CA2392402A1 - Dispositif transdermique comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un dispositif transdermique autoadhésif comprenant au moins deux compartiments tel que le premier compartiment est u n dispositif transdermique de type réservoir (2) et le second compartiment est un dispositif transdermique de type matriciel (6) situé à la périphérie du premier compartiment, caractérisé en ce que ces deux dispositifs contiennent le même principe actif.

Description

Dispositif transdermique comprenant un réservoir et une matrice contenant le même principe actif.
s L'invention a pour objet un dispositif auto-adhésif destiné à
l'administration transdermique d'un principe actif, comprenant un double réservoir formé d'au moins un compartiment central et d'au moins un compartiment périphérique, ces compartiments étant caractérisés par le fait qu'ils contiennent le même principe actif. Chacun de ces 1o compartiments présente une cinétique de diffusion à profil différent et complémentaire. L'invention concerne encore un procédé de fabrication de ce dispositif et son application comme médicament.
La présente invention se rapporte à des dispositifs transdermiques is permettant préférentiellement l'administration transcutanée d'un principe actif à partir d'au moins un compartiment réservoir et d'au moins un compartiment matriciel, de façon à combiner les cinétiques de diffusion cutanée et à réduire le temps de latence, afin d'améliorer la performance et la sécurité du produit administré. En règle générale, un compartiment 2o réservoir est situé au centre du dispositif, tandis qu'un compartiment matriciel constitue une zone périphérique autour de la partie centrale. II
peut aussi être prévu que le compartiment matriciel soit situé au centre et que le compartiment réservoir constitue une zone périphérique autour de la partie centrale. Le dispositif selon l'invention s'adresse tout 2s particulièrement aux principes actifs pour lesquels une action rapide est recherchée avec un relais possible sous la forme d'une prolongation de l'effet thérapeutique. L'action rapide est par exemple nécessaire dans les cas du traitement local de la douleur, du sevrage tabagique, du traitement hormonal substitutif chez l'homme. L'action prolongée, dans chacune de 3o ces situations permet de prolonger l'effet sans recourir à une autre administration médicamenteuse via une forme galénique transdermique ou autre.

2 Les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs. II
est reconnu que cette voie particulière d'administration médicamenteuse présente des avantages tels que l'évitement du premier passage s hépatique et une bonne tolérance du malade au traitement. Ses défauts sont également connus, et plus particulièrement parmi eux, il faut citer l'existence d'un temps de latence relativement important. Ce paramètre définit l'intervalle de temps entre la pose du dispositif sur la peau et la première apparition d'une quantité mesurable de médicament dans la Io circulation sanguine, attestant le passage de ce dernier. Pallier cet inconvénient, revient à administrer une forme transdermique selon un rythme régulier, adapté à la pathologie traitée. Enfin, ce défaut commun aux dispositifs transdermiques commercialisés à ce jour, écarte toute possibilité de prescription dès lors qu'un soulagement thérapeutique is immédiat ou rapide est demandé.
Ce temps de latence dépend de deux facteurs, à la fois de la capacité de rétention d'un principe actif par les structures cutanées superficielles telles que le stratum corneum, mais aussi de la technologie choisie pour la réalisation du dispositif à proprement parler.
2o Parmi les dispositifs transdermiques, on distingue généralement les dispositifs réservoir des dispositifs matriciels. Dans les dispositifs réservoir, l'ingrédient actif est contenu dans un gel le plus souvent hydroalcoolique, disposé entre un film support et une membrane de contrôle. Dans le cas de dispositifs adhérant sur toute leur surface, une 2s couche d'une matière perméable à l'ingrédient actif et adhésive - ou membrane intermédiaire de perméation - est présente entre la surface de la peau et la membrane de contrôle de la libération. Dans les autres cas, cette couche se situe en périphérie. Dans les dispositifs matriciels, l'ingrédient actif est contenu dans une ou plusieurs couches matricielles 30 (généralement à base de polymères auto-adhésifs). Dans ce cas, un contact direct avec la peau ne nécessite pas tout au moins la présence d'une membrane intermédiaire de perméation.

3 Dans le cas d'une technologie dite réservoir, le temps de latence sera faible et généralement peu différent de celui observé avec une forme topique type gel hydroalcoolique. Dans le cas d'une technologie dite matricielle, le temps de latence est généralement plus important, dans la s mesure où le principe actif sous forme dispersée ou dissoute dans un polymère adhésif, doit préalablement migrer à travers ce milieu adhésif avant de franchir le stratum corneum.
Le meilleur exemple dans l'art antérieur concerne les dispositifs transdermiques à base d'estradiol et plus précisément le remplacement de 1o la forme réservoir originelle par une forme matricielle. Dans les années 90, un premier dispositif hormonal est commercialisé ( ESTRADERM~ ), sous la forme d'un réservoir renfermant de l'estradiol sous la forme d'un gel alcoolique. Une membrane de protection transparente forme le réservoir à
proprement parler, tandis que du coté de la peau, ce même réservoir est Is fermé à l'aide d'une membrane de contrôle. Cette dernière contrôle la libération du principe actif et régularise la vidange du réservoir. Ce dispositif peu esthétique s'est avéré relativement instable tout particulièrement lors de conditions sévères de stress, où, suite à des pertes en éthanol, des modifications des performances cinétiques ont été
2o plus tard mises en évidence.
Plus récemment, le méme laboratoire a mis au point un dispositif transdermique de substitution ( ESTRADERM MX~), en optant pour une forme matricielle via le mélange intime de l'estradiol et de composés adhésifs. Cette forme plus élégante, adhésive sur la totalité de sa surface, 2s dépourvue de membrane de contrôle, est caractérisée par une vitesse de libération beaucoup plus régulière.
Des études (Berner B et AI, CIin.Pharmacokinet 1994, 26 : 121-134) ont montré dans le premier cas l'existence d'une cinétique de diffusion de l'estradiol étroitement dépendante de celle de l'éthanol, 3o principal élément constitutif du gel contenu dans le réservoir. Ainsi la déplétion progressive en éthanol freine la libération de principe actif. Dans

4 PCT/FR00/03344 le second cas, celui d'une forme matricielle contenant l'estradiol en solution ou en dispersion dans un polymère adhésif, le mécanisme de régulation responsable de la diffusion du principe actif est plus régulier, mais plus lent à se mettre en place. La comparaison entre ces deux s technologies (Muller et AI, Eur.J.CIin.Pharmacol, 1996, 51 : 327-330) semble indiquer l'existence d'une bioéquivalence limitée au critère de la quantité absorbée (extent of absorption), et non étendue au critère vitesse d'absorption (rate of absorption) . A notre connaissance , aucune forme galénique transdermique ne permet d'associer les deux modes de 1o libération, pour un même principe actif et ne se présente sous la forme telle que proposée dans cette demande de brevet.
Les caractéristiques techniques les plus représentatives de l'art antérieur sont présentées plus particulièrement dans les demandes de brevets WO 96/40355, WO 94/25069, WO 97/23227, WO 98/03137 ou Is WO 92/05811. La mise au point des dispositifs décrits dans ces textes demeure complexe et peu de réalisations ont été concrétisées à ce jour.
En effet, dans la majorité des situations thérapeutiques, il s'agit soit d'administrer des quantités précises et différentes de principes actifs à
partir d'une même composition adhésive, soit de vouloir combiner des 2o profils de libération différents à partir d'une seule et même formulation active. De telles formulations auront pour principales causes d'échec, soit l'instabilité de deux principes actifs coexistant dans le mème adhésif et la possible compétition au niveau de leurs vitesses respectives de passage transcutané, soit l'impossibilité d'associer deux profils cinétiques différents.
2s Une deuxième voie consiste à rapprocher plusieurs dispositifs transdermiques contenant chacun un seul principe actif. De tels dispositifs sont par exemple décrits dans WO 94/06383 ou WO 90/06736; dans cette situation, il sera plus facile de maîtriser la quantité à administrer via un ajustement de la surface concernée. En contrepartie, la surface totale est 3o importante et au delà de 40 - 50 cm2, des problèmes d'adhésion voire de tolérance cutanée sont reconnus.

s D'autres descriptions plus minoritaires telles que WO 97/47305 ou WO 96!19203 peuvent être décrites comme suit. Dans le premier cas il s'agit de dispositifs matriciels adjacents préférentiellement soutenus par le même support et protégés par le même protecteur, mais séparés par une s distance maximale de 10 mm. Ce dispositif qui garantit la séparation de deux compartiments ne permet cependant pas d'associer des modes de libération différents à l'exception de ceux rendus possibles par les formulations auto-adhésives. Dans le second cas, un premier compartiment contenant le mélange de deux principes actifs est associé à
io un second compartiment ne renfermant plus qu'un seul des deux principes actifs précédents. La réalisation d'une telle description paraît complexe et passe par la combinaison obligatoire de deux principes actifs, c'est à dire par leur nécessaire compatibilité physico-chimique . II ressort de nouveau de cette analyse, qu'à notre connaissance, aucune forme galénique Is transdermique ne permet d'associer les deux modes de libération, pour un même principe actif et ne se présente sous la forme telle que proposée dans cette demande de brevet.
Les solutions de l'art antérieur ne sont pas jugées très 2o satisfaisantes car elles ne constituent pas encore une réponse idéale aux différentes contraintes rencontrées - cinétique trop rapide à partir d'un patch réservoir ;
- temps de latence trop long pour un patch matrice! ;
- surface totale de contact faible ;
2s - synergie entre les techniques de diffusion.
Dans le domaine de l'administration transdermique, il apparaît souhaitable, même dans le cadre d'une monothérapie, de disposer d'une nouvelle solution technique permettant d'optimiser la délivrance d'un 3o principe actif dont on attend des effets immédiats puis réguliers.
C'est ce que propose la présente invention grâce à la réalisation d'un dispositif d'administration transdermique à double cinétique formé

d'au moins un compartiment réservoir central, entouré d'une couronne adhésive faisant office de second compartiment de diffusion ; chacun de ces compartiments étant capable de libérer le méme principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion qui lui sont propres. Parmi s les principes actifs pour lesquels une double action est recherchée, il faut citer:
- les hormones androgéniques et plus spécialement la testostérone, la méthyltestostérone, la fluoxymestérone, - les anti-inflammatoires locaux et plus spécialement le piroxicam, 1o l'indométhacine, l'ibuprofène, le kétoprofène, le flurbiprofène, et autres glucocorticoïdes locaux ;
les anesthésiques locaux et plus spécialement la lidocaïne, le fentanyl, la tetraca ï ne ;
- les anxiolytiques et ou antidépresseurs et plus spécialement la 1s buspirone, la fluoxetine, le lorazépam; la rispéridone, la selegiline ;
- les antinauséeux comme la chlorpromazine, la promethazine, le metoclopramide, la dompéridone ;
- les antiallergiques et plus spécialement la chlorpheniramine, l'emedastine, le ketotifène; la mequitazine.
La présente invention a pour objet un dispositif d'administration transdermique auto-adhésif à double cinétique d'un principe actif comprenant au moins deux compartiments adjacents, en particulier 2s concentriques, l'un étant un compartiment de type réservoir et l'autre étant un compartiment de type matriciel, chacun de ces compartiments étant conçu pour libérer le principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion propres à chaque compartiment.
3o Selon une première variante, la présente invention se rapporte à un dispositif comprenant un compartiment central de type réservoir (2) entouré d'au moins un compartiment central de diffusion de type matriciel (6), et, selon une deuxième variante à un dispositif qui comprend un compartiment central de diffusion de type matriciel (6a) entouré d'au moins un compartiment de type réservoir (2a).
s Le principe actif est de préférence un composé androgénique et de façon encore plus préférée la testostérone (17-hydroxandrost-4-ène-3-one).
En effet dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif (TRT pour « testosterone replacement therapy »), il est tout particulièrement 1o intéressant de permettre à la fois une administration rapide (qui mime les pics de concentrations plasmatiques de cette hormone chez le sujet sain) suivie d'une administration régulière (qui permet le maintien d'un taux circulant supérieur à 10 nmole / litre). On notera qu'aucune des formes transdermiques de testostérone commercialisée à ce jour ne remplit un tel Is objectif car soit se présentant sous forme de patch réservoir (libération rapide du principe actif), soit sous forme de patch matriciel à application scrotale (libération rapide lié à la faible épaisseur de la peau du scrotum).
La présente invention concerne encore l'utilisation du dispositif selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de 2o remplacement de testostérone et en particulier une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testostérone, pour le traitement d'au moins une pathologie choisie dans le groupe constitué par le traitement et/ou à la prévention de fhypogonadisme, des troubles de l'andropause, de l'impuissance sexuelle, des troubles de la 2s fertilité chez l'homme, de l'oligospermie, de l'éjaculation précoce.
Selon une variante préférée de l'invention, le dispositif transdermique est tel que le compartiment de type matriciel comprend - une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches contenant 30 le principe actif, - et éventuellement au moins un agent de perméation c'est-à-dire un agent promoteur d'absorption.

Le compartiment de type matriciel contient essentiellement un matrice auto-adhésive constituée à partir d'au moins un composé auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, éthylacrylate, s butylméthacrylate 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthylméthacrylate, acrylate de méthyle, EVA (éthylène- acétate de vinyle), dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS (styrène-isoprène-styrène), SBS (styrène-butadiène-styrène), SEBS (styrène-io éthylène-butylène-styrène), en association avec des résines collantes de type résines de collophane, résines terpéniques, résines de synthèse hydrogénées et avec des plastifiants de type polyoléfines, esters d'acides gras et dérivés phtaliques. Ces matériaux susceptibles de réticuler pour donner une matrice auto-adhésive seront appelés « matériaux de type is copolymère acrylique dans la suite de la description ».
Ledit compartiment matriciel comprend une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches. De préférence, elle comprend 2o a) 40 à 80 parties en poids de copolymères acryliques, b) 5 à 20 parties en poids d'un solvant de la testostérone choisi parmi - le N,N-diéthyl-m-toluamide (DEET), - le 2 - octyl dodécanol, - le crotamiton, 2s - le dipélargonate de propylène glycol.
c) 5 à 25 parties en poids d'un composé adjuvant de formation choisi parmi - la polyvinylpyrrolidone (PVP), - les gommes xanthane, 30 -les dérivés cellulosiques comme par exemple la carboxymethylcellulose sodique.

d) 2 à 10 parties en poids d'une hormone type testostérone ou de l'un de ses sels.
De façon avantageuse, on utilisera pour le compartiment s périphérique (matrice adhésive active, nommée MAA dans la suite de la description), un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à
moyenne, à fonctionnalité acide, caractérisé par la présence d'acide acrylique parmi les monomères de base lui conférant un indice d'acide compris entre 30 et 50 ; ce copolymère ayant une teneur en acétate de io vinyle comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total en monomères de base. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK~ 387-2052 ou 87-2052 de la société NATIONAL STARCH &
Chemical) est un adhésif autoréticulé « prêt à l'emploi » disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,92 Is g/cm3 et de viscosité Brookfield (à 25°C, 12 trs/min, mobile n°3) voisine de 2800 mPa.s.
Parmi les polymères adjuvants de la matrice, qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les dérivés cellulosiques et plus particulièrement la carboxymethylcellulose sodique de masse moléculaire 2o comprise entre 90 000 et 700 000 Da, les dérivés de type alkylcellulose comme l'hydroxyéthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose, les polysaccharides de haut poids moléculaire et plus particulièrement les gommes xanthanes, et les polymères de type 1-vinyl-2-pyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 2500 et 3 000 000 Da. Selon 2s l'invention, on utilisera de préférence la polyvinylpyrrolidone dont la meilleure solubilité en milieu alcoolique facilite la dispersion dans une matrice adhésive telle que décrite dans la présente invention .
Parmi les meilleurs solvants du principe actif, on retiendra soit des 3o composés bifonctionnels également intégrés à la composition de la phase solvant du copolymère acrylique comme l'éthanol ou I'isopropanol, soit des composés aliphatiques comme le N-N diéthyl-m-toluamide.

Avantageusement, il a été mis en évidence la forte solubilité de la testostérone dans le tétrahydrofuranne ainsi que la compatibilité de ce solvant très polaire avec les principaux composants de la formulation ;
dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence une s solution de testostérone dans le THF afin de faciliter le mélange du principe actif dans le copolymère acrylique adhésif.
Selon une autre variante, le dispositif transdermique selon l'invention est tel que le compartiment de type réservoir comprend 1o - un gel hydroalcoolique comprenant le principe actif et au moins un agent épaississant de préférence de type HPC
(hydroxypropylcellulose), HPMC (hydroxypropylméthylcellulose), HC (hydroxycellulose), Carbomers, une membrane de contrôle de libération du principe actif, Is - un film de protection de la membrane de contrôle, et - éventuellement au moins un agent de perméation.
II pourra en outre comprendre de façon avantageuse, e) 35 à 50 parties en poids d'éthanol, 2o f) 46 à 50 parties en poids d'eau, g) 0 à 20 parties en poids de N,N-diéthyl-m-toluamide (DEET), h) 1 à 3 parties en poids d'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire, i) 1,5 à 5,75 parties en poids d'une hormone type testostérone ou ester de Zs testostérone.
La figure 5 représente une réalisation classique du dispositif transdermique selon l'invention, cette figure se veut être une illustration non limitative de l'invention. Selon cette figure, la cote 1 représente un film 3o support, la cote 2 représente un réservoir actif liquide (RAL), la cote 3 représente une membrane microporeuse, la cote 4 représente un film de protection de la membrane, la cote 5 représente un adhésif, la cote 6 représente une matrice adhésive active (MAA) et la cote 7 représente un film protecteur siliconé.
La figure 6 représente une deuxième réalisation du dispositif s transdermique suivant l'invention. Selon cette réalisation, le dispositif transdermique est composé d'un compartiment central de type matriciel entouré de plusieurs couronnes de compartiments de type réservoir et de type matriciel alternés.
II pourrait bien évidemment être prévu que le compartiment central 1o soit un compartiment de type réservoir entouré de plusieurs couronnes de compartiments de type matriciel et de type réservoir alternés.
La figure 6 est une vue en coupe d'un dispositif qui comprend ~ soit des bandes adjacentes alternées de compartiments de type réservoir et de compartiments de type matriciel, 1s ~ soit des couronnes de compartiments de type réservoir et de type matriciel alternés entourant un compartiment central de type matriciel qui a la forme d'un disque.
La cote 1 a représente un film support, la cote 2a représente un réservoir actif liquide (RAL), la cote 3a représente une membrane zo microporeuse, la cote 4a représente un film de protection de la membrane, la cote 5a représente un adhésif, la cote 6a représente une matrice adhésive active (MAA) et la cote 7a représente un film protecteur siliconé.
2s Selon l'invention, on préconise également une variation qui permet la présence d'antioxydants, sous la forme de quantités ajustées, dans le but de renforcer la stabilité de la composition.
De préférence, le dispositif transdermique selon l'invention est tel que le compartiment de type réservoir comprend au moins un matériau de 3o type hydrophile choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques, les gommes naturelles, les alcools polyvinyliques ou de type hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les élastomères thermoplastiques, les dérivés caoutchoutiques, les résines acryliques, les copolymères blocs ou encore des combinaisons telles que la combinaison d'un polyacrylamide d'un isoparaffine et d'un alcool polyoxyéthylène et est tel qu'il se présente sous forme liquide, solide ou semi-solide.
s De manière avantageuse, la membrane de contrôle de libération du principe actif du compartiment de type réservoir comprend au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthylméthacrylate, 1o acrylate de méthyle, EVA, dérivës caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS, fluorure de polyvinylidène, polytétrafluoroéthylène, polyéthylène, polypropylène, polycarbonate, polyéthersulfone, esters de cellulose, chlorure de polyvinyle, fibres de verre, nylon.
1s Avantageusement , ce dispositif de type réservoir comprend un film de protection de la membrane de contrôle de libération du principe actif revêtu d'un agent anti-adhérent, ledit film étant un matériau choisi dans le groupe constitué par les papiers siliconés, les polyesters siliconés ou les polyesters fluorés.
De manière encore plus préférée, le compartiment central ou réservoir actif liquide (nommé RAL dans la suite de la description), comprendra un agent gélifiant de type hydroxypropycellulose de bas poids moléculaire (par exemple KLUCEL EF ou HF~ de la société AQUALON), 2s la combinaison entre un polyacrylamide, une isoparaffine contenant 13 ou 14 atomes de carbone (C13-C14) et du laureth 7 (par exemple SEPIGEL
305~ de la société SEPPIC), un acide acrylique réticulé via la présence d'allyl sucrose et d'allyl ethers de pentaerythritol (par exemple CARBOPOL 974P~ de la société BF GOODRICH). Dans tous les cas de 3o préparation, des proportions variables d'eau et d'éthanol sont nécessaires, dans des rapports respectifs compris entre 1 et 3.

Parmi les meilleurs solvants du principe actif, on retiendra soit des composés bifonctionnels également intégrés à la composition du RAL
comme l'éthanol ou I'isopropanol, soit des composés aliphatiques comme s le N-N diéthyl-m-toluamide (DEET) ou le palmitate d'isopropyle.
Avantageusement, il a été mis en évidence l'existence de proportions optimales entre ce dernier composant et le couple éthanol -DEET, capables de favoriser les flux à partir du RAL.
1o Parmi les composants androgéniques qui conviennent selon l'invention, on peut citer en particulier, la testostérone ou 17(3-hydroxyandrost-4-en-3-one, ainsi que ses sels de type acétate, enanthate, propionate, isobutyrate, undecanoate, et cypionate. On utilisera de préférence comme composant stéroïdien la testostérone.
De façon préférée, le dispositif selon l'invention comprend un support occlusif et inerte d'épaisseur comprise entre 10 et 100 Nm qui protège la totalité du dispositif selon l'invention, il pourra être choisi parmi les films les plus souvent utilisés dans la formulation de dispositifs 2o transdermiques. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les composés polyoléfinique mono ou multicomposants de type polyéthylène, polypropylène, mono ou biétirés, des composés de type polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les complexes élastomères 2s thermoplastiques de type polyuréthane ou les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène (EVA) sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera un film multicouches à base de polyoléfines modifiées et de préférence à base de copolymère éthylène-acétate de vinyle (EVA).
Le film protecteur qui protège la totalité du dispositif mais qui devra être retiré au moment de la pose, sera de préférence choisi parmi les produits présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants du RAL et de la MAA, et dont les propriétés d'anti-adhérence sont plus spécifiquement adaptées afin de permettre le maintien du contact entre la MAA et le protecteur, simultanément au retrait de ce s même film protecteur limité à la zone de contact avec le RAL. De préférence, on utilisera un film polyester d'épaisseur comprise entre 50 et 100 microns avec un niveau d'anti-adhérence compris entre 25 et 50 N/cm.
En effet, au cours du développement du dispositif transdermique 1o selon l'invention, plusieurs essais ont été nécessaires et plus particulièrement ceux destinés à sélectionner les matériaux destinés à
faciliter l'assemblage des deux compartiments. La partie centrale ou réservoir actif liquide (RAL) comporte une membrane de contrôle de la libération du principe actif, elle même protégée par un film protecteur. Les 1s caractéristiques de ce dernier sont en effet spécialement étudiées afin de rendre solidaire ce film du protecteur à retirer au moment de l'application du dispositif. Ce phénomène met en jeu plusieurs forces - une force interfaciale d'adhésion entre l'adhésif principal constituant de la partie périphérique active (MAA) et le support (backing) du dispositif Zo complet (dite F1 ), - une force interfaciale d'adhésion entre ce même adhésif et le protecteur du dispositif (dite F2), - une force de rupture de l'adhésif (dite F3), de préférence selon un mode cohésif.
2s Ainsi selon l'une des caractéristiques de l'invention, il s'est avéré
nécessaire de choisir une qualité de film protecteur telle que F1 > F2, ce qui traduit la nécessité pour l'adhésif de se maintenir sur le film support lors de sa séparation avec le film protecteur ;
F2 » F3, ce qui traduit la présence d'une rupture de ce même 3o d'adhésif vis à vis du film protecteur de la membrane de RAL, limité à la périphérie de ce dernier.

En ce qui concerne le promoteur d'absorption présent dans l'un ou l'autre des compartiments, voire simultanément dans le RAL et la MAA, il pourra être choisi parmi les composants connus de l'homme du métier permettant d'améliorer les critères de flux et de quantités cumulées. De préférence, on utilisera un agent de perméation choisi dans le groupe constitué par les alcools, les glycols, les polyglycols, les amides du type pyrrolidone et dérivés, les surfactants non ioniques de type polysorbates, alkyléthers, poloxamers, les acides gras saturés ou insaturés à chaîne carbonée contenant de 5 à 30 atomes de carbones (C5-C3o), les alcools 1o gras, les glycérides polyglycolysés seuls ou en mélange, les glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, les esters d'acides gras du type polyol, les alkylglycéryl ether, le propylène glycol, la glycérine, les polyoxyéthylène glycéryl, le sorbitan, les polyoxyéthylène sorbitan, le polyoxyéthylène glycol, les esters de sucre, les huiles essentielles 1s terpéniques, le diéthyltoluamide, le crotamiton, les phospholipides, les dérivés de la lécithine, l'isonononaonate de cétéaryle, les esters de mannitan, les gommes xanthane et les dérivés cellulosiques.
Le dispositif final (RAL + MAA) sera conditionné dans une 2o protection étanche soit de type sachet, soit de type « emballage pelliculé » (blister).
Le dispositif final selon l'invention présente de nombreux avantages que l'on peut exposer comme suit 2s - par rapport aux formes transdermiques déjà commercialisées, la présente invention permet (dans le cas d'une monothérapie à base de testostérone) de réduire le temps de latence (élément caractéristique de la technologie réservoir) et d'assurer un passage cutané régulier grâce à une bonne adhésion (élément caractéristique de la technologie matricielle).
30 - en ce qui concerne le compartiment dénommé MAA, les problèmes de solubilité de la testostérone dans l'adhésif ont été résolus grâce à l'emploi de constituants plus particulièrement aptes à solubiliser de fortes quantités de principe actif; il s'est avéré très judicieux d'utiliser le pouvoir solvant des composés organiques tels que le DEET. En conséquence il a été possible d'incorporer dans un patch matriciel une quantité de principe actif au cm2, sensiblement égale à celle présente s dans le patch réservoir ANDRODERM~ ; la présente invention est caractérisée par la présence d'une interface peau - patch largement saturée en principe actif, responsable du passage transcutanée via un phénomène de diffusion passive. Compte tenu de la forte solubilité de la testostérone dans le solvant DEET, il a été nécessaire de parfaitement 1o maîtriser le procédé de fabrication et en particulier l'étape de séchage afin de garantir un état de saturation indispensable au fonctionnement du patch matriciel. Une telle sursaturation, classiquement rencontrée dans la formulation de dispositifs transdermiques, conduit dans de nombreux cas à un état physico-chimique instable caractérisé par la survenue de 1s phénomènes de cristallisation. A l'image de brevets appartenant à
l'environnement de la formulation en question, la présence de PVP a considérablement amélioré la stabilité physico-chimique du patch sans remettre en question les caractéristiques pharmacotechniques de ce dernier.
20 - en ce qui concerne le compartiment dénommé RAL, les problèmes de solubilité de la testostérone dans un gel hydroalcoolique ont été résolus grâce à l'emploi de constituants plus particulièrement aptes à
favoriser la stabilité de la testostérone. En conséquence l'agent gélifiant qui a donné les meilleurs résultats d'écoulement et de consistance est le 2s KLUCEL HF; les meilleurs solvants du principe actif, compatibles avec la présence d'éthanol sont le DEET et le palmitate d'isopropyle selon des ratios définis avec précision. L'ensemble des constituants du RAL
permettent l'obtention d'un gel bien toléré au niveau cutané.
3o Les dispositifs transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art ; ces techniques sont celles du mélange, de l'enduction, du séchage, du contrecollage, de la refente et de la découpe.
La présente invention concerne encore un procédé de préparation du dispositif transdermique auto-adhésif selon la présente invention s comprenant les étapes de d'une part , 1 ) préparer un premier mélange contenant un principe actif et au moins un agent de perméation, 2) déposer ce mélange sur une membrane de contrôle de libération du 1o principe actif, d'autre part, 3) préparer un prémélange contenant un principe actif , 4) ajouter au prémélange obtenu à l'étape 3 au moins un matériau de type copolymère acrylique, susceptible de réticules pour donner une 1s matrice auto-adhésive,

5) enduire le mélange obtenu à l'étape 4 sur un film de protection de la membrane,

6) entrecoller le film de protection enduit de l'étape 5 sur un film de transfert Zo puis

7) ôter le film de transfert de l'enduit obtenu à l'étape 6 et entrecoller cet enduit sur le produit obtenu à l'issue de l'étape 2, on obtient ainsi un assemblage qui doit encore être découpé.
2s De façon avantageuse, on préconise également un procédé de fabrication dudit dispositif transdermique selon des étapes suivantes 1 ) préparer un prémélange de principe actif dans un mélange solvant (par exemple à base de THF), 2) préparer un second prémélange à base d'adhésif, et de polymères ;
30 (dans ce dernier cas, il s'agit d'assurer la dispersion homogène de PVP, solide finement pulvérisé dans un adhésif solution organique prêt à
l'emploi), 3) ajouter au prémélange 1 les quantités théoriques d'éthanol et de DEET
puis incorporer l'ensemble dans la préparation adhésive qui précède, 4) déposer directement le mélange homogène ainsi obtenu sur un film protecteur de préférence de type polyester, de façon à obtenir une couche s d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimé en grammage sec), 5) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation du copolymère acrylique, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préférentiellement via des modes de séchage différents ; contrecoller sur 1o un film de transfert siliconé, 6) le produit obtenu en 5 constitue un produit intermédiaire ; il s'agit de la matrice adhésive active (MAA), 7) réaliser un premier assemblage entre la membrane de contrôle et un film protecteur de cette membrane, 1s 8) préparer un prémélange du principe actif dans un milieu hydroalcoolique en présence de DEET, 9) incorporer un agent gélifiant par exemple de type KLUCEL HF de manière à obtenir un gel homogène, 10) à l'aide d'un microdoseur, déposer une quantité précise de gel à la 2o surface de la membrane de contrôle, 11 ) réaliser un deuxième assemblage en déposant sur le gel un film protecteur de façon à obtenir par soudage un ensemble étanche, 12) contrecoller sur le film protecteur de la membrane de contrôle, le produit intermédiaire obtenu en 6) après avoir retiré le film de transfert.
Des variantes au procédé de fabrication tel que précédemment décrit sont préconisées, caractérisées par - la réalisation d'un prémélange distinct contenant la PVP et l'éthanol (étape 2), - la suppression du THF (étape 1 ), - l'emploi d'un mode de séchage de type infra rouge court (étape 5).

a) fabrication du réservoir actif liguide (RAL) cc) dans un mélangeur, réaliser une solution hydroalcoolique de testostérone ; cette mise en solution ne présente aucune difficulté
particulière dans la mesure où les proportions de chaque constituant ont été préalablement calculées en fonction des caractéristiques de solubilité
du principe actif ;
(3) incorporer au mélange aa, le N-N-diéthyl-m-toluamide en tant qu'agent solvant du principe actif ;
y) incorporer dans le mélange a~ l'agent gélifiant ; cette étape doit plus 1o particulièrement éviter la formation de bulles et conduire à l'obtention d'un gel homogène de viscosité comprise entre 1000 et 6000 mPas ; la durée de cette étape est comprise entre 1 hr et 3 hrs selon les quantités mises en ceuvre et la vitesse d'agitation est comprise entre 150 et 200 trs / min.
En règle générale, il est préférable de laisser " mûrir " ce gel pendant 10 à
12 hrs avant de passer à l'étape suivante.
s) assembler mécaniquement les films polyéthylène de type COTRAN
9711 ~ (3M MEDICA) et polyester siliconé de type PET SiV1 F 74H
(REXOR) ; à la surface de la membrane de contrôle polyéthylène, déposer une quantité précise du gel obtenu à l'étape a~y à l'aide d'une remplisseuse 2o doseuse de type Microvalve TS5000 ou équivalent ; déposer à la surface du gel un film protecteur de la membrane de contrôle, de type DBLF
2050~ (DOW PLASTICS) et réaliser la soudure de l'ensemble de préférence à l'aide d'ultrasons (Soudeuse Ultrasons SONICS & Matérials -puissance 64 %, pression 1.5 à 2 bars).
b) fabrication de la matrice adhésive active (MAA) a) dans un mélangeur, on réalise une solution de testostérone dans le tetrahydrofurane ; compte tenu de fa forte solubilité de la testostérone dans le THF qui est de l'ordre de 27% mlm, cette mise en solution sous 3o agitation ne présente aucune difficulté particulière ; une fois ce prémélange réalisé, on incorpore également l'éthanol comme solvant de fabrication, puis le N-N-diéthyl-m-toluamide en tant qu'agent solvant du principe actif ;
(3) dans un mélangeur homogénéiseur, on incorpore progressivement la polyvinylpyrrolidone sous agitation dans le copolymère s acrylique « prêt à I 'emploi » ; cette étape doit conduire à la réalisation d'un mélange homogène débarrassé de tout grumeau et l'une des caractéristiques de ce procédé est de pouvoir être conduit à température ambiante, ce qui présente un avantage par rapport à d'autres techniques par exemple dites « hot melt » qui sont généralement plus 1o « stressantes » vis à vis du principe actif.
S) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 50°C et 110°C sur un film protecteur siliconé de type PET
SiV1 F74HMC (REXOR), à raison de 50 à 150 g/m2, grammage mesuré
sur le film sec.
Is cp) contrecoller sur un film de transfert siliconé.
c) assemblage entre RAL et MAL
a.) à partir du produit intermédiaire obtenu en bcp, ôter le film de transfert et contrecoller directement sur le produit intermédiaire obtenu en a8.
d) l'assemblage ainsi réalisé doit généralement subir des étapes de découpe finale avant conditionnement selon l'un ou l'autre des systèmes possibles, sachet ou blister.
2s Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un dispositif transdermique dont le compartiment matriciel périphérique contient, pour un total de 100 parties en poids (l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration) a) 63 à 73 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et 3o autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47,5 % plv de copolymère 2-Ethylhexylacrylate, Butylacrylate, Acide Acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif « prêt à l'emploi » ayant une température de transition vitreuse de l'ordre de - 50°C ;
b) 5 à 25 parties en poids de polyvinylpyrrolidone soluble également s appelée polyvidone, produit obtenu par polymérisation de la n-vinylpyrrolidone, de masse volumique comprise entre 400 et 550 g/1 et de masse moléculaire comprise préférentiellement entre 44 000 et 54 000 ;
c) 9 à 15 parties en poids de N-N-diéthyl-m-toluamide (DEET) ou N,N
Io diéthyl-3-méthylbenzamide, comme agent de formulation, solvant du principe actif dans la matrice adhésive ;
d) 4 à 6 parties en poids de testostérone sous forme libre ;
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un dispositif transdermique dont le compartiment réservoir central is contient, pour un total de 100 parties en poids (l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration) e) 35 à 50 parties en poids d'éthanol ;
f) 45 à 50 parties en poids d'eau ;
g) 0 à 20 parties en poids de N-N-diéthyl-m-toluamide (DEET) ou N,N
2o diéthyl-3-méthylbenzamide, comme agent de formulation, solvant du principe actif dans le réservoir ;
h) 1 à 3 parties en poids d'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire ;
i) 1,5 à 5,75 parties en poids de testostérone sous forme libre.
Exemple 1 Dans un premier temps, on introduit dans un mélangeur 72 g de testostérone et 271 g de tétrahydrofurane, et on agite à température 3o ambiante pendant au moins 15 minutes. Puis une partie aliquote de la solution obtenue est isolée, soit un prélèvement de 70 g auxquels sont rajoutés 45 g d'éthanol et 38 g de DEET. Ce prémélange est conservé
jusqu'à sa prochaine utilisation.
Dans un mélangeur homogénéiseur également appelé container de transfert, on introduit 413 g de copolymère acrylique commercialisé par la s société NATIONAL STARCH & Company sous le nom DURO-TAK 387 2052~. Puis sous agitation permanente et sous vide, on rajoute progressivement par petites quantités de la polyvinylpyrrolidone, commercialisée sous le nom de KOLLIDON K30 par la société BASF. La polyvinylpyrrolidone n'est pas facilement soluble dans le milieu solvant du io copolymère acrylique, et à ce stade de la fabrication, on constate que l'addition du prémélange initial améliore significativement la capacité de la polyvinylpyrrolidone à se disperser de manière homogène dans l'adhésif.
On maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène, puis si nécessaire on laisse dégazer le mélange pendant environ 30 Is minutes.
On transfère ce mélange final vers la trémie d'alimentation d'une tête d'enduction qui permet de déposer sur un support polyester siliconé
une quantité de l'ordre de 120 ~ 10 g/m2. On sèche en appliquant un gradient de température compris entre 50°C et 100°C afin d'évaporer les 2o solvants de fabrication et permettre la réticulation de l'adhésif acrylique.
En règle générale, il est souhaitable de parfaitement maîtriser cette étape qui contribue largement à la qualité du produit fini ; selon la dite invention, à ce gradient de température est associé la possibilité de faire varier le mode de séchage, en appliquant préférentiellement dans un premier 2s temps un mode dit « air chaud à jet impactant » puis dans un second temps un mode dit « infra rouge court » . En fin de séchage, la matrice adhésive, dite Mat, à l'état sec est contrecollée sur un film de transfert siliconé. Les rouleaux ainsi obtenus sont ensuite refendus en produits intermédiaires de plus faible largeur, et stockés avant d'être assemblés 3o avec le compartiment réservoir.

Dans un second temps, on introduit dans un mélangeur 11,25 g de testostérone et 224,75 g d'éthanol et on agite à température ambiante jusqu'à totale dissolution. On ajoute dans le mélangeur, 49,90 g de N-diéthyl-m-toluamide (DEET), 203,58 g d'eau et 10,0 g de KLUCEL HF. La s réalisation d'un mélange homogène passe par l'emploi d'un mélangeur pendant au minimum 1 h30, équipé d'un arbre d'agitation type "ancre" à
une vitesse variable entre 100 et 1200 trs/min. Une homogénéisation finale est obtenue par l'emploi d'un Ultraturrax pendant quelques minutes.
1o Dans une troisième étape, le film polyéthylène (type COTRAN
9711 ) et le film polyester siliconé (de type PET SiV1 F 74H) sont découpés sous la forme, de disques de surface égale à la surface de contact prédéterminée de la partie centrale du dit dispositif. Ces disques sont déposés sur l'enclume d'une soudeuse à ultrasons dans le cas d'un Is procédé de fabrication discontinue.
Dans un quatrième étape, on dépose au centre du film de polyéthylène une quantité nominale du gel (produit intermédiaire en provenance de l'étape 2). Ce dépôt de l'ordre du gramme, s'effectue à
20 l'aide d'une doseuse remplisseuse de précision. Sur chaque dépôt ainsi réalisé, on contrecolle le film protecteur (de type DBLF 2050), dont l'accrochage peut éventuellement être amélioré via un prétraitement chimique ou physique. Un assemblage intermédiaire est obtenu par l'application d'ultrasons dans des conditions aptes à garantir l'étanchéité
2s du réservoir, le réservoir Res est ainsi obtenu.
Dans une cinquième étape, il s'agit de contrecoller le réservoir obtenu précédemment au produit intermédiaire provenant de la première étape de fabrication puis de réaliser la découpe finale du dispositif selon 30 l'invention.

Exemple 2 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique s autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % p/v de Butylacrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d'Acide Acrylique, de 2-hydroxyethylacrylate , de méthylméthacrylate et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétylacétonate d'aluminium et de t-amylperoxypivolate, ledit copolymère adhésif « prêt à l'emploi » ayant une température de Io transition vitreuse de - 26°C et étant commercialisé par la société
NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2074~.
Exemple 3 1s On procède de façon analogue à l'exemple 1, en réduisant la quantité du solvant du principe actif, soit une quantité de N-N-diéthyl-m-toluamide dans le mélange avant enduction, de l'ordre de 6%.
Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant la polyvinylpyrrolidone par un autre agent polymérique, de préférence la carboxymethylcellulose sodique, commercialisée sous le nom de CARMELLOSE~ sodique par la société AQUALON.
Exemple 5 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant la polyvinylpyrrolidone par un autre agent polymérique, de préférence une 3o gomme xanthane, commercialisée sous le nom de KELTROL CR~ par la société KELCO.

Exemple 6 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant l'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire par un autre agent s gélifiant, de préférence de type polymère acrylique hydrophile commercialisé sous le nom de CARBOPOL 974P~ par la société BF
GOODRICH, ou de type polyacrylamide commercialisé sous le nom de SEPIGEL 305~ par la société SEPPIC .
Io Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique non autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % p/v de 15 Butylacrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d'Acide Acrylique, de 2 hydroxyethylacrylate, de methylmethacrylate ledit copolymère adhésif prêt à l'emploi » ayant une température de transition vitreuse de -26°C
et étant commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2051~.
Exemple 8 On procède de façon analogue à l'exemple 1, en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK de type solution organique par un copolymère acrylique en émulsion aqueuse à base de monomères ethylacrylate, butylacrylate et butylmethacrylate, de viscosité comprise entre 50 et 250 mPas et à teneur solide comprise entre 54,0 et 58,0%

Exemple comparatif C1 II s'agit du dispositif commercialisé sous la marque ANDRODERM
5mg/day~ par la société THERATECH ou de la version délivrant s uniquement 2,5 mg / jour. Ce dispositif réservoir est constitué par un gel alcoolique de testostérone à base d'hydroxypropylcellulose, renfermant des agents promoteurs d'absorption tels que le méthyllaurate et le glycérolmonooléate. La surface diffusante constituée d'une membrane de contrôle est centrée autour d'une partie périphérique adhésive non active 1o qui permet le maintien du patch sur une zone d'application non scrotale.
Exemple comparatif C2 II s'agit du dispositif commercialisé sous la marque TESTODERM
1s TTS~ par la société ALZA qui délivre 5mg/jour de testostérone. Ce dispositif réservoir de surface importante (60 cm2) est constitué par un gel hydroalcoolique de testostérone à base d'hydroxypropylcellulose dépourvu d'agents promoteurs d'absorption. La surface diffusante constituée d'une membrane de contrôle est centrée autour d'une partie périphérique 2o adhésive non active qui permet le maintien du patch sur une zone d'application non scrotale.
Des expériences complémentaires ont été effectuées afin de mettre en évidence les quantités d'actifs libérés par un dispositif selon l'invention.
2s Tests 1 a et 1 b Les tableaux 1 a et 1 b représentent respectivement les quantités de testostérone libérée : la perméation ex vivo sur peaux animales soit en 3o quantités cumulées (Ng/cm2 - fig. 1 a), soit en flux (Ng/cm2/h - fig. 1 b) en fonction du temps (heures), dans le cas de dispositifs transdermiques non associés, c'est à dire soit de type matriciel, soit de type réservoir.
Pour représenter le dispositif de type matriciel, une matrice de type s Mat a été utilisée et pour représenter le dispositif de type réservoir, un gel de type Res a été utilisé.
Les résultats suivants ont été obtenus.
io Tableau 1 a QC Permation ex vivo peaux souris nude Ng/cm2 h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 0 6 8,19 15 29,41 44 51,6577,85 163,8 Res 0 21, 40 76, 160 232,1280 405, 1075 Tableau 1 b Flux Permation ex vivo peaux souris nude Nglcm2lh h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 0 1,4 2,73 4,9 7,07 7,2 7,41 8,73 7,49 Res 0 10,9 18,1 36,5141,74 56,0547,9 41,93 55,76 is Les résultats des tableaux 1 a et 1 b sont représentés respectivement par les figures 1 a et 1 b.
Les courbes reliant des losanges (~) correspondent aux résultats obtenus avec la matrice Mat et les courbes reliant des carrés (~) 2o correspondent aux résultats obtenus avec le dispositif Res.

Tests 2a et 2b Les tableaux 2a et 2b représentent respectivement les quantités libérées : la perméation de testostérone ex vivo sur peaux animales soit s en quantités cumulées (pglcmz - fig. 2a), soit en flux (Ng/cm2/h - fig. 2b) en fonction du temps (h), dans le cas de dispositifs transdermiques de type réservoir, respectivement au titre de Comparateur soit C1 soit C2.
Tableau 2a Io QC Permation ex vivo peaux souris nude Ng/cm2 h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 C~ 0 37,2 90 148,1240 330 360 445,9 748,6 CZ 0 0 3,14 5,2 10,4115 17,5626,72 83,82 Tableau 2b Flux Permation ex vivo peaux souris nude Nglcm2/h h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 C~ 0 18,6 38 55,45 50 45,48 42 28,9623,64 C2 0 0 1,04 2,06 2,42 2,37 2,4 2,62 3,84 is Les résultats des tableaux 2a et 2b sont représentés respectivement par les figures 2a et 2b.
Les courbes reliant des losanges ( ~ ) correspondent aux résultats obtenus avec le dispositif comparatif C1 (Androderm) et les courbes reliant les carrés (~) correspondent aux résultats obtenus avec le 2o dispositif comparatif C2 (Testoderm).
Tests 3a et 3b Pour réaliser les tests 3a et 3b une matrice de type Mat et un réservoir de type Res ont été utilisés. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les quantités de testostérone libérée : la perméation ex-vivo sur peau animale en quantité cumulée s (~.g/cm2) en fonction du temps (en heures) est présentée.
QC Permation ex vivo peaux souris nude Nglcm2 h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 0 6 8,19 15 29,41 44 51,6577,85163,8 Res 0 21,9 40 76,51160 232,1280 405,81075 Plusieurs combinaisons de surface ont été réalisées : en associant une matrice 30 cm2 et un réservoir 5 cm2, une matrice 30 cm2 et un 1o réservoir 10 cm2 puis une matrice 30 cm2 et un réservoir 15 cm2. Le tableau suivant présente la quantité libérée de testostérone en fonction du temps.
Tableau récapitulatif 1s QC Permation ex vivo peaux souris nude Ng h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 30 0 180 245,7450 882,3 1320 1549,52335,5 4914 Res 10 0 219 400 765,1 1600 2321 2800 4058 10750 Mat 30 + 0 399 645, 1215,12482, 3641 4349, 6393, 15664 Res 10 Res 5 0 109,5200 382,55800 1160,51400 2029 5375 Mat30+Res 0 289,5445,7832,551682,32480,52949,54364,5 10289 Res 15 0 328,5600 1147,652400 3481,54200 6087 16125 M at 30+ 0 508, 845, 1597, 3282, 4801,5749, 8422, 21039 Res 15 Les tableaux 3a et 3b représentent respectivement les quantités libérées de testostérone ex vivo sur peaux animales en quantités cumulées (Nglcm2), soit au bout de 2 heures (tableau 3a), soit au bout de 24 heures (tableau 3b) dans le cas d'un dispositif transdermique à double s compartiment selon l'invention.
Tableau 3a to Quantits Cumules 2 hrs Mat 30 Mat 30 + Res Mat 30 + Res Mat 30 + Res 180 289, 5 399 508 Tableau 3b Quantits Cumules 24 hrs Mat 30 Mat 30 + Res Mat 30 + Res Mat 30 + Res Les résultats des tableaux 3a et 3b sont représentés respectivement par les figures 3a et 3b.
La figure 3a correspond aux quantités cumulées à 2 heures et la is figure 3b correspond aux quantités cumulées à 24 heures.
Test 4 Pour réaliser le test 4 une matrice de type Mat et un gel de type Res ont été utilisés.
2o Les quantités de testostérone libérée : la perméation ex vivo sur peau animale en flux (l.~lcm2/h) ont été calculées et sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Permation flux ex vivo peaux souris nulle en ~g/cm2lh h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 0 1,4 2,73 4,9 7,07 7,2 7,41 8,73 7,49 Res 0 10,9 18,1 36,5141,7456,0547,9 41,9355,76 Plusieurs combinaisons ont été réalisées en associant une matrice 30 et un réservoir 10, une matrice 30 et un réservoir 5, puis une matrice 30 et un réservoir 15.
Le tableau suivant représente les quantités de testostérone libérée s la perméation ex vivo sur peau animale en flux (~/unité/h).
Permation ex vivo peau souris nude wg/unit/h h 0 2 3 4 6 8 9 12 24 Mat 0 42 81,9 147 212,1 216 222,3 261,9224,7 Res 0 109 181 365,1 417,4 560,5479 419,3557,6 Mat30 + 0 151 262,9512,1 629,5 776,5701,3 681,2782,3 Res10 Res 0 54,5 90,5 182,55208,7 280,25239,5 209,65278,8 Mat 30 0 96,5 172,4329,55420,8 496,25461,8 471,55503,5 +Res Res 0 163,5271,5547,65626,1 840,75718,5 628,95836,4 Mat 30 0 205,5353,4694,65838,2 1056,8940,8 890,851061,1 +

Res La figure 4 représente les quantités libérées de testostérone ex vivo sur peaux animales en flux (pg/cm2/h), dans le cas d'un dispositif 1o transdermique à double compartiment selon l'invention.
La courbe reliant des losanges (~) correspond aux résultats obtenus avec la matrice 30, la courbe reliant les carrés (~) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 10, la courbe reliant des triangles 1s (1) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 +
réservoir 10, la courbe reliant les croix (x) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 5, la courbe reliant des croix barrées verticalement (~) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 + réservoir 5, la courbe reliant les points (~) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 15 et la courbe reliant des traits verticaux (I) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 + réservoir 15.
s Ces tests mettent en lumière que le dispositif transdermique selon l'invention permet à la fois de réduire le temps de latence et d'assurer un passage cutané régulier.

Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'administration transdermique auto-adhésif à double cinétique d'un principe actif comprenant au moins deux compartiments adjacents, en particulier concentriques, l'un étant un compartiment de type réservoir et l'autre étant un compartiment de type matriciel, chacun de ces compartiments étant conçu pour libérer le principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion propres à
chaque compartiment.

2. Dispositif selon la revendication 1 tel qu'il comprend un compartiment central de type réservoir (2) entouré d'au moins un compartiment central de diffusion de type matriciel (6).

3. Dispositif selon la revendication 1 tel qu'il comprend un compartiment central de diffusion de type matriciel (6a) entouré d'au moins un compartiment de type réservoir (2a).

4. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le principe actif est un composé androgénique.

5. Dispositif d'administration transdermique selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé androgénique est la testostérone.

6. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le compartiment de type réservoir (2 ou 2a) comprend:
- un gel hydroalcoolique comprenant le principe actif et au moins un agent épaississant, - au moins un agent de perméation, - une membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3a), - un film de protection de la membrane de contrôle (4 ou 4a).

7. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le compartiment de type matriciel (6 ou 6a) comprend:
- une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches contenant le principe actif (6 ou 6a), - et au moins un agent de perméation.

8. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend un support (1 ou 1a) sur sa partie supérieure, ledit support étant un film occlusif d'épaisseur comprise entre 10 et 100 µm en un matériau choisi dans le groupe constitué par les composés polyoléfinique mono ou multicomposants de type polyéthylène, polypropylène, mono ou biétirés, des composés de type polyester, les complexes élastomères thermoplastiques de type polyuréthane ou EVA.

9. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif de type réservoir (2 ou 2a) comprend un film de protection (4 ou 4a) de la membrane de contrôle de libération du principe actif revêtu d'un agent anti-adhérent, ledit film étant un matériau choisi dans le groupe constitué par les papiers siliconés, les polyesters siliconés ou les polyesters fluorés.

10. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, tel que le dispositif transdermique de type réservoir (2 ou 2a) comprend au moins un matériau de type hydrophile choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques, les gommes naturelles, les alcools polyvinyliques ou de type hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les élastomères thermoplastiques, les dérivés caoutchoutiques, les résines acryliques, les copolymères blocs ou encore des combinaisons telles que la combinaison d'un polyacrylamide d'un isoparaffine et d'un alcool polyoxyéthylène et est tel qu'il se présente sous forme liquide, solide ou semi-solide.

11. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que la membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3 a) du compartiment de type réservoir comprend au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthylméthacrylate, acrylate de méthyle, EVA, dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS, fluorure de polyvinylidène, polytétrafluoroéthylène, polyéthylène, polypropylène, polycarbonate, polyéthersulfone, esters de cellulose, chlorure de polyvinyle, fibres de verre, nylon.

12. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 6 à 11, caractérisé en ce que la matrice auto-adhésive (6 ou 6a) est constituée à partir d'au moins un composé auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, éthylacrylate, butylméthacrylate 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthylméthacrylate, acrylate de méthyle, EVA, dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS en association avec des résines collantes de type résines de collophane, résines terpéniques, résines de synthèse hydrogénées et avec des plastifiants de type polyoléfines, esters d'acides gras et dérivés phtaliques.

13. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par la présence dans au moins l'un des compartiments (2 ou 2a)(6 ou 6a), d'au moins un agent de perméation choisi dans le groupe constitué par les alcools, les glycols, les polyglycols, les amides du type pyrrolidone et dérivés, les surfactants non ioniques de type polysorbates, alkyléthers, poloxamers, les acides gras saturés ou insaturés à chaîne carbonée contenant de 5 à 30 atomes de carbones (C5-C30), les alcools gras, les glycérides polyglycolysés seuls ou en mélange, les glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, les esters d'acides gras du type polyol, les alkylglycéryl ether, le propylène glycol, la glycérine, les polyoxyéthylène glycéryl, le sorbitan, les polyoxyéthylène sorbitan, le polyoxyéthylène glycol, les esters de sucre, les huiles essentielles terpéniques, le diéthyltoluamide, le crotamiton, les phospholipides, les dérivés de la lécithine, l'isonononaonate de cétéaryle, les esters de mannitan, les gommes xanthane et les dérivés cellulosiques.

14. Procédé de préparation du dispositif d'administration transdermique auto-adhésif selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de:
d'une part , 1) préparer un premier mélange contenant un principe actif et au moins un agent de perméation, 2) déposer ce mélange sur une membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3a), d'autre part, 3) préparer un prémélange contenant un principe actif , 4) ajouter au prémélange obtenu à l'étape 3 au moins un matériau de type copolymère acrylique, susceptible de réticuler pour donner une matrice auto-adhésive (6 ou 6a), 5) enduire le mélange obtenu à l'étape 4 sur un film de protection de la membrane (4 ou 4a), 6) entrecoller le film de protection enduit de l'étape 5 sur un film de transfert puis 7) ôter le film de transfert de l'enduit obtenu à l'étape 6 et entrecoller cet enduit sur le produit obtenu à l'issue de l'étape 2, on obtient ainsi un assemblage qui doit encore être découpé.

15. Utilisation du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à
13, pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de remplacement de testostérone, de préférence une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testostérone.

16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'hypogonadisme.

17. Utilisation selon la revendication 15 caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles de l'andropause.

18. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'impuissance sexuelle.

19. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles de la fertilité chez l'homme.

20. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'oligospermie.

21. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'éjaculation précoce.