DE60306410T2

DE60306410T2 - Verbesserung des alkoholstoffwechsels

Info

Publication number: DE60306410T2
Application number: DE60306410T
Authority: DE
Inventors: Pekka Heino
Original assignee: REMEDAL Ltd
Current assignee: REMEDAL Ltd
Priority date: 2002-10-14
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2023-10-14
Also published as: CA2501543A1; EP1562576B1; US7666909B2; DE60306410D1; ES2270074T3; WO2004035040A1; EP1562576A1; AU2003268987A1; CN1705476A; CA2501543C; FI20021819A0; CN100459975C; RU2005113980A; US20050182135A1; JP2006507268A; PL374775A1; AU2003268987B2; KR20050050671A; KR100693628B1; ATE330594T1

Description

Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, welche geeignet ist den Alkoholmetabolismus zu steigern und dadurch imstande, nachteilige Auswirkungen des Alkoholgenusses zu vermeiden. Genauer gesagt ist die vorliegende Erfindung auf den Gebrauch von D-Glycerinsäure, ihrer Salze oder ihres Esters zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung des Alkoholmetabolismus gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Bekanntermaßen werden 5 % des von einem Menschen aufgenommenen Ethylalkohols, d.h. Ethanols (nachstehend Alkohol), C₂H₅OH, unverändert ausgeschieden werden, während die verbleibenden 95 % zu Acetaldehyd (nachstehend AcA), CH₃CHO, in den Zellen des Alkohol-abbauenden Gewebes, hauptsächlich der Leber, abgebaut werden. Diese Reaktion (Reaktion 1) findet im Zytoplasma der Leberzellen statt und wird katalysiert durch das lokale Enzym Alkohol-Dehydrogenase, ADH. Die Reaktion setzt ein Molekül des Koenzyms Nicotinamidadenindinukleotid, NAD, pro Alkoholmolekül ein:
Während der Reaktion bilden NAD und ADH einen Enzym-Koenzym-(ADH-NAD-) Komplex, während NAD gleichzeitig zu NADH reduziert wird. Das NADH wird sodann losgelöst, und das ADH ist bereit, die Reaktion durch Aufnahme eines neuen NAD-Moleküls zu wiederholen. Die Zelle hat eine begrenzte Kapazität, NADH zurück zu NAD zu oxidieren, was die maximale Geschwindigkeit der Reaktion bestimmt. Eine normale Leber baut Alkohol mit einer Geschwindigkeit von 8 g/h ab. Die Rate ist unabhängig von der Alkoholkonzentration des Blutes. Es besteht ein Überschuss an ADH-Enzymen für die Reaktion.
Die aus Alkohol umgesetzten AcA-Moleküle wandern in zytoplasmatische Organelle, bekannt als Mitochondrien, wo sie zu Essigsäure, CH₃COOH, in einer durch das Enzym Aldehyd-Dehydrogenase, ALDH, katalysierten Reaktion (Reaktion 2) oxidiert werden:
Auch in dieser Reaktion wird ein Molekül des Koenzyms NAD zu NADH reduziert. Sowohl letzteres als auch das zuvor im Zytoplasma angereicherte NADH werden in der mitochondrialen Atmungskette mit der maximalen Kapazität des Systems zu NAD reoxidiert. Die maximale Kapazität der mitochondrialen Atmungskette hängt vom Gesamtniveau des Stoffwechsels des Körpers ab.
Der oben beschriebene Prozess des Alkoholmetabolismus ist in 1 veranschaulicht.
Die von Alkohol durch AcA abgeleitete, metabolisch harmlose Essigsäure wird hauptsächlich in extrahepatischen Geweben zu Kohlendioxid und Wasser oxidiert.
Die Kapazität der Zellen, NADH zurück zu NAD zu oxidieren, wird während des Alkoholabbaus gemäß Reaktion 1 und 2 überschritten. Als Folge sammeln die Zellen einen Überschuss an NADH gegenüber NAD an. Diese Veränderung des zellularen Oxidation-Reduktion-Gleichgewichts, welche stets in Verbindung mit Alkoholmetabolismus stattfindet, verursacht eine Hemmung der NAD-vermittelten Enzymreaktionen, was für den normalen Metabolismus der Leberzelle typisch ist. Das wichtigste dieser gehemmten Systeme ist der Essigsäurezyklus. Ein positives NADH/NAD-Verhältnis, das zur Hemmung des Essigsäurezyklus führt, wird für den wichtigsten Grund in der Ausbildung einer durch Alkohol verursachten verfetteten Leber gehalten.
In einer normalen Leber werden 99 % des durch die Blutzirkulation eingebrachten Alkohols zu Essigsäure abgebaut. Das verbleibende 1 % wird als AcA in den Kreislauf entlassen. Daher ist die Kapazität des Alkohol-abbauenden Gewebes nicht völlig ausreichend, um all das in Reaktion 1 entstandene AcA gemäß Reaktion 2 in Essigsäure zu oxidieren. Dies geht beispielsweise aus der Tatsache hervor, dass das während des Alkoholmetabolismus aus der Leber ausströmende venöse Blut eine 15-μM AcA-Konzentration transportiert (Eriksson und Fukunaga 1992).
Die akute Toxizität von AcA (Maus LD₁₀₀ = 0,75 g/kg) ist um ein Vielfaches höher als die von Alkohol (Maus LD₇₀ = 6,5 g/kg).
Wie oben beschrieben wurde, „entkommt" normalerweise ungefähr 1 % AcA während des Alkoholkonsums der „Reaktion 2" in der Leber und tritt in den Blutkreislauf mit einer Rate von ungefähr 1 mg/min ein (60 mg/h). Wenn der Alkoholkonsum ausreicht, um eine Konzentration von Alkohol in Blut 24 Stunden aufrechtzuerhalten (200 g Alkohol genügt, d. h. die in einem halben Liter destillierten Spiritus enthaltene Menge), ist die in den Kreislauf entlassene Menge AcA durchschnittlich 1,5 g. Als eine einzige Dosis würde diese Menge AcA dazu ausreichen, 100 Mäuse mit jeweils einem Gewicht von 20 g zu töten.
Im Falle einer beeinträchtigten ALDH-Aktivität werden noch größere als die oben erwähnten Mengen AcA in den Blutkreislauf entlassen. Eine so kleine Reduktion wie 10 % in der Kapazität von hepatischem ALDH verdreifacht die Menge von AcA, die in den Kreislauf durchgelassen wird.
ALDH kann durch bestimmte Drogen gehemmt werden, wie Disulfiram (Antabuse^®). In einer Person auf Disulfiram-Therapie ruft die Einnahme von einigen Gramm Alkohol sehr unangenehme Symptome hervor, die bis zu mehreren Stunden andauern. Die Symptome umfassen Kopfschmerzen und eine errötete Haut. Dyspnoe und Übelkeit sind auch allgemein, wie auch Tachykardie und niedriger Blutdruck. Die Symptome sind auf die AcA-Akkumulation im Körper zurückzuführen.
Einem starken Genuss von Alkohol folgt der Kater, eine bekannte Folge von Alkoholvergiftung. Eine Person, die den Kater fürchtet, kann seinen/ihren Alkoholgenuss zu verlängern versuchen. Die Tatsache, dass die Bemühungen, ein adäquates pharmakologisches Mittel zur Behandlung von Kater zu entwickeln, bislang gescheitert sind sind, kann auch zu solchem Verhalten beitragen. Erleichterung für den Kater hat man bei Vitaminen und Spurenelementen gesucht (vgl. US 4496548 ). Ein Grossteil der Katersymptome kann auf die toxischen Wirkungen von AcA zurückzuführen sein.
Biochemische und medizinische Forschung schlägt eine bedeutende Rolle für AcA in der Entwicklung von Alkoholabhängigkeit vor. Diese Aussagen basieren auf den Veränderungen, die AcA in den Strukturen von zerebralen Neurotransmittern hervorruft. Es hat sich auch herausgestellt, dass AcA Enzyme hemmt, die in der Proteinsynthese involviert sind, und die immunologischen Eigenschaften von Geweben verändert. Durch solche Mechanismen kann AcA in der Tat eine bedeutendere Rolle spielen als Alkohol in der Ätiologie vieler Alkohol-bedingten Krankheiten, etwa von Gehirnschaden und Leberzirrhose und auch zwanghaftem Trinken als solches.
Wie oben erklärt wurde, hat es sich herausgestellt, dass eine Erhöhung des NADH/NAD-Verhältnisses, das den normalen Metabolismus in Alkohol-abbauenden Geweben hemmt, und die Entlassung und Ansammlung von AcA im großen Blutkreislauf und somit im gesamten Körper sind bedeutende Mechanismen in der Entwicklung von Alkohol-bedingten Gesundheitsproblemen.
in Anbetracht der obenerwähnten Tatsachen hat man AcA-bindende Verbindungen entwickelt, um die Menge des in den großen Blutkreislauf entlassenen AcA zu reduzieren, und um die Folgen einer solchen Freisetzung zu verringern. Diese Verbindungen umfassen die schwefelhaltigen Aminosäuren Cystein und den Methionin. Eine orale Verabreichung von Methionin durch Versuchspersonen während des Trinkens von Alkohol hat 20 %-ige Reduktionen der Blut-AcA-Konzentrationen ergegeben (Tabakoff et al. 1989). Es sollte jedoch bemerkt werden, dass Methioningebundenes AcA sich später loslösen und den erreichten kleinen Vorteil damit auslöschen kann. Des Weiteren beeinflussen Methionin und andere ähnliche Substanzen weder die Rate von Alkoholmetabolismus, noch das NADH/NAD-Verhältnis.
Zusätzlich zu den obenerwähnten Verfahren hat man vorgeschlagen, dass die ungünstigen gesundheitlich Wirkungen von Alkohol mit Mitteln reduziert werden könnten, die die Rate von Alkoholmetabolismus ändern:
Sowohl die Menge des von der Leber freigesetzten AcA als auch das NADH/NAD-Verhältnis können durch 4-Methylpyrazol, 4-MP, herabgesetzt werden. Dies ist ein ADH-Inhibitor, der die Reaktion 1 verlangsamt, (siehe Seite 1). Als Ergebnis wird die Produktion von AcA reduziert, und mit weniger Substrat wird die Reaktion 2 wirksamer und lässt eine umfangreichere Umsetzung von AcA zu Essigsäure zu. Infolge der verminderten Gesamtkapazität der Reaktionen gibt es keine intrazelluläre Akku mulation von NADH. 4-MP ist nützlich unteren besonderen Verhältnissen, die eine Verlangsamung des Alkoholmetabolismus erfordern, z. B. bei der Handhabung von Methanolvergiftung. Zur Bewältigung des obengenannten Problems von AcA-Akkumulation ist 4-MP nicht geeignet. Wegen seiner verlangsamenden Wirkung auf die Beseitigung von Alkohol wäre es unmöglich, es in Verbindung mit konventionellem Alkoholtrinken zu benutzen (Gefahr einer Alkoholvergiftung).
Die beschleunigende Wirkung von Fruchtzucker auf die Rate von Alkohol-Beseitigung ist seit langem bekannt (Crownover et al. 1986). Die Beseitigungsrate kann bis zu 20 % verbessert werden, erfordert aber, dass große Dosen (1–5 g/kg) zusammen mit dem Alkohol eingenommen werden. Man hat Versuche zur Prävention von Katersymptomen durch Fruchtzucker gemacht, ohne konkreten Nutzen. Es hat sich herausgestellt, dass eine Beschleunigung des Alkoholmetabolismus durch Fruchtzucker besonders durch die Reaktion 1 bewirkt wird. Dieses Verfahren zur Steigerung der Rate von Alkoholmetabolismus führt zur Bildung einer entsprechenden Menge von AcA, das die Zelle nicht zu Essigsäure abzubauen vermag. Dies spiegelt sich als eine entsprechende Erhöhung der AcA-Konzentration im Blut wider, das aus der Leber fließt, (Eriksson und Fukunaga 1992).
Es ist ebenfalls seit langem bekannt, dass D-Glyceraldehyd (im Folgenden D-GA; siehe 3, „Metabolismus von Fructose", (Harper et al. 1977)), ein Metabolit von Fruchtzucker, eine beschleunigende Wirkung auf den Alkoholmetabolismus hat (Thieden et al. 1972). Die Wirkung von D-GA auf den Metabolismus von AcA ist dem von Fruchtzucker ähnlich insofern, als die beschleunigende Wirkung auf den Alkoholmetabolismus über die Reaktion 1 stattfindet, und nicht über die Reaktion 2. Dem Fruchtzucker ähnlich ist D-GA deshalb geneigt, Akkumulation von AcA zu verursachen.
US 4,450,153 präsentiert eine Lösung, wobei die Blutalkoholkonzentration schnell gesenkt werden kann, wenn ein Alkohol-Oxidase-Enzym verwendet wird, das von bestimmten Arten von Hefe isoliert wird. Besagtes Enzym baut Alkohol im extrazellulären Raum zu AcA ab. Dies hat zur Folge, dass große Mengen AcA in den Blutkreislauf gelangen und, folglich das Risiko einer AcA-Vergiftung.
Die vorliegende Erfindung bietet eine wesentliche Verbesserung für die oben dargestellten Unzulänglichkeiten.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung von D-Glycerinsäure oder ihrem Salz oder Ester für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung des Alkoholmetabolismus vor.
Einige der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen dargestellt.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 stellt den Alkoholmetabolismus dar.
2 stellt den Alkoholmetabolismus in der Gegenwart von D-Glycerinsäure (D-GLAC) dar.
3 stellt den Metabolismus von Fruchtzucker dar.
4 stellt das Prinzip der vorliegenden Erfindung dar.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Funktion und das Prinzip der Erfindung werden im Folgenden präsentiert.
Gemäss der Erfindung wird D-Glycerinsäure (im Folgenden D-GLAC), d. h. das rechtsdrehende optische Isomer von Glycerinsäure benutzt, um den Alkoholmetabolismus im Körper zu verbessern. In Physiologie und Biochemie ist es ein allgemein bekanntes Phänomen, dass der Körper imstande ist, nur ein Isomer von organischen Verbindungen physiologisch auszunutzen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und deshalb sowohl als D- als auch als L-Isomere vorliegen. Das andere Isomer ist physiologisch inert. Folglich haben das physiologisch aktive Isomer einer Verbindung und sein physiologisch inertes Gegenstück verschiedene Metabolismuswege. Dies gilt ebenfalls für Glycerinsäure. Der Metabolismusweg und somit die physiologischen Eigenschaften von L-Glycerinsäure, d. h. des Glycerinsäureisomers, das die Ebene polarisierten Lichts nach links dreht, unterscheiden sich vollständig von jenen von D-GLAC, dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung (vgl. Bonham et al. 1977). Deshalb unterscheiden sich D-GLAC und L-Glycerinsäure auch in Hinsicht auf ihre pharmakologischen Eigenschaften.
„Glycerinsäure" wird als Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzungen erwähnt, die zum Beispiel in Dokumenten US 4380549 , EP 775486 und WO 96/11572 beschrieben sind. Die therapeutische Indikation jeder der in diesen Dokumenten beschriebenen Zusammensetzungen unterscheidet sich von der in der vorliegenden Erfindung. Des Weiteren wird durch besagte Dokumente weder erwähnt, noch eine Grundlage geben zu folgern, welches der optischen Isomere von Glycerinsäure – D-GLAC oder L-Glycerinsäure – die aktive Substanz in der betreffenden Erfindung bildet. Diese Frage ist relevant, weil, wie oben aufgezeigt wurde, jedes der beiden optischen Isomere von Glycerinsäure seine eigenen pharmakologischen Eigenschaften hat. EP 508 324 stellt aktuelle Zusammensetzungen dar, die 2-Hydroxycarboxylsäuren umfassen, die Glycerinsäure zur Erleichterung von Zeichen von dermatologischem Altern enthalten. Lesova et al. 2001 beschreiben eine Mischung von Estern von Glycerinsäure, die durch Penicillium funiculosum produziert wird. Die Mischung verhielt sich als ein Trypsininhibitor ohne Vergleich. Von Penicillien ist bekannt, dass sie D-GLAC von der DL-Form produzieren. Keine der angeführten Referenzen beschreibt oder schlägt eine den Alkoholmetabolismus verbessernde Wirkung von D-GLAC vor, oder seine orale oder parenterale Verwendung.
D-GLAC ist ein sirupartige, leicht saure Verbindung, die in Wasser und Alkohol leicht löslich ist und durch Oxydation von Glycerol vorbereitet werden kann. D-GLAC kann von seinem kommerziell erhältlichen Kalziumsalz durch einfache Behandlung mit dünner Hydrochlorsäure befreit werden. Als organische Säure ist D-GLAC auch imstande, Ester zu bilden. Von seinen Estern kann D-GLAC zum Beispiel durch Esterase-Enzyme befreit werden. Im menschlichen Körper sind diese Enzyme in der Dünndarmwand vorhanden, wo sie esterifizierte Nährstoffe in eine Form spalten, die vom Verdauungstrakt absorbiert werden kann.
D-GLAC wird während des normalen Zuckermetabolismus im menschlichen Körper produziert. Sein Energiegehalt ist 17 kJ/g, den der Körper zu verwerten vermag. Für den durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen Zweck kann D-GLAC bevorzugt oral in Form von Säure oder ein pharmazeutisch oder physiologisch akzeptables Salz oder Ester verabreicht werden. Die möglichen Dosierformen umfassen Sirup, Pulver, Tabletten, Kapseln, usw. Es kann auch in alkoholischen oder anderen Getränken oder in einem Nahrungsmittelprodukt oder als Teil eines davon verabreicht werden.
3 zeigt, dass D-GLAC aus D-GA in einer durch ALDH katalysierten Reaktion entsteht, und D-GA wiederum aus Glycerol in einer durch ADH katalysierten Reaktion entsteht. Beide Reaktionen finden in Alkohol-abbauendem Geweben, speziell in der Leber statt.
die Strukturformeln von Glycerol (a), D-GA (b) und D-GLAC (c) sind im Folgenden präsentiert:
Glycerol wird in einer ADH-katalysierten Reaktion zu D-GA wie folgt abgebaut (Reaktion 3):
Die Reaktion benutzt eine äquimolare Menge NAD, das zu NADH reduziert wird. D-GA wird wie folgt durch eine ALDH-katalysierte Reaktion zu D-GLAC abgebaut (Reaktion 4):
Auch diese Reaktion benutzt das Koenzym NAD, das zu NADH umgesetzt wird.
3 zeigt, dass sowohl die Reaktion 3 als auch die Reaktion 4 Gleichgewichtsreaktionen sind, das heißt, dass sie auch in der entgegengesetzten Richtung ablaufen können.
Wenn die Erfindung implementiert wird, indem D-GLAC Menschen oder anderen Säugern verabreicht wird, wird die Verbindung im Blutkreislauf zu Alkohol-abbauenden Geweben transportiert. Weil diese Substanz keine anderen Metabolismuswege hat, und sie in viel größeren als physiologischen Mengen verabreicht wird, erfährt sie eine Umsetzung zu D-GA in Reaktion 5, welche die umgekehrte Reaktion von Reaktion 4 ist:
Diese Reaktion benutzt das Koenzym NADH, das zu NAD oxydiert wird.
Weil die gegebene Menge von D-GLAC viel größer als die physiologische Menge ist, übersteigt auch die benötigte Menge von NADH den physiologischen Bedarf.
Es entsteht eine Situation, wo es eine reichliche Zufuhr von NADH gibt, wenn die betreffende Zelle, zusätzlich zu D-GLAC, auch Alkohol der Reaktion 2 zufolge abbaut. Zusammen können diese Reaktionen wie folgt beschrieben werden (Reaktion 6):
Die beiden Substrate, AcA und D-GLAC, konkurrieren nicht um das gemeinsame Enzym ALDH, weil AcA imstande ist, das Enzym nur zu verwerten, wenn letzteres mit NAD zusammengesetzt ist, und D-GLAC imstande ist, das Enzym nur als ALDH-NADH-Komplex zu verwenden. Wenn die oben erwähnte Reaktion 2 in der Abwesenheit von D-GLAC stattfindet, liegt etwas Enzym als ALDH-NADH-Komplex vor, der nicht zur Oxidation von AcA zu Essigsäure verwendet werden kann. Mit der Einführung von D-GLAC als zweites Substrat wird das Enzym-gebundene NADH sofort zu NAD in Verbindung mit der Umsetzung von D-GLAC zu D-GA oxidiert. Das dadurch gebildete NAD steht somit zur Verfügung, um in Reaktion 2 verwendet zu werden. Somit steigt die enzymatische Kapazität von ALDH in Hinsicht auf AcA an, und der Output von Reaktion 2 wird um eine molare Menge verbessert, die dem Verbrauch von D-GLAC entspricht.
Dies zeigt die Vorteile des Ansatzes, der bei der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommt.
Trotz der Beschleunigung von Reaktion 2 entsteht kein überschüssiges NADH, weil NADH gleichzeitig zur Umsetzung von D-GLAC zu D-GA benutzt wird (Reaktion 5).
Das dabei gebildete D-GA wird dann entweder zu D-Glyceraldehyd-3-Phosphat in einer durch das Enzym Triokinase katalysierten Reaktion oder zu Glycerol in einer durch ADH katalysierten Reaktion abgebaut (vgl. 3). Der bisherige Weg ist unidirektional und erfordert die Energie eines Moleküls von Adenosintriphosphat.
Die letztere Metabolismus-Alternative, ein Weg der zur Bildung von Glycerol führt setzt NADH als Koenzym nach Reaktion 7 ein:
D-GA wird auf diesen Metabolismuspfad geleitet (welche die umgekehrte Reaktion von Reaktion 3 ist) durch die Oxydation von Alkohol zu AcA gemäß Reaktion 1, die einen Überschuss von NADH ergibt. Die gesamte Reaktion kann wie folgt beschrieben werden (Reaktion 8):
Wie in 3 dargestellt ist, wird das Glycerol weiter zu α-Glycerophosphat in einer ATP-vermittelten Reaktion und dann durch verschiedene Zwischenschritte zu Glukose abgebaut.
Die Reaktion 8 zeigt, dass die Umsetzung von Alkohol zu AcA im gleichen Molarverhältnis beschleunigt wird wie Glycerol gebildet wird, auch hier ohne die Produktion von überschüssigem NADH. Somit ist die Situation ähnlich zu Reaktion 6, wo D-GLAC die Umsetzung von AcA zu Essigsäure beschleunigt, wenn auch mit einem quantitativen Unterschied: das Volumen von D-GA, d. h. des Substrats, das in die Reaktion 8 eintritt und die Umsetzung von Alkohol zu AcA beschleunigt, ist kleiner als das von D-GLAC, des entsprechenden Substrats für die Reaktion 6. Dies ist darauf zurückzuführen, dass ein Teil des gebildeten D-GA direkt auf den oben erwähn ten zweiten Pfad geleitet wird. Um es zusammenzufassen: die Kapazität von Reaktion 1 wird verbessert, aber die von Reaktion 2 wird noch mehr verbessert.
Wenn die Rate von Alkohol-Beseitigung aus dem Körper durch Verabreichung von D-GLAC gemäß der vorliegenden Erfindung gesteigert wird, läuft die Beschleunigung von Alkoholoxidation parallel zur Verbesserung der Oxydation von AcA zu Essigsäure. Die letztere Verbindung ist metabolisch harmlos und wird weiter zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut. Erfindungsgemäss wird deshalb der Alkoholmetabolismus auf eine Weise verbessert, die eine „sauberere" Verbrennung von Alkohol im Körper erlaubt, das heißt, Alkoholverbrennung mit wenigeren ungünstigen gesundheitlichen Wirkungen als was sonst möglich wäre.
Allein die Tatsache, dass die Rate von Beseitigung des dem Körper zugeführten Alkohols gesteigert wird, ist ein wichtiger durch die vorliegende Erfindung erreichter Vorteil.
Das Prinzip der Erfindung ist in 4 und schematisch in 2 dargestellt.
Erfindungsgemäss der wird D-GLAC bevorzugt oral in seiner Säure- und/oder Salz- und/oder Esterform verabreicht. Es ist allgemein bekannt, dass die Salze von Dünnsäuren – etwa D-GLAC – in der im Magen herrschenden sauren Umgebung zu Säureform umgesetzt werden und außerdem, dass die Esterbindungen der Ester dieser Verbindungen als Ergebnis der Aktivität der in der Darmwand vorhandenen Esterasen zerbrechen und somit die Ausgangsverbindung freisetzen, in unserem Fall D-GLAC. Die Säureform von D-GLAC ist von der Konsistenz her sirupartig und somit für orale Verabreichung als Sirup, Lösung oder in Kapseln geeignet. Außer diesen Dosierformen, sind die Salze und Ester von D-GLAC für orale Einnahme in Pulver- oder Tablette-Formulierungen geeignet. Bei Bedarf können in den Präparaten generell zugelassene Arzneimittel oder physiologische Trägerstoffe Verwendung finden. Eine geeignete Dosis von D-GLAC in Säure-, Salz- oder Esterform im Zusammenhang mit dem Genuss von Alkohol, ist 1 bis 2 g pro Stunde durch eine der oben erwähnten Verabreichungsmethoden, so lange es im Blutstrom Alkohol gibt. Die pharmazeutisch akzeptablen Säure- und den Salzformen von D-GLAC sind auch für parenterale Verabreichung geeignet. Solch eine Verabreichung wäre in Fällen einer schweren Alkoholvergiftung bevorzugt. In diesen Fällen ist Ringers Lösung oder 5 %-ige Glukoselösung, die D-GLAC in Säureform enthält, neutralisiert in der Lösung durch D-GLAC-Salz, bevorzugt. Hier könnte eine geeignete Gesamtmenge von D-GLAC und seinem Salz 30 g/l sein und 3 bis 15 g D-GLAC pro Stunde bei Verabreichungsraten von 100–500 ml/h ergeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Die Formation von Essigsäure von AcA, vermittelt durch NAD, das bei der Reduktion von D-GLAC hergestellt wurde, wie oben in Reaktion 6 beschrieben wurde, wurde zum ersten Mal demonstriert.
320 mg (3 mmol) D-GLAC, befreit vom kommerziell erhältlichen Hemicalciumsalz (Sigma-Aldrich) mit Schwefelsäure, wurde in 2 ml Wasser zu 30 ml von 0,25 mM Kalium-Dihydrogen-Phosphat-Pufferlösung (pH 6,865) zugegeben. Unmittelbar davor hatte man 13,2 mg (0,3 mmol) AcA, 2 mg (5 Einheiten) lyophilisiertes ALDH und 210 mg (3 mmol) NADH zur Puffer auf Eis zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang gerührt. Seine Azidität wurde dann auf pH 3 durch tropfenweise Zugabe von 1 M Phosphorsäure (H₃PO₄) angehoben. Die Lösung war dann einer kontinuierlichen Äther-Extraktion 6 Stunden lang ausgesetzt, und anschließend wurde sie auf 5 ml konzentriert und durch Gaschromatographie analysiert.
Es wurde ein Micromat-Gaschromatograph benutzt, der mit einer Kolonne und einem Flammenionisationsdetektor ausgestattet war. Die Kolonne war eine 30 cm × 0,32 cm i.D. PE-Wax (N 931-6413) verpackt mit Polyäthylenglykol (PEG) (Perkin Elmer). Als Trägergas wurde Helium eingesetzt. Die Injektortemperatur war auf 200 °C und die Detektortemperatur auf 240 °C eingestellt.
Der Ofen war derart programmiert, dass die Kolonne bei 40 °C die ersten 15 Minuten lang nach Einspritzung der Probe lief, und die Kolonnentemperatur dann um 15 °C pro Minute bis zur Endtemperatur von 230 °C angehoben wurde, die dann die letzten 10 Minuten aufrechterhalten wurde.
Eine Analyse der Chromatogramme zeigte, dass Essigsäure gebildet worden war, wobei ihre Verweilzeit bei 783 s lag. Das Ergebnis wurde unter Verwendung eines kommerziellen Essigsäurepräparats (Baker Analyzed Reagent) als Referenz verifiziert.
Beispiel 2
Die Wirkung von D-GLAC auf den Alkoholmetabolismus wurde an 80 erwachsenen männlichen Ratten studiert, die 210–440 g wogen, (nicht alkoholsüchtige ANA-Ratten, Alcohol Research Unit, National Public Health Institute, Helsinki). 40 Tiere fasteten 12 Stunden vor dem Versuch, und 40 wurden normalerweise gefüttert.
Im Versuch bekam jede Ratte intraperitoneal eine einzige vergiftende Dosis Alkohol (1,2 g/kg, 10 Vol-%) in physiologischer Saline.
Zusätzlich zum Alkohol bekam die Hälfte die Ratten (20 der Ratten hatten gefastet und 20 nicht) das Hemicalciumsalz von D-GLAC (Sigma-Aldrich) in besagter Alkoholdosis (0,5 g/kg, 5 Vol-%) aufgelöst.
Blutproben wurden der Venasaphena vom Schwanz jeder Ratte vorher, 1 Stunde nach und 2 Stunden nach der Verabreichung von Alkohol und D-GLAC entnommen. Die Blutproben wurden dann mittels Headspace-Gaschromatographie analysiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: WIRKUNG VON D-GLYCERINSÄURE AUF DAS BLUTALKOHOLNIVEAU
Unter sowohl denjenigen Ratten, die gefastet hatten als auch denjenigen, die nicht gefastet hatten, hatte die Gruppe, die D-GLAC bekommen hatte, eine im Durchschnitt 20 % niedrigere Blutalkoholkonzentration als die entsprechende Kontrollgruppe, die kein D-GLAC bekommen hatte, hatte aber die gleiche Menge Alkohol wie die entsprechende D-GLAC-Gruppe erhalten.
Man konnte den Schluss ziehen, dass D-GLAC den Alkoholmetabolismus im Wesentlichen verbessert hatte.
Zitierte Nicht-Patent-Referenzen

Bonham J R, Stephenson T J, Carpenter K H, Rattenbury J M, Cromby C H, Pollift R J, Hull D: D(+)-Glyceric Aciduria: Etiology and Clinical Consequences. Pediatric Research, Vol 28, No 1, 1990, p. 41.
Crownover B, La Dine J, Bradford B, Glassman E, Forman D, Schneider H, Thurman R G: Activation of Ethanol Metabolism in Humans by Fructose: Importance of Experimental Design. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 236, No 3, 1986, p. 574–579.
Eriksson C J P, Fukunaga T: Human Blood Acetaldehyde (Update 1992), Alcohol & Alcoholism, Suppl. 2, 1992, p. 9–25.
Harper H A, Rodwell V W, Mayes P A: Review of Physiological Chemistry, 16 p., Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1977, p. 274.
Lesova, K. et al. Folia Microbiologica, 2001, vol. 46, no 1, p. 21–23, Abstract.
Tabakoff B, Eriksson C J P, Wartburg J-P: Methionine Lowers Circulating Levels of Acetaldehyde after Ethanol Ingestion. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, Vol. 13, No. 2, 1989, p. 164–171.
Thieden H, Grunnet N, Damgaard S E, Seftoft L: Effect of Fructose and Glyceraldehyde on Ethanol Metabolism in Human Liver and in Rat Liver, European Journal of Biochemistry, Vol. 30, 1972, p. 250–261.

Claims

Verwendung von D-Glycerinsäure oder ihrem Salz oder Ester für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung des Metabolismus von Alkohol.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat eine oder mehrere Verbindungen umfasst, die aus der Gruppe auswählt sind, die aus D-Glycerinsäure und ihren Salzen und Estern als einzige aktive Substanz(en) besteht.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat eine oder mehrere Verbindungen umfasst, die aus der Gruppe auswählt sind, die aus D-Glycerinsäure und ihren Salzen und Estern als einzige Ingredienz(en) des Präparats besteht.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat eine oder mehrere Verbindungen, die aus der Gruppe auswählt sind, die aus D-Glycerinsäure und ihren Salzen und Estern besteht, und ein pharmazeutisch akzeptables Bindemittel umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat ein orales Präparat in Form einer Lösung, eines Sirups, Pulvers, einer Kapsel oder Tablette ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat in Form einer Lösung vorliegt, die für parenterale Verabreichung geeignet ist und aus D-Glycerinsäure oder ihrem Salz oder beidem besteht.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat Teil eines Getränke- oder Lebensmittelprodukts ist.