TWI454287B - 治療纖維化之透析液 - Google Patents

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Description

治療纖維化之透析液 【相關申請案】
本申請案主張美國臨時專利申請案第61/729,170號(申請日：2012年11月21日)的優先權，茲將上述申請案的全部內容作為參考資料併入本文。
本發明大抵關於一種用於治療纖維化之透析液，特別是指用於治療腹膜纖維化之透析液。
終生的腹膜透析(PD，peritoneal dialysis)為一腎臟替代性療法，其之使用卻因腹膜纖維化而受限。數個研究顯示高張的葡萄糖溶液不僅對於間皮細胞有毒性[1；2]，亦會促使免疫細胞的細胞凋亡[3]。此外，高溫滅菌過程會產生葡萄糖降解產物(GDPs，glucose degradation products)像是於PD透析液中之甲基乙二醛(MGO，methylglyoxal)、乙醛、甲醛、以及3-去氧葡萄醛酮[4-7]。GDPs具有強氧化特性及毒性，以及可誘發糖化終產物(AGEs，advanced glycosylated end products)[8]。再者，研究已證明MGO，一重要的GDP，於PD透析液中會抑制胰島素訊號路徑，導致內生性活性氧的產生增加以及後續的細胞損傷[9]。研究中已指出2至33 μM的MGO存在於市售以葡萄糖為基底之腹膜透析液中[10；11]。經長期暴露於各種不同GDPs及AGEs後，間皮細胞會進行去分化過程，且隨之產生腹膜纖維化[12-16]。再者，這些慢性發炎部位係與漸進式的腹膜血管新生有關連[16-19]，最終導致PD效率降低。然而，針對該致病過程之治療策略尚未被完全的開發[17]。
本發明基於一非可預期之發現，無論是腹膜內之CB1 R拮抗劑或CB2 R促效劑，於甲基乙二醛(MGO)模式中，可有效改善腹膜纖維化。
因此，於一方面中，本發明提供一種用於治療、預防或降低腹膜纖維化之透析液，包含電解質、滲透劑、生理可接受之pH溶液及藥學有效劑量之CB1 R拮抗劑或CB2 R促效劑。
於另一方面中，本發明亦提供一種CB1 R拮抗劑或CB2 R促效劑於製造用於治療、預防或降低腹膜纖維化之藥劑的用途。
本發明之該等及其他方面，可藉由以下之較佳具體實施例之 描述以及搭配之後的圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但皆不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
本發明前述發明內容以及之後的實施方式，可配合所附之圖式以更容易理解。圖式中：圖1顯示於大鼠以MGO誘發的腹膜纖維化。大鼠腹膜組織(a-d)[比例尺：100 μm]的梅生(Masson’s)三色染色圖。型態測量分析顯示隨著劑量增加，而使得腹膜厚度顯著增加(劑量依存方式)(e)，以及於較高濃度的MGO(6-12 mM)(f)時，導致表面的間皮細胞顯著的損失。數據以平均值±SEM(每組n=6)之方式呈現。縮寫：PDF：腹膜透析液(peritoneal dialysis fluid)。
圖2顯示於大鼠中CBR配體可改善MGO誘發的腹膜纖維化情形。大鼠腹膜組織之梅生三色染色及型態測量分析顯示MGO誘發的腹膜增厚可顯著的被CB1 R拮抗劑(AM281)治療(a-d)或被CB2 R促效劑(AM1241)治療(e-h)[比例尺：100 μm]所減緩。數據以平均值±SEM(每組n =6)之方式呈現。縮寫：PDF：腹膜透析液。
圖3顯示MGO所誘發的間皮細胞分離(a)及血管新生(b)，皆可被 選擇性的CB1 R拮抗劑(AM281)治療所減緩。數據以平均值±SEM(每組n =6)之方式呈現。(c)大鼠腹膜組織之具代表性之PCR結果顯示，經MGO處理而向上調控的TGF-β1、VEGF、及Snail基因表現，可被AM281調降。縮寫：PDF：腹膜透析液；VEGF：血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor)。
圖4提供間皮細胞培養中CBR之表現情形。(a)大鼠腹膜組織、MeT-5A細胞及人類腹膜間皮細胞(HPMC，human peritoneal mesothelial cells)之CB1 R(綠色FITC)以及CB2 R(綠色FITC)的代表性免疫螢光染色圖。(b)經TGF-β1處理後，於MeT-5A細胞中以PCR分析CB1 R及CB2 R之表現情形。
圖5提供選擇性CB1 R拮抗劑(AM281)於培養的間皮細胞上之功效。(a)於MeT-5A及大鼠腹膜間皮細胞(RPMC，rat peritoneal mesothelial cell)培養中，AM281降低TGF-β1所誘發的細胞延長現象。(b)MeT-5A細胞之定量免疫螢光染色分析顯示，於處理AM281後，可保存上皮標記(E-鈣黏素及細胞角質素8/18，綠色FITC)的表現，及抑制第一型膠原蛋白(紅色rhodamine)的合成。(c)MeT-5A細胞之西方墨點分析顯示，AM281可調降TGB-β1所活化的PI3K。
圖6提供選擇性CB2 R促效劑(AM1241)於培養的間皮細胞之功效。數據以平均值±SEM之方式呈現。
除非另有定義，所有本文所用之技術性及科學性術語，對於屬於本發明領域之具有通常知識者而言，皆具有與其所習知者相同意義。
於本文中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」、及「該(the )」包括複數形式，除非文中有清楚指明者。因此，例如，當提及「一樣本」時，包括複數個該等樣本及對該領域具有通常知識者所知之同等物。
本發明非可預期地發現CBR配體對於降低腹膜纖維化具有顯著之效用。尤其於本發明中，於本發明之具體實施例中顯示，MGO誘發的腹膜增厚以及表面間皮細胞之顯著損失，可被CB1 R拮抗劑或被CB2 R促 效劑治療所減緩(圖2)。此一發現對於患有腎衰竭之病患特別有助益，該等病患需要終生之腹膜透析(PD)治療。此種長期之PD療法將可能造成病患暴露於得到腹膜纖維化之風險，其可導致腹膜之壽命變短。因此，本發明不僅提供一可能的治療方法以降低因透析所誘發之腹膜纖維化，同時亦延長PD病患之存活率。
因此，本發明提供一種用於治療、預防或降低纖維化之透析液，包含電解質、滲透劑、生理可接受之pH溶液、及藥學有效劑量之CB1 R拮抗劑或CB2 R促效劑。
第一型大麻受體(CB1 R)存在於腦部中，且其可透過精神藥物大麻或內源性大麻素，像是大麻素(anandamide)，於神經元中調控抑制性神經傳導物質。然而，近來發現CB1 Rs亦存在於非中央神經系統之組織中，且其功能於不同器官中也不相同[4]。第二型之大麻受體(CB2 R)則位於免疫細胞上，且可調節細胞激素之釋放[20；21]。該CBR配體，像是大麻二酚(cannabidiol)，已被證實，當將其長期施予人類時，其具有良好的耐受性，且不具副作用。
本文所使用的「第一型大麻受體(CB1 R)拮抗劑」乙詞係指可選擇性地用以阻斷第一型大麻受體之任何物質或分子。於本發明中，該CB1 R拮抗劑係選自以下組成的群組：5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(SR141716A)、4-[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)1-苯并呋喃-3-羰基]苯甲腈(LY320135)、N-(哌啶-1-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(AM251)、N-(嗎啉-1-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(AM281)、△9-四氫大麻酚(THCV)及其相似物。於本發明之特定實例中，該CB1 R拮抗劑為AM281。
本文所使用的「第二型大麻受體(CB2 R)促效劑」乙詞係指可選擇性地用以活化第二型大麻受體之任何物質或分子。於本發明中，該CB2 R促效劑係選自以下組成的群組：(2-碘-5-硝基苯基)-[1-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]吲哚-3-基]甲酮(AM1241)、(6aR,10aR)-3-(1,1-二甲基丁基)-6a,7,10,10a-四氫-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃(JWH-133)、1-(2,3-二氯苯甲醯)-5-甲氧基-2-甲基-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吲哚(GW-405,833)、 [(1R,2R,5R)-2-[2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛基-2-基)苯基]-7,7-二甲基-4-雙環[3.1.1]庚-3-烯基]甲醇(HU-308)、△9-四氫大麻酚(THCV)、大麻二酚(cannabidiol)及其相似物。於本發明之特定實例中，該CB2 R拮抗劑為AM1241。
本發明之一具體實施例中，該電解質包含鈉離子、鈣離子、鎂離子、及氯離子。本發明中所用之電解質之一實例包含約130-150 mM鈉離子、1-2 mM鈣離子、0-1 mM鎂離子、及90-110 mM氯離子。
本文所使用的「滲透劑」乙詞係一種可於溶液中用於維持滲透壓之藥劑。於本發明中，該滲透劑可選自由：單醣、雙醣、多醣、及胺基酸所組成群組。例如，該藥劑為葡萄糖或葡萄糖衍生的聚合物，像是艾考糊精，其為澱粉衍生的、分支的及可溶於水的一種糊精。
於本發明中，該生理可接受之pH溶液可為具有pH值為4.5至7.5之任何溶液。對於該領域具有通常知識者可理解的是，該溶液可藉由以適用的緩衝劑，像是碳酸氫鹽或乳酸鹽而製得。於一特定實例中，該溶液具有之pH值約為5。
本文所使用的「藥學有效劑量有效量」乙詞係指可有效治療、預防或治療腹膜纖維化之劑量，其可依照施予的方式及治療的情況，包括年齡、體重、症狀、治療效果、施用方式及治療時間調整。
於另一方面中，本發明亦提供一種CB1 R拮抗劑或CB2 R促效劑於製造用於治療、預防或降低腹膜纖維化之藥劑的用途。
本發明進一步藉由以下實施例闡述，其僅用於示例之目的而非用以侷限本發明。
實施例
I.材料及方法
1.動物模式及組織製備
所有動物實驗皆按照台北榮民總醫院之動物試驗委員會之規範進行。五週齡之雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠係購自國立陽明大學實驗動物中心。腹膜透析液(PDF)係依據Hirahara等人[10；22]所述方式製備，其中含有2.5%葡萄糖、100 mmol/L NaCl、35 mmol/L乳酸鈉、2 mmol/L CaCl2 、及0.7 mmol/L MgCl2 ，pH值為5.0。為了測試MGO功效，將含有0、3、6、12 mM MGO(Sigma,St.Louis,MO,USA)之PDF以每kg 50 mL的劑量進行腹腔注射，連續10天。以二甲基亞碸(DMSO，dimethyl sulfoxide)(Sigma,St.Louis,MO,USA)作為MGO之溶劑。為了探討CBR配體之功效，將SD大鼠以含有選擇性的CB1 R拮抗劑，AM281(Alexis Biochemicals,Enzo Life Sciences,Farmingdale,NY,USA)(1 mg/kg/天)或選擇性的CB2 R促效劑，AM1241(Sigma,St.Louis,MO,USA)(1 mg/kg/天)的PDF進行預處理3天，接著以分別含有CBR配體(AM281或AM1241)，以及6 mM MGO之PDF連續處理10天。動物被以含有DMSO之PDF(不含有MGO)處理者當作對照組(每組n=6)。所有動物於試驗結束後於全身麻醉後，以放血方式安樂死。
部分大鼠的腹膜組織被置於-80℃冷凍以進行免疫螢光分析，同時剩餘的組織以中性福馬林溶液進行固定，接著以石蠟包埋，以進行組織學分析。為了進行CBR的免疫螢光染色，將大鼠腦部及脾臟分別作為CB1 R及CB2 R之陽性對照組。為了進行腹膜增厚的量化，從每隻大鼠之四個不同的腹膜位置取下大小為1.0×0.5 cm之腹膜壁層，包括右腹、左腹、右體側、左體側之腹膜。每一個取樣部位，該腹膜厚度為15個平均測量點之平均值。以梅生三色法將組織切片進行染色以量化腹膜纖維化。間皮細胞之數量係以型態測量學方式測定。將蘇木素及伊紅染色的切片以Aperio ScanScope影片掃瞄機(Aperio,San Diego,CA,USA)以最高解析度數位化。從每隻動物的四個不同腹膜區域之每一個腹膜組織切片中取15個點以計算每mm之腹膜表面的間皮細胞平均數。腹膜血管新生係按照Patel et al.[23]所述方式進行量化。吾人以常規方式將6 μm福馬林固定且經石蠟包埋的大鼠腹膜組織切片進行免疫組織化學染色。經以抗α-平滑肌肌動蛋白之一級抗體(Abcam,Cambridge,MA,USA)作用後，將所有切片以聚合物-HRP染色套組(EnVision,Dako,Glostrup,Denmark)進行標記。染色後的切片係以Aperio ScanScope影片掃瞄機以最高解析度數位化。從每隻動物的四個不同腹膜區域之每一個腹膜組織切片中取15個點以計算每mm之腹膜的平均血管數量。
2.細胞培養
MeT-5A人類間皮細胞株係取自美國菌種保藏中心(ATCC(American Type Culture Collection),Manassas,VA,USA)，將之以含有15%胎牛血清(Thermo Scientific,Waltham,MA,USA)、及1%青黴素/鏈黴素/L-麩胺醯胺(Biological Industries,Israel)的DMEM(Biological Industries,Israel)進行培養[24]。人類腹膜間皮細胞(HPMC)的初代培養係按先前技術所述方式製備[25]。所有病患材料皆按台北榮民總醫院之人體試驗委員會之道德行為規範方式執行。
大鼠腹膜間皮細胞(RPMC)之初代培養係從5週齡之雄性SD大鼠中所分離。以腹腔注射方式將胰蛋白酶-EDTA(Gibco,Grand Island,NY,USA)(1.25%；100 mL/kg)注入，接著經2小時作用後抽出。將抽出物以1500 rpm離心10分鐘，以磷酸鹽緩衝液沖洗，接著以含有10%胎牛血清，及1%青黴素/鏈黴素/L-麩胺醯胺之DMEM進行培養。
為了分析CB1 R拮抗劑於間皮細胞之效用，吾人以5 μMAM281預處理MeT-5A細胞及RPMC1小時，接著同時以AM281及TGF-β1(R&D systems,Minneapolis,MN,USA)處理5天，並使用不同的TGF-β1濃度(0.1至1.0 ng/mL)。於CB2 R實驗中，以AM1241替換之，並於MeT-5A細胞及HPMC上測試。
為了進行免疫螢光研究，吾人於玻片角瓶(Lab-Tek II；Nalge Nunc.Naperville,IL,USA)中培養間皮細胞。所用之一級抗體及作用條件皆列於表1中。
以共軛焦LASER顯微鏡(Leica,Wetzlar,Germany)觀察細胞，及以影像處理軟體(AlphaEaseFC 4.0,Alpha Innotech,Santa Clara,CA,USA)分析螢光強度。每個細胞之細胞質螢光強度係以所選擇的細胞質區域之整合密度值(IDV，integrated density value)定義；一影像視野之平均螢光強度被定義為平均密度值(ADV=總IDV/總細胞質區域)。
3.聚合酶連鎖反應及西方墨點分析
為了進行腹膜組織之TGF-β1、VEGF、及Snail的mRNA表現分析，將大鼠的腹膜切除，並與胰蛋白酶一同於37℃培養30分鐘。將間皮組織從腹膜表面刮下收集，以進行反轉錄酶聚合連鎖反應(RT-PCR，reverse transcription-polymerase chain reaction)。於間皮細胞培養中，該CB1 R、CB2 R及第一型膠原蛋白的mRNA表現亦以PCR分析。以TRIzol(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)萃取總RNA，並依照製造商的使用說明，以無RNAse的DNAse(Ambion,Austin,TX,USA)移除污染的基因組DNA。再以用於RT-PCR的SuperscriptTM第一股cDNA合成系統(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，以Oligo(dT)作為引子，由總RNA合成第一股的cDNA。GAPDH則作為對照組。增幅反應係於熱循環機(BIO-RAD,MJ Mini,Hercules,CA,USA)中，以94℃變性30秒、66℃黏合30秒、及72℃延長40秒之週期進行。引子序列係列於表2中。
再以西方墨點分析於MeT-5A細胞中之磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K，Phosphatidyl inositol 3 kinase)活性。將細胞溶解產物進行SDS-PAGE分析， 並以抗PI3K之催化次單位p110(Upstate Millipore,Billerica,MA,USA)或β-肌動蛋白(Amersham Life Science,Buckinghamshire,UK)一級抗體偵測。蛋白專一性之標記係以化學發光法(ECL-套組，Perkin Elmer,Boston,MA,USA)偵測，並以高感度底片(Kodak Biomax Light Film,Rochester,NY,USA)記錄。
4.統計分析
除非另有特別指明，否則連續變數值係以平均值及標準差(SEM)呈現。連續變數係以單因子變異數分析(ANOVA，one-way analysis of variance)比較。係以供Windows之SPSS版本15.0(SPSS Inc.,Chicago,Illinois,USA)進行所有的統計分析。所有機率為雙尾，且p值小於0.05者，被認為具有統計上顯著意義。
II.結果
1. CBR配體於MGO誘發的腹膜纖維化的功效
經10天以含有MGO之PDF進行腹腔注射後，吾人觀察發現大鼠腹膜變白且較不具光澤。經MGO處理大鼠，會以依存劑量方式使得腹膜纖維化惡化，如圖所指之增加的腹膜的漿膜纖維化及間皮之分離(圖1)。CB1 R拮抗劑及CB2 R促效劑之處理，可顯著地緩和腹膜纖維化(圖2)。再者，吾人發現MGO誘發的間皮細胞分離、血管新生、及TGF-β1、VEGF、及Snail的向上調控，皆可被CB1 R拮抗劑處理所減緩(圖3)。
2. CBR配體於間皮細胞之功效
CB1 R及CB2 R皆表現於培養的間皮細胞及大鼠的腹膜間皮組織上(圖4a)。RT-PCR分析顯示於培養的間皮細胞株(MeT-5A)中，外源性TGF-β1對於CBR的量沒有顯著的影響(圖4b)。
在TGF-β1存在下，於培養的間皮細胞中(MeT-5A)，經AM281處理，不僅可藉由保留上皮型態及細胞角質蛋白8/18及E-鈣黏素的表現，以維持上皮的完整性，亦可抑制第一型膠原蛋白之合成(圖5a-圖5b)。再者，AM281可抑制TGF-β1所活化的PI3K(圖5c)。
雖然於低濃度之TGF-β1下(0.01-0.05 ng/mL)，AM1241會傾向抑制培養的HPMCs中之第一型膠原蛋白的合成，但不具統計上顯著差 異(圖6)。當以AM1241處理MeT-5A細胞時，亦可觀察到相似的結果(數據未呈現)。
對於屬於本發明技術領域之具有通常知識者而言，基於於此所提供之說明，且不需進一步闡述，即可將本發明應用至其最廣泛之範疇。因此，所提供之說明及申請專利範圍，應可被理解僅用於示例之目的，而不應以任何方式來侷限本發明之範疇。
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17. Aroeira LS, Aguilera A, Sanchez-Tomero JA, Bajo MA, del PG, Jimenez-Heffernan JA, Selgas R, Lopez-Cabrera M: Epithelial to mesenchymal transition and peritoneal membrane failure in peritoneal dialysis patients: pathologic significance and potential therapeutic interventions. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2004-2013.
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25. Yang AH, Chen JY, Lin JK: Myofibroblastic conversion of mesothelial cells. Kidney Int 2003; 63: 1530-1539.

Claims (9)

  1. 一種用於治療、預防或降低腹膜纖維化之透析液，包含電解質、滲透劑、生理可接受之pH溶液、及藥學有效劑量之第一型大麻受體(CB1 R)拮抗劑，其中該第一型大麻受體(CB1 R)拮抗劑為N-(嗎啉-1-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(AM281)。
  2. 一種用於治療、預防或降低腹膜纖維化之透析液，包含電解質、滲透劑、生理可接受之pH溶液、及藥學有效劑量之第二型大麻受體(CB2 R)促效劑，其中該第二型大麻受體(CB2 R)促效劑為(2-碘-5-硝基苯基)-[1-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]吲哚-3-基]甲酮(AM1241)。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中之任一項之透析液，其中該電解質包含鈉離子、鈣離子、鎂離子、及氯離子。
  4. 如申請專利範圍第3項之透析液，其中該電解質包含130-150mM鈉離子、1-2mM鈣離子、0-1mM鎂離子、及90-110mM氯離子。
  5. 如申請專利範圍第1至2項中之任一項之透析液，其中該滲透劑可為選自由：單醣、雙醣、多醣、及胺基酸所組成群組中之一或多個化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之透析液，其中該滲透劑為葡萄糖或葡萄糖衍生的聚合物。
  7. 如申請專利範圍第1至2項中之任一項之透析液，其中該生理可接受之pH溶液具有4.5至7.5之pH值。
  8. 一種CB1 R拮抗劑於製造用於治療、預防或降低腹膜纖維化之藥劑的用途，其中該CB1 R拮抗劑為N-(嗎啉-1-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(AM281)。
  9. 一種CB2 R促效劑於製造用於治療、預防或降低腹膜纖維化之藥劑的用途，其中該CB2 R促效劑為(2-碘-5-硝基苯基)-[1-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]吲哚-3-基]甲酮(AM1241)。
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