DE10196483B4

DE10196483B4 - Behandlung von Sonnenbrand

Info

Publication number: DE10196483B4
Application number: DE10196483.8A
Authority: DE
Inventors: Dominique Sallin; Jean-Luc Kienzler; Phyllis Schumann; Jacek Ancerewicz
Original assignee: GSK Consumer Healthcare SARL
Current assignee: GSK Consumer Healthcare SARL
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2023-08-24
Anticipated expiration: 2021-08-31
Also published as: NO20030767L; HUP0300876A3; CA2414921C; CN1449282A; HU230783B1; FR2813530B1; US20030187069A1; NL1018862C2; IL153816A; LU91009B1; JP2004507497A; AR030522A1; ITMI20011820A0; ITMI20011820A1; PL359807A1; FI119840B; DK200300274A; AU8770601A; SE0300535D0; IE20010782A1

Abstract

Verwendung von Diclofenac-Natrium zur topischen Behandlung von Sonnenbrand, dadurch gekennzeichnet, dass Diclofenac-Natrium die einzige verwendete pharmazeutische Wirksubstanz ist und dass Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 0,1 bis zu 0,5 Gewichtsprozenten, bezogen auf die gesamte verwendete topische Zusammensetzung, angewendet wird.

Description

Die Erfindung betrifft die topische (= externe) Behandlung von Sonnenbrand mit Diclofenac-Natrium.
Die topische Anwendung von Diclofenac, oder topisch verträglichen Salzen davon, für die Behandlung von z.B. Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Verstauchungen, Prellungen, Hexenschuss, Epicondylitis, Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis ist bekannt.
Die WO 96/17624 A1 offenbart eine therapeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Sonnenbrand, die eine therapeutisch wirksame Menge (1) eines Sonnenschutzmittels, (2) eines entzündungshemmenden Mittels und (3) einer wundheilenden Zusammensetzung umfasst. In einer Ausführungsform umfasst die wundheilende Zusammensetzung (a) Pyruvat, (b) ein Antioxidationsmittel und (c) ein Gemisch aus gesättigten und ungesättigten Fettsäuren.
Die DE 198 44 116 A1 beschreibt Wirkstoffgemische insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusionssydromen, die mindestens einen Hemmstoff der Kontraktilität venolärer Endothelzellen, z.B. eine Benzopyronverbindung, ausgenommen blutgerinnungs-hemmende Benzopyronverbindungen wie Dicumarol, und mindestens ein nichtsteroidales Antiphlogistikum enthalten.
Die WO 88/06889 A1 offenbart ein Kombinationspräparat insbesondere gegen entzündliche Prozesse, welches eine Kombination von Gingko biloba oder mindestens einem Gingkolid und mindestens einem Entzündungshemmer enthält.
Die EP 0 313 303 A2 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Applikation zur Vermeidung einer Hautschädigung durch akute oder chronische Einwirkung von UV-Strahlung, die Tocopherolsorbat und ein entzündungshemmendes Mittel und gegebenenfalls ein Sonnenschutzmittel umfassen.
Aus der JP S59-170011 A ist ein Kosmetikum zur Verhinderung und Linderung von Sonnenbrand bekannt, welches einen Prostaglandin-Inhibitor (z.B. Diclofenac) enthält. Das Kosmetikum kann ferner Mittel zur Absorption von UV-Strahlen enthalten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass durch topische Anwendung von Diclofenac-Natrium Sonnenbrand sehr wirkungsvoll behandelt werden kann, was unter anderem bedeutet, dass der Heilungsprozess dramatisch beschleunigt und der Schmerz eines Patienten, der an einer Verbrennung leidet, schnell gelindert wird.
Die Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von Diclofenac-Natrium zur topischen Behandlung von Sonnenbrand gemäß Anspruch 1.
Verbrennungen können z.B. durch Strahlung, z.B. Sonnenbrand, oder z.B. durch Kontakt mit heissen festen Gegenständen, wie einer Heizplatte, heissen Flüssigkeiten, wie heissem Wasser, oder heissen Gasen verursacht werden.
Diclofenac ist 2-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure (= Diclofenac freie Säure). Topisch anwendbare Salze von Diclofenac sind z.B. Diclofenac-Natrium, Diclofenac-Kalium, Diclofenac-Diethylammonium und Diclofenac-Epolamin. Erfindungsgemäß wird Diclofenac-Natrium verwendet.
Diclofenac-Natrium kann - typischerweise in der Form einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung - auf irgend einen Teil der Haut angewendet werden.
Die vorteilhaften Eigenschaften von Diclofenac-Natrium bei der topischen Anwendung in der Behandlung von Sonnenbrand können beispielsweise in den folgenden Versuchen gezeigt werden.

(1) In 60 Meerschweinchen werden Sonnenbrandrötungen durch UV-Strahlung hervorgerufen [mit verschiedenen Bestrahlungsdosierungen von 1, 5 und 10 MED (1 MED = „minimal erythemal dose“, d.h. die Strahlungsdosis, die gerade ausreicht um Rötung hervorzurufen)]. Eine topische Formulierung enthaltend 1,16% Diclofenac-Diethylammonium [entsprechend 1% Diclofenac-Natrium] (Voltaren® Emulgel®) wird auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm²,10 mg/cm² oder 50 mg/cm²). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert.
(2) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test-Formulierung enthaltend 1% Diclofenac-Natrium auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm², 10 mg/cm² oder 50 mg/cm²). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert.
(3) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test-Formulierung enthaltend 0,29% Diclofenac-Diethylammonium [entsprechend 0,25% Diclofenac-Natrium] auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm², 10 mg/cm² oder 50 mg/cm²). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert.
(4) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test-Formulierung enthaltend 0,58% Diclofenac-Diethylammonium [entsprechend 0,5% Diclofenac-Natrium] auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm², 10 mg/cm² oder 50 mg/cm²). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und bedeutend besser als mit Placebo verringert.
(5) Mehrere Gruppen von 25 haarlosen Ratten werden jeweils mit UV-Strahlung bestrahlt, und bei allen Ratten Sonnenbrand-Rötungen hervorgerufen. Alle Ratten werden dann mit einer topischen Formulierung enthaltend 1,16% Diclofenac-Diethylammonium (Voltaren® Emulgel®) behandelt, aber mit verschiedenem Behandlungsbeginn in jeder Gruppe. Es kann gezeigt werden, dass, je früher die Behandlung nach der UV-Bestrahlung begonnen wird, desto schneller das Verschwinden der Rötung ist.
(6) Haarlose Ratten mit durch UV-Strahlung hervorgerufener Hautrötung werden wie unter (5) beschrieben mit Voltaren® Emulgel® behandelt. Eine Kontrollgruppe haarloser Ratten ohne Hautrötung wird in gleicher Weise mit Voltaren® Emulgel® behandelt. In beiden Gruppen wird die gesamte Plasma-Konzentration von Diclofenac bestimmt. Es kann gezeigt werden, dass die Konzentration von Diclofenac im wesentlichen in beiden Gruppen die gleiche ist. Es wird also keine Zunahme der systemischen Absorption von Diclofenac beobachtet, wenn Diclofenac auf bestrahlte Haut (im Vergleich zu unbestrahlter Haut) angewendet wird.

Die Sicherheit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen ist unter anderem durch die über lange Zeit bewiesene Verwendung von topischen Diclofenac-Zusammensetzungen für andere Indikationen, wie Rücken- und Muskelschmerzen, gewährleistet, z.B. über das vermarktete Produkt Voltaren®Emulgel® und viele andere auf dem Markt vorhandene topische Formulierungen enthaltend entweder Diclofenac-Natrium, -Diethylammonium oder -Epolamin.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Diclofenac-Natrium zur topischen Behandlung von Sonnenbrand, worin Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 0,1 bis zu 0,5% der gesamten Zusammensetzung angewendet wird. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente (w/w), falls nicht anders angegeben.
Die genannten topischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise Diclofenac-Natrium in therapeutisch wirksamen Mengen.
Die Dosismenge des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie Geschlecht, Alter und individuellem Zustand des Patienten, als auch von der Art der betroffenen Verbrennung. Typischerweise wird die topische pharmazeutische Zusammensetzung - z.B. in der Form einer Gel-Emulsion, eines Gels, einer Creme oder einer Salbe - einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich angewendet. Wichtig ist, dass die Behandlung so früh wie möglich beginnt, nachdem die Verbrennung eingetreten ist. Typischerweise kann man nach der ersten topischen Anwendung von Diclofenac z.B. 3-4 Stunden vor einer Wiederholung der Anwendung warten. Als topische Zusammensetzungen kommen auch transdermale Pflaster und Verbände enthaltend eine Diclofenac-Komponente in Betracht. Diese können beispielsweise einmal in 16 Stunden, einmal täglich oder einmal in zwei oder drei Tagen angewendet werden, vorzugsweise einmal in 16 Stunden oder einmal täglich.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung zur Behandlung von Sonnenbrand, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Diclofenac-Natrium einem Säugetier, welches eine solche Behandlung braucht, verabreicht wird.
Für topische Anwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind z.B. Cremen, wässrige Lösungen, Salben, Mikroemulsionen, Fettsalben, Gele, Gel-Emulsionen, Pasten, Schäume, Tinkturen, Lösungen; transdermale therapeutische Systeme (TTS), besonders transdermale Kleber, Pflaster und Verbände. Bevorzugt sind Gel-Emulsionen, Gele, Cremen, wässrige und andere Lösungen, transdermale Kleber, Pflaster und Verbände. Besonders bevorzugt sind Gel-Emulsionen, Gele und transdermale Pflaster, insbesondere Gel-Emulsionen und transdermale Pflaster, zuallererst Gel-Emulsionen. Diese Zusammensetzungen sind alle bekannt; für weitere Einzelheiten wird auf z.B. US 4 551 475 A, Spalten 7-9 und US 4 917 886 A , Spalten 10-12 Bezug genommen.
Beispielsweise stellen Gel-Emulsionen topische Zusammensetzungen dar, welche die Eigenschaften eines Gels mit jenen einer Öl-in-Wasser-Emulsion vereinen. Im Gegensatz zu Gelen enthalten sie eine fettlösliche Phase, welche durch ihre fettenden Eigenschaften ein Einmassieren der Formulierung ermöglichen, während gleichzeitig die direkte Absorption in die Haut als angenehme Eigenschaft empfunden wird. Im Gegensatz zu Gelen, die typischerweise klar und durchsichtig sind, sind Gel-Emulsionen durch eine trübe, undurchsichtige Erscheinung gekennzeichnet.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) enthalten beispielsweise die Diclofenac-Komponente zusammen mit einem Träger. Nützliche Träger können absorbierbare, pharmakologisch geeignete Lösungsmittel enthalten, um den Durchtritt des Wirkstoffes durch die Haut zu unterstützen. Die TTS sind beispielsweise in der Form eines transdermalen Pflasters enthaltend (a) eine Grundlage (= Unterschicht oder Film), (b) eine Matrix enthaltend Diclofenac-Natrium, gegebenenfalls Träger und gegebenenfalls einen Spezialklebstoff, um das System an die Haut zu befestigen, und normalerweise (c) eine Schutzfolie (Abziehschicht). Die Matrix (b) ist z.B. als einfache Schicht vorhanden, kann aber auch aus verschiedenen Schichten bestehen.
Die Herstellung topischer pharmazeutischer Zubereitungen im allgemeinen ist bekannt. Gleichermassen sind Beispiele topischer pharmazeutischer Zusammensetzungen enthaltend Diclofenac-Komponenten bekannt, siehe z.B. US 4 917 886 A , Beispiel 1 (und auch Beispiele 2-7), oder US 4 551 475 , Beispiele 8-16, oder EP 0 372 527 A1 (z.B. Beispiele 1-6), oder EP 0 621 263 A2 (z.B. Beispiele 1-3).
Referenzbeispiel 1: 60 Meerschweinchen werden mit UV-Licht (UV-B) mit einer Strahlendosis von 10 MED (1 MED entspricht hier einer Belichtung von ungefähr 78 mJ/cm² während 1 Min.) bestrahlt, um Hautrötung zu verursachen. Die bestrahlte Fläche hat einen Durchmesser von ca. 9 mm. Nach der Bestrahlung wird die bestrahlte Haut entweder mit Voltaren® Emulgel® (drei verschiedene Konzentrationen: 2 mg, 10 mg oder 50 mg Diclofenac-Diethylammonium pro cm²) oder Placebo behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung werden die bestrahlten Hautteile der Tiere beurteilt. Das Ergebnis ist, dass alle drei Dosierungen von Voltaren® Emulgel® statistisch signifikant wirksamer die durch 10 MED Bestrahlung verursachte Hautrötung verringern als Placebo (p<0.05).
Referenzbeispiel 2: Mit 24 Patienten wird eine klinische Doppelblind-Studie durchgeführt. Nach der Bestimmung der individuellen Empfindlichkeit (MED) wird jeder Patient mit UV-Licht (UV-B) jeweils an zwei verschiedenen Stellen bestrahlt, um Sonnenbrand hervorzurufen. Die bestrahlte Haut wird entweder mit Voltaren® Emulgel® oder Placebo behandelt. In mit Voltaren® Emulgel® behandelten Patienten wird eine und zwei Stunden nach Behandlung ein statistisch signifikantes Nachlassen von durch UV verursachtem Schmerz (spontaner und hervorgerufener Schmerz) und Hautrötung (visuelle Bewertung und Farbmessung) beobachtet.
Referenzbeispiel 3: Mit 30 Patienten wird eine klinische Doppelblind-Studie durchgeführt. Nach der Bestimmung der individuellen Empfindlichkeit (MED) wird jeder Patient mit UV-Licht (UV-B) jeweils an vier verschiedenen Stellen bestrahlt, um Sonnenbrand hervorzurufen. Die bestrahlte Haut wird entweder mit einer topischen Test-Formulierung enthaltend 1% Diclofenac-Natrium oder Placebo behandelt. Gemessen wird die benötigte Zeit für die Erholung der bestrahlten Haut. Diese Zeit ist in der mit Diclofenac behandelten Gruppe statistisch signifikant kürzer als in der Placebo-Gruppe. Im Gegensatz zu der mit Diclofenac-Natrium behandelten Gruppe wird in der Placebo-Gruppe zuerst eine Verschlimmerung der Hautschädigung einschliesslich Bildung von sichtbaren Ödemen und eine Ausdehnung der Hautrötung beobachtet.

Claims

Verwendung von Diclofenac-Natrium zur topischen Behandlung von Sonnenbrand, dadurch gekennzeichnet, dass Diclofenac-Natrium die einzige verwendete pharmazeutische Wirksubstanz ist und dass Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 0,1 bis zu 0,5 Gewichtsprozenten, bezogen auf die gesamte verwendete topische Zusammensetzung, angewendet wird.