BE1014352A5

BE1014352A5 - Utilisation du diclofenac pour la fabrication d'un medicament topique pour traiter les brulures.

Info

Publication number: BE1014352A5
Application number: BE2001/0561A
Authority: BE
Inventors: Dominique Sallin; Phyllis Schumann; Jean-Luc Kienzler; Jacek Ancerewicz
Original assignee: Novartis Consumer Health Sa
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2003-09-02
Also published as: JP2004507497A; ITMI20011820A0; FR2813530B1; SE0300535L; CA2414921A1; GR20010100390A; CA2414921C; HU230783B1; CN100350905C; IL153816A; IE20010782A1; NO20030767L; SE527137C2; NO330590B1; IL153816A0; CN1449282A; CZ303849B6; DE10196483T1; TWI290464B; ITMI20011820A1

Abstract

L'invention concerne l'utilisation topique de diclofénac et de sels acceptables d'un point de vue topique de ce dernier pour la fabrication d'un médicament topique pour le traitement topique des brûleures.

Description


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  JL Titre : UTILISATION DU DICLOFENAC POUR LA FABRICATION D'UN MEDICAMENT TOPIQUE POUR TRAITER LES BRULURES. 



   La présente invention concerne le traitement topique (externe) des brûlures, parmi lesquelles les coups de soleil, à l'aide de diclofénac ou d'un sel de ce dernier, acceptable d'un point de vue topique. 



   L'application topique du diclofénac, ou de sels acceptables d'un point de vue topique de ce dernier, pour le traitement par exemple des douleurs du dos, des douleurs musculaires, des entorses, des contusions, du lumbago, de l'épicondylite, de l'ostéoarthrite ou de la polyarthrite rhumatoïde, est connue dans la technique. 



   On a maintenant trouvé d'une manière surprenante que, par application topique de diclofénac ou d'un sel acceptable d'un point de vue topique de ce dernier, il est possible de traiter très efficacement les brûlures de la peau, notamment les coups de soleil, ce qui entre autres signifie que le processus de cicatrisation est fortement favorisé, et que la souffrance d'un patient souffrant d'une brûlure est rapidement soulagée. 



   En conséquence, l'invention concerne l'utilisation de diclofénac ou d'un sel acceptable d'un point de vue topique de ce dernier (pour la fabrication d'un médicament topique) pour le traitement topique de brûlures, notamment les coups de soleil. 



   Les brûlures peuvent être provoquées par exemple par un rayonnement, par exemple les coups de soleil, ou par exemple par contact avec des objets solides chauds tels qu'une plaque chauffante, des liquides chauds tels que l'eau chaude, ou les gaz chauds. 



   Le diclofénac est l'acide   2- (2, 6-dichloroanilino)-   phénylacétique (= diclofénac sous forme acide libre). Les sels applicables d'un point de vue topique du diclofénac sont par exemple le diclofénac sodium, le diclofénac potassium, le diclofénac diéthylammonium et le diclofénac épolamine, et on préfère le diclofénac diéthylammonium, le diclofénac épolamine et le diclofénac sodium. On préfère en particulier le diclofénac diéthylammonium et le diclofénac sodium ; dans une forme de réalisation particulière, le diclofénac diéthylammonium, et dans une 

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 autre forme de réalisation particulière le diclofénac sodium. 



   Le diclofénac peut, habituellement sous forme d'une composition pharmaceutique topique, être appliqué sur une partie quelconque de la peau. 



   Les propriétés avantageuses du diclofénac, en administration topique lors du traitement des brûlures, notamment les coups de soleil, peuvent être mises en évidence par exemple dans les essais suivants : (1) Chez 60 cobayes, on provoque un érythème de coup de soleil par un rayonnement UV [avec différentes doses d'irradiation, de 1,5 et 10 DEM (1 DEM = dose érythémateuse minimale,   c'est-à-dire   la dose d'irradiation qui est juste suffisante pour provoquer un érythème)]. On applique sur la peau irradiée (à raison de 2,10 ou 50   mg/cm),   une formulation topique comprenant 1,16 % de diclofénac diéthylammonium correspondant à 1 % de diclofénac sodium]   (Voltarène@ Emulgel@).   L'érythème subit une forte réduction d'une manière reliée à la dose, et significativement mieux qu'avec un placebo. 



   (2) D'une manière analogue à ce qui est décrit en (1), on applique sur la peau irradiée (à raison de 2,10 ou 50 mg/cm2), une formulation topique d'essai comprenant 1 % de diclofénac sodium. L'érythème subit une forte réduction d'une manière reliée à la dose, et significativement mieux qu'avec un placebo. 



   (3) D'une manière analogue à ce qui est décrit en (1), on applique sur la peau irradiée (à raison de 2,10 ou 50 mg/cm2) une formulation topique d'essai comprenant 0, 29% de diclofénac diéthylammonium correspondant à 0,25 % de diclofénac sodium]. L'érythème subit une forte réduction d'une manière reliée à la dose, et significativement mieux qu'avec un placebo. 



   (4) D'une manière analogue à ce qui est décrit en (1), on applique sur la peau irradiée (à raison de 2,10 ou 50 mg/cm2) une formulation topique d'essai comprenant 0,58 % de diclofénac diéthylammonium correspondant à 0,5 % de diclofénac sodium]. L'érythème subit une forte 

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 réduction d'une manière reliée à la dose, et significativement mieux qu'avec un placebo. 



   (5) On irradie par un rayonnement UV plusieurs cohortes de 25 rats glabres chacune, et on provoque chez l'ensemble des rats un érythème de coup de soleil. Tous les rats sont ensuite traités par une formulation topique contenant 1,16 % de diclofénac diéthylammonium   (Voltarène@     Emulgel@),   le début du traitement étant cependant différent dans chaque cohorte. On peut montrer que le renversement de l'érythème est d'autant plus rapide que le traitement démarre plus tôt après irradiation par le rayonnement UV. 



   (6) Des rats glabres, présentant un érythème provoqué par un rayonnement UV, sont traités par du   Voltarène@     Emulgel@   comme décrit en (5). Un groupe témoin de rats glabres sans érythème est traité d'une manière analogue avec du   Voltarène@     Emulgel@.   On détermine dans les deux groupes le taux plasmatique total de diclofénac. On peut montrer que la concentration du diclofénac est essentiellement la même dans les deux groupes. Ainsi, aucune observation n'est faite de l'absorption systémique du diclofénac si ce dernier est appliqué sur une peau irradiée (par comparaison avec une peau non-irradiée). 



   L'innocuité des compositions de l'invention est garantie entre autres par l'utilisation avérée depuis longtemps de compositions topiques de diclofénac dans d'autres indications, telles que les douleurs du dos et les douleurs musculaires, par exemple par l'intermédiaire du produit du marché   Voltarène@     Emulgel@   et de nombreuses autres formulations topiques comprenant du diclofénac sodium, du diclofénac diéthylammonium ou du diclofénac épolamine déjà commercialisées. 



   En particulier, l'invention concerne l'utilisation de diclofénac ou d'un sel acceptable d'un point de vue topique de ce dernier, le composant diclofénac étant présent en une quantité de 0,01 à 15 %, de préférence de 0,1 à 5 %, en particulier de 0,3 à 3 %, plus particulièrement de 0,4 à 2,5 % et tout spécialement de 

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 0,5 à 2 % de la quantité totale de la composition topique. 



  Une forme de réalisation particulière de l'invention est caractérisée par l'utilisation du composant diclofénacen particulier le diclofénac diéthylammonium et le diclofénac sodium, tout spécialement le diclofénac sodium - en une quantité, par rapport à la composition totale, de 0, 01 à 2 %, ou de 0,05 à 1,3   %,   ou de 0, 1 à 2 %, de préférence de 0,1 à 1 %, plus particulièrement de 0,1 à 0,7 % et tout spécialement de 0,1 à 0,5 %. Sauf mention contraire, tous les pourcentages sont des pourcentages en poids (poids/poids). 



   De préférence, lesdites compositions topiques comprennent le composant diclofénac en des quantités à effet thérapeutique. 



   La posologie du principe actif peut dépendre de nombreux facteurs tels que le sexe, l'âge et l'état individuel du patient, ainsi que de la nature de la brûlure en jeu. D'une manière représentative, les compositions pharmaceutiques topiques-par exemple sous forme d'un gel en émulsion, d'un gel, d'une crème ou d'une pommade-sont appliquées une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. Ce qui est important, c'est que le traitement commence le plus vite possible après survenance de la brûlure. Habituellement, après une première application de diclofénac topique, on peut attendre par exemple 3-4 heures avant une nouvelle application. Entrent aussi en ligne de compte, en tant que formulations topiques, les patch transdermiques (timbres) et les bandages comprenant un composant diclofénac.

   On pourra les appliquer par exemple une fois toutes les 16 heures, une fois par jour ou une fois tous les deux ou trois jours, de préférence une fois toutes les 16 heures ou une fois par jour. 



   De plus, l'invention concerne un procédé pour traiter les brûlures, notamment les coups de soleil, qui comprend l'administration topique à un mammifère ayant besoin d'un tel traitement d'une quantité à effet thérapeutique de diclofénac ou d'un sel de ce dernier convenant à une 

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 application topique. 



  Les compositions pharmaceutiques convenant à une administration topique sont par exemple les crèmes, les lotions, les pommades, les microémulsions, les pommades grasses, les gels, les gels en émulsion, les pâtes, les mousses, les teintures, les solutions ; les systèmes thérapeutiques transdermiques (TTS), en particulier les timbres transdermiques ; les emplâtres et les bandages. On préfère les gels en émulsion, les gels, les crèmes, les lotions, les solutions, les timbres transdermiques, les emplâtres et les bandages. On préfère en particulier les gels en émulsion, les gels et les timbres transdermiques, en particulier les gels en émulsion et les timbres transdermiques et tout spécialement les gels en émulsion. 



  Toutes ces compositions sont connues dans la technique. Pour plus de détail, référence est faite par exemple au brevet US No 4 551 475, colonnes 7-9, et au brevet US No 4 917 886, colonnes 10-12. 



  Par exemple, les gels en émulsion représentent des compositions topiques qui combinent les propriétés d'un gel à celles d'une émulsion de type aqueux. Par contraste avec les gels, ils contiennent une phase lipidique qui, en raison de ses propriétés de reconstitution des graisses, permet à la formulation d'être incorporée par massage, l'absorption directe par la peau étant simultanément perçue comme étant une propriété agréable. Par contraste avec les gels, qui habituellement sont limpides et transparents, les gels en émulsion sont caractérisés par un aspect trouble et opaque. 



  Par exemple, les systèmes thérapeutiques transdermiques (TTS) contiennent le composant diclofénac, habituellement en même temps qu'un excipient. Parmi les excipients utiles, on peut citer les solvants absorbables, acceptables d'un point de vue pharmacologique, destinés à faciliter le passage du principe actif à travers la peau. 



  Les TTS se présentent par exemple sous forme d'un timbre transdermique comprenant (a) un substrat (= couche ou film d'envers), (b) une matrice contenant le composant 

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 diclofénac, éventuellement les excipients et éventuellement un adhésif spécial pour fixer le système à la peau, et normalement (c) une feuille de protection (= feuille anti-adhésive). La matrice (b) est par exemple présente sous forme d'une monocouche mais peut aussi être constituée de couches différentes. 



   La fabrication des préparations pharmaceutiques topiques en général est connue dans la technique. De même, des exemples de compositions pharmaceutiques topiques comprenant des composants diclofénac sont connus dans la technique, et on pourra se référer par exemple au brevet US   ? 4   917 886, Exemple 1 (et aussi aux Exemples 2-7), ou au brevet US No 4 551 475, Exemples 8-16, ou aux demandes EP 372 527 Al (par exemple les Exemples 1-6) ou EP 621 263 A2 (par exemple les Exemples 1-3). 



   L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après. 



  Exemple 1 :
On irradie 60 cobayes par une lumière UV (UV-B), avec une dose d'irradiation de 10 DEM (1 DEM correspond ici à une exposition à un rayonnement d'environ 78 mJ/cm2 pendant 1 min) pour induire un érythème. La zone irradiée a un diamètre d'environ 9 mm. Après irradiation, la peau irradiée est traitée avec du   Voltarène@ Emulgel@   (trois concentrations différentes : 2 mg, 10 mg ou 50 mg de diclofénac diéthylammonium par   cam2)   ou avec un placebo. 



  Une heure après le traitement, on examine les portions irradiées de la peau des animaux. On trouve que les trois posologies de   Voltarène@     Emulgel@   sont d'une manière statistique significativement plus puissantes que le placebo (p < 0, 05) pour ce qui est de réduire l'érythème provoqué par une irradiation de 10 DEM. 



  Exemple 2 :
On effectue sur 24 patients une étude clinique contrôlée en double aveugle. Après évaluation des MED individuelles, chaque patient est irradié par une lumière UV (UV-B) pour provoquer un coup de soleil, deux sites différents étant irradiés dans chaque cas. La peau 

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 irradiée est traitée avec du   Voltarène@     Emulgel@   ou avec un placebo. Une et deux heures après le traitement, on observe chez les patients traités par le   Voltarène@     Emulgel@   un soulagement significatif de la douleur induite par les UV (douleurs spontanées et provoquées et de l'érythème (note visuelle et chromatographie). 



  Exemple 3 :
On procède sur 30 patients à une étude clinique contrôlée à double insu. Après évaluation des DEM individuels, chaque patient est irradié par une lumière UV (UV-B) pour induire un coup de soleil, quatre sites différents étant irradiés dans chaque cas. La peau irradiée est traitée avec une formulation topique d'essai comprenant 1 % de diclofénac sodium, ou avec un placebo. On mesure le temps nécessaire à la guérison de la peau irradiée. Dans le groupe traité par le diclofénac sodium, ce temps est d'une manière statistique significativement plus court que dans le groupe ayant reçu le placebo. Par contraste avec le groupe traité par le diclofénac sodium, on observe dans le groupe placebo d'abord une aggravation des lésions cutanées, notamment un développement de l'oedème visible et un agrandissement de l'érythème. 



   Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation de diclofénac, ou d'un sel acceptable d'un point de vue topique de ce dernier pour la fabrication d'un médicament topique pour le traitement topique des brûlures, notamment des coups de soleil.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on utilise le diclofénac, le diclofénac sodium, le diclofénac potassium, le diclofénac diéthylammonium ou le diclofénac épolamine.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on utilise le diclofénac sodium.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composant diclofénac est la substance active dans le médicament topique fabriqué.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composant diclofénac est la seule substance active dans le médicament topique fabriqué.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué est dépourvu de tout oxyde nitreux.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,01 à 15 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique. <Desc/Clms Page number 9>
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1,2 et 4 à 6, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,01 à 2 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique.
9. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,01 à 2 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1,2 et 4 à 6, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,01 à 0,7 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique.
11. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,01 à 0,7 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique.
12. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composant diclofénac est présent en une quantité de 0,05 à 0,3 % en poids par rapport à la totalité du médicament topique.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué se présente sous forme d'un gel en émulsion, d'un gel, d'une crème, d'une lotion, d'une solution, d'un timbre transdermique, d'un emplâtre ou d'un bandage. <Desc/Clms Page number 10>
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué se présente sous forme d'un gel en émulsion, d'un gel, d'un timbre transdermique ou d'un emplâtre.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué se présente sous forme d'un gel en émulsion ou d'un timbre transdermique.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9,11 et 12, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué se présente sous forme d'un gel en émulsion ou d'un timbre transdermique.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9,11 et 12, caractérisée en ce que le médicament topique fabriqué se présente sous forme d'un gel en émulsion ou d'un gel.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9,11 et 12 caractérisée en ce que le médicament topique se présente sous forme d'un gel en émulsion.