WO1994018962A1 - Compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanee de la fenfluramine - Google Patents

Compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanee de la fenfluramine Download PDF

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Definitions

  • compositions for the transcutaneous administration of fenfluramine are provided.
  • the present invention relates to the use of fenfluramine for the preparation of pharmaceutical compositions intended for transcutaneous administration.
  • N-ethylaminopropane has been used for a long time for the treatment of obesity.
  • the racemic mixture dl or the d isomer (or dextrof enf luramine) is used alone. These two products are marketed in many countries.
  • Fenfluramine seems to act on the center of satiety and modifies eating behavior without modifying the number of daily doses. Fenfluramine has been shown in animals to increase glucose penetration at the muscle level at the expense of its conversion and storage as fat.
  • dextrof enf luramine inhibits the consumption of carbohydrates while respecting the consumption of proteins and decreases the hyperphagia induced by insulin or anxiety-provoking situations.
  • fenfluramine (dl or d) is absorbed from the gastrointestinal tract and distributed throughout the body and is eliminated mainly by the urine with a half-life of 18 to 24 hours.
  • the forms currently marketed are capsules for multiple oral intakes or progressive dissolving capsules for single oral intakes.
  • the present invention is intended to circumvent these side effects and provides a transcutaneous application of the active principle, fenfluramine or one of its isomers, in order to limit the effect of the first hepatic passage as well as the peak effect observed in kinetics. plasma, approximately 4 hours after oral absorption.
  • fenfluramine and its isomers cross very effectively the skin, in an in vitro model using a fragment of rat skin.
  • transcutaneous administration of fenfluramine can be done in the form of a cream, gel or lotion or in the form of a plaster ("patch") to distribute a selected dose of active ingredient directly into the plasma and thus avoid the effects associated with gastrointestinal absorption.
  • the invention therefore relates to the use of fenfluramine, either as a racemic mixture or of one of its d or 1 isomers, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for transcutaneous administration.
  • fenfluramine will be used in combination with a known, pharmaceutically acceptable excipient, to form a cream, a gel or a lotion.
  • the excipient will be chosen, for example, from known substances such as silicones, alcoholic or aprotic solvents (polyethylene glycol, propylene glycol, dimethyl isosorbide, dimethylacetamide, etc.), non-anionic agents (Tween, nonoxynol), acids fatty (oleic, lauric), certain amides (hexamethylene lauramide, palmitide). These excipients can be used alone or in combination.
  • the mixture will be added with an antioxidant (for example vitamin E).
  • an antioxidant for example vitamin E
  • Fenfluramine can also be directly incorporated into an appropriate, pharmaceutically acceptable support, to constitute a plaster, according to methods known to those skilled in the art.
  • fenfluramine will be used in an amount of 0.1 to 50% by weight of the final composition and, preferably, from 0.5 to 10%.
  • the diffusion cell is maintained at 37 ° C. for the duration of the test.
  • a pharmaceutically acceptable excipient such as Mygliol M 812 (Dynamite-Nobel) or a silicone of Biopsa type "and placed on the skin, in the external compartment. determined (0 to 24 hours), 200 ⁇ i of receiving medium are sampled and analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Table I shows the transcutaneous passage of fenfluramine (as a racemic mixture) towards the receiving medium, expressed as a percentage of the quantity initially deposited in the external compartment.
  • dextrofenfluramine A similar result is obtained with dextrofenfluramine.
  • the transcutaneous passage of dextrofenfluramine (at 4 g per 100 g of composition) was monitored over time, from 0 to 24 hours (Table II) and was compared with that of nicotine, the passage of which transcutaneous is well known (Mulligan, SC et al., 1990, Clin.Phamacol. Ther. 47, 331-337), the latter being dissolved in 10% in Mygliol "812. Table II
  • plasters can be prepared according to conventional methods (see for example: Transdermal drug delivery. Hadgraft J. and Guy RH; Dekker, New-York): - in a multilayer formulation comprising a protective layer, a layer containing the active ingredient and an adhesive layer;
  • Fenfluramine is mixed with a silicone resin and its crosslinking agent in the following proportions:
  • the mixture is distributed on a support (of polyamide gauze, for example) using an automatic coating machine.
  • adhesive or non-adhesive dressings are obtained, the thickness of which can be adjusted, generally from 0.05 mm to 0.5 mm, and containing from 0.4 to 4 mg of fenfluramine. per cm 2 .
  • these dressings can be cut to the desired size to administer the chosen dose of active ingredient.
  • Example 2 3.3 Formulation with a reservoir.
  • the compositions described in Example 2 can be included in a reservoir placed in an adhesive plaster, this reservoir being closed by a membrane which ensures the gradual release of the composition in the plaster and, thus, on the skin.
  • Topical formulation ethanolic solution of dexfenfluramine dosed at 30%. Application at the bend of the elbow.
  • the bioequivalence expressed by the ratio of the amounts of dexfenfluramine in the urine after topical administration to that eliminated after oral administration over a 24-hour period is:
  • the aim of this study was to verify the transcutaneous permeability of dexfenfluramine in healthy volunteers and thus to confirm the results obtained in vitro on rat skin.
  • This protocol demonstrates that topically applied dexfenfluramine is able to cross the skin barrier.
  • the comparative study “topical-oral route” allows us to conclude in an average bioavailability (calculated from urinary data) close to 20. These results must still be reproduced with an optimized transdermal formulation.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de la fenfluramine pour la préparation d'une composition pharmaceutique anorexigène destinée à une administration transcutanée.

Description

Compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanée de la fenfluramine.
La présente invention concerne l'utilisation de la fenfluramine pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à une administration transcutanée.
La fenfluramine, dl-1- (3-trif luorométhylphényl) -2-
N-éthylaminopropane, est utilisée depuis longtemps pour le traitement de l'obésité. On utilise le mélange racémique dl ou l'isomère d (ou dextrof enf luramine) seul. Ces deux produits sont commercialisés dans de nombreux pays.
La fenfluramine semble agir sur le centre de la satiété et modifie le comportement alimentaire sans modifier le nombre de prises journalières. Chez l'animal, on a montré que la fenfluramine augmentait la pénétration du glucose au niveau musculaire aux dépens de sa conversion et son stockage sous forme de graisse.
De plus la dextrof enf luramine inhibe la consommation de glucides tout en respectant la consommation de protides et diminue 1 'hyperphagie induite par l'insuline ou les situations anxiogènes.
Après administration orale, la fenfluramine (dl ou d) est absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et distribuée dans tout l'organisme et elle est éliminée principalement par voie urinaire avec une demi-vie de 18 à 24 heures.
Les formes actuellement commercialisées sont des gélules pour prises orales multiples ou des gélules à dissolution progressive pour prise orale unique.
L'efficacité thérapeutique de cette molécule en tant qu'anorexigène n'est pas contestée mais elle induit cependant des effets secondaires non négligeables comme la sécheresse de la bouche, des nausées, des céphalées, de la somnolence...
La présente invention est destinée à contourner ces effets secondaires et propose une application transcutanée du principe actif, la fenfluramine ou l'un de ses isomères, en vue de limiter l'effet du premier passage hépatique ainsi que l'effet de pic observé en cinétique plasmatique, environ 4 heures après l'absorption orale.
Le passage de la fenfluramine au-travers de la barrière cutanée n'a jamais été décrit et un tel mode d'administration ne semble pas avoir été envisagé.
De manière surprenante, les Demandeurs ont observé que la fenfluramine et ses isomères traversaient très efficacement la peau, dans un modèle in vitro utilisant un fragment de peau de rat.
Ainsi, l'administration transcutanée de la fenfluramine peut se faire sous forme de crème, de gel ou de lotion ou sous forme d'emplâtre ("patch") pour distribuer une dose choisie de principe actif directement dans le plasma et éviter ainsi les effets associés à l'absorption gastro-intestinale.
L'invention concerne donc l'utilisation de la fenfluramine, soit en mélange racémique soit de l'un de ses isomères d ou 1, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à une administration transcutanée.
Pour faciliter cette administration transcutanée, la fenfluramine sera utilisée en association avec un excipient connu, pharmaceutiquement acceptable, pour former une crème, un gel ou une lotion. L'excipient sera choisi par exemple parmi des substances connues comme les silicones, les solvants alcooliques ou aprotiques (polyéthylène glycol, propylène glycol, diméthyl isosorbide, diméthylacetamide, etc...), les agents non anioniques (Tween, nonoxynol) , les acides gras (oléique, laurique) , certain amides (hexaméthylène lauramide, palmitide) . Ces excipients peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. Ils peuvent aussi être additionnés de promoteurs d'absorption cutanée comme la pyrrolidinone- 2, le N-méthyl pyrrolidinone-2, le N,N-diméthyl tolbutamide ou l'azone, ainsi que d'agents auxiliaires comme la polyvinyl pyrrolidone ou la carboxymethylcellulose. Le mélange sera avantageusement additionné d'un antioxydant (par exemple la vitamine E) .
Ces formulations pourront être incorporées dans un réservoir associé à un emplâtre. La fenfluramine pourra également être directement incorporée dans un support approprié, pharmaceutiquement acceptable, pour constituer un emplâtre, selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Dans ces diverses formulations pharmaceutiques, la fenfluramine sera utilisée à raison de 0,1 à 50 % en poids de la composition finale et, de préférence, de 0,5 à 10 % .
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1 Mise en évidence du passage transcutané de la fenfluramine.
Un test in vitro de perméabilité cutanée est réalisé à l'aide d'une "cellule de diffusion" connue sous le nom de cellule de Franz (Franz, T.J, 1975, J.Invest. Dermatol. 64, 190-195), dans laquelle un fragment de peau abdominale de rat "nu" ("hairless") fraîchement découpé sépare le compartiment extérieur et le "milieu récepteur".
La cellule de diffusion est maintenue à 37°C pendant la durée du test.
Différentes concentrations de principe actif, sous forme de base, sont réalisées, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable comme le MygliolM812 (Dynamite-Nobel) ou un silicone de type Biopsa" et placées sur la peau, dans le compartiment extérieur. A des temps déterminés (de 0 à 24 heures) , 200 μi de milieu récepteur sont prélevés et analysés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) .
Le tableau I montre le passage transcutané de la fenfluramine ( en mélange racemique ) vers le milieu récepteur , exprimé en pourcentage de la quant ité initialement déposée dans le compartiment extérieur .
Tableau I
Concentration de fenfluramine dans la composition déposée dans le compartiment extérieur (en g par 100 g de composition)
2 3 3,5 9
Fenfluramine retrouvée dans le milieu récepteur après 24 heures, en % de 65 % 50 % 55 % 35 % la quantité déposée
Un résultat semblable est obtenu avec la dextrofenfluramine. D'autre part, le passage transcutané de la dextrofenfluramine (à 4 g par 100 g de composition) a été suivi au cours du temps, de 0 à 24 heures (Tableu II) et a été comparé à celui de la nicotine dont le passage transcutané est bien connu (Mulligan, S.C. et al., 1990, Clin.Phamacol. Ther. 47, 331-337), celle-ci étant mise en solution à 10 % dans le Mygliol" 812. Tableau II
% cumulé du principe actif déposé retrouvé dans le milieu récepteur
temps en heures dextrof enf luramine nicotine
0 0 0 1 0 4 20 % 14 % 8 48 % 33 % 24 75 % 67 %
Ces résultats montrent que la fenfluramine traverse la barrière cutanée au moins aussi bien que la nicotine.
Des expériences réalisées dans les mêmes conditions avec le chlorhydrate de d-fenfluramine montrent que la perméabilité transcutanée du sel est beaucoup plus faible que celle mesurée pour la base : elle est de 5 % après
24 heures.
EXEMPLE 2 Préparation de compositions pharmaceutiques sous forme de crème, de gel et de lotion.
2.1 Crème
On fait fondre 5g de monostéarate de glycérol et 85 g de vaseline à 70°C. Après refroidissement à 40°C sous agitation, on incorpore 10 g de fenfluramine (soit sous forme racemique, soit l'un de ses isomères) . On obtient ainsi une crème à 10 % de fenfluramine. 2 . 2 Gel
On mélange 20 g de fenfluramine et 50 g de
MygliolM812. Puis on ajoute 30 g de MygliolM gel et on homogénéise pendant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur Ultraturax M . On obtient ainsi un gel contenant 20 % de fenfluramine.
2.3 Lotion
On mélange 30 g de fenfluramine avec 70 g de MygliolM812. On obtient ainsi une lotion contenant 30 % de fenfluramine.
EXEMPLE 3 Préparations de compositions pharmaceutiques sous forme d'emplâtres.
Différents types d'emplâtres ("patch") peuvent être préparés selon des méthodes classiques (voir par exemple : Transdermal drug delivery. Hadgraft J. et Guy R.H ; Dekker, New-York) : - en formulation multicouche comprenant une couche protectrice, une couche contenant le principe actif et une couche adhésive ;
- en formulation en couche unique, formée d'une matière adhésive qui contient le principe actif ;
- en formulation multicouche avec un réservoir contenant le principe actif et contrôlant sa libération progressive.
• 3.1 Formulation multicouche
On mélange la fenfluramine à une résine de silicone et son agent de reticulation dans les proportions suivantes :
10 g 83,25 g 6,75 g ou 5 g 90 g 5 g oouu 5 5 gg 86 g 9 g Le mélange est réparti sur un support (de gaze de polyamide, par exemple) à l'aide d'une machine à enduction automatique.
Après chauffage à 120°C pour induire la polymérisation, on obtient des pansements adhésifs ou non, dont l'épaisseur peut être réglée, généralement de 0,05 mm à 0,5 mm, et contenant de 0,4 à 4 mg de fenfluramine par cm2. Ainsi on peut découper ces pansements à la taille voulue pour administrer la dose choisie de principe actif.
3.2 Formulation en couche unique.
On mélange 5 g de fenfluramine et 96 g de BiopsaM dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange est réparti sur un support à l'aide d'une machine à enduction automatique. Après évaporation du solvant, on obtient un pansement adhésif qui sera découpé en fonction de la dose à administrer.
3.3 Formulation avec un réservoir. Les compositions décrites dans l'exemple 2 peuvent être incluses dans un réservoir placé dans un emplâtre adhésif, ce réservoir étant fermé par une membrane qui assure la libération progressive de la composition dans l'emplâtre et, ainsi, sur la peau.
EXEMPLE 4 Etude chez l'homme
Une étude préliminaire de bioéquivalence a été réalisée chez l'homme (volontaire sain) après application topique ou administration orale (gélule) de dexfenfluramine . Le but principal de cet essai était d'étudier la bioéquivalence de la dexfenfluramine à partir du recueil des données urinaires, après administration unique du produit. La dose administrée (voie topique ou orale) était de 30 mg/sujet/jour selon le schéma suivant :
- Formulation orale : 2 gélules d'isoméride® (dexfenfluramine) dosées à 15 mg.
- Formulation topique : solution éthanolique de dexfenfluramine dosée à 30%. Application au niveau du pli du coude .
Un prétraitement en vue d'acidifier les urines a été réalisé. Celui-ci permet de favoriser l'élimination du principe actif concerné et donc le dosage de la dexfenfluramine au niveau urinaire. Chaque sujet (n = 3) a ainsi reçu 3 gélules/jour pendant 3 jours de chlorure d'ammonium, avant application de chaque formulation de dexfenfluramine . Une période de "wash-out" (sans traitement) de 21 jours a été respectée entre les 2 traitements (voie topique-voie orale) .
Recueil des échantillons : Les fractions urinaires suivantes ont été recueillies :
- à TO (avant administration topique ou orale) ,
- puis Tl (de 0 à 6 h) , T2 (de 6 à 12 h) et T3 (de 12 à 24 h) Pour chaque fraction, la quantité d'urine recueillie a été pesée dans des flacons préalablement tarés .
Dosage des échantillons : La fenfluramine et dexfenfluramine ont été dosées par chromatographie en phase gazeuse à l'aide d'un détecteur à capture d'électron (DCE) . La méthode de dosage est basée sur celle décrite par Hegadoren K.M. et al. (J. Psychiatr. Neuroscl., 1991, ,166, 16, 1 : 5-11) . La limite de détection est inférieure à 20 picogrammes injectés. Résultats :
La bioéquivalence exprimée par le rapport des quantités de dexfenfluramine dans les urines après administration topique sur celles éliminées après administration orale sur une période de 24 heures est de :
Sujets 1 2 3 Moyenne ± DS
Bioéquivalence(%) 10,0 23,2 24,6 19,3 8,1
(DS ≈ Déviation standard)
Cette étude avait pour but de vérifier chez le volontaire sain la perméabilité transcutanée de la dexfenfluramine et ainsi de confirmer les résultats obtenus in vitro sur peau de rat. Ce protocole démontre que la dexfenfluramine appliquée par voie topique est capable de franchir la barrière cutanée. L'étude comparative "voie topique-voie orale" nous permet de conclure en une biodisponibilité moyenne (calculée à partir des données urinaires) proche de 20. Ces résultats doivent encore être reproduits avec une formulation transdermique optimisée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de la fenfluramine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à une administration transcutanée.
2. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former une crème.
3. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former un gel.
4. Utilisation selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former une lotion.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un support approprié, pharmaceutiquement acceptable, pour former un emplâtre .
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la fenfluramine représente de 0,1 à 50 % en poids de la composition finale.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la fenfluramine représente de préférence de 0,5 à 10 % en poids de la composition finale.
PCT/FR1993/000176 1991-12-19 1993-02-23 Compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanee de la fenfluramine WO1994018962A1 (fr)

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