SE527137C2 - Behandling av brännskador med ett diklofenaksalt - Google Patents

Description

30 35 527 157 2 en särskild utföringsform diklofenakdietylammonium, och enligt en annan särskild utföringsform diklofenaknatrium.

Diklofenak kan appliceras - typiskt i form av en topisk farmaceutisk komposition - till vilken del av huden som helst.

De gynnsamma egenskaperna hos diklofenak vid topisk administrering vid behandlingen av brännskador innefat- tande solbränna kan visas exempelvis i följande tester. (1) I 60 marsvin induceras erytem av den typ, som orsakas av solbränna, genom UV-strålning [med olika strålningsdoser av 1,5 och 10 MED (1 MED = minimal erytemal dos, d v s den strålningsdos, som är precis tillräcklig för att inducera erytem)]. En topisk formulering omfattande 1,16% diklofenakdietylammonium [motsvarande 1% diklofe- naknatrium] (Voltaren® Emulgel®) appliceras på den bestrålade huden (antingen 2 mg/cmz, 10 mg/cmz eller 50 mg/cmz). Erytemet minskas väsentligt på ett dosrelaterat sätt och är signifikant bättre än i fall av placebo.

På ett sätt analogt med det beskrivet enligt (1) appliceras en topisk testformulering omfattande 1% diklofenaknatrium på den bestrålade huden (antingen 2 mg/cmz, 10 mg/cmz eller 50 mg/cmz).

Erytemet minskas väsentligt på ett dosrelaterat sätt och är signifikant bättre än i fall av placebo.

På ett sätt analogt med det beskrivet enligt (1) appliceras en topisk testformulering omfattande 0,29% diklofenakdietylammonium [motsvarande 0,25% diklofenaknatrium] på den bestrålade huden (antingen 2 mg/cmz, 10 mg/cmz eller 50 mg/cmz).

Erytemet minskas väsentligt på ett dosrelaterat sätt och är signifikant bättre än i fall av placebo.

På ett sätt analogt med det beskrivet enligt (1) appliceras en topisk testformulering omfattande 10 l5 20 25 30 35 (Fl TO 'Q ...s LN *J 3 0,58% diklofenakdietylammonium [motsvarande O,5% diklofenaknatrium] på den bestrålade huden 2 eller 50 mg/cmz). (antingen 2 mg/cmz, 10 mg/cm Erytemet minskas väsentligt på ett dosrelaterat sätt och är signifikant bättre än i fall av placebo. (5) Flera grupper om 25 hårlösa råttor bestrålas var- dera med UV-strålning, och erytem som en följd av solbränna induceras i samtliga råttor. Samtliga råttor behandlas därefter med en topisk formule- ring omfattande l,l6% diklofenakdietylammonium (Voltaren® Emulgel®) men starten av behandlingen är olika i varje grupp. Det kan visas att ju tidigare behandlingen påbörjas efter UV-strålning desto snabbare är återgången av erytem. (6) Hàrlösa råttor med erytem inducerat medelst UV- strålning behandlas med Voltaren® Emulgel® såsom beskrivits enligt (5). En kontrollgrupp av hår- lösa råttor utan erytem behandlas likaledes med Voltaren® Emulgel®. Den totala plasmakoncentra- tionen av diklofenak bestäms i båda grupperna.

Det kan visas att koncentrationen av diklofenak är huvudsakligen samma i båda grupperna. Det observeras ingen ökning av den systemiska absorp- tionen av diklofenak om diklofenak appliceras på bestrålad hud Säkerheten för kompositionerna enligt uppfinningen motiveras bland annat av den sedan lång tid tillbaka (jämfört med icke-bestràlad hud). visade användningen av topikala diklofenakkompositioner vid andra indikationer, såsom ryggsmärta och muskel- smärta, exempelvis genom den marknadsförda produkten Voltaren® Emulgel® och många andra topiska formuleringar på marknaden omfattande antingen diklofenaknatrium, diklofenakdietylammonium eller diklofenakepolamin.

I synnerhet hänför sig uppfinningen till använd- ningen av diklofenak, eller ett topiskt godtagbart salt därav, där diklofenakkomponenten föreligger i en mängd av 10 15 20 25 30 35 527 13? 4 från 0,01 upp till 15% - företrädesvis från 0,1 upp till 5%, speciellt från 0,3 upp till 3%, mera speciellt från 0,4 upp till 2,5% och först och främst från 0,5 upp till 2% - av den totala topiska kompositionen. En särskild ut- föringsform av uppfinningen kännetecknas av användningen av diklofenakkomponenten - i synnerhet diklofenakdietyl- ammonium och diklofenaknatrium, särskilt diklofenaknat- rium - i en mängd av från 0,01 upp till 2%, eller från 0,05 upp till 1,3%, eller från 0,1 upp till 2%, företrä- desvis från 0,1 upp till 1%, mera företrädesvis från 0,1 upp till O,7% och mest företrädesvis från 0,1 upp till 0,5% av den totala kompositionen. Samtliga procenthalter är återgivna i viktprocent (vikt/vikt), om inte annat anges.

Företrädesvis omfattar de topiska kompositionerna diklofenakkomponenten i terapeutiskt effektiva mängder.

Dosen av den aktiva beståndsdelen kan bero på olika ålder och individuellt tillstånd hos patienten, samt på arten av involverad brännskada. faktorer, såsom kön, Typiskt appliceras de topiska farmaceutiska kompositio- nerna - exempelvis i form av en emulsion-gel, gel, kräm eller salva - en gång, två gånger, tre gånger eller fyra gånger dagligen. Det viktiga är att behandlingen startas så tidigt som möjligt sedan brännskadan ägt rum. Typiskt, efter en första applicering av topisk diklofenak kan man vänta exempelvis 3-4 h innan appliceringen upprepas.

Transdermala lappar och bandage omfattande en diklofenak- komponent ifràgakommer även som topiska formuleringar.

Dessa kan appliceras exempelvis en gång per 16 h, en gång dagligen eller en gång varannan eller var tredje dag, varvid en gång per 16 h eller en gång dagligen föredras.

Vidare hänför sig uppfinningen till ett förfarande för behandling av brännskador innefattande solbränna, vilket omfattar topisk administrering till ett däggdjur i behov av denna behandling av en terapeutiskt effektiv mängd av diklofenak eller ett topiskt applicerbart salt därav. 10 15 20 25 30 35 en a ~<| -Å (JJ sa 5 Farmaceutiska kompositioner lämpliga för topisk administrering är exempelvis krämer, lotioner, salvor, mikroemulsioner, fetthaltiga salvor, geler, emulsion- geler, pastor, skum, tinkturer, lösningar; transdermala terapeutiska system (TTS), särskilt transdermala lappar; plåster och bandage. Föredragna är emulsion-geler, geler, krämer, lotioner, lösningar, transdermala lappar, plåster och bandage.

Särskilt föredragna är emulsion-geler, geler och transdermala lappar, särskilt emulsion-geler och transdermala lappar, och först och främt emulsion-geler.

Dessa kompositioner är välkända inom facket; för ytterli- gare detaljer göres hänvisning exempelvis till US paten- tet 4 551 475, spalt 7-9 och US patentet 4 917 886, spalt 10-12.

Exempelvis representerar emulsion-geler topiska kom- positioner, som kombinerar egenskaperna för en gel med egenskaperna för en olja-i-vattenemulsion. I motsats till geler innehåller de en lipidfas, vilken beroende på sina fettupprätthàllande egenskaper medger att formuleringen kan inmasseras medan samtidigt den direkta absorptionen in i huden upplevs som en behaglig egenskap. I motsats till geler, som typiskt är klara och transparenta utmär- kes emulsion-geler av ett grumligt, opakt utseeende.

Exempelvis innehåller transdermala terapeutiska (TTS) med en bärare. system diklofenakkomponenten typiskt tillsammans Användbara bärare kan innefatta absorber- bara, farmakologiskt lämpliga lösningsmedel för att bistå vid passage av den aktiva beståndsdelen genom huden. TTS är exempelvis i form av en transdermal lapp omfattande (a) ett substrat (stödskikt eller film), (b) innehållande diklofenakkomponenten, eventuellt bärare och eventuellt ett speciellt klister för att fästa systemet mot huden, skikt). skikt med kan även bestå av olika skikt. en matris och normalt (c) en skyddsfolie (avdragbart Matrisen (b) föreligger exempelvis som ett mono- Den generella framställningen av de topiska farma- ceutiska preparaten är känd inom facket. Likaledes är 10 15 20 25 30 35 527 137 6 exempel på topiska farmaceutiska kompositioner omfattande diklofenakkomponenter kända inom facket, se exempelvis US patent 4 917 886, exempel l eller US patent 4 551 475, exempel 8-16, EP 372 527 A1 EP 621 263 A2 Exempel 1: 60 marsvin bestrålas med UV-ljus (UV-B) med en stràldos av 10 MED exponering av ca 78 mJ/cm2 under 1 min) för att inducera (och även exemplen 2-7), eller (exempelvis exempel 1-6), eller (exempelvis exempel 1-3). (1 MED motsvarar en strålnings- erytem. Den bestrålade ytan har en diameter av ca 9 mm.

Efter bestràlning behandlas den bestrålade huden med antingen Voltaren® Emulgel® (tre olika styrkor; 2 mg, 10 mg eller 50 mg diklofenakdietylammonium per cmz) eller placebo. 1 h efter behandling inspekteras de bestrålade partierna av huden på djuren. Resultatet är att samtliga tre doser av Voltaren® Emulgel® är statistiskt signifi- kant mer potenta än placebo och (p< 0,05) vid minskning av erytemet inducerat av 10 MED bestràlning.

Exempel 2: En reglerad klinisk dubbelblindstudie genomföres med 24 patienter. Efter utvärdering av indivi- (UV-B) att inducera solbränna, varvid två olika ställen bestrå- duella MED bestrålas varje patient med UV-ljus för las i varje fall. Den bestrålade huden behandlas med antingen Voltaren® Emulgel® eller placebo. 1 och 2 h efter behandling observeras en statistiskt signifikant lindring av UV-inducerad smärta (spontan och framkallad smärta) och erytem (visuell poängsättning och kromato- grafi) observeras hos patienterna behandlade med Voltaren® Emulgel®.

Exempel 3: En kontrollerad klinisk dubbelblindstudie genomföres med 30 patienter. Efter utvärdering av indivi- duell MED bestrålas varje patient med UV-ljus (UV-B) att inducera solbränna, varvid fyra olika ställen bestrå- las i varje fall. Den bestrålade huden behandlas med antingen en topisk testformulering omfattande 1% diklo- fenaknatrium eller placebo. Vad som bestäms är den tid, för som krävs för återhämtning av den bestrålade huden. Denna tid är statistiskt signifikant kortare i den grupp, som behandlats med diklofenaknatrium än placebogruppen. I motsats till gruppen behandlad med diklofenaknatrium observeras först en försämring av hudlesioner innefat- tande utveckling av synligt ödem och förstoring av erytem i placebogruppen.

Claims (3)

10 15 527 157 PATENTKRAV

1. Användning av diklofenaksalt valt från gruppen bestående av diklofenaknatrium och diklofenakdietyl- ammonium för framställning av ett topiskt läkemedel för den topiska behandlingen av brännskador, innefattande solbränna, vilket topiskt läkemedel utmärkes av att diklofenaksaltet är den enda farmaceutiskt aktiva föreningen däri, och diklofenaksaltet föreligger i en mängd av från 0,05 upp till 0,3 vikt% av den totala kompositionen.

2. Användning enligt krav 1, varvid diklofenak- natrium är valt som farmaceutiskt aktiv substans.

3. Användning enligt krav l eller krav 2, varvid det framställda topiska läkemedlet är i form av en emulsion- gel eller gel.