CN1705476A - 酒精代谢的增强 - Google Patents
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Abstract
已经发现D－甘油酸能增强酒精代谢，从而抑制酒精消耗的副作用。将D－甘油酸和酒精同时给药，可加快酒精从体内的排除。反应中，通过在酒精氧化中过量生成的NADH－乙醛脱氢酶和NADH－酒精脱氢酶复合物的催化作用，D－甘油酸在酒精代谢组织细胞中可转化为D－甘油醛，进一步转化为甘油。在这些反应中，NADH－复合物转化为NAD－乙醛脱氢酶和NAD－酒精脱氢酶复合物。这些复合物依次促进酒精的氧化，同时伴随有将乙醛氧化成代谢无害的乙酸的增强。D－甘油酸或其盐或酯可用于制备能增强酒精代谢的药物制剂。本发明公开了一种增强患者酒精代谢的方法，其将含有D－甘油酸或其盐或酯的有效量的所述化合物进行给药。还公开了含有所述化合物的口服或肠道外的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及能增强酒精代谢及从而能抑制酒精消耗的副作用的化合物。更确切地本发明直接地通过利用D-甘油酸及其盐或酯，来制备可增强酒精代谢的药物制剂。本发明也涉及增强患者酒精代谢的方法，其包括将一种或多种的、选自于D-甘油酸及其盐和酯的有效量的化合物给药于需要的患者。公开了包括所述化合物的口服或肠道外药物制剂。
背景技术
现已知人所吸收的乙基酒精，即乙醇(以下称作酒精)，C2H5OH，有5％无变化地排泄，然而剩余的95％在酒精代谢组织细胞、主要是肝脏中，被降解为乙醛(以下称作AcA)，CH3CHO。该反应(反应1)发生在肝细胞细胞质中，并通过局部的酶酒精脱氢酶(ADH)，得以催化。对于每个酒精分子，该反应用到了一分子辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)：
在反应中，NAD和ADH形成酶-辅酶(ADH-NAD)复合物，同时NAD被还原成NADH。然后分离出NADH，ADH通过接受新的NAD分子而准备重复该反应。细胞具有将NADH氧化回NAD的有限能力，这决定了反应的最大速度。正常肝代谢酒精的速度约8g/h。该速度取决于血液中酒精的浓度。对于该反应，ADH酶过剩。
由酒精转化而得的AcA分子进入被称为线粒体的细胞质细胞器中，在其中通过反应(反应2)中的酶乙醛脱氢酶(ALDH)的催化作用，将AcA氧化成乙酸CH3COOH：
该反应中，也将一分子辅酶NAD还原成NADH。在线粒体呼吸链中，以该系统中最大能力将细胞质中以前累积的后者和NADH再氧化成NAD。线粒体呼吸链的最大能力取决于身体代谢的总体水平。
图1显示上述的酒精代谢的过程。
主要在肝外组织中，通过AcA将源自酒精的代谢无害的乙酸氧化成二氧化碳和水。
在根据反应1和2的酒精降解中，超出了细胞将NADH氧化回NAD的能力。结果，相比于NAD，细胞积累过量的NADH。在细胞中氧化-还原平衡的变化的发生总是与酒精代谢有关，该变化致使抑制NAD介导的酶反应，典型的对正常的肝细胞代谢。这些抑制系统中最重要的是柠檬酸循环。引起抑制柠檬酸循环NADH/NAD的阳性比率，认为其是发生酒精诱发的脂肪肝的最重要的原因。
在正常肝中，通过血液循环带来的酒精中有99％得以降解为乙酸。剩余的1％作为AcA得以释放到循环中。所以，酒精代谢组织的能力不足以根据反应2将所有的在反应1中生成的AcA氧化成乙酸。例如，明显的事实是在酒精代谢中流出肝的静脉血带有浓度为15uM的AcA(Eriksson和Fukunaga 1992)。
AcA的急性毒性(小鼠LD100＝0.75g/kg)是几倍于酒精的毒性(小鼠LD70＝6.5g/kg)。
如上所述，在酒精代谢期间，在肝中通常有约1％的AcA“逃避”了反应2，并以约1mg/min(60mg/h)的速率进入血液循环。如果酒精消耗足以使得血液中的酒精浓度维持24小时(200g酒精足够，即半升精馏酒精所含的量)，释放到血液循环中的AcA量平均为1.5g。作为单次剂量，该AcA量足以杀死100只各重20g的小鼠。
尽管如此，在ALDH活性减弱的情况下，比以上提及大得多的AcA量还是被释放到血液循环中。活性减弱至10％的肝ALDH量，其三倍于泄漏至循环中的AcA量。
某些药物能抑制ALDH，例如戒酒硫(Antabuse)。在对患者的戒酒硫疗法中，口服几克酒精将产生非常不适的症状，并持续几小时。该症状包括头痛和皮肤泛红。呼吸困难和恶心呕吐，以及心动过速和血压过低都很常见。这些症状归因于AcA在体内的积累。
饮酒过度继之以宿醉，其为酒精中毒的常见后果。害怕宿醉的人可以寻求延长他/她的饮酒。研制有效的药物制剂来治疗宿醉的努力到目前来说并不成功的事实，其也可归因于所述的行为。已经试图通过维生素和微量元素来缓和宿醉(参见US4496548)。宿醉症状的主要原因归因于AcA的毒性作用。
生物化学和医学研究表明AcA在酒精依赖的发生中的主要作用。这些结论基于AcA诱导大脑神经递质结构的改变。也已发现AcA抑制蛋白质合成酶并改变组织的免疫特性。通过所述机理，实际上在一些酒精相关的疾病中，例如脑损伤和肝硬化及强迫性饮酒，AcA比酒精起着更重要的作用。
如上所述，显然NADH/NAD比率的升高，其抑制了酒精代谢组织中的正常代谢，和体循环乃至全身中AcA的释放和积累，是研究酒精相关的健康问题中的主要机理。
考虑到上述事实，已经使用了结合AcA的化合物来减少释放到体循环中的AcA量，并使所述释放的后果得以减轻。这些化合物包括含硫的氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸。饮酒时对实验对象口服给药蛋氨酸，可使血液中AcA浓度降低20％(Tabakoff等，1989)。然而应该指出的是，蛋氨酸-结合AcA随后分离，这样消除所获得的次要益处。进一步，蛋氨酸和其他类似物既不影响酒精代谢的速度，也不影响NADH/NAD比率。
除上述方法之外，用调节酒精代谢速度的试剂可减轻酒精对健康的副作用：
通过4-甲基吡唑(4-MP)能使释放于肝的AcA量和NADH/NAD比率均得以降低。其是可使反应1减速的ADH抑制物(参见第1页)。结果，降低了AcA的产量，并以更少的底物，反应2更有效地使更多的AcA转换为乙酸。由于该反应的总产量的减少，没有细胞内NADH的累积。4-MP可用于需要减速酒精代谢的特殊情形，例如在治疗甲醇中毒时。4-MP不适于前述AcA积累的问题。由于对酒精排除的减速效果，它不可能与常规饮酒一同使用(酒精中毒的风险)。
果糖对酒精排除速度的加速作用已长期为人所知(Crownover等，1986)。其可使排除速度提高20％，但这需要大剂量(1-5g/kg)与酒精一同使用。已进行了借助于果糖实施抑制宿醉症状的试验，无实际效益。已经证实特别在反应1中果糖显著影响酒精代谢的加速度。提高酒精代谢速度的这种方法导致无法被细胞代谢成乙酸的相应AcA量的产生。其表现为在流出肝的血液中，AcA浓度相应的提高(Eriksson和Fukunaga 1992)。
众所周知，长期以来D-甘油醛(以下称作D-GA；参见图3，“果糖代谢”，(Harper等，1977))，一种果糖代谢物，具有酒精代谢的加速作用(Thieden等，1972)。D-GA对AcA代谢的作用类似于果糖，因为对酒精代谢的加速作用发生于反应1而非反应2。类似于果糖，D-GA所以趋向于引起AcA积累。
US4450153公开了可使用分离自某种酵母的酒精氧化酶来快速降低血液酒精浓度的方法。所述酶在细胞外将酒精降解为AcA。这导致大量的AcA进入血液循环，从而带来AcA中毒的风险。
本发明提供克服上述缺点的物质。
发明概述
本发明提供利用D-甘油酸或其盐或酯来制备可增强酒精代谢的药物制剂。
本发明进一步提供增强患者酒精代谢的方法，其包括将有效量的D-甘油酸或其盐或酯给药于需要的患者。
本发明还进一步提供用于增强酒精代谢的口服或肠道外药物制剂，包括一种或多种的、选自D-甘油酸及其盐和酯的化合物。
本发明的一些优选实施方案列于独立权利要求中。
附图简述
图1显示酒精的代谢。
图2显示在D-甘油酸(D-GLAC)的存在下酒精的代谢。
图3显示果糖的代谢。
图4显示本发明的原理。
发明详叙
以下叙述本发明的实施和原理。
根据本发明，D-甘油酸(以下称作D-GLAC)，即甘油酸的右旋性光学异构体，用于增强体内的酒精代谢。在生理学和生物化学中常见的现象是：人体只能生理地利用有机化合物的一种异构体，所属化合物含有不对称碳原子并因此存在D和L型异构体。另一种异构体表现生理学惰性。因此，生理学活性异构体的化合物及其生理学惰性对称物具有不同的代谢途径。对甘油酸也是如此。L-甘油酸，即将光学极性平面旋转至左边的甘油酸异构体，其代谢途径及其由此的生理学特征，完全不同于本发明目的的那些D-GLAC(参见Bonham等，1977)。所以，D-GLAC和L-甘油酸也在它们的药理特性上不同。
例如在文献US4380549、EP775486和WO96/11572中，“甘油酸”作为所述的药物组合物的组分而被提到。在这些文献中所述的各个组合物的疗效不同于本发明中的这个组合物。此外，所述文献未提到、或未提供推理依据，其中甘油酸的光学异构体-D-GLAC或L-甘油酸-在具体发明中组成活性物。如以上指出的公开文献是相关的，因为甘油酸的每个光学异构体具有其特有的药理特性。EP508324公开了含有2-羟基羟酸的部分组合物，其包括可缓解皮肤老化症状的甘油酸。Lesova等(2001)公开了从绳状青霉菌(Penicillium funiculosum)中制取的甘油酸酯混合物。该混合物表现为非竞争性胰蛋白酶抑制剂。青霉菌公知为可从DL形式制造D-GLAC。所引用的文献中没有一篇讲述或提示D-GLAC或其口服或其肠道外的使用具有增强酒精代谢的作用。
D-GLAC是易溶于水和酒精的类糖浆、弱酸性化合物，可通过甘油的氧化而得到制备。对市场上可买到的钙盐通过稀盐酸的简单处理，可从中得到D-GLAC。作为有机酸，D-GLAC也能形成酯。可以从其酯中制备D-GLAC，例如通过酯酶。在人体中，这些酶存在于小肠壁，在其中它们将酯化的营养物分解成能被消化道吸收的形态。
人体中在正常糖代谢中可生成D-GLAC。它的能量含量为17千焦/克，这样能为人体所利用。出于本发明目的，优选以酸或药学或生理学可接受的盐或酯的形式，将D-GLAC口服给药。适宜的剂型包括糖浆剂、粉剂、片剂、胶囊剂等。也可在含酒精的或其他饮料或在食品中或作为其部分进行给药。
图3显示D-GLAC在受ALDH催化的反应中起源于D-GA，而D-GA在受ADH催化的反应中起源于甘油。这两个反应都发生在酒精代谢组织，特别是在肝中。
以下所示为甘油(a)、D-GA(b)和D-GLAC(c)的结构通式：
在如下
列的ADH-催化反应(反应3)中，甘油被代谢为D-GA。
反应使用了降解为NADH的当量克分子的NAD。
在如下列的ALDH-催化反应(反应4)中，D-GA被代谢为D-GLAC。
该反应也用到了转化为NADH的辅酶NAD。
图3显示反应3和反应4都是平衡反应，换句话说，它们也能逆向进行。
当对人或其他动物给药D-GLAC来实施发明时，通过血液循环将该化合物运送至酒精代谢组织。由于该物质没有其他代谢途径，并且其给药远超过生理学量，在作为反应4的逆反应的反应5中，该物质将转换为D-GA。
该反应用到氧化为NAD的辅酶NADH。
由于给予的D-GLAC量远超过生理学量，所需要的NADH量也超过了生理学的需求。
根据反应2，当相关的细胞对除D-GLAC之外还对酒精进行代谢时，出现NADH供应充足的情形。同时，这些反应可以描述如下(反应6)。
这两个底物，AcA和D-GLAC，不会为常见的酶ALDH竞争，因为仅仅当后者与NAD复合时，AcA才能利用该酶，而D-GLAC只能以ALDH-NADH复合物的形式来利用该酶。当前述反应2在缺少D-GLAC的情况下而发生时，一些酶以不能用于将AcA氧化为乙酸的ALDH-NADH复合物的形式而存在。随着引入作为第二底物的D-GLAC，酶-结合NADH立即被氧化为NAD，连同D-GLAC转换为D-GA。这样形成的NAD能用于反应2中。因此，提高了ALDH对AcA的酶催化能力，并且通过与D-GLAC消耗量一致的摩尔的量，反应2的产量得以增强。
这显示了本发明中应用的方法的优势。
尽管反应2具有促进作用，由于NADH可同时用于将D-GLAC转换为D-GA(反应5)，因此NADH不会出现过剩。
于是这样形成的D-GA既可通过反应中丙糖激酶(triokinase)的催化而代谢为D-甘油醛-3-磷酸盐，也可在ADH(参见图3)催化的反应中代谢为甘油。前者的途径是单向的，并且需要一分子三磷酸腺苷的能量。
而后者代谢是可产生甘油的途径，如反应7所示其利用NADH作为辅酶。
根据可生成过量的NADH的反应1，通过将酒精氧化为AcA，将D-GA引入该代谢途径(其是反应3的逆反应)。以下叙述总反应(反应8)：
如图3所示，在ATP-介导的反应中，甘油进一步代谢为α-甘油磷酸酯，然后通过多种中间步骤代谢为果糖。
反应8表明，酒精至AcA的转换反应以与甘油再次形成相同的摩尔比率得到加速，而没有任何过剩的NADH形成。因此，该情况类似于D-GLAC加速AcA转换至乙酸的反应6，虽然存在数量差异：D-GA(即进入反应8并促进酒精至AcA的转换的底物)的体积，比D-GLAC(反应6中对应的底物)的体积更小。这归因于一些被引至前述的第二途径而形成的D-GA。概括：反应1的生产能力得到增强，但反应2的生产能力得到更多的增强。
当通过根据本发明给药D-GLAC来提高酒精从体内的排除速率时，酒精氧化的促进作用平行与AcA氧化成乙酸的增强作用。后一个化合物是代谢无害的，其进一步被降解为二氧化碳和水。因此依照本发明，通过使得“清除器”在体内燃烧酒精的途径可增强酒精代谢，就是说，和其他可能的途径比较，燃烧酒精具有更少的健康副作用。
进入体内的酒精的排除率得到提高的事实是本发明能提供的重要优势。
图4叙述了本发明原理，图2图解了本发明原理。
根据本发明，D-GALC优选以其酸和/或盐和/或酯形式而给药。作为常识的是：弱酸盐-例如D-GLAC-在胃中普遍的酸性环境下可转换为酸态，进一步，由于存在于肠道壁的酯酶的作用，酯化合物的酯键断裂，因此解离出母体化合物，在本发明中为D-GLAC。酸态的D-GLAC的稠度为类糖浆，因此适合作为糖浆剂、溶剂或胶囊剂来口服给药。除这些剂型之外，D-GALC盐和酯适合以粉末剂或片剂来口服吸收。根据需要，通常认可的药学或生理学上的赋性剂可用于制剂。只要血液中有酒精，就可通过上述任一的给药方法，根据所消耗的酒精，酸、盐或酯态的D-GLAC合适的剂量是每小时1至2g。药学上可接受的D-GLAC的酸和盐形式也适合肠道外给药。这种给药优选用于重度酒精中毒的情况。其中，优选林格氏溶液或果糖溶液，其含有酸态D-GLAC的5％，通过D-GLAC盐溶液得到中和。这里D-GLAC及其盐合适的总量是30g/l，以100-500ml/h的给药速度来每小时提供3至15g D-GLAC。
本发明通过以下非限制性实施例来解释本发明。
实施例1
如以上反应6所述，通过在D-GLAC的还原作用中生成的NAD介导的源自AcA的乙酸的形成，第一次得以证实。
将320mg(3mmol)的D-GLAC，其通过硫酸处理商业上得到的半钙(hemicalcium)盐(Sigma-Aldrich)而得到解离，溶于2ml水中并添加到30ml的0.25mM磷酸二氢钾缓冲液(pH6.865)中。在此之前，将13.2mg(0.3mmol)的AcA、2mg(5单位)冻干的ALDH和210mg(3mmol)的NADH于冰上加入缓冲液中。将溶液搅拌6小时。然后通过一次添加一滴1M磷酸(H3PO4)来调高酸度直至pH3。然后将溶液进行持续的乙醚萃取6小时，在此之后将其浓缩至5ml，并通过气相色谱法进行分析。
使用装备有层析柱和火焰电离检测器的微型气相色谱仪。层析柱为内径30cm×0.32cm。用聚乙二醇(PEG)(Perkin Elmer)填充PE-Wax(N931-6413)。使用氦作为载气。注射器温度设定在200℃，检测器温度设定在240℃。
设定烘箱的程序，以使在注射试样后层析柱于40℃运转第一个15分钟，并且将层析柱温度随后以每分钟15℃升温至最终温度230℃，然后保持最后10分钟。
色谱的分析结果表明生成乙酸的保留时间为783s。结果证实了可利用商业性乙酸制剂(Baker Analyzed Reagent)作为参考。
实施例2
在80只体重210至440g的成年雄鼠(酒精不致瘾的，ANA大鼠，酒精研究结构，国家公共卫生研究所，赫尔辛基)上研究D-GLAC对酒精代谢的作用。实验前，40只禁食12小时，40只正常喂养。
实验中，对每只大鼠进行腹膜内注射溶于生理盐水的致醉的单剂量酒精(1.2g/kg，10％w/v)。
除酒精外，对半数大鼠(20只禁食的和20只非禁食的大鼠)注射D-GLAC(Sigma-Aldrich)的半钙盐，其溶于所述的酒精剂量(0.5g/kg，5％w/v)。
在给药酒精和D-GLAC之前、1小时后和2小时后，从每只大鼠的尾部的隐静脉抽取血样。然后通过液上气相色谱法分析血样。
结果如表1所示。
表1
甘油酸对血液酒精水平的影响
| 剂量(g/kg) | 时间1(h) | 禁食(+/-) | 血液酒精浓度(mM)2 | |
| D-GLAC+(N) | D-GLAC-(N) | |||
| 0.50.50.50.5 | 1122 | -+-+ | 21.80.5(20)3***4.40.8(20)3，4***12.50.6(20)3***16.60.8(20)3，4*** | 26.80.7(20)29.80.6(20)4***18.00.9(20)22.20.5(20) |
1自酒精给药的时间；2指#SEM；3在甘油酸盐+和甘油酸盐-之间的比较；4在禁食+和禁食-之间的比较；*P＜0.05；***P＜0.001
在禁食和非禁食大鼠之中，与没有注射D-GLAC但注射了与相应的D-GLAC组相同的酒精量的相应对照组比较，注射了D-GLAC的组的血液酒精浓度平均低20％。
可以推断D-GLAC基本上能增强酒精的代谢。
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Claims (15)
1.D-甘油酸或其盐或酯的用于制备增强酒精代谢的药物制剂的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂包括一种或多种作为仅有的活性物质的化合物，该化合物选自D-甘油酸或者其盐或酯。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂由一种或多种作为所述制剂的仅有成分的化合物组成，该化合物选自D-甘油酸或者其盐或酯。
4.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂包括一种或多种选自D-甘油酸或者其盐或酯的化合物，以及药学上可接受的赋性剂。
5.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂是溶液剂、糖浆剂、粉末剂、胶囊剂或片剂形态的口服制剂。
6.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂是以适合肠道外给药的溶液剂形态，并含有D-甘油酸或其盐或同时含有D-甘油酸及其盐。
7.根据权利要求1的用途，其中所述药物制剂是饮料或食品的一部分。
8.增强患者酒精代谢的方法，其包括将一种或多种选自D-甘油酸或者其盐或酯的有效量的化合物给药于需要的患者。
9.根据权利要求8的方法，其包括给药一种或多种作为仅有的活性物质的化合物，该化合物选自D-甘油酸或者其盐或酯。
10.根据权利要求9的方法，其包括给药一种或多种作为仅有成分的化合物，该化合物选自D-甘油酸或者其盐或酯。
11.根据权利要求8的方法，其包括给药一种含有一种或多种化合物和药学上可接受的赋性剂的药物制剂，该化合物选自D-甘油酸或者其盐或酯，。
12.根据权利要求8的方法，其包括将以溶液剂、糖浆剂、粉末剂、胶囊剂或片剂形态的口服制剂进行给药。
13.根据权利要求8的方法，其包括将含有D-甘油酸或其盐或同时含有D-甘油酸及其盐的肠道外溶液剂进行给药。
14.根据权利要求8的方法，其包括将在饮料或食品中的D-甘油酸或其盐或酯进行给药。
15.一种用于增强酒精代谢的口服或肠道外药物制剂，其包含一种或多种选自D-甘油酸或其盐或酯的化合物。
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