KR100492913B1 - 피부 감작 및 자극을 완화하는 피부 외용제 조성물 - Google Patents

피부 감작 및 자극을 완화하는 피부 외용제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부감작 및 자극 그리고 그에 따른 염증을 완화시키는 효능을 갖는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 프럭토스 1,6 디포스페이트를 단독으로 혹은 글루코코르티코이드(glucocorticoid)와 함께 사용함으로써 항산화 작용과 비만세포에서 히스타민의 유리를 억제하는 것을 통하여 피부를 감작시키거나 자극시키는 물질에 대하여 피부가 부작용을 일으키는 것을 예방하고 치료하는 항염증 효능 및 피부 부작용 완화 효능을 나타내는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.

Description

피부 감작 및 자극을 완화하는 피부 외용제 조성물 {Skin external compositions for reducing skin adverse reaction induced by skin irritant and sensitizer}
본 발명은 피부자극 및 염증을 완화시키는 효능을 갖는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프럭토스-1,6-디포스페이트를 단독 혹은 글루코코르티코이드와 병용하여 피부 세포에서 항산화작용과 비만세포에서의 히스타민 분비 억제를 통하여 항염증 효능 및 피부자극 완화 효능을 나타내는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
피부는 외부 환경에 직접적으로 노출되는 신체 부위로서, 과도한 자외선이나 오염물질 등에 노출되면 홍반, 부종, 가려움 등의 피부 자극 및 염증 반응이 유발된다. 이러한 스트레스원에 의한 피부 트러블은 미관상 문제가 될 뿐만 아니라, 염증 반응 과정에서 생성되는 물질들이 부수적으로 피부의 색소 침착을 일으키고, 피부 탄력 섬유의 붕괴를 촉진시켜 피부 주름의 증가에까지 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
한편, 현대 사회에서는 남녀 노소를 불문하고 많은 사람들이 화장품 및 피부에 도포하는 각종 경피흡수 약물들을 사용하고 있는데, 일부 민감성 피부의 경우, 각종 원인의 물질들에 의해 피부 자극 및 염증이 유발되기도 한다. 특히, 화장료 성분 원료들 중에서 각질제거, 피부주름 개선 및 예방 등을 목적으로 하는 기능성 제품의 원료로 사용되는 레티노이드류나 과일산 및 제형화를 위해 첨가되는 계면활성제들과 경피 흡수제를 구성하는 기본적인 요소: 지지제(backing), 기질 저장제(matrix reservoir), 선택적 요소인 접착제 층, 약물 혹은 다른 치료제, 첨가제: 가용화제, 가소제, 투과증가제, 불순물 (기본적인 요소들을 제조하는 과정중에 사용되는 단량체, 초기화제, 가교제 등)등이 피부에 트러블을 일으키는 주된 원인 물질로 작용하므로 이들 물질을 최대한의 효능을 나타낼 수 있는 농도로 사용하는 데와 경피 흡수제를 광범위하게 적용하는데 많은 제한이 있었다.
따라서 각종 스트레스원에 의한 피부 자극 및 염증을 감소시키고, 화장품 및 경피 흡수 약물 시스템의 사용으로 인한 피부 부작용을 줄이기 위해서는 항염증 및 피부자극 완화 효능이 있는 물질을 개발하는 것이 절실히 요구된다.
이에, 피부 자극 및 염증의 생성을 줄일 수 있는 방법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 지금까지의 연구 결과로는, 각종 원인에 의해 유발된 염증의 전개과정에 있어서 산화 과정이 매우 중요하게 관여 되어 있다는 것이 알려졌고 또 비만세포들에 의해 유리되는 히스타민 또한 염증의 증상을 악화시키는 것으로 알려져있다. 이러한 현상을 억제하는 약물이나 물질들이 많이 보고 되었으나 이들 또한 피부에 외용으로 사용할 때 피부 부작용을 일으키는 것으로 알려져 피부 부작용에 대해 마땅히 사용할 수 있는 항염증 약물은 글루코코르티코이드가 유일한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 피부 자극 및 염증 생성에 막대한 영향을 주는 자외선 및 기타 환경적 스트레스에 의한 피부 자극과 그에 따른 염증 반응을 효과적으로 통제하여, 피부 자극을 완화하고, 염증이 생성되는 것을 방지 또는 완화시키기 위해, 피부에서 화장품 원료 및 경피흡수제를 구성하는 각종 원료등의 다양한 자극 매개 인자들에 의해 나타나는 염증 현상을 개선 또는 예방하는 원료를 찾고자 하였고 그 결과 프럭토스-1,6-디포스페이트를 단독으로 혹은 글루코코르티코이드 와 함께 사용시에 레티노이드 유도체 및 락트산, SLS (sodium lauryl sulfate) 등 다양한 피부 자극원들에 의해 나타나는 염증 현상을 개선 또는 예방하는 효능이 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피부 자극을 개선하거나 피부 염증을 예방 또는 완화시키는 효과가 우수한 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 피부 외용제 조성물은 프럭토스-1,6-디포스페이트 또는 그의 염을 0.00001~10중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 또다른 피부 외용제 조성물은, 프럭토스-1,6-디포스페이트 또는 그 염과 글루코코르티코이드를 함께 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기한 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 비만세포에서 히스타민의 분비를 억제함으로써, 피부 자극 및 염증을 예방함을 특징으로 한다.
상기한 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은, 상기 외용제가 화장료인 경우, 화장료에 함유된 피부 자극 성분으로 인해 유발되는 피부 자극 및 염증을 예방함을 특징으로 한다.
상기한 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물에 있어서, 상기 외용제가 경피 흡수용 패취제인 경우 패취제를 구성하는 성분들로 인해 유발되는 피부 자극 및 염증을 예방함을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
프럭토스-1,6-디포스페이트는 생체내에서 해당과정 중에 발생하는 중간물질로써 심장이나 뇌에서 저산소증(hypoxia)이나 허혈(ischemia)이후 오는 재관류(reperfusion)시 유발되는 손상으로부터 세포를 보호해주는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 쥐의 대식세포(macrophage)에서 내독소(endotoxin)에 의해 발생되는 산화질소(nitric oxide)의 생성을 저해하는 것으로 보고되어 있다. 세포 내에서 프럭토스-1,6-디포스페이트의 이러한 작용들은 그 메커니즘이 정확히 알려져 있지는 않으나 지금까지의 결과를 근거하여 볼 때 프럭토스-1,6-디포스페이트는 세포내에서 일어나는 여러 가지 반응을 제어, 또는 조절하며 대사과정에 관여하는 물질로 추측할 수 있다. 과거 프럭토스-1,6-디포스페이트를 주성분으로 함유한 조성물이 자외선에 의한 피부세포의 손상을 보호하는 효능이 있음이 알려져 있다.
본 발명은 프럭토스-1,6-디포스페이트가 세포내 항산화작용과 비만세포로부터 히스타민 분비를 억제한다는 것을 근거로 하여 각종 피부 자극 유발물질들에 기인한 염증 현상을 예방 혹은 완화하는 효능을 갖는다는 것을 발견한 것으로, 구체적으로 설명하면, 염증현상과 연관된 산화과정을 억제하고 비만세포로부터 히스타민이 유리되는 것을 프럭토스-1,6-디포스페이트가 효과적으로 억제하여 각종 자극 물질에 의한 피부자극 동물 모델에 있어서 자극에 기인한 생쥐의 부종을 억제하였다.
또한, 기능성 화장품 원료로 사용되는 레티놀이나 기타 자극원들이 피부에 홍반, 수포 형성, 부종, 가려움 등의 부작용을 나타내는 것에 대하여, 상기한 프럭토스-1,6-디포스페이트는 비만세포에서 염증 유발 인자에 의해 형성되는 히스타민의 분비를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였으며, 동물 실험모델과 인체대상 시험에서 레티놀 및 각종 자극에 의해 생기는 피부 홍반을 억제하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기한 프럭토스-1,6-디포스페이트는 피부 자극 및 염증 유발에 중요한 산화 및 히스타민의 분비를 억제하여 효과를 나타내는 것임을 알 수 있었다.
본 발명의 피부 외용제 조성물은 프럭토스-1,6-디포스페이트를 단독으로 혹은 글루코코르티코이드를 함께 사용한 것을 0.00001~10중량%, 바람직하게는 0.001~10중량%의 양으로 함유한다. 함유량이 0.00001중량% 미만인 경우에는 본 발명에서 목적하는 효과를 얻기가 힘들며, 10중량%를 초과하는 경우에는 제형 안정성에 문제가 생기기 때문이다.
본 발명에서 프럭토스-1,6-디포스페이트의 염이란 디소디움, 트리소디움, 칼슘 및 디칼슘을 포함한다.
본 발명의 외용제 조성물은 피부 자극 및 염증 생성을 방지 또는 완화시킬 목적으로 사용되며, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없이, 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤 또는 피부 점착타입 화장료의 제형을 갖는 화장료 조성물일 수 있으며, 또한, 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 경피 투여형 제형일 수 있다.
또한, 각각의 제형에 있어서, 상기한 필수 성분 이외의 다른 성분들은 기타 외용제의 종류 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 구성 및 작용효과를 보다 구체적으로 설명하였으나, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
먼저, 본 발명자들은 프럭토스-1,6-디포스페이트의 피부 자극 및 염증 생성의 방지 또는 완화 효과를 입증하기 위하여 다음과 같은 실험들을 수행하였다.
<실험예1: 디니트로클로로벤젠(DNCB)에 의한 감작을 억제하는 프럭토스-1,6-디포스페이트의 효과>
2% 용액의 프럭토스-1,6-디포스페이트를 젤 포뮬레이션(75% 에탄올 중의 2.5% HPMC)으로 준비한다. 프럭토스-1,6-디포스페이트를 제외한 동일한 젤 포뮬레이션을 음성 대조군으로 삼았다. 감작을 위해서 1% (w/v) 디니트로클로로벤젠(dinitrochlorobenzene: DNCB)을 아세톤에 녹여 준비했다. 24 마리의 Balb/c 생쥐를 준비하고 복부의 털을 깍았다. 생쥐는 총 3군으로 나누었다. 제1군은 음성 대조군으로 사용하여 실험 개시일에 0.2ml의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)를 털이 깍인 배 위에 도포하였다. 제2군은 0.2ml의 HPMC를 노출된 생쥐의 배 위에 발라주고 양성 대조군으로 활용하였다. 제3군은 0.2ml의 2% 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유 HPMC 젤을 노출된 배 위에 발라주었다. 24시간 후에 제2군 및 제3군에 10 ml의 1% DNCB 용액을 젤로 전처리한 배 위에 바른다. 제1군의 생쥐에는 10ml의 아세톤을 도포하였다. 감작 후 5일 후에 20 ml의 DNCB를 오른 쪽 귀에 챌린지(challenge)하였다. DNCB로 챌린지한 부작용은 챌린지하기 전의 생쥐의 귀 두께를 측정함으로써 팽윤(swelling) 양을 결정하여 제3군의 것과 제1, 2군의 것의 팽윤 정도를 비교하여 최종 결과를 얻었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
귀 두께 귀 부종 %처치군 (MM x 10-3) (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 24 시간 234±6 -- --48 시간 243±8 -- --제2군 (DNCB만: 100 ug) 24 시간 320±38 86 --48 시간 312±24 69 --제3군 (프럭토스-1,6-디포스페이트 (미리처치)+ DNCB: 100 ug) 24 시간 283±26 49 4348 시간 284±19 41 41
상기 표 1에 나타난 것과 같이, 제2군의 생쥐는 DNCB로 감작시에 팽윤이 많이 된 반면에, 프럭토스-1,6-디포스페이트를 예방차원에서 미리 처리한 경우(제3군)에는 DNCB에 의한 감작에 의한 피부 부작용이 감소된 것을 확인하였다.
<실험예2: DNCB에 의한 감작을 억제하는 프럭토스-1,6-디포스페이트와 히드로코르티손의 효과>
피부 부작용을 예방하고 치료하기 위한 활성성분으로서 1% (w/v) 히드로코티손(hydrocortisone)과 1% (w/v) 프럭토스-1,6-디포스페이트를 섞어서 젤 포뮬레이션을 제조한 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실험예1의 절차를 반복하였다. 그 결과는 하기 표2에 나타나 있다.
귀 두께 귀 부종 %처치군 (MM x 10-3) (MM x 10-3) 억제
제1군 None (HPMC 젤) 24 시간 248±7 -- --48 시간 243±5 -- --제2군 (DNCB만: 100 ug) 24 시간 363±38 115 --48 시간 361±24 118 --제3군 (히드로코르티손 2mg + 프럭토스 1,6-디포스페이트 (미리처치)+ DNCB: 100 ug) 24 시간 316±26 68 4148 시간 298±19 55 53
상기 표 2에 나타난 것과 같이, 제2군의 생쥐는 DNCB로 감작시에 팽윤이 많이 된 반면에, 프럭토스-1,6-디포스페이트와 히드로코르티손을 예방차원에서 미리 처리한 경우(제3군)에 DNCB에 의한 감작에 의한 피부 부작용이 감소된 것을 확인할 수 있었다.
<실험예3: 알부테롤에 의해 유발되는 감작을 억제하는 프럭토스-1,6-디포스페이트의 효과>
40마리의 CBA/J 웅성 생쥐를 준비하였다. 1% (w/v) 프럭토스-1,6-디포스페이트를 젤 포뮬레이션으로 준비하였다(75% ethanol 중의 2.5% HPMC). 또한, 1%, 5% 알부테롤(albuterol) 용액도 한꺼번에 준비하였다. 또한 2.5% HPMC 용액을 플라시보(placebo)로 준비하였다. 생쥐의 등을 면도했다. 양성 대조군은 10 마리에게 플라시보를 투여하고 5% 알부테롤 용액을 3주간 이틀에 한번씩 도포하였다(제2군). 음성 대조군으로 20 마리는 3주간 매일 플라시보 젤을 도포하였다(제2군). 마지막 도포 후 5일 후에 생쥐의 각 군은 1% 알부테롤 용액으로 오른쪽 귀를 챌린지하고 왼쪽 귀에 플라시보 젤을 도포하였다. 귀들의 두께는 24, 48, 72 시간에 측정하였다. 제3군은 상기 준비된 1%(w/v) 프럭토스-1,6-디포스페이트 젤 포뮬레이션을 5% 알부테롤 용액과 함께 3주간 이틀에 한번씩 도포하였다. 그 결과는 하기 표3에 나타나 있다.
귀 부종 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 24 시간 -- --48 시간 -- --72 시간 -- --제2군 알부테롤만을 사용 24 시간 50 --48 시간 82 --72 시간 56 --제3군 (프럭토스 1,6-디포스페이트 + 알부테롤) 24 시간 10 8048 시간 11 8772 시간 24 57
<실험예4: 클로로페니라민에 의한 감작을 억제하는 프럭토스-1,6-디포스페이트의 효과>
감작 물질로서 클로로페니라민(Chlopheniramine)을 5%(w/v)의 양으로 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예3의 절차를 동일하게 반복하였다. 그 결과는 하기 표4에 나타내었다.
귀 부종 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 24 시간 -- --48 시간 -- --72 시간 -- --제2군 클로로페니라민만을 사용 24 시간 50 --48 시간 52 --72 시간 24 --Group III (프럭토스 1,6-디포스페이트 + 클로로페니라민) 24 시간 8 8448 시간 6 8872 시간 7 71
상기 표 4에 보여진 것처럼 클로로페니라민으로 감작시켰을 때 제 2군의 생쥐의 귀에서 유효한 정도의 부종이 관찰된 반면, 프럭토스-1,6-디포스페이트를 t용한 제3군의 경우 최고 88%까지 부종이 억제된 것을 알 수 있었다. 따라서, 프럭토스-1,6-디포스페이트는 클로로페니라민에 의해 감작되어 나타나는 부작용을 억제하는 것이 입증되었다.
<실험예5: 클로니딘에 의해 유발된 감작에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트의 억제 효과>
감작 물질로서 클로니딘을 5%(w/v)의 양으로 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예4의 절차를 동일하게 반복하였다. 그 결과는 하기 표5에 나타내었다.
귀 부종 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 24 시간 -- --48 시간 -- --72 시간 -- --제2군 클로니딘만을 사용 24 시간 56 --48 시간 49 --72 시간 32 --제3군 (프럭토스-1,6-디포스페이트 + 클로니딘) 24 시간 9 8448 시간 6 8772 시간 7 78
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 제2군의 생쥐는 클로니딘으로 감작시켰을 때 현저한 생쥐의 귀의 부종이 관찰된 반면, 프럭토스-1,6-디포스페이트를 사용 시(제3군)에는 클로니딘에 기인한 감작에 의해 유발된 부작용을 막을 수 있다는 것이 입증되었다.
<실험예6: 젖산에 의해 유발되는 자극에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트의 억제 효과>
30마리의 Balb/c 웅성을 준비하고, 1.0%(w/v)의 프럭토스-1,6-디포스페이트의 1% 용액을 젤 포뮬레이션(2.5% HPMC 에탄올 용액)으로 준비하였다. 또한, 25%(w/v) 젖산 용액을 준비하고, 1.0% HPMC 용액을 플라시보로 준비하였다. 총 3군으로 나눈 생쥐의 등을 면도한 후, 제1군 10마리에는 플라시보만을 도포하였다. 양성 대조군은 제2군으로 명명하고 젖산 용액을 오른쪽 귀에 가하고 5분 후에 50-100 ml의 플라시보를 가한다. 실제 프럭토스-1,6-디포스페이트 용액을 제3군의 생쥐의 오른쪽 귀에 발라주고 5분 뒤에 젖산 용액을 발라준다. 귀의 두께는 젖산에 의해 최대한 빨갛게 홍반이 생기고 붓게 되는 시간인 2시간 이후에 측정하였다. 그 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
귀 두께 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 2 시간 241±10 -- 제2군젖산만 처리2시간 280±21 -- 제3군 (프럭토스 1,6-디포스페이트 + 젖산) 2 시간 253±12 69
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 젖산을 접촉 시켰을 때 제2군의 생쥐는 현저한 귀의 부종을 나타낸 반면, 피부 부작용을 막거나 치료하는 데 사용되는 프럭토스-1,6-디포스페이트를 처리한 제3군은 젖산에 의해 접촉되어 발생한 염증이 억제된 것을 알 수 있었다.
<실험예7: 캡사이신에 의해 유발되는 자극에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트의 억제 효과>
자극 물질로서 5%(w/v) 캡사이신(capsaicin)의 1% HPMC 젤을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 6의 과정을 반복하였다. 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
귀 두께 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 2 시간 265±10 -- 제2군캡사이신만을 사용2시간 329±21 -- 제3군 (프럭토스 1,6-디포스페이트 + 캡사이신) 2 시간 295±12 53
상기 표7에 나타난 바와 같이, 제2군의 생쥐는 캡사이신과 접촉시에 현저한 귀의 부종을 초래한 반면, 피부 부작용을 막거나 치료하는 데 사용되는 프럭토스-1,6-디포스페이트를 처리한 제3군은 젖산에 의해 접촉되어 발생한 염증이 억제된 것을 알 수 있었다.
<실험예 8: 아라키돈산에 의해 유발된 자극에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트의 억제 효과>
자극 물질로서 5%(w/v) 아라키돈산(arachidonic acid)의 1% HPMC 젤을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예6의 과정을 반복하였다. 그 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
귀 두께 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 2 시간 245±12 -- 제2군아라키돈산만을 사용2 시간 325±15 -- 제3군 (프럭토스 1,6-디포스페이트 + 아라키돈산) 2 시간 291±21 43
상기 표8에 나타난 바와 같이, 제2군의 생쥐는 아라키돈산과 접촉시에 현저한 귀의 부종이 초래된 반면에, 피부 부작용을 막거나 치료하는 데 사용되는 프럭토스-1,6-디포스페이트를 처리한 제3군의 경우는 아라키돈산에 의해 접촉되어 발생한 염증이 억제된 것을 알 수 있었다.
<실험예9: 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)에 의해 유발된 자극에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트의 억제 효과>
자극 물질로서 0.1%(w/v) 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)의 1% HPMC 젤을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예6의 과정을 반복하였다. 그 결과가 하기 표 9에 나타나 있다.
귀 두께 %처치군 (MM x 10-3) 억제
제1군 미처리 (HPMC 젤) 2 시간 242±12 -- 제2군 PMA만 2 시간 270±15 -- 제3군 (프럭토스 1,6-디포스페이트 + PMA) 2 시간 250±21 71
상기 표9에 나타난 바와 같이, 제2군의 생쥐는 PMA와 접촉 시에 현저한 귀의 부종을 초래했다. 그러나, 피부 부작용을 막거나 치료하는 데 사용되는 프럭토스-1,6-디포스페이트는 PMA에 의해 접촉되어 발생한 염증을 억제한 것을 알 수 있었다.
<실험예10: 뉴질랜드 흰토끼 모델을 통한 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유 제형의 레티놀 홍반 자극 완화 효능 평가>
뉴질랜드 흰토끼의 등 피부에 하기 표 10에 나타낸 조성물을 1일 2회 간격으로 4일간 총 8회 도포하였다. 물질 도포 후, 홍반 및 가피형성 평점과 부종형성 평점 값을 누적시켜 피부누적자극 지수를 구하였다. 피부누적자극 지수는 하기 표 10에 나타낸 판정 기준에 따라 평가하였고, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다. 결과에 나타낸 자극 지수는 일반적으로 많이 이용되는 드래이즈(Draize)의 1차 자극 지수(Primary Irritation Index)의 산출 방법에 따른 것이다(Draize, J.H., Appraisal of the safety of chemical in foods, drugs and cosmetics).
피부 자극의 정도 평점
1)홍반과 가피형성홍반이 없음아주 경도의 홍반(육안으로 겨우 식별할 정도)명료한 홍반중등도에서 강한 홍반심홍색의 강한 홍반과 가피 형성 01234
2)부종형성부종 없음매우 가벼운 부종(육안으로 겨우 식별할 정도)명료한 부종(주위와 명료한 구분이 됨)중등도의 부종(1㎜정도 부어 올랐을 경우)강한 부종(1㎜ 이상 부어오르고 노출 부위 밖에까지 확장된 상태) 01234
피부 일차 자극 지수(Primary irritation index, P.I.I.) =(홍반 평점과 부종 평점의 합의 평균치)/4
조성물 프럭토스-1,6-디포스페이트 농도(ppm) 자극완화율(%)*
(-)Retinol+부형제(Vehicle) - -
(+)Retinol 3000 IU+부형제(Vihicle) - -
(+)Retinol 3000 IU+프럭토스-1,6-디포스페이트 100ppm 32.1
* Retinol을 도포하지 않은 군과 도포한 군의 누적자극지수의 차를 기준으로 하여 자극 완화율 계산
상기 표 11에 나타난 바와 같이, 프럭토스-1,6-디포스페이트가 레티놀에 의한 피부 자극을 완화시키는 효능이 있는 것을 알 수 있었다.
이하, 본 발명자들은 본원 발명에 따른 피부 외용제 조성물의 바람직한 일실시예들을 제시하고 그 실시예에 따른 조성물들의 효과를 입증하기 위하여 다음과 같이 실험을 수행하였다.
<실시예1>
젖산 20중량%와 SLS 0.3중량%가 함유된 피부 외용제 조성물에 1중량%의 프럭토스-1,6-디포스페이트를 함유시켜 유화액(emulsion) 제형으로 본 발명에 의한 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표12에 나타나 있다.
<비교예1>
프럭토스-1,6-디포스페이트 대신 정제수를 더 함유한다는 것만을 제외하고는 다른 조성은 모두 상기 실시예1과 같이 하여 피부 외용제 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표12에 나타나 있다.
성분 함량(중량%)
비교예 1 실시예1
프럭토스-1,6-디포스페이트 - 1.00
젖산 20.00 20.00
SLS 0.30 0.30
밀납 4.00 4.00
폴리솔베이트 1.50 1.50
솔비탄세스퀴올레이트 0.70 0.70
유동파라핀 5.00 5.00
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.00 5.00
글리세린 3.00 3.00
부틸렌글리콜 3.00 3.00
프로필렌글리콜 3.00 3.00
카르복시비닐폴리머 0.10 0.10
트리에탄올아민 0.20 0.20
방부제 적량 적량
색소 적량 적량
향료 적량 적량
정제수 to 100 to 100
상기 실시예1 및 비교예1에 따른 유화액 제형의 조성물들의 피부 자극 정도를 측정하여 비교하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
<실험예11: 뉴질랜드 흰토끼를 통한 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유 제형(실시예1 및 비교예1)의 락트산 및 SLS에 의한 피부 자극 완화 효능 평가>
뉴질랜드 흰토끼의 등 피부에 상기 실시예1 및 비교예1의 조성물을 1일 2회 간격으로 4일간 총 8회 도포하였다. 도포 후, 상기 표 10의 판정 기준에 근거하여 홍반 및 가피형성 평점과 부종형성 평점 값을 누적시켜 피부누적자극 지수를 구하고, 하기 수학식 1을 사용하여 자극완화율을 구하였으며, 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
조성물 자극완화율(%)*
실시예 1 40.5
비교예 1 -
상기 표 13에 나타난 바와 같이, 실시예1은 비교예1에 비해 자극 완화율이 현저히 높음을 확인하였다. 따라서 프럭토스-1,6-디포스페이트가 락트산과 SLS에 의한 피부 자극을 완화시키는 효능이 있음을 알 수 있었다.
<실시예2>
레티놀 3000IU가 함유된 피부 외용제 조성물에 1중량%의 프럭토스-1,6-디포스페이트를 함유시켜 유화액(emulsion) 제형으로 본 발명에 의한 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표14에 나타나 있다.
<비교예2>
프럭토스-1,6-디포스페이트 대신 정제수를 더 함유한다는 것만을 제외하고는 다른 조성은 모두 상기 실시예2와 같이 하여 피부 외용제 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표14에 나타나 있다.
성분 함량(중량%)
비교예 2 실시예 2
프럭토스-1,6-디포스페이트 - 1.00
레티놀 3000IU 3000IU
밀납 4.00 4.00
폴리솔베이트 1.50 1.50
솔비탄세스퀴올레이트 0.70 0.70
유동파라핀 5.00 5.00
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.00 5.00
글리세린 3.00 3.00
부틸렌글리콜 3.00 3.00
프로필렌글리콜 3.00 3.00
카르복시비닐폴리머 0.10 0.10
트리에탄올아민 0.20 0.20
방부제 적량 적량
색소 적량 적량
향료 적량 적량
정제수 to 100 to 100
상기 실시예2 및 비교예2에 따른 유화액 제형의 조성물들의 피부 자극 정도를 측정하여 비교하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
<실험예12: 인체시험을 통한 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유 제형(실시예2 및 비교예2)에서의 레티놀에 의한 피부 홍반 완화 효능 평가>
시험에 들어가기 전 한달 동안에 비스테로이드성 항염증제 및 기타 스테로이드 제제를 복용한 경력이 없는 건강한 자원자를 대상으로 하여 상기 실시예2 및 비교예2 조성물의 레티놀에 의한 피부 홍반 유발 억제 효과를 CTFA(The Cosmetic Toiletry and Fragrance Association)의 안전성 평가 지침(Safety Testing Guideline, 1981, p3)에 따라 평가하였다. 즉, 10명의 피검자의 전박 안쪽에 상기 표 14의 처방과 같이 유화액으로 제형화한 실시예2 및 비교예2의 조성물을 24시간 동안 연속 폐쇄 첩포하였다. 첩포 횟수는 피검자의 반응 정도와 피부 상태를 고려하여 2~4회까지 실시하였으며, 검사는 매회 첩포 제거 1시간 후에 시행하였고, 마지막 검사는 첩포 시행일로부터 8일까지 실시하였다. 자극의 회복 정도를 반영하기 위해 첩포 종료 후에도 계속 평가하였고, 홍반이 완전히 사라지고 색소 침착만 남은 경우에는 점수를 부여하지 않았다. 각 검사 시점에서 하기 표15 의 판정 방법에 따라 자극정도를 평가하였고, 그 합으로부터 상기 수학식 1에 의해 자극완화율을 계산하여 그 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
피부의 자극 정도 평점
경도의 홍반(mild erythema)심한 홍반(intense erythema)부종을 동반한 심한 홍반(intense erythema with edema)부종과 수포를 동반한 심한 홍반(intense erythema with edema and vesicle) 1234
조성물 자극완화율(%)*
실시예 2 26
비교예 2 -
상기 표 16으로부터, 본 발명에 의한 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유한 제형의 조성물은 사람의 피부에서 레티놀에 의한 홍반 유발을 억제하는 효능이 있는 것을 확인하였다.
<실시예3>
1중량%의 프럭토스-1,6-디포스페이트를 함유한 유화액(emulsion) 제형으로 본 발명에 의한 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표17에 나타나 있다.
<비교예3>
프럭토스-1,6-디포스페이트 대신 정제수를 더 함유한다는 것만을 제외하고는 다른 조성은 모두 상기 실시예3과 같이 하여 피부 외용제 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표17에 나타나 있다.
성분 함량(중량%)
비교예 3 실시예 3
프럭토스-1,6-디포스페이트 - 1.00
밀납 4.00 4.00
폴리솔베이트 1.50 1.50
솔비탄세스퀴올레이트 0.70 0.70
유동파라핀 5.00 5.00
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.00 5.00
글리세린 3.00 3.00
부틸렌글리콜 3.00 3.00
프로필렌글리콜 3.00 3.00
카르복시비닐폴리머 0.10 0.10
트리에탄올아민 0.20 0.20
방부제 적량 적량
색소 적량 적량
향료 적량 적량
정제수 to 100 to 100
<실험예13: 인체시험을 통한 프럭토스-1,6-디포스페이트 함유 제형(실시예3)에서의 자외선에 의한 피부 홍반 완화 효능 평가>
시험에 들어가기 전 한달 동안에 비스테로이드성 항염증제 및 기타 스테로이드 제제를 복용한 경력이 없는 건강한 자원자를 대상으로 프럭토스-1,6-디포스페이트를 자외선(UVB)에 의한 피부 홍반 유발 억제 효과를 카이베이 & 커반(Kaidbey와 Kurban)의 방법에 따라 평가하였다(Kaidbey & Kurban, 1976, J. Invest. Dermatol., Vol 66 pp153-156). 즉, 건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 윗팔뚝 부위에 직경 1.5cm의 구멍 6개가 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤, 각 피검자의 최소 홍반량(Minimun Erythema Dose, MED)의 2배 정도의 자외선(UVB)을 SE 램프( 290~320nm, Toshiba)로 조사하여 홍반을 유도하였다. 상기 표17의 처방에 따라 제조한 실시예3 및 비교예3 각각의 유화액 제형을 자외선을 조사하기 1시간 전과 자외선 조사 직후 도포하였다. 자외선 조사 후 6시간 및 24시간 후의 홍반지수를 평가하여, 그 결과를 하기 표 18에 나타내었다.
조성물 홍반지수
6시간 후 24시간 후
실시예 3 1.2 1.8
상기 표 18로부터, 프럭토스-1,6-디포스페이트를 함유한 제형은 사람의 피부에서 자외선에 의한 홍반 유발을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.
<실험예14 : Con A를 처리한 MC-9 세포로부터 히스타민 유리 억제 효과>
ATCC에서 구입한 MC-9세포를 5% IL-3 상등액과 10% 태아 소 혈청이 첨가된 DMEM배지에서 컨플루언트(confluent) 배양을 하였다. 96웰 에 1X 105 세포를 가해 준 다음 96웰에 프럭토스-1,6-디포스페이트를 농도별로 0, 0.1, 1, 10 mM로 처리하고 하룻밤 지난 후 다음 상등액을 각각 취하였다. 상등액속의 히스타민의 정량은 아래의 방법에 따라 수행하였다. 글래스 마이크로파이버 시트(Glass microfiber sheet)를 적당한 크기로 잘라서 96웰 U-버텀 마이크로타이터 플레이트(bottom microtiter plate)에 1피스/웰로 넣었다. 적당히 희석한 시료와 표준 용액을 웰마다 가하고 37℃에서 60분동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 탈이온수로 2회 세척하였다. 기타 불필요한 물질을 더 잘 씻어내기 위해 적량의 계면활성제 용액을 가해 37℃에서, 30분간 인큐베이션하였다. 탈 이온수로 1회 세척하였다. 각 웰당 OPT 용액( 0.05 N NaOH 18ml에 의해 알칼리화된 2ml 메탄올 중의10mg OPT) 75 ul 씩을 가해 10분간 반응시켰다. HClO4 0.6% 용액을 75 ul씩 가해 10분간 반응시켰다. 30분 내로 형광 강도를 측정하였다. 도1에서 보여지는 것처럼 프럭토스-1,6-디포스페이트는 농도 의존적으로 히스타민의 분비를 억제하였다.
상기한 시험 결과들로부터, 프럭토스-1,6-디포스페이트는 피부 외용제 조성물에 함유함으로써, 피부 자극 및 염증을 유발하는 인자들을 억제할 수 있고, 이를 통해 다양한 피부 스트레스원 및 화장품 사용으로 인한 피부 세포의 자극 및 염증을 완화 또는 개선시키게 됨을 알 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의한 프럭토스-1,6-디포스페이트를 함유한 조성물은 염증 관련 산화와 히스타민의 생성을 억제하고, 자외선 등의 자극 또는 화장품 및 경피 흡수제의 조성물에 의한 피부 자극을 예방할 수 있는 효능을 지닌 피부 외용제 조성물로서 사용할 수 있다.
도 1은 Con A 처리 MC-9 세포로부터의 히스타민 유리에 대한 프럭토스-1,6-디포스페이트(FRDP)의 억제효과를 나타내는 그래프이다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 유효성분으로서 프럭토스-1,6-디포스페이트 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 자극 및 염증의 예방 또는 완화용 피부 외용제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 외용제가 화장료인 경우, 비만세포에서 히스타민의 분비를 억제함으로써, 화장료에 함유된 피부 자극 성분으로 인해 유발되는 피부 자극 및 염증을 예방 또는 완화함을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 외용제가 경피 흡수용 패취제인 경우, 비만세포에서 히스타민의 분비를 억제함으로써, 패취제를 구성하는 성분들로 인해 유발되는 피부 자극 및 염증을 예방 또는 완화함을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프럭토스-1,6-디포스페이트 또는 그의 염을 글루코코르티코이드와 함께 0.00001~10중량%의 양으로 함유한 것을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
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