CZ20021063A3 - Vyuľití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů jako osmotických prostředků v roztocích pro medicinální vyuľití - Google Patents
Vyuľití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů jako osmotických prostředků v roztocích pro medicinální vyuľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021063A3 CZ20021063A3 CZ20021063A CZ20021063A CZ20021063A3 CZ 20021063 A3 CZ20021063 A3 CZ 20021063A3 CZ 20021063 A CZ20021063 A CZ 20021063A CZ 20021063 A CZ20021063 A CZ 20021063A CZ 20021063 A3 CZ20021063 A3 CZ 20021063A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- solution
- osmotic agent
- peritoneal dialysis
- concentration
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 26
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 title description 7
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 85
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 51
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 51
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical group CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N O-palmitoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 36
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 23
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- -1 N-acetylamino Chemical group 0.000 description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002177 Icodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001207 effect on phagocytes Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940016836 icodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000015286 negative regulation of phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003678 nutrineal Substances 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Description
Oblast techniky
Zde popisovaný vynález se týká využití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole jako osmotického prostředku roztoků pro medicinální využití, zvláště pro peritoteální dialýzu.
Dosavadní stav techniky
Pacienti trpící posledním stadiem renálního onemocnění (nebo ESRD) i musejí podstupovat buď dialyzační terapii, nebo podstoupit transplantaci ledviny. Obě terapeutické intervence jsou extrémně zatěžující, a to ať už z pohledu kvality života pacienta, tak co se týká sociálních dopadů. Přehled dialyzační terapie uvádí například Pastan, S. a Bailey J. v New England
Journal of Medicine, 14. květen 1998, s. 1428 - 1436, který je zde uváděn jako odkaz.
Dialyzační terapie je představována dvěma typy postupů, jmenovitě peritoneální dialýzou a hemodialýzou. Mezi těmito dvěma typy dialýzy jsou velké rozdíly; v případě hemodialýzy to jsou vysoké náklady na terapií a nutnost příslušného oddělení s drahým vybavením a kvalifikovanou obsluhou a kvalita života pacienta. Peritoneální dialýza má na druhé straně větší výhody co se týká jednoduchosti zařízení, které může být obsluhováno samotným pacientem formou samoobsluhy. V Itálii například 15 % ···· ·· ·· ···
- 2 dialyzovaných pacientů využívá peritoneální dialýzu, což je prakticky stejné jako v USA (16 %), zatímco vyšší procento pacientů na peritoneální dialýze je v Kanadě (38 %) a ve Spojeném Království (52 %), a v Mexiku (90) %. Příčiny těchto různých hodnot lze hledat v nižších nákladech na peritoneální dialýzu v porovnání s náklady na hemodialýzu, které všechny národní zdravotní systémy nemohou nést. Přesto nepřehlížíme skutečnost, že peritoneální dialýza pacientovi umožňuje vést méně tísnivý životní styl, protože dialyzační zásahy lze plánovat s jistou mírou autonomie v běžné osobní aktivitě. Automatická zařízení navíc umožňují dialýzu v nočních hodinách.
Přesto volba mezi těmito dvěma typy dialýzy není volná; peritoneální dialýza je například indikována u pacientů se srdeční nedostatečností či nestabilní angínou pectoris, kteří nemohou podstupovat kolísavý průtok krve a/nebo změny krevního tlaku, které hemodialyzační zásahy provázejí (viz odkaz citovaný výše).
U pacientů ESDR lze stanovit takový terapeutický postup, který začíná peritoneální dialýzou, pokračuje přes hemodialýzu a nakonec dosáhne stadia, kdy je nutná transplantace ledviny.
Peritoneální dialýza není bez nevýhod a nežádoucích nepříznivých důsledků. Tyto dopady lze rozložit do dvou zřetelných, i když relativních kategorií, a to jmenovitě na nepříznivé klinické dopady a technické problémy. Účelem zde popisovaného vynálezu je náprava těchto nevýhod a nepříznivých důsledků.
Při typickém provádění peritoneálního dialyzačního zákroku je do peritoneální dutiny implantován a v subkutánní tkáni zakotven plastový katetr. Dialyzační roztok obsahuje fyziologické množství sodíku, vápníku, • φ φ ·φφ
- 3 • · · φ · · φ ♦ · φ φ φ · · φ · · φφφφ ·· hořčíku, kompatibilního fyziologického ústojného roztoku a netoxický osmotický prostředek takové povahy, aby vytvářel roztok hyperosmolární v porovnání s plasmou. Roztok jde katetrem do peritoneální dutiny jako infuze, kde zůstane po několik hodin. Během té doby peritoneální membrána vymění difúzí roztoky tak, že je nahradí čerstvou tekutinou. Za předpokladu, že se renální funkce v prvních letech dialýzy zhoršuje, zvyšují se v průběhu času i dávky dialyzační kapaliny, kterou je nutno vyměnit.
Vážnou komplikací je peritonitida, která nastává nejčastěji. Jinými typy komplikací jsou ztráta aminokyselin a albuminu, nekompatibilita dialyzačního roztoku, objemové účinky na peritoneální dutinu, metabolické souvislosti, symptomy ovlivňující trávicí trakt, zhoršení chuti a další (pro přehled viz C. M. Mion, R. Gokal a N. P. Mallick, Lancet, 353, 823 - 828, 1999).
Jedním z nejtížívějších problémů v oblasti peritoneální dialýzy je volba vhodného osmotického prostředku.
Ideální roztok pro peritoneální dialýzu musí splňovat tyto požadavky:
• dodávat nutriční látky a předcházet nepříznivým metabolickým účinkům;
• zajišťovat minimální absorbci osmotického prostředku, který musí být v každém případě netoxický;
• být schopen korigovat kyselost a mít fyziologické pH;
• vedle požadavků na technické parametry jako je apyrogenita, nepřítomnost kovů a zbytků syntetických látek, musí roztok také inhibovat bakteriální růst a být fungicidní, nesmí poškozovat imunitní ochranu a vzhledem k peritoneální membráně musí být inertní.
• · · ·
- 4 Typický roztok pro peritoneální dialýzu obsahuje jako osmotický prostředek glukózu v různých koncentracích a různá množství mléčnanu (který zaměnil octan pro problémy u části netolerantních pacientů), sodík, draslík a vápník. Pro řešení problémů se sterilizací a stabilizací roztoku byly také činěny pokusy a studovány systémy ústojných roztoků.
Co se týká aspektu sterilizace, jde o kritický technický problém; tepelná sterilizace běžně používaná v oblasti roztoků pro medicinální využití způsobuje ve skutečnosti degradaci glukózy s následnou tvorboou toxických sekundárních derivátů jako jsou aldehydy a 5-hydroxymethylfurfural. Tradiční tepelná sterilizace roztoků obsahujících glukózu (také uváděnou jako dextroza) se provádí přesně při pH mezi 5,0 a 5,5, aby se zamezilo karamelizaci glukózy. U pacientů používajících tento roztok vede kyselé pH k dalším problémům, jako například abdominální bolesti a skleróze peritoneální membrány, což má za následek zmenšení eliminace rozpuštěných látek (Schmidt, etal., Arch. Int. Med., 141, 1265- 1266, 1981).
Účelem zde popisovaného vynálezu je také zajištění řešení komplexních problémů týkajících se použití glukózy jako osmotíckého prostředku v roztocích pro peritoneální dialýzu.
Glukóza se široce využívá, protože je na trhu snadno dostupná za nízkou cenu. Je to poměrně bezpečná látka, avšak její používání ve vysokých koncentracích a její rychlá absorbce vede ke krátkých ultrafiltračním dobám a metabolickým komplikacím, jako je hyperinsulinemie, hyperlipidemie a přírůstek na hmotnosti. Hyperosmolarita a nízké pH může navíc poškodit mesothelium a makrofágy. Potenciální glykosylace stromálních proteinů navíc vede k dalšímu poškození peritonea. Uváděna je také inhibice fagocytozy, bakteriální aktivita a syntéza LTB4 v periferních krevních • · ··· · » · · » · * · ·
- 5 • · · ·* · neurofilech. Při kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD), kde je aplikační doba až 6 hodin či více, je koncentrace glukózy velmi vysoká na to, aby byla schopná udržovat ultrafiltrační kapacitu. Co se týká přehledu biokompatibility roztoků pro peritoneální dialýzu, viz C. J. Holmes v Peritoneal Dialysis International, 13, 88-94, 1993.
K předcházení problémů nastávajících s používáním glukózy jako osmotického prostředku při peritoneální dialýze směřují odborníci současný vývoj na dva odlišné typy roztoků:
1) použití nízkomolekulárních osmotických prostředků schopných udržet ultrafiltraci s minimálním metabolickým účinkem, ovšem bez změny ultrafiltračního profilu;
2) použití vysokomolekulárních osmotických prostředků ve snaze, aby působily na oba faktory.
Určitý současný klinický zájem o různé navrhované nízkomolekulární prostředky se jeví pouze u glycerolu a směsi aminokyselin. Například v Itálii je firmou Baxter uváděn na trh 1,1 % roztok multiaminokyselín pod obchodní známkou Nutrineal® PD2 a PD4.
Tyto navrhované alternativy za glukózu však nejsou bez problémů; metabolický dopad mají i další sacharidy: například fruktóza zvyšuje hypertriglyceridemii a hyperosmolaritu, sorbitol hyperosmolaritu a akumulaci, xylitol kyselost způsobenou kyselinou mléčnou a hyperosmolaritu; dobře je tolerován glycerol, avšak jeho ultrafiltrační kapacita je krátkodobá a způsobuje také hyperosmolaritu, a bylo referováno i o nežádoucím účinku na fagocyty (de Fijter CWH, et al., Advances in Continuous Ambulatorial
• · · • · · · · ·
- 6 ·« ····
Μ· ·♦·· ··
Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 154 - 157, 1991). Aminokyseliny, i když jsou pro podvyživené pacienty vhodné, zvyšují kyselost a zvyšují dusíkovou zátěž, která je u uremických pacientů kontraindikována. Vysokomolekulární osmotické prostředky na druhé straně představují celou řadu jim vlastních nevýhod, jako je možná imunogenicita v případě peptidů, absorbce, intraperitoneální krvácení (demonstrováno na krysách) a ultrafiltrace v případě dextranů (m.hm. 60 až 200 kDa), kardiovaskulární nestabilita, peritoneální poškození a hemorrhagie v případě polyaniontů a kationtů (m.hm. 40 až 90 kDa), prodloužený poločas, imunogenicita, alergenicita a vysoká viskozita roztoku v případě želatin (m.hm. 20 až 390 kDa) a zadržování maltozy v případě polymerů glukózy.
Nepříznivé účinky roztoků pro peritoneální dialýzu naneštěstí nepocházejí jen ze zvolených osmotických prostředků, ale také z dalších složek roztoků. Například mléčnany v kombinaci s roztokem o nízkém pH, které je nutné k provedení sterilizace, potlačují různé funkční aktivity periferních a peritoneálních leukocytů a jednojadernými buňkami inhibují tvorbu IL-6 a TNFot.
Gokal ve své rešerši o osmotických prostředcích zraku 1990 uvádí, že v té době není, kdy žádný osmotický prostředek schopný nahradit glukózu (Coles, G. A., Davies, M., Williams, J. D. (editoři): CAPD: Host Defence, Nutrition and Utrafiltration. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 85, 126 - 133, 1990).
- 7 Enormní úsilí bylo věnováno hledání alternativního osmotického prostředku za glukózu, splňujícího nebo alespoň přibližujícího se požadavkům „ideálního“ roztoku. Mezi mnoha odkazy na patenty můžeme citovat JP 11071286 podaný jménem Terumo Corp., který popisuje roztok, kde osmotický prostředek sestává ze směsi glukózy a maltózy v molárním poměru 1 : 0,05 až 5 a majícím při pH 6,0 až 7,5 osmotický tlak 280 až 600 mOsm.kg1, obohacený o charakteristiku odvádění vody a snížení absorbce glukózy. Pro obézní a diabetické pacienty dodává stejná společnost komplexní osmotický prostředek vyrobený z kyseliny N-acetylaminové (Laminokyselina), N-acetyl-D-glukosaminu, kyseliny glukuronové a/nebo kyseliny askorbové (patent JP 11071273). Směsi sacharidů se šestimocnými alicyklickými alkoholy, kyselinou hexonovou a kyselinou glukarovou jsou popsány v patentu JP 11049671 podaném jménem Baxter Int. lne. Patentová přihláška WO 9901144 podaná Allied Therapeutics Ltd., popisuje syntetické hydrogenované di- a trisacharidy. Patent MX 9601855 podaný Trevino používá dextran 60. Opět Baxter v patentu JP 10094598 navrhuje neredukovatelné oligosacharidy nebo polysacharidy se 3 až 12 jednotkami. V patentové přihlášce WO 9801141 podané Bieffe Medital SpA je popsáno použití glykosaminoglykanů postrádajících antikoagulační a hemorrhagické účinky. Americké patenty US 5,629,025, US 5,589,197 a US 5,631,025 podané jménem Baxter International lne., popisují roztoky pro peritoneální dialýzu s nízkým obsahem sodíku, pro které jsou látkami určenými jako osmotické prostředky alespoň jedna aminokyselina nebo polypeptid či polyglukoza. University of Missouri dodává jako osmotický prostředek chemicky zesíťovanou želatinu, která má částečně nebo zcela nahradit glukózu (US 4,604,379). Škrobové hydrolyzáty jsou popsány v US patentu 5,837,060 podaném jménem Roquette Freres. Patent JP 7323084 podaný Morishita Roussel KK a Ajinomoto Co. lne., popisuje použití trehalozy
♦ ·»·
0 0 *
« « « ·
- 8 k přípravě neutrálního roztoku, který nahrazuje glukózu. Viz také americký patent US 4,761,237.
Při detailnějším zkoumání nízkomolekulárních osmotických prostředků, o kterých předložený vynález podává zprávu, je zřejmé, že současný stav je nasměrován na používání aminokyselin nebo peptidů s krátkým řetězcem, které jsou pro podvyživené pacienty výhodné jako nutriční podpora. Baxter International Inc. pod svým americkým patentem US 5,776,503 dodává směs aminokyselin, které jsou vysoce komplexní, avšak přes svoji vysokou cenu jsou překonány mnoha navrženými alternativami. Americký patent US 5,780,438 podaný jménem Giltech Limited popisuje stabilní roztok, kde osmotický prostředek obsahuje směs peptidů získaných z proteolýzy kaseinu či syrovátkových proteinů. Americký patent US 5,869,444 podaný jménem Research Corporation Technologies široce rozvádí alternativy glukózy a odborníky z oboru směruje na nízkomolekulámí osmotické prostředky aminokyselinové povahy. I přes nutriční zisk zmíněný dříve, trápí vynálezce nevýhoda vysoké ceny a zvýšení dusíkové zátěže krve. V citovaných patentech tedy navrhují použití oligopeptidů (300 až 2000 Da) získaných z enzymatické hydrolýzy vysoce kvalitních proteinů jako je syrovátka, která je výhodná jak z funkčního dialyzačního pohledu, tak z nutričního pohledu. V tomto patentu se proto trvá na velmi důkladné a přísně řízené hydrolýze a separačním procesu, aby se zamezilo přítomnosti rizikových vysokomolekulárních složek, potenciálních antigenů a alergenů. Mezi zdroje proteinů patří zmiňovaný kolagen, jehož použití je dnes diskutabilní pro problémy s kontaminací priony (BSE, scrapie), mléčné proteiny, avšak ne kasein a další. Během popisu připustili vynálezci řadu obtíží při zajišťování kvality hydrolytického procesu.
··· · * ·
9 99
- 9 ·· ·*Μ
9 9
9 999
V souvislosti s dalšími aspekty peritoneální dialýzy jsou citovány DE 19748290, WO 991762, JP10330270, WO 9852599, WO 9850060, CA 2219822, WO 9917762 a US 5,827,820.
Všechny citované dokumenty jsou zde uvedené jako odkazy.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že L-karnitin nebo alternativně jeden z jeho nižších alkanoylových derivátů nebo L-karnitin v kombinaci s nižšími alkanoylovými deriváty je vhodný jako osmotický prostředek k přípravě roztoků pro peritoneální dialýzu a obecně jako osmotický prostředek pro roztoky k medicinálnímu využívání.
Předmětem zde popisovaného vynálezu je použití L-karnitinu a jeho nižších alkanoylderivátů, kdy nižšími alkanoylderiváty jsou míněny přímé nebo rozvětvené alifatické acylové zbytky se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, jakožto osmotického prostředku pro roztoky pro medicinální využití, a to zvláště k přípravě roztoků pro peritoneální dialýzu. Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou roztoky pro medicinální využívání charakterizované tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin nebo jeden z jeho alkanoylderivátů tak, jak jsou výše definovány, případně jejich vzájemná kombinace či kombinace se známějšími osmotickými prostředky.
- 10 • to • · · · • toto • · ··· ·· * • · · toto « · · • ·· · to · ♦ to · · * • · · • · · to · ·
O L-karnitinu a jeho nižších alkanoylderivátech je známo, že mají různé terapeutické využití. Zvláště americký patent US 4,327,167 podaný přihlašovatelem popisuje alkanoylkarnitiny tak, jak jsou výše popsány pro využití při terapeutickém prostředku léčby chronicky uremických pacientů podstupujících běžnou dialýzu. Popsány jsou také roztoky s více solemi obsahující alkanoylkarnitin určen k hemodialýze. Patent EP 0793962 podaný jménem přihlašovatele popisuje využití propionyl-L-karnitinu k přípravě léčiva vhodného k selektivní léčbě chronické obliterační atherosklerozy (claudicatio intermittens). Patent IT 1155772 podaný jménem přihlašovatele popisuje využití alkanoyl-L-karnitinu při terapii myokardiální anoxie, ischemie, syndromů arytmie a selhání srdce. Patent US 4,255,449 podaný jménem přihlašovatele popisuje využití L-karnitinu k léčbě dyslipidemie. Patentová přihláška WO 9906039 podaná jménem přihlašovatele popisuje využití Lkarnitinu a jeho alkanoylderivátů v kombinaci s polykosanoly k léčbě dyslipidemie. Existuje mnoho popisů kombinací L-karnitinu a alkanoylderivátů s dalšími účinnými složkami, např. kyselinou γ-linoleovou (viz WO9841113) k léčbě a prevenci vedlejších účinků diabetů mellitus, zvláště periferní neuropatie.
Americký patent US 4,272,549 poučuje o zvláštních režimech kombinovaného orálního a intravenozního podávání L-karnitinu při řešení postdialyzačního syndromu uremických pacientů podstupujících běžný hemodialyzační postup.
- 11 ··
Φ 9 Φ •
Φ ··♦·
Φ
Φ
Φ Φ
Φ
Americký patent US 4,237,167 poučuje o využití zvláštních režimů kombinovaného orálního a intravenozního podávání L-karnitinu při řešení postdialyzačního syndromu uremických pacientů podstupujících běžný hemodialyzační postup.
Patentová přihláška WO 9907419 podaná jménem Gupta popisuje přípravek pro dialýzu obsahující účinné množství alespoň jednoho vitaminu vybíraného ze skupiny sestávající z kyseliny listové, vitaminu B6, thiaminu, vitaminu B-|2 a případně vitaminu C a/nebo karnitinu. Účelem těchto preparátů je kompenzování ztráty vitaminů, ke kterým u pacientů podstupujících hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu dochází. Účinná množství jsou uvedena v popisu. V případě volného L-karnitinu je množství menší než 50 pmol.l·1 specifikováno pro dialyzované pacienty při každém dialyzačním zákroku k prevenci nedostatku vitaminu a karnitinu. Přednost se dává koncentračnímu rozmezí od 50 do 300 pmol.l1. Množství L-karnitinu přítomného v roztocích popisovaných Guptou je tedy nižší než množství nezbytné k tomu, aby L-karnitin působil jako osmotický prostředek.
Výhod používání L-karnitinu nebo jednoho z jeho alkanoylderivátů tak, jak jsou definovány výše, je mnoho. Záměna glukózy L-karnitinem nebo jedním z jeho alkanoylderivátů eliminuje nepříznivé účinky popisované výše. Karnitiny (je míněn L-karnitin nebo jeho alkanoylderiváty podle definice vynálezu popisované výše) jsou kompatibilní s hydrogenuhličitanovým ústojným roztokem, a tudíž předcházejí nevýhodám roztoků s nižším pH než je fyziologické, tedy pH 5,0 nebo 5,5, typické pro roztoky glukózy.
Navíc je používání karnitinů, zvláště L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu v porovnání s jinými známými osmotickými prostředky výhodné, protože karnitiny nejsou toxické, a v dávkách popsaných dále jsou dobře tolerovanými látkami bez nepříznivých účinků. Na rozdíl od aminokyselin nehrají karnitiny žádnou roli v proteinovém metabolismu a nezhoršují tak dusíkovou zátěž uremických pacientů. Co se týká rozdílu proti vysokomolekulárním osmotickým prostředkům, výhoda je bezprostřední: karnitiny jsou přirozené látky přítomné v živých organismech, zvláště u savců, včetně lidí. Z tohoto důvodu je eliminováno riziko zavedení xenobiotických látek do těla.
Použití karnitinů jako osmotických prostředků navíc vybavuje dialyzované pacienty velkým množstvím L-karnitinu nezbytného ke kompenzaci jeho ztrát, které nastávají během dialyzačního zákroku. Co se týká hodnot hladiny karnitinů pacientů podstupujících CAPD, viz Kidney Int., 49, (1), 158 - 162, Ieden1996, a Perit. Dial. Int., 13, dodatek 2, 1993.
Další výhodou aplikace zde popisovaného vynálezu je, že karnitin, pokud se používá jako osmotický prostředek, nejen, že kompenzuje ztráty karnitinů, ale je také schopen vyvolávat terapeutické účinky v řadě nemocnění spojených s renální nedostatečností, jako například onemocnění popsané ve výše zmiňovaných patentech.
Nyní bude vynález popsán podrobněji se zřetelem na příklady. Další předměty zde popisovaného vynálezu budou odborníkům z oboru zřejmé i s jejich výhodami, které tento vynález má.
·· *··» • φ φ φφφ φ φ • · φ φ ·· ··· ·
- 13 ·' Φ*Φ· ·· φ» • φ · φ φ • φ · φ φ · • •·· ·· φ· φ
φ • ΦΦ
Podrobný popis vynálezu
Nižším alkanoylem se míní acylová skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, přednostně se 2 až 6 atomy, jako je například acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, 2-methylbutyryl, 2,2-dimethylpropionyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl a všechny jejich možné isomery.
Zde popisovaný vynález uvádí využívání karnitinů jako vnitřních komplexních solí. Pokud se to zdá vhodné, lze použít jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelnou solí L-karnitinu nebo derivátem alkanoyl-L-karnitinu se míní jakákoliv sůl tohoto derivátu s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou farmakologům a odborníkům ve farmaceutické technologii dobře známy.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinů, avšak nejen výhradně těchto jsou chlorid, bromid, orotát, kyselý aspartát, kyselý citran, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, maleinát, kyselý maleinát, kyselý šťavelan, kyselý síran, glukofosfát, vínan a kyselý vínan. Mezi sole, kterým se dává přednost patří fumarát, aspartát, citran a maleinát.
Předmětem vynálezu zde popisovaného jsou také roztoky pro peritoneální dialýzu, a to jak ve formě roztoků připravených k přímému použití, tak roztoků ve formě koncentrátů, které se v okamžik potřeby ředí a které obsahují osmotický prostředek podle předloženého vynálezu.
Dávky, dávkování a léčebný režim obecně budou stanoveny lékařem podle jeho znalostí případu, pacientova stavu a rozsahu léčeného onemocnění.
• ti titititi ti titi • titititi
- 14 • ti titititi • ti · • ti • ti • ti ti titititi titi
V prvém řešení, kterému se dává přednost ve zde popisovaném vynálezu, se používá vnitřní komplexní sůl L-karnitinu.
V druhém řešení, je karnitin přítomen ve formě sole s kyselinou fumarovou. I když si přihlašovatel nepřeje, aby na tento případ byla vázána nějaká teorie, věří, že fumarát může být zvláště výhodný jako látka dodávající dialyzovanému pacientovi energii. Ve skutečnosti je fumarát energetickou látkou, která je vhodná k léčbě ischemických orgánů. Přihlašovatel prokázal účinnost fumarátu L-karnitinu při léčbě ischemie orgánů, zvláště při ischemickém onemocnění srdce, jak to popisuje patentová přihláška 99RM0003328, zde uvedená jako odkaz.
Ve třetím řešení zde popisovaného vynálezu se používá kombinace Lkarnitinu s acetyl-L-karnitinem. Tato kombinace je navíc výhodná pro dodávání přídavného acetyl-L-karnitinu pacientovi.
Při popisu možných řešení vynálezu je karnitinem míněn L-karnitin jako vnitřní komplexní sůl; nebo jako sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou tak, jak to je popsáno výše, a to samotný nebo v kombinaci s jedním alkanoylderivátem ve formě vnitřní komplexní sole, nebo jako sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo jedním z jeho alkanoylderivátů jako vnitřní komplexní sůl nebo sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
V jednom řešení předloženého vynálezu se karnitin použitý jako osmotický prostředek bere jako celková náhrada za glukózu.
Koncentrace karnitinů musejí být dostačující na to, aby působily jako osmotický prostředek a počítá se s použitím koncentrace až do fyziologicky tolerovatelného maxima. Rozumí se, že koncentrace karnitinů musí být taková, aby zabezpečovala postačující účinek k takovému použití, se kterým se v tomto vynálezu počítá. Za dostatečné se předpokládá zvláště ♦ · ·· ♦ • · • · · · • · ♦ ♦ · · ·· ·«·· • * • · ·♦ ·* • · · « * • · » · ··«· dostatečné natolik, aby bylo dosaženo terapeutického účinku v souvislosti s peritoneální dialýzou.
Pokud není jinak specifikováno, koncentrace se rozumějí jako koncentrace v jednotkách hmotnosti na objem (hmotn./obj.).
Příklady koncentrací jsou přibližně 0,5 až přibližně 10 %, přednostně přibližně 0,7 až přibližně 7 % a nejlépe přibližně 1 až 5 %. V typickém případě podle předloženého vynálezu jsou koncentrace karnitinu takové, které se běžně používají u glukózy v komerčních preparátech, jmenovitě od 1,5 do 4,25 %.
Je pochopitelné, že odborníci z oboru budou schopni stanovit účinné koncentrace podle typu použitého roztoku. Příkladem jsou koncentrace počínající přibližně u 0,5 %.
Pokud je to požadováno, může být karnitin použit jako částečná náhrada za glukózu. Odpovídající koncentrace karnitinu a glukózy lze volně měnit za předpokladu, že se docílí dostatečného účinku co se týká použití podle předloženého vynálezu. Příklady kombinací s glukózou jsou 4,0 % glukózy + 0,25 % karnitinu; 1,0 % glukózy + 0,5 % karnitinu; 0,5 % glukózy +1,0 % karnitinu; 0,25 % glukózy + 4,0 % karnitinu. Přednost se dává kombinaci 0,5 % glukózy s 1,0 % karnitinu.
Další možná řešení vynálezu spočívají v kombinaci karnitinu jako osmotického prostředku s dalšími známými osmotickými prostředky; přednost se například dává kombinacím s aminokyselinami, které jsou již na trhu, nebo s dipeptidy a/nebo polypeptidy podle výše uvedených patentů.
0« ··*·
- 16 • ·
00 0
000· • · · • · · ·· • · · • · · ·« ··· «0 ··
0 0 · ♦ * · • 0 · • ♦ · • 0 ·· · ·
Jedním ze zvláště výhodných řešení je použití karnitinu v dvojitých sáčcích popisovaných v patentu DE 19748290, které používají hydrogenuhličitanový ústojný roztok. Vhodné je také zvýšení dávky karnitinu, zvláště L-karnitinu, v roztocích popisovaných ve WO 9907419 až do koncentrace, která je účinná jako osmotický prostředek.
Při jiném možném řešení se používá osmotický prostředek podle předloženého vynálezu v kombinaci s osmotickými prostředky popsanými v americkém patentu US 5,827,820 podaném jménem Baxter International Inc.
S použitím osmotického prostředku podle předloženého vynálezu se také počítá v kombinaci s vysokomolekulárními osmotickými prostředky, které jsou například popisovány ve výše citovaných odkazech, zvláště s ikodextrinem.
Ve zvláštním řešení podle předloženého vynálezu se k roztoku pro peritoneální dialýzu přidává povrchově aktivní látka běžně v tomto oboru používaná. Zmínit seje možné o palmitoyl-L-karnitinu.
Jedním specifickým předmětem předloženého vynálezu je roztok pro mediciinální použití charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je Lkarnitin a/nebo jeho alkanoylderiváty, ve kterých je alkanoyl přímý nebo rozvětvený alifatický zbytek se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole. Zvláštním předmětem předloženého vynálezu je roztok pro peritoneální dialýzu.
• ·
- 17 • · · · • · ♦ ·· « ·· • ♦ * φ · · ·· • · · · · ·· ·*« ·· ·♦ • Φ · ·
9 9
9 · * • · · • · 9999
S ohledem na průmyslové využití, budou se roztoky, které jsou předmětem předloženého vynálezu, ukládat do vhodných zásobníků pro peritoneální dialýzu, obecně sáčků vyrobených z vhodného materiálu kompatibilního s požadavky medicíny. Zásobníky pro peritoneální dialýzu odborníci znají a nevyžadují zvláštní popis; čtenář se odkazuje na speciální literaturu a obecné znalosti technického oboru, do kterého vynález patří. Příklady jsou sáčky s jednou komorou nebo více komorami, např. dvojitou komorou nebo oddělené sáčky obsahující různé roztoky, které se smísí v čas potřeby za použití automatického zařízení. Zásobníky na peritoneální dialýzu obsahující roztok podle předloženého vynálezu jsou kryty ochranou předložené patentové přihlášky.
Zde popisovaný vynález bude nyní dále popsán pomocí pokusných zkoušek umožňujících zavedení řešení, kterému se dává přednost. Zcela se rozumí, že ekvivalentní řešení v rámci předloženého vynálezu lze zavést osobou mající v této oblasti zkušenost, závisející pouze na jejích obecných znalostech, i způsoben pokus-omyl, bez jakéhokoliv dalšího odkazu na tuto část předloženého vynálezu.
Transportní studie in vitro
Převod tekutiny in vitro byl prováděn s použitím trubiček sestávajících ze semipermeabilních celulosových membrán obsahujících různé dialyzační roztoky.
Ústojné roztoky byly přidávány se vzestupnými koncentracemi karnitinů (0,55; 1,0 a 1,5 %) v hydrogenuhličitanovém ústojném roztoku (30 mM) a NaCl (100 mM) o pH 7,2. Jako referenční roztok byl použit 1,5 % roztok glukózy.
··
0 9
9 «
• 0
9999 ·»«·
9 • ··· « · • · ··
9 ···« • 0 · • · * » · • · · ···· ··
999
Složení ústojného roztoku je toto: sodík 134 mmol.l'1, vápník 1,75 mmol.l'1, hořčík 0,5 mmol.l'1. Roztoky obsahující glukózu byly tlumeny na pH 5,5 35 mmol.l'1 L-mléčnanem. Roztoky obsahující karnitin byly tlumeny stejně jako u glukozových roztoků na pH 7,0 až 7,6 34 mmol.l'1 hydrogenuhličitanem. Do trubiček bylo uloženo deset ml různých dialyzačních roztoků a hadice byly ponořeny do 1 litrového děleného válce naplněného 0,9 % roztokem NaCI. Za použití infuzního čerpadla byla solná lázeň recyklována rychlostí 500 ml.min'1přímým průtokem podél hlavní osy dialyzační trubičky. Množství tekutiny regenerované uvnitř trubičky bylo stanoveno vážkově po odstranění tekutiny lpějící na stěnách membrány listem absorbčního papíru. Potom byla trubička vložena zpět do válce a podrobena postupnému měření hmotnosti po 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 a 360 minutách.
Tabulka 1 udává hodnoty vzrůstu hmotnosti tekutiny regenerované z dialyzačního roztoku v průběhu času.
Tabulka 1
Transport tekutiny vyvolaný 10 ml tekutiny obsahující různé koncentrace karnitinů a glukózy.
| Čas | 0,5 % karnitin | 1,0 % karn iti n | 1,5 % karnitin | 1,5 % glukóza |
| (min) | (g tekutiny) | (g tekutiny) | (g tekutiny) | (g tekutiny) |
| 15 | 0,02±0,01 | 0,07±0,02 | 0,10±0,01 | 0,09±0,02 |
| 30 | 0,06±0,01 | 0,13±0,02 | 0,26±0,03 | 0,19±0,03 |
| 45 | 0,10±0,03 | 0,20±0,03 | 0,30±0,02 | 0,27±0,02 |
| 60 | 0,12±0,02 | 0,22±0,03 | 0,35±0,04 | 0,31±0,04 |
| 90 | 0,17±0,03 | 0,33±0,03 | 0,48±0,04 | 0,41 ±0,04 |
| 120 | 0,19±0,02 | 0,36±0,03 | 0,54±0,04 | 0,47±0,04 |
| 180 | 0,21±0,03 | 0,42±0,04 | 0,66+0,04 | 0,54±0,04 |
| 240 | 0,27±0,02 | 0,49±0,03 | 0,77±0,05 | 0,59+0,04 |
| 300 | 0,29±0,02 | 0,51±0,03 | 0,77±0,04 | 0,63±0,05 |
| 360 | 0,27±0,03 | 0,48±0,04 | 0,74±0,05 | 0,62±0,04 |
»· ···· ·* ··»· ·· 1 • · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· · · · ·· · · · ·
Uvedené hodnoty jsou středními hodnotami (n = 3) ± stř.odch. ze 3 různých pokusů.
Hmotnost dialyzační trubičky se postupně s časem zvyšuje jako funkce různých koncentrací karnitinu. Asymptoty je dosaženo u všech zkoumaných koncentrací ve 240 minutě. Trend vzorků obsahujících 1,5 % glukózy je srovnatelný se vzorky obsahujícími 1,5 % karnitinu.
Pokusy in vivo
Pokusy peritoneální dialýzy byly prováděny na samcích krys o hmotnosti 500 až 600 g chovu Sprague-Dawley (Charles River) chovaných při standardní výživě s vodou ad libitum. Zvířata dostala anestezi intraperitoneální injekcí inaktinu (100 mg.kg'1) a byla umístěna na operační stůl při řízené teplotě. Zvířata byla podrobena tracheostomii při zavedené kanyle medicinální silikonové hadičky z PE50 do levé krční vény. Třicet minut po podání anesteze dostávala zvířata během pokusu infuzi fyziologického roztoku rychlostí 2,3 ml.h'1. Dialyzační roztok (15 ml) byl po předehřátí na 37 °C inokulován 1 hodinu po podání anestetika kanylou s teflonovou jehlou 15 do peritoneální dutiny. Množství injikované tekutiny bylo stanoveno vážením stříkačky na elektronické váze před a po vstříknutí tekutiny. Na konci každé periody analýzy (2, 4 a 6 hodin) byly krysám provedeny incize břicha akusektorem a všechna tekutina obsažená v peritoneu byla odsáta 1 ml stříkačkou. Po odstranění povrchové tekutiny byla střeva opatrně z břišní dutiny vytažena k odebrání zbytkové tekutiny na dorsální stěně. Odebraná tekutina byla shromážděna v kádince a zvážena. Změny hmotnosti v porovnání s časem 0 představují množství tekutiny zregenerované z peritoneálního injikovaného roztoku.
- 20 Podle výše popsaného pokusného modelu byla provedena řada pokusů in vivo za účelem vyhodnocení transportní schopnosti různých dialyzačních tekutin obsahujících karnitin.
K výpočtu procentního vzrůstu objemu u každého zvířete byly použity hodnoty odpovídající počáteční a konečné hmotnosti tekutiny odebrané z peritonea zvířat v různém období pokusu.
Tabulka 2 předkládá hodnoty pokusu, u kterého byla jako dialyzační tekutina použita glukóza v různých koncentracích (1,5; 2,5 a 4,25 %). Tyto hyperosmolární roztoky jsou našimi kontrolními hodnotami, protože se obecně používají v klinické praxi.
• · • · · · • ·
- 21 Tabulka 2
Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální dialýze s 15 ml roztoku obsahujícího různé koncentrace glukózy
| Roztoky | % zvětšení objemu (2 h) | % zvětšení objemu (4 h) | % zvětšení objemu (6 h) |
| 1,5 % glukóza | 21,1±1,5 | 21,5±1,9 | 21,7±1,6 |
| 2,5 % glukóza | 35,2±1,4 | 35,9±1,3 | 36,8±1,5 |
| 4,25 % glukóza | 59,8±1,6 | 60,5+1,7 | 59,1±1,6 |
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.
Glukóza ve všech použitých koncentracích způsobuje vzrůst intraperitoneálního objemu tekutiny, který končí po prvních 2 hodinách. Po 4 a 6 hodinách zůstává objem tekutiny v peritoneu v podstatě konstantní.
Stejný pokus byl proveden za použití vzestupných koncentrací karnitinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
- 22 φφ ·· • · φ · φ · ·
Tabulka 3
Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální dialýze s 15 ml roztoku obsahujícího různé koncentrace karnitinu
| Roztoky | % zvětšení objemu (2 h) | % zvětšení objemu (4h) | % zvětšení objemu (6 h) |
| 1,5 % karnitin | 25,8±1,3 | 22,5±1,6 | 25,3±1,4 |
| 2,5 % karnitin | 38,1±1,4 | 37,3±1,4 | 38,5±1,6 |
| 4,25 % karnitin | 61,5±1,5 | 64,1±1,8 | 62,3±1,9 |
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.
I karnitin prokazuje, že je dobrým osmotickým prostředkem, a to alespoň tak dobrým jako glukóza. Procentní vzrůst intraperitoneální tekutiny je poněkud větší než u glukózy. Regenerace tekutiny roztokem obsahujícím karnitin je i v tomto případě rychlá a dosahuje vrcholové hodnoty během 2 hodin, nevykazujíc žádný další vzrůst objemu v dalších pozorovacích bodech (4, 6 h).
Po potvrzení aktivity karnitinu jakožto osmotického prostředku při peritoneální dialýze in vivo jsme provedli řadu pokusů s použitím karnitinu ve směsích s glukózou nebo amiokyselinami (aa), udržujíc celkové procentní složení osmolitů na hodnotě 1,5 %. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
· ···· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
- 23 Tabulka 5 na druhé straně uvádí složení použitých aminokyselin. Složení roztoku aminokyselin je optimální složení k minimalizaci metabolické acidozy, která může nastat, v případě použití takových roztoků.
• · · · · • ♦ · ···· • · • · ftft « ftft • · · · · ft
- 24 Tabulka 4
Procentní změny objemu tekutiny odebrané krysám podrobeným peritoneální
| dialýze s 15 ml aminokyselin (aa) | roztoku obsahujícího různé směsi karnitinu, glukózy a | ||
| Roztoky | % zvětšení objemu (2 h) | % zvětšení objemu (4 h) | % zvětšení objemu (6 h) |
| 1,5 % karnitin | 25,8±1,3 | 22,5±1,6 | 25,3±1,4 |
| 1,5 % glukóza | 21,1±1,5 | 21,5±1,9 | 21,7±1,6 |
| 1,0+0,5 % kar+glu | 25,6±1,6 | 28,4±1,6 | 27,6±1,5 |
| 0,5+1,0 % kar+aa | 24,6±1,2 | 26,4+1,3 | 25,3±1,2 |
| 0,8+0,7 % kar+aa | 23,1±1,5 | 24,5±1,4 | 26,0±1,5 |
| 1,0+0,5 % kar+aa | 25,9±1,5 | 28,4±1,5 | 33,8±1,4 |
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty (n = 3) ± stř. odch.
Hodnoty tekutiny odebrané po prvních dvou hodinách jsou srovnatelné u všech zkoumaných roztoků v rozmezí od 21,7 do 25,9 %. Tento vzrůst navíc zůstává konstantní i v dalších pozorovacích bodech (4 a 6 h) u všech roztoků, vyjma tendence zvyšování v případě roztoku obsahujícího kar + aa (1,0 + 0,5%).
| - 25 - Tabulka 5 Složení roztoku obsahujícího aa | ·*··♦: .··.:··· .··..·· • · · · ··· · j e • 4 4 4 4 44·· · • · ♦ ·· · ··· • 444 ·· ·· ··· ·♦ ··· |
| aminokyselina | koncentrace (mg %) |
| leucin | 74-112 |
| valin | 100-151 |
| threonin | 47-71 |
| isoleucin | 61 -92 |
| lysin.HCl | 55-83 |
| histidin | 52-78 |
| methionin | 32-48 |
| fenylalanin | 42-62 |
| tryptofan | 20-30 |
| alanin | 68-103 |
| prolin | 43-65 |
| arginin | 60-113 |
| glycin | 36-55 |
| serin | 48-72 |
| ty ros i n | 20-35 |
| aspartát | 55-83 |
| glutamát | 55-83 |
| fenylalanin/tyrosin | 1,3-3,0 |
| vytvořené/neutralizační kyseliny | 1 -2,2 |
| esenciální/celkové | 0,4-0,7 |
Následující příklady objasňují vynález dále.
* · · · ·
- 26 Příklad 1
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l |
| vápník | 1,75 | mmol.l |
| hořčík | 0,5 | mmol.l |
| chlorid | 103,5 | mmol.l' |
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol.l' |
| L-karnitin | 1,5 | % |
Příklad 2
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l |
| vápník | 1,75 | mmol.l |
| hořčík | 0,5 | mmol.l |
| chlorid | 103,5 | mmol.l |
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol.l |
| L-karnitin | 2,5 | % |
Příklad 3
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol |
| vápník | 1,75 | mmol |
| hořčík | 0,5 | mmol |
| chlorid | 103,5 | mmol |
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol |
| L-karnitin | 4,25 | % |
- 27 ·*♦ · • to • · to to ♦ to φ · · to ··· • · · · « to · to · · ···· «· ♦ · · · ·
Příklad 4
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l'1 |
| vápník | 1,75 | mmol.l'1 |
| hořčík | 0,5 | mmol.l·1 |
| chlorid | 103,5 | mmol.l'1 |
| mléčnan | 35,0 | mmol.l'1 |
| L-karnitin | 1,0 | % |
| glukóza | 0,5 | % |
Příklad 5
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l |
| vápník | 1,75 | mmol.l |
| hořčík | 0,5 | mmol.l |
| chlorid | 103,5 | mmol.l |
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol.l |
| L-karnitin | 1,0 | % |
Směs aminokyselin jako v tabulce 5 0,5 %
Příklad 6
Roztok pro dvousáčkovou peritoneální dialýzu
| Sáček 1 | ||
| sodík | 193,0 | mmol.l |
| vápník | 1,75 | mmol.l |
| hořčík | 0,5 | mmol.l |
| chlorid | 103,5 | mmol.l |
| mléčnan | 35,0 | mmol.l' |
| glukóza | 0,5-4,0 | % |
| Sáček 2 | ||
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol.l' |
| L-karnitin | 4,0-0,5 | % |
• A · · · · » * · A · ·
- 28 Příklad 7
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l'1 |
| draslík | 2,0 | mmol.l'1 |
| vápník | 1,75 | mmol.l·1 |
| hořčík | 0,5 | mmol.l'1 |
| chlorid | 105,5 | mmol.l'1 |
| hydrogenuhličitan | 34,0 | mmol.l'1 |
| L-karnitin | 1,5-4,25 | % |
Příklad 8
Roztok pro peritoneální dialýzu
| sodík | 134,0 | mmol.l'1 |
| draslík | 2,0 | mmol.l'1 |
| vápník | 1,75 | mmol.l'1 |
| hořčík | 0,5 | mmol.l1 |
| chlorid | 105,5 | mmol.l'1 |
| mléčnan | 35,0 | mmol.l'1 |
| L-karnitin | 0,5-4,0 | % |
| glukóza | 4,0-0,5 | % |
·· ·«»· • 4 444« ·· ·* ♦ »· · !* i • 4 444 · · ’
4 · · · 4
4 9 4 4 4 <4 44« «♦ 4444
Claims (29)
- Patentové nároky - původní1. Použití L-karnitinu a/nebo jeho alkanoylderivátů, ve kterých je alkanoyl přímou nebo rozvětvenou alifatickou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě farmaceuticky přijatelné sole, jako osmotického prostředku roztoků k medicinálnímu využití.
- 2. Využití podle nároku 1, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem L-karnitin.
- 3. Využití podle nároku 1, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem acetyl-L-karnitin.
- 4. Využití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem kombinace L-karnitinu a alespoň jednoho z jeho alkanoylderivátů.
- 5. Využití podle nároku 4, ve kterém je alkanoylderivátem acetyl-L-karnitin.
- 6. Využití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, nebo buď 4 nebo 5, ve kterém je v roztoku pro medicinální použití zkombinován alespoň jeden další osmotický prostředek.
- 7. Využití podle nároku 6, ve kterém je osmotickým prostředkem glukóza.·· »a»a • · 9 99 99 • • A9 *A« ·« AA»A • A • AAAAAAA » A A A • A « ·A · «A · · • · · «Α 999·
- 8. Využití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém se jmenovaný roztok pro medicinální použití používá pto perotoneální dialýzu.
- 9. Roztok pro medicinální použití charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin a/nebo jeden nebo více alkanoylderivátů Lkarnitinu, ve kterých je alkanoylem přímá nebo rozvětvená skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
- 10. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin a/nebo jeden nebo více alkanoylderivátů Lkarnitinu, ve kterých je alkanoylem přímá nebo rozvětvená skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
- 11. Roztok podle nároku 10, ve kterém je osmotickým prostředkem L-karnitin v kombinaci alespoň s jedním z jeho alkanoylderivátů, ve kterých je alkanoylem přímá nebo rozvětvená alifatická skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
- 12. Roztok podle nároku 11, ve kterém je jmenovaným alkanoylderivátem acetyl-L-karnitin, případně ve formě sole s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
- 13. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, ve kterých se jmenovaná farmaceuticky přijatelná sůl vybírá ze skupiny obsahující fumarát, aspartát, citran a maleinát.·· ·»··- 31
- 14. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13 ve formě koncentrátu.
- 15. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, ve kterém je jmenovaným osmotickým prostředkem L-karnitin v koncentraci 1,5 % hm./obj.
- 16. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, ve kterém jmenovaný osmotický prostředek sestává z kombinace L-karnitinu a dalšího osmotického prostředku.
- 17. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci sahající přibližně od 0,5 do přibližně 10 % hm./obj.
- 18. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci sahající přibližně od 0,7 do přibližně 7 % hm./obj.
- 19. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci sahající přibližně od 1 do přibližně 5 % hm./obj.
- 20. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci přibližně 1,5 % hm./obj.
- 21. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci přibližně 2,5 % hm./obj.• ·- Χά
- 22. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je L-karnitin v koncentraci přibližně 4,25 % hm./obj.
- 23. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-karnitinu v koncentraci 1,0 % hm./obj. a glukózy v koncentraci 0,5 % hm./obj.
- 24. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-karnitinu v koncentraci 0,5 % hm./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 1,0 % hm./obj.
- 25. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-karnitinu v koncentraci 0,8 % hm./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 0,7 % hm./obj.
- 26. Roztok pro peritoneální dialýzu charakterizovaný tím, že osmotickým prostředkem je kombinace L-karnitinu v koncentraci 1,0 % hm./obj. a směsi aminokyselin v koncentraci 0,5 % hm./obj.
- 27. Roztok podle kteréhokoliv z nároků 24 až 26, ve kterém má směs aminokyselin následující složení:·· • « • · • ··· • · • · ·»* >• · • · ···· • · · ·* ·· • · ···· ·· • · ·· ·*··
aminokyselina koncentrace (mg %) leucin 74-112 valin 100-151 threonin 47-71 isoleucin 61 -92 lysin.HCI 55-83 histidin 52-78 methionin 32-48 fenylalanin 42-62 tryptofan 20-30 alanin 68-103 prolin 43-65 arginin 60-113 glycin 36-55 serin 48-72 tyrosin 20-35 aspartát 55-83 glutamát 55-83 fenylalanin/tyrosin 1,3-3,0 vytvořené/neutralizační kyseliny 1 -2,2 esenciální/celkové 0,4-0,7 - 28. Roztok pro peritoneální dialýzu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obsahující palmitoyl-L-karnitin jako povrchově aktivní látku.
- 29. Zásobník pro peritoneální dialýzu obsahující roztok podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IT1999/000317 WO2001026649A1 (en) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Use of l-carnitine and its alkanoyl derivatives as osmotic agents in solutions for medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021063A3 true CZ20021063A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ303870B6 CZ303870B6 (cs) | 2013-06-05 |
Family
ID=11333127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021063A CZ303870B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Vyuzití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátu jako osmotických prostredku v roztocích pro medicinální vyuzití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6822002B1 (cs) |
| EP (1) | EP1220670B1 (cs) |
| JP (1) | JP4638106B2 (cs) |
| KR (1) | KR100642731B1 (cs) |
| AT (1) | ATE336243T1 (cs) |
| AU (1) | AU1073400A (cs) |
| CA (1) | CA2386826C (cs) |
| CY (1) | CY1106203T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303870B6 (cs) |
| DE (1) | DE69932860T2 (cs) |
| DK (1) | DK1220670T3 (cs) |
| ES (1) | ES2270620T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046090B (cs) |
| HU (1) | HUP0203441A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003635A (cs) |
| PL (1) | PL213131B1 (cs) |
| PT (1) | PT1220670E (cs) |
| SI (1) | SI1220670T1 (cs) |
| SK (1) | SK288072B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001026649A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770148B1 (en) | 1998-12-04 | 2004-08-03 | Baxter International Inc. | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins |
| ITRM20010337A1 (it) * | 2001-06-14 | 2002-12-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Soluzione per la conservazione e perfuzione di organi in attesa che vengano trapiantati. |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| US7053059B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-05-30 | Baxter International Inc. | Dialysis solutions with reduced levels of glucose degradation products |
| ITRM20040346A1 (it) | 2004-07-13 | 2004-10-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della l-carnitina per il trattamento di patologie cardiovascolari. |
| JP2006075195A (ja) * | 2004-09-07 | 2006-03-23 | Jms Co Ltd | Ｌカルニチン含有腹膜透析液 |
| TWI388318B (zh) * | 2005-03-10 | 2013-03-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 具有改良之生物相容性的含有肉毒鹼之腹膜透析溶液 |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| RU2426561C2 (ru) * | 2006-01-30 | 2011-08-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способы и устройство для перитонеального диализа |
| US8876753B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-11-04 | The Regents Of The University Of California | Peritoneal dialysis methods and apparatus |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| ES2396650B2 (es) * | 2011-07-21 | 2013-07-16 | Universidad Complutense De Madrid | Uso de una composición en la elaboración de una solución de diálisis para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares mediante diálisis peritoneal. |
| TWI454287B (zh) * | 2012-11-21 | 2014-10-01 | Taipei Veteran General Hospital | 治療纖維化之透析液 |
| US9539411B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-01-10 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Deconstructable endoluminal devices and related systems and methods |
| CN103330715B (zh) * | 2013-07-01 | 2015-09-02 | 华仁药业股份有限公司 | 一种抗腹膜纤维化的腹膜透析液 |
| CN103463081B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-10-21 | 华仁药业股份有限公司 | 腹膜透析液 |
| DE102015014699A1 (de) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Dialyselösung mit wenigstens einem Osmotikum |
| EP3912656A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-24 | CoreQuest Sagl | Peritoneal dialysis solution |
| EP4029507A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Iperboreal Pharma Srl | Peritoneal dialysis solution for hypertensive subjects |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1120033B (it) * | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
| JPH04320145A (ja) * | 1991-04-19 | 1992-11-10 | Ricoh Co Ltd | ファクシミリ装置 |
| IT1261695B (it) * | 1993-06-02 | 1996-05-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e alcanoil l-carnitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono. |
| IT1283137B1 (it) | 1996-07-09 | 1998-04-07 | Bieffe Medital Spa | Agenti osmotici alternativi e relative soluzioni per dialisi peritoneale |
| JPH1094598A (ja) | 1996-07-31 | 1998-04-14 | Baxter Internatl Inc | 腹膜透析液 |
| US5973004A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-26 | Howard; James R. | L-carnitine, acetyl-L-carnitine, and pantothenic acid or ubiquinone, combined for prevention and treatment of syndromes related to ineffective energy metabolism |
| US6482585B2 (en) * | 1997-04-16 | 2002-11-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Storage and maintenance of blood products including red blood cells and platelets |
| GB9714218D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Allied Therapeutics Ltd | Peritoneal dialysis fluid |
| JPH1149671A (ja) | 1997-08-06 | 1999-02-23 | Baxter Internatl Inc | 腹膜透析液 |
| WO1999007419A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Ajay Gupta | Dialysis solutions containing water soluble vitamins and nutrients |
| JPH1171273A (ja) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Terumo Corp | 腹膜透析液 |
| JPH1171286A (ja) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Terumo Corp | 腹膜透析液 |
| AU2557899A (en) * | 1998-01-15 | 1999-08-02 | Edward Hirschberg | Methods of infusing phytochemicals, nutraceuticals, and other compositions into food products |
-
1999
- 1999-10-11 MX MXPA02003635A patent/MXPA02003635A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 ES ES99954329T patent/ES2270620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 WO PCT/IT1999/000317 patent/WO2001026649A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-11 JP JP2001529439A patent/JP4638106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 SK SK443-2002A patent/SK288072B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 PT PT99954329T patent/PT1220670E/pt unknown
- 1999-10-11 HU HU0203441A patent/HUP0203441A3/hu unknown
- 1999-10-11 DK DK99954329T patent/DK1220670T3/da active
- 1999-10-11 KR KR1020027004552A patent/KR100642731B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 EP EP99954329A patent/EP1220670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 SI SI9930921T patent/SI1220670T1/sl unknown
- 1999-10-11 CA CA2386826A patent/CA2386826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 AU AU10734/00A patent/AU1073400A/en not_active Abandoned
- 1999-10-11 CZ CZ20021063A patent/CZ303870B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 PL PL354414A patent/PL213131B1/pl unknown
- 1999-10-11 AT AT99954329T patent/ATE336243T1/de active
- 1999-10-11 DE DE69932860T patent/DE69932860T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 US US10/110,304 patent/US6822002B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-06 HK HK02106588.3A patent/HK1046090B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-12 US US10/960,938 patent/US7932291B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101485T patent/CY1106203T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02003635A (es) | 2002-10-23 |
| SK288072B6 (sk) | 2013-05-03 |
| AU1073400A (en) | 2001-04-23 |
| DK1220670T3 (da) | 2006-12-18 |
| ATE336243T1 (de) | 2006-09-15 |
| EP1220670A1 (en) | 2002-07-10 |
| EP1220670B1 (en) | 2006-08-16 |
| HK1046090A1 (en) | 2002-12-27 |
| CA2386826A1 (en) | 2001-04-19 |
| CZ303870B6 (cs) | 2013-06-05 |
| SK4432002A3 (en) | 2002-08-06 |
| KR20020038809A (ko) | 2002-05-23 |
| DE69932860T2 (de) | 2007-08-30 |
| US7932291B2 (en) | 2011-04-26 |
| SI1220670T1 (sl) | 2006-12-31 |
| JP2003511413A (ja) | 2003-03-25 |
| HUP0203441A2 (hu) | 2003-03-28 |
| CY1106203T1 (el) | 2011-06-08 |
| PL354414A1 (en) | 2004-01-12 |
| CA2386826C (en) | 2010-04-20 |
| WO2001026649A1 (en) | 2001-04-19 |
| US20050085542A1 (en) | 2005-04-21 |
| KR100642731B1 (ko) | 2006-11-03 |
| JP4638106B2 (ja) | 2011-02-23 |
| PT1220670E (pt) | 2006-10-31 |
| ES2270620T3 (es) | 2007-04-01 |
| PL213131B1 (pl) | 2013-01-31 |
| HUP0203441A3 (en) | 2004-01-28 |
| DE69932860D1 (de) | 2006-09-28 |
| HK1046090B (zh) | 2007-06-29 |
| US6822002B1 (en) | 2004-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021063A3 (cs) | Vyuľití L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů jako osmotických prostředků v roztocích pro medicinální vyuľití | |
| EP0456806B1 (en) | Histidine buffered peritoneal dialysis solution | |
| AU2010234206B2 (en) | Hemodialysis and peritoneal dialysis solutions comprising one or more creatine compounds | |
| CA2129998C (en) | Improved amino acid solutions for treatment of peritoneal dialysis patients | |
| JP2013516463A5 (cs) | ||
| JP4364307B2 (ja) | Ｌ―カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物 | |
| KR101434329B1 (ko) | 체온 저하 억제제 | |
| JP2004149495A (ja) | 電解質代謝および酸塩基平衡を管理する方法 | |
| JPH1171273A (ja) | 腹膜透析液 | |
| Lameire et al. | Peritoneal dialysis solutions containing glycerol and amino acids | |
| TWI227672B (en) | Solutions for medical use containing L-carnitine and its alkanoyl derivatives as osmotic agents | |
| US7235589B2 (en) | Method of treating patients undergoing kidney dialysis | |
| US11964087B2 (en) | Peritoneal dialysis solution | |
| Misra et al. | Peritoneal Dialysis in Diabetic End-Stage Kidney Disease | |
| JP3643879B2 (ja) | 電解質輸液組成物 | |
| JP2003095937A (ja) | 末梢静脈用輸液 | |
| JP4453193B2 (ja) | 透析用補充製剤 | |
| MXPA98005326A (en) | Compositions for the treatment of renal failure, comprising l-carnosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171011 |