4 až 0,7

Následující příklady objasňují vynález dále.

- 12CZ 303870 B6 &*ΤΓ«Τ<ύ.Μ^*»&ί»Μ!ΜΐΙύ^^

Příklad 1

Roztok pro peritoneální dialýzu

sodík	134,0	mmol.l'
vápník	1,75	mmol.l'
hořčík	0,5	mmol.l'
chlorid	103,5	mmol.r
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.l'
L-kamitin	1,5	%

Příklad 2

Roztok pro peritoneální dialýzu

sodík	134,0	mmol.l
vápník	1,75	mmol.l
hořčík	0,5	mmol.l
chlorid	103,5	mmol.l
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.l'
L-kamitin	2,5	%

Příklad 3
Roztok pro peritoneální dialýzu
sodík	134,0	mmol.
vápník	1,75	mmol.
hořčík	0,5	mmol.
chlorid	103,5	mmol.
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.
L-kamitin	4,25	%

Příklad 4
Roztok pro peritoneální dialýzu
sodík	134,0	mmol.l
vápník	1,75	mmol.l
hořčík	0,5	mmol.l
chlorid	103,5	mmol.l'
mléčnan	35,0	mmol.l
L-kamitin	1,0	%
glukóza	0,5	%

Příklad 5
Roztok pro peritoneální dialýzu
sodík	134,0	mmol.l
vápník	1,75	mmol.l

- 13CZ 303870 B6

hořčík	0,5	mmol.l
chlorid	103,5	mmol.l
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.l
L-kamitin	1,0	%
Směs aminokyselin	jako v tabulce 5	0,5 %

Příklad 6

Roztok pro dvousáčkovou peritoneální dialýzu

Sáček 1
sodík	193,0	mmol.l
vápník	1,75	mmol.l
hořčík	0,5	mmol.l
chlorid	103,5	mmol.l
mléčnan	35,0	mmol
glukóza	0,5 až 4,0	%
Sáček 2
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.'¹
L-karnitin	4,0 až 0,5	%

Příklad 7
Roztok pro peritoneální dialýzu
sodík	134,0	mmol.
draslík	2,0	mmol.
vápník	1,75	mmol.
hořčík	0,5	mmol.
chlorid	105,5	mmol.
hydrogenuhličitan	34,0	mmol.
L-kamitin	1,5 až 4,25	%

Příklad 8
Roztok pro peritoneální dialýzu
sodík	134,0	mmol.l
draslík	2,0	mmol.l
vápník	1,75	mmol.l
hořčík	0,5	mmol.l
chlorid	105,5	mmol.l
mléčnan	35,0	mmol.l
L-karnitin	0,5 až 4,0	%
glukóza	4,0 až 0,5	%

-14CZ 303870 B6 iteíS

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití 0,5 až 10% hmotn./obj. L-kamitinu a/nebo jeho alkanoylderivátů, ve kterých je alkanoylem přímá nebo rozvětvená alifatická skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, pro přípravu osmotického prostředku v roztocích pro dialýzu.

2. Použití podle nároku 1, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem L-kamitin.

3. Použití podle nároku 1, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem acetyl-Lkamitin.

4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých je jmenovaným osmotickým prostředkem kombinace L-kamitinu a alespoň jednoho z jeho alkanoylderivátů.

5. Použití podle nároku 4, ve kterém je jmenovaným alkanoylderivátem acetyl-L-kamitin.

6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, nebo buď 4 nebo 5, ve kterých je v rozsahu pro medicinální použití zkombinován alespoň jeden další osmotický prostředek.

7. Použití podle nároku 6, ve kterém je osmotickým prostředkem glukóza.

8. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém se jmenovaný roztok pro medicinální použití použije při peritoneální dialýze.

9. Roztok pro peritoneální dialýzu, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin a/nebo jeden nebo více alkanoylderivátů L-kamitinu, ve kterých je alkanoylem přímá nebo rozvětvená skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou v množství od 0,5 % do 10 % hmotn./obj.

10. Roztok podle nároku 9, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je Lkamitin v kombinaci alespoň s jedním jeho alkanoyl derivátem, ve kterém je alkanoylem přímá nebo rozvětvená alifatická skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

11. Roztok podle nároku 10, vyznačující se tím, že jmenovaným alkanoyl derivátem je acetyl-L-kamitin, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

12. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se jmenovaná farmaceuticky přijatelná sůl vybírá ze skupiny obsahující fumarát, aspartát, citran a maleinát.

13. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že je ve formě koncentrátu.

14. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 9ažl2, vyznačující se tím, že jmenovaným osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci 1,5 % hmotn./obj.

15. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že jmenovaný osmotický prostředek sestává z kombinace L-kamitinu a dalšího osmotického prostředku.

16. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci od 0,7 do 7 % hmotn./obj.

- 15CZ 303870 B6

17. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci od 1 do 5% hmotn./obj.

18. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci 1,5 % hmotn./obj.

19. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci 2,5 % hmotn./obj.

20. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je L-kamitin v koncentraci 4,25 % hmotn./obj.

21. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, v y z n a č u j í c í se tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-kamitinu v koncentraci 1,0 % hmotn./obj. a glukózy v koncentraci 0,5 % hmotn./obj.

22. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, Vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-karnitinu v koncentraci 0,5 % hmotn./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 1,0 % hmotn ,/obj.

23. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-kamitinu v koncentraci 0,8 % hmotn./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 0,7 % hmotn./obj.

24. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z nároků 9ažl 5, vyznačující se tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-kamitinu v koncentraci 1,0 % hmotn./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 0,5 % hmotn./obj.

25. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 23 až 24, vyznačující se tím, že směs aminokyselin má následující složení:

-16CZ 303870 B6 aminokyselina_koncentrace (mg %)

leucin 74 až 112 valin 100až 151 threonin 47 až 71 isoleucin 61 až 92 lysin.HCI 55 až 83 histidin 52 až 78 methionin 32 až 48 fenylalanin 42 až 62 tryptofan 20 až 30 alanin 68 až 103 prolin 43 až 65 arginin 60 až 113 glycin 36 až 55 serin 48 až 72 tyrosin 20 až 35 aspartát 55 až 83 glutamát 55 až 83 fenylalanin/tyrosin 1,3 až 3,0 vytvořené/neutralizační kyseliny 1 až 2,2 esenciální/celkové 0,4 až 0,7