WO1997011689A1 - Systeme matriciel transdermique - Google Patents

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WO1997011689A1
WO1997011689A1 PCT/FR1996/001496 FR9601496W WO9711689A1 WO 1997011689 A1 WO1997011689 A1 WO 1997011689A1 FR 9601496 W FR9601496 W FR 9601496W WO 9711689 A1 WO9711689 A1 WO 9711689A1
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weight
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copolymer
sis
matrix system
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PCT/FR1996/001496
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Chantal Bon-Lapillonne
Daniel Dhuique-Mayer
Claude Mikler
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Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins

Definitions

  • the subject of the present invention is a new transdermal device or matrix system for the sustained release of an estrogenic component and / or of a progestogen component, said device being formed of a support and an adhesive matrix, which is composed of 'a triblock copolymer having ABA units of the poly (styrene-isoprene-styrene) type [abbreviated as SIS], and in which said estrogen component and / or said progestin component, propyleneglycol laurate associated with an N- derivative, are dissolved alkyl-2-pyrrol ⁇ done and a copolymer of vinyl acetate and N-v ⁇ nyl-2-pyrrol ⁇ done [abbreviated VA / VP]
  • the invention also relates to a process for the preparation of said matrix system and its use in therapeutic art.
  • the estrogenic components and the progestin components are products which hardly pass the skin barrier.
  • the quantities released of these active ingredients to obtain the desired therapeutic effect are generally low compared to the initial quantities present in the transdermal devices which results in obtaining low yields. This leads to the use of a quantity of hormone (s) very excess compared to that actually consumed.
  • hormone s
  • the estrogenic components and the progestogenic components are products which are poorly soluble in the polymers used in the so-called matrix transdermal systems.
  • VA / VP N-vinyl-2-pyrrohdone
  • a method is recommended for the preparation of said transdermal matrix system, said method being characterized in that it comprises the following steps which consist either of,
  • VA / VP at a temperature between 80 and 110 ° C., then homogenize the resulting mixture, ( ⁇ ) incorporate into the homogeneous mixture thus obtained, at least one hormone chosen from the group consisting of the estrogenic components and the progestogen components, then homogenize the resulting mixture; ( ⁇ ) coat the homogeneous mixture thus obtained, at a temperature between 80 and 130 ° C, on a temporary non-stick support so as to obtain a coating on said support.
  • VA / VP an N-alkyl-2-pyrrolidone and propylene glycol laurate then homogenize the resulting mixture
  • transdermal matrix system is also recommended for obtaining a medicament intended for therapeutic use with regard to the symptoms of menopause or osteoporosis.
  • FIGS. 1 to 5 represent the yield (R), expressed in%, in Es (17 ⁇ -oestrad ⁇ ol) or NETA (norethisterone acetate) as a function of time (t), expressed in hours More precisely in these drawings, FIG.
  • poly (ABA) triblock copolymer of the poly (styrene- ⁇ sopré ⁇ e- styrene) type [abbreviated: poly (SIS)] is meant HERE a poly (SIS) material having a styrene content of between 14 and 50% by weight relative to the weight of said poly (SIS) is preferably used among the products well known to those skilled in the art that sold by DEXCO company under the name VECTOR ® 421 1 D having a styrene content of 29% by weight by weight of said poly (SIS) or mixtures of these poly (SIS)
  • Poly (SIS) containing a mixture of poly (ABA) triblock copolymers and poly (AB) diblock copolymers of the poly (styrene-isoprene) type can also be used.
  • Such products are well known to those skilled in the art. example marketed by the companies SHELL and EXXON CHEMICAL respectively under the names KRATON ® D and VECTOR ® 4113 or VECTOR ® 4114 By copolymer of vinyl acetate and N-v ⁇ nyl-2-pyrrol ⁇ done
  • VA / PV HERE is understood to mean a copolymer having an acetate content of vinyl of between 30 and 70% by weight relative to the weight of said copolymer
  • Such products are well known for their use as film-forming agents in aerosols and are for example marketed under the name "PVP / VA” by the company GAF CORPORATION in the form powder for the "PVP / VA-S” series, or solution in ethanol or isopropanol respectively for the "PVP / VA-E” and "PVP / VA-1" series or by the company BASF under the name Kollidon VA
  • VA / VP copolymers sold respectively under the names "PVP / VA-S-630" (which has a content of 40% by weight of vinyl acetate) and Kollidon VA 64 (which has a content of 37.7% by weight of vinyl acetate)
  • tackifying resins or tackifiers
  • the resins generally used in the field of adhesives such as polyterpene or modified terpene resins, hydrogenated rosin resins, polymerized rosin resins, rosin ester resins, hydrocarbon resins, ete
  • hydrocarbon resins such as those sold by Exxon Chemical under the name Escorez ® (ECR ® resins such as 385, 179A and ECR ®
  • estradiol in particular the mono- and diesters of estradiol, such as for example 17-acetate estradiol, 3, Estradiol 17-acetate, estradiol 3- benzoate, estradiol 17-undecanoate, alkyl derivatives position 17 of estradiol such as ethmyloestradiol, 3-isopropylsulfonate ethinyloestradiol, methyloestradiol, quinestrol, mestranol and, if appropriate, their mixtures
  • progestogen components which are suitable according to the invention, mention may in particular be made of progesterone, medrogesterone and their derivatives (in particular 17-hydroxyprogesterone acetate, medroxyprogesterone acetate), norethisterone and its derivatives, in particular acetate of 17-noreth ⁇ sterone, levonorgestrel and nomegestrol acetate
  • progesterone preferably used as estrogenic component 17 ⁇ -estrad ⁇ ol (Es) and as progestogen component norethisterone acetate (NETA)
  • Es estrogenic component 17 ⁇ -estrad ⁇ ol
  • NETA progestogen component norethisterone acetate
  • the transdermal matrix system according to l the invention may in particular simultaneously contain an estrogenic component and a progestational component.
  • antioxidant agents commonly used by those skilled in the art, for example the products marketed by the company CIBA. - GEIGY under the name IRGANOX ⁇ such riRGANOX ® 565
  • propyleneglycol laurate is meant HERE an ester of launic acid and propyleneglycol, that is to say a monoester, a diester or a mixture of propylene glycol mono- and diester (CH 3 -CHOH-CH 2 - OH) and launque acid (C ⁇ 2 H 24 O 2) will be particularly preferred a mixture of mono- and diester such as the product sold under the name Lauroglycol ® by the company Gattefosse
  • N-alkyl-2-pyrrol ⁇ dones wherein the alkyl group is C 4 -C ⁇ s used in the present invention we prefer N-octyl-2-pyrrol ⁇ done marketed by the company GAF CORPORATION under the name SURFADONE ® LP 100
  • the support receiving the matrix may be any support generally used in occlusive or non-occlusive transdermal systems, of variable thickness and impermeable to the constituents of the matrix
  • a support in the form of polyethylene, polypropylene, polyester film, a complex (or composite) consisting of polyethylene and a copolymer of vinyl acetate and ethylene, or also foams
  • an additional adhesive strip for example peripheral, could be added to the device to optimize its adhesion properties to the skin.
  • This adhesive strip which describes a halo around the matrix system is formed of a pressure-sensitive adhesive well known to those skilled in the art.
  • the surface of the matrix which is not bonded to the support may be covered with a peelable protective layer or film before using the Ledit device the device can itself be packaged in a waterproof protection such as, for example, polyethylene-aluminum complexes. Thanks to the specificity of the composition of the formulations which can form the matrix, only the matrix system according to the invention has the numerous advantages which we will now describe
  • composition defined above containing (1) the pair (i) propylene glycol laurate and (n) a compound chosen from N-alkyl-2-pyrrolydones in which the alkyl group is C4- C15, (2) an SIS material, and (3) a VA / VP copolymer makes it possible to obtain a matrix delivery system for one and in particular several hormones, which has the desired ergonomic and therapeutic properties and makes it possible to obtain remarkable yields
  • a particular synergistic effect between the nature of the poly (styrene- ⁇ soprene-styrene) copolymers which tend to "repel" the hormone (s) present which are hardly soluble in the latter
  • (M) the specific role of plasticizer in propylene glycol laurate which will separate the polymer chains from SIS, allowing them greater movement and thus reducing the rigidity of the macromolecular network which in total facilitates the circulation of the hormone (s)
  • this plasticizing compound which is a derivative of fatty substances, can, used in too large quantity, alter the adhesive and / or cohesive properties of the matrix. Also, it is essential that it is associated with a promoter of cutaneous permeation of a natural nature. different such as an N-alkyl-2-pyrrol ⁇ done to obtain the desired administration rates and achieve a better yield without significant loss of adhesion or cohesion
  • the use of the VA / VP copolymer makes it possible to improve the solubility of the hormones that I use within the matrix
  • this VA / VP copolymer is used in the adhesive masses because it improves the adhesion of the matrix and therefore the contact with the skin, it also causes a significant reduction in skin irritation which may be due to a mechanical effect of the system or to the combined effect of all of the compounds or to the effect of a particular compound such as a promoter r of skin permeation
  • Transdermal matrix systems according to the invention are carried out according to the techniques generally used by those skilled in the art either by coating (in solvent phase), or according to the technique known as "hot-melt" (that is to say in the absence In both cases, in the context of industrial production, large surfaces are coated which are then cut out to give devices with suitable dimensions, depending on the quantity of hormone (s) present by area unit, at the selected dose of active ingredient to be administered for a determined time
  • a thermostated reactor containing a solvent for the SIS polymer is introduced by heating to a temperature below the solvent boiling point (for example 50 to 60 ° C C in the case of the ethyl acetate) or the active ingredients, the VA / VP copolymer, the stabilizer, the N-alkyl-2-pyrrol ⁇ done and the propyleneglycol laurate and the mixture is stirred until the mixture is homogenized,
  • step (2) the tackifying resin and the SIS copolymer are incorporated into the mixture obtained in step (1), still with stirring, while heating to the same temperature, and the components are homogenized until the constituents are completely dissolved;
  • step (3) the homogeneous mixture thus obtained in step (2) is coated, at room temperature, on a temporary non-adherent support, for example a silicone polyester film at the rate of 50 to 300 g / m 2 , (4) the coating is heated to evaporate the solvent at a temperature, depending on the boiling point of the latter, between 40 and 110 ° C, and preferably a temperature of 60 to 80 ° C; and,
  • a temporary non-adherent support for example a silicone polyester film at the rate of 50 to 300 g / m 2
  • the coating is heated to evaporate the solvent at a temperature, depending on the boiling point of the latter, between 40 and 110 ° C, and preferably a temperature of 60 to 80 ° C; and,
  • the tackifying resin is incorporated into the SIS polymer / stabilizer assembly, with stirring, at a temperature above 110 ° C., preferably a temperature of 180 ° C., in successive portions of 10%, 30% and 60%, so that each portion results in a perfectly homogeneous mixture;
  • step (1a) then gradually incorporates into the mixture obtained in step (1a) propylene glycol laurate, N-alkyl-2-pyrrolidone, and the VA / VP copolymer always with stirring and at temperatures generally lower than step (1 a) determined by the thermal stability of these products; the mixture is again stirred until complete homogenization of the resulting mixture;
  • step (2a) incorporating the active ingredient (s) into the homogeneous mixture thus obtained in step (2a), at a temperature of the order of 100 ° C., and stirring is continued until a perfectly homogeneous mixture is obtained;
  • step (4a) the homogeneous mixture thus obtained is coated, at a temperature between 80 and 130 ° C, on a temporary non-adherent support, in particular a silicone polyester film, to obtain a deposit of 50 to 300 g / m 2 ; and, (5a) the matrix thus obtained in step (4a) is transferred to the chosen final support.
  • a temporary non-adherent support in particular a silicone polyester film
  • transdermal systems according to the invention are in particular useful for the treatment of the symptoms of menopause and of the cardiovascular risks which result therefrom, osteoporosis as well as for any therapy using the percutaneous route requiring the administration of estrogens and / or progestins. Best fashion
  • the best embodiment of the invention consists in using a transdermal matrix system, the matrix of which contains for a total of 100 parts by weight (a) 34.3 parts by weight of SIS,
  • the SIS used advantageously has a styrene content of between 14 and 50% by weight relative to the weight of said poly (SIS).
  • the VA / VP copolymer advantageously has a vinyl acetate content of between 30 and 70% by weight relative to the weight of said VA / VP
  • 0.25 g of 17 ⁇ -estrad ⁇ ol, 1 g of NETA, 3 g of PVP / VA-S-630 (copolymer of vinyl acetate and N-vinyl-2-pyrrolide) are successively introduced into a 250 ml beaker having a content of 40% by weight vinyl acetate units and marketed by GAF cORPORATION), 0, 1 g of IRGANOX ® 565 (an antioxidant marketed by CIBA-GEIGY), 2 g Surfadone LP 100 ® ( N-octyl-2- pyrrolidone marketed by the company GAF CORPORATION), 6 g of LAUROGLYCOL ® (mixture of propylene glycol mono- and diester and launque acid marketed by the company GATTEFOSSE) and 30 g of ethyl acetate
  • the mixture obtained is coated on a silicone polyester film at a rate of (100 ⁇ 10) g / m 2 at room temperature (15-25 ° C).
  • the coating thus produced is heated at 50 ° C for at least 30 minutes in order to evaporate the solvent and then transfer to a final support made of non-silicone polyester
  • Example 4 The procedure is analogous to Example 1, but 0.25 g of 17 ⁇ -estrad ⁇ ol, 1.5 g of NETA, 1.5 g of PVP / VA-S-630, 0.1 g are used in this case.
  • Example 4 The procedure is analogous to Example 1, but in this case 0 25 g of 17 ⁇ -estrad ⁇ ol is used 1 g of NETA, 1.5 g PVP / VA-S-630, 0.1 g IRGANOX ® 565, 2 g SURFADONE * LP 100, 7.5 g LAUROGLYCOL ® , 30 g ethyl
  • Example 6 The procedure is analogous to Example 4 with the difference that in the present case, the coating is applied at the rate of (75 + 10) g / m 2
  • Example 6 The procedure is analogous to Example 4 with the difference that in the present case, the coating is applied at the rate of (75 + 10) g / m 2
  • Example 6 The procedure is analogous to Example 4 with the difference that in the present case, the coating is applied at the rate of (75 + 10) g / m 2
  • Example 6
  • Example 7 On procedure is analogous to example 6 but using in this case 0.5 g of 17 ⁇ -oestrad ⁇ ol, 1 g of PVP / VA S-630, 0, 1 g of IRGANOX ® 565, 2 g Surfadone LP ® 100, 7.5 g of LAUROGLYCOL ® , 30 g of ethyl acetate, 21 g of ECR ® 385 and 17.9 g of VECTOR ® 441 1 D.
  • Example 8 The procedure described in Example 1 is carried out. but without 17 ⁇ - estradiol is incorporated in this case 2 g of NETA, 3 g of PVP / VA S-630, 0.1 g of IRGANOX ® 565, 2 g Surfadone LP 100 ®, 5.25 g Lauroglycol ® , 30 g of ethyl acetate, 22 g of ECR ® 385 and 15.65 g of VECTOR ® 421 1 D (SIS copolymer marketed by DEXCO company).
  • Example 9 The procedure described in Example 1 is carried out. but without 17 ⁇ - estradiol is incorporated in this case 2 g of NETA, 3 g of PVP / VA S-630, 0.1 g of IRGANOX ® 565, 2 g Surfadone LP 100 ®, 5.25 g Lauroglycol ® , 30 g of ethyl acetate, 22 g of ECR ® 385
  • the measurement of the amounts of hormone (s) released by a transdermal device with an area of 2.54 cm 2 previously cut out with a cookie cutter and deposited on a disc of 3.14 cm 2 of abdominal skin male "nude" mouse is carried out using a static glass cell, thermostatically controlled at 37 ° C. and having a receptor compartment with a volume of 11.5 ml containing as receiving phase a mixture of physiological saline / PEG 400 (75 / 25, v / v) Samples are taken from the receptor compartments at 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 and 24 hours, which are assayed by liquid chromatography.
  • each permeation test for a sample of transdermal device is carried out on a minimum number of 3 to 5 skin samples.
  • HERE a result which is the average for each device, obtained from these tests
  • the device In the case of the ESTRAGEST ® TTS product, the device consists of two adjoining tanks containing a total of 10 mg of 17 ⁇ -estrad ⁇ ol and 30 mg of NETA, each tank containing a mixture of 5 mg of 17 ⁇ -oestradiol and 15 mg of NETA. then the measurements of skin permeation according to the same protocol on only one of the two reservoirs placed on a 3.14 cm 2 skin sample
  • ex-vivo comparative measurements were also carried out on another skin model, the pig's ear skin, still in relation to said ESTRAGEST ® TTS.
  • the operating protocol for these measurements is identical to that of the ex measurements.
  • -vivo on abdominal skin of "nude" mice This time we have a 3.14 cm 2 disc of pig ear skin
  • the receiving phase is in this case a physiological saline / PEG 400 / ethanol (66/18 / 16, v / v / v)
  • samples were taken here for 48 hours.
  • the result obtained is always the average obtained for each device tested on a minimum number of 3 to 5 skin samples
  • Table III presents the results of the ex-vivo skin permeation tests on human skin of the devices of Examples 3 and 5 and of the product ESTRAGEST TTS
  • Table IV shows the yields calculated for Examples 6 and 7 devices according to the invention and the product was finally OESCLIM ® compared the yields obtained for two devices
  • Table IV shows, if we consider a system containing only 17 ⁇ -estrad ⁇ ol, that the systems according to the invention are also, from the point of view of yields, much higher than a product containing an estrogen alone, by example the product OESCLIM ® There is thus respectively, compared to OESCLIM ® 'a yield 8.2 times and 9.3 times higher for examples 6 and 7

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau système transdermique pour l'administration percutanée d'une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène), (b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propylèneglycol, (d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2-pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyl est un groupe en C4-C15, (e) 0,01 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant, (f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, (g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone. Elle concerne également un procédé pour la préparation de ce système, et son utilisation en thérapeutique.

Description

SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE
Domaine de l'invention
La présente invention a pour objet un nouveau dispositif ou système matriciel transdermique pour la libération prolongée d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif, ledit dispositif étant formé d'un support et d'une matrice adhésive, qui est composée d'un copolymère tribloc présentant des unités A-B-A du type poly(styrène- isoprène-styrène) [en abrégé SIS], et dans laquelle sont dissous ledit composant oestrogène et/ou ledit composant progestatif, le laurate de propyleneglycol associé à un dérivé de N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone [en abrégé VA/VP] L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système matriciel et son utilisation en thérapeutique Art Antérieur
On sait que de nombreux systèmes transdermiques libérant un composant oestrogène et/ou un composant progestatif ont déjà été proposés Parmi ceux-ci on trouve aujourd'hui des systèmes dits "réservoirs" dans lesquels le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport à travers une membrane microporeuse vers la peau Tel est le cas des dispositifs à base (i) de 17β-oestradιol et (n) de 17β-oestradιol associé à de l'acétate de noréthistérone, commercialisés par la société CIBA-GEIGY respectivement sous les dénominations ESTRADERlvf TTS et ESTRAGEST® TTS Parallèlement il existe des systèmes dits matriciels dans lesquels les principes actifs sont dissous ou dispersés au sein d'une matrice adhésive à base de polymères tels des copolymères EVA et acryliques.
C'est le cas des dispositifs à base de 17β-oestradιol commercialisés respectivement sous les dénominations OESCLIM® et SYSTEN®
Tous ces systèmes, si l'on désire obtenir un produit final thérapeutiquement efficace, doivent impérativement posséder un niveau d'administration de principes actifs pendant une période prolongée et à un débit suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques.
Or, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui passent difficilement la barrière cutanée.
Aussi les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Ceci entraîne la mise en oeuvre d'une quantité d'hormone(s) très excédentaire par rapport à celle effectivement consommée. De même, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui sont peu solubles dans les polymères utilisés dans les systèmes transdermiques dits matriciels.
Or ces systèmes doivent présenter des dimensions relativement réduites et des propriétés d'adhésion et de cohésion acceptables afin de permettre un usage commode sans altération des vêtements par fluage de la masse de la matrice pendant l'utilisation. Un compromis entre un taux d'administration transdermique efficace d'une hormone, d'une part, et de bonnes propriétés physiques et ergonomiques des systèmes, d'autre part, est donc difficile à atteindre et quasi impossible dans le cas de l'administration combinée de plusieurs hormones En effet, dans ce dernier cas, les multiples interactions et incompatibilités possibles entre l'ensemble des composants formant la matrice (polymères, résines, solvants, plastifiants, principes actifs, promoteurs d'absorption cutanée) qu'il faut concilier avec les exigences de doses thérapeutiques et de contraintes physiques citées précédemment, sont au minimum multipliées par deux
De plus, le problème se complique d'autant plus, que les hormones présentent des perméabilités cutanées différentes et qu'elles sont donc généralement utilisées à des concentrations différentes La réalisation de tels systèmes d'administration de plusieurs hormones conduit rapidement à une impasse ou très souvent à des produits peu satisfaisants et donc difficilement exploitables commercialement
De fait, bien que pour remédier à ces problèmes de nombreuses études aient été réalisées à partir de catégories très diverses de polymères tel les EVAs, les acryliques, les polyisobutènes, les silicones et les copolymères de type tribloc tels les poly(styrène-éthylène-butylène- styrène), les poly(styrène-butadιène-styrène) et les poly(styrène-ιsoprène- styrène), ceci explique sans doute pourquoi aucun produit de type matriciel, délivrant simultanément plusieurs hormones, ne soit encore aujourd'hui disponible sur le marché et que le seul produit commercialisé soit le système ESTRAGEST* TTS qui est de type réservoir
Bien que de nombreuses formulations à base de copolymères tribloc SIS soient déjà connues de EP-A-0 439 180, EP-A-0 285 181 ou EP-A-0 483 370, aucune de ces publications ne divulgue ni ne suggère les formulations spécifiques de l'invention qui permettent de résoudre les problèmes et les inconvénients cités ci-dessus Buts de l'invention
Dans le domaine de l'administration par voie transdermique d'un composant oestrogène seul, d'un composant progestatif seul et en particulier d'une combinaison de composants oestrogène et progestatif, il serait souhaitable de disposer d 'une nouvelle solution technique faisant appel à un système matriciel, et permettant de réaliser le compromis recherché sans les inconvénients précités avec en plus d'excellents rendements Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir un tel système matriciel transdermique, dans lequel la matrice est à base d'un matéπau SIS, pour l'administration d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif
Selon un second aspect on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système
Selon encore un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une utilisation d'un tel système matriciel dans le traitement de la ménopause et de l'ostéoporose Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nouvelle solution technique selon l'invention qui préconise, en tant que produit industriel nouveau, un système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'au moins une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend
(a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène- isoprène-styrène),
(b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propyleneglycol, (d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2- pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en
Figure imgf000006_0001
(e) 0,1 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, (g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de
N-vinyl-2-pyrrohdone (VA/VP).
Selon un second aspect de l'invention on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes qui consistent soit, à
(α) mélanger un polymère SIS, un agent stabilisant et une résine tackifiante à une température supérieure à 1 10°C, puis homogénéiser le mélange résultant ; (β) incorporer dans le mélange homogène, ainsi obtenu, du laurate de propyleneglycol, une N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère
VA/VP, à une température comprise entre 80 et 1 10°C, puis homogénéiser le mélange résultant , (γ) incorporer dans le mélange homogène, ainsi obtenu, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, puis homogénéiser le mélange résultant ; (δ) enduire le mélange homogène, ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 130°C, sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de
50 à 300 g/m2 ; et, (ε) transférer ledit revêtement sur un support définitif ; soit, à
(α) introduire sous agitation dans un réacteur contenant un solvant d'un polymère SIS, à une température inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, un agent stabilisant, un copolymère
VA/VP, une N-alkyl-2-pyrrolidone et du laurate de propyleneglycol puis homogénéiser le mélange résultant , (β) incorporer dans le mélange, ainsi obtenu, un polymère SIS et une résine tackifiante et agiter toujours à la même température jusqu'à dissolution complète des constituants et homogénéisation totale du mélange résultant , (γ) enduire le mélange homogène, ainsi obtenu à température ambiante, sur un support temporaire aπtiadhérent, de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2 , et, (δ) évaporer le solvant en chauffant ledit revêtement à une température supérieure au point d'ébullition dudit solvant, puis transférer ledit revêtement sur un support définitif
On préconise également l'utilisation d'un système matriciel transdermique pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose. Dessins
Dans les dessins annexés, les figures 1 à 5 représentent le rendement (R), exprimé en %, en Es (17β-oestradιol) ou NETA (acétate de noréthistérone) en fonction du temps (t), exprimé en heures Plus précisément dans ces dessins, - la figure 1 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 4 et Ei relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 et un produit connu sous la dénomination ESTRAGEST® TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle , - la figure 2 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 4 et E2 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 selon l'invention et ledit ESTRAGEST® TTS, toujours sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle , - la figure 3 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 3 et E3 relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et un produit transdermique connu sous la dénomination ESTRAGEST® TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau d'oreille de porc , - la figure 4 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 3 et E4 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et ledit ESTRAGEST® TTS, sur un modèle de peau d'oreille de porc , et, - la figure 5 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 6 et 7 et E5 relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 6 et 7 selon l'invention et un produit connu sous la dénomination OESCLIM® et commercialisé par la société Laboratoires FOURNIER S C A sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle Description détaillée de l'invention
Par copolymère tribloc poly(A-B-A) du type poly(styrène-ιsoprèπe- styrène) [en abrégé : poly(SIS)] on entend ICI un matériau poly(SIS) ayant une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit poiy(SIS) On utilisera de préférence parmi les produits bien connus de l'homme de l'art celui commercialisé par la société DEXCO sous la dénomination VECTOR®421 1 D ayant une teneur en styrène de 29 % en poids par rapport au poids dudit poly(SIS) ou des mélanges de ces poly(SIS)
On peut utiliser aussi des poly(SIS) contenant un mélange de copolymères tribloc poly(A-B-A) et de copolymères dibloc poly(A-B) du type poly(styrène-ιsoprène) De tels produits bien connus de l'homme de l'art sont par exemple commercialisés par les sociétés SHELL et EXXON CHEMICAL respectivement sous les dénominations KRATON®D et VECTOR®4113 ou VECTOR®4114 Par copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone
(VA/PV), on entend ICI un copolymère ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère De tels produits sont bien connus pour leur utilisation comme agents filmogènes dans les aérosols et sont par exemple commercialisés sous la dénomination "PVP/VA" par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série "PVP/VA-S", ou de solution dans l'éthanol ou l'isopropanol respectivement pour les séries "PVP/VA-E" et "PVP/VA-1" ou par la société BASF sous la dénomination Kollidon VA
On préférera dans la présente invention en particulier les copolymères VA/VP commercialisés respectivement sous les dénominations "PVP/VA-S-630" (qui a une teneur de 40 % en poids d'acétate de vinyle) et Kollidon VA 64 (qui a une teneur de 37,7 % en poids d'acétate de vinyle)
Parmi les résines tackifiantes (ou poisseuses) qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les résines généralement employées dans le domaine des adhésifs par l'homme de l'art, telles les résines polyterpènes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydrogénée, les résines de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, les résines hydrocarbonées, ete
On préférera en particulier les résines hydrocarbonées telles que celles commercialisées par la société EXXON CHEMICAL sous la dénomination ESCOREZ® (telles les résines ECR®385, ECR®179A et
ECR®179C). Ces résines permettent en effet, en association avec les SIS préférés selon l'invention, d'obtenir des propriétés adhésives optimales
Par "principe actif ou "hormone", on entend ICI tout composant oestrogène, tout composant progestatif ou tout mélange composant oestrogène/composant progestatif utilisable par voie transdermique
Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17β-oestradιol et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et diesters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3,17-dιacétate oestradiol, le 3- benzoate oestradiol, le 17-undécanoate oestradiol, les dérivés alkyles en position 17 de l'oestradiol tel que l'éthmyloestradiol, le 3- isopropylsulfonate éthinyloestradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol et, le cas échéant, leurs mélanges
Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier ia progestérone, la medrogesterone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone), la noréthistérone et ses dérivés, notamment l'acétate de 17-noréthιstérone, le lévonorgestrel et l'acétate de nomégestrol Selon la présente invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17β-oestradιol (Es) et comme composant progestatif l'acétate de noréthistérone (NETA) Le système matriciel transdermique selon l'invention peut en particulier contenir simultanément un composant oestrogène et un composant progestatif Parmi les agents stabilisants utilisés selon l'invention, on peut citer les agents antioxydants couramment employés par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA- GEIGY sous la dénomination IRGANOXΘ tel riRGANOX®565
Par laurate de propyleneglycol on entend ICI un ester de l'acide launque et de propyleneglycol, c'est à dire un monoester, un diester ou un mélange de mono- et de diester de propyleneglycol (CH3-CHOH-CH2- OH) et d'acide launque (Cι2H24O2) On préférera en particulier un mélange de mono- et diester tel le produit commercialisé sous la dénomination LAUROGLYCOL® par la société GATTEFOSSE Parmi les N-alkyl-2-pyrrolιdones où le groupe alkyle est en C4-Cιs utilisées dans la présente invention, on préférera la N-octyl-2-pyrrolιdone commercialisée par la société GAF CORPORATION sous la dénomi¬ nation SURFADONE® LP 100
Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, d'épaisseur variable et imperméable aux constituants de la matrice On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe (ou composite) constitué de polyéthylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses Si nécessaire une bande adhésive supplémentaire, par exemple périphérique, pourra être ajoutée au dispositif pour optimiser ses propriétés d'adhésion à la peau Cette bande adhésive qui décrit une auréole autour du système matriciel est formée d'un adhésif sensible à la pression bien connu de l'homme de l'art comme par exemple un adhésif sensible à la pression à base de copolymère acrylique De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support, pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium Grâce à la spécificité de la composition des formulations pouvant former la matrice, seul le système matriciel selon l'invention présente les nombreux avantages que l'on va maintenant exposer
II a été en effet trouvé que seule la composition définie ci-dessus contenant (1) le couple (i) laurate de propyleneglycol et (n) un composé choisi parmi les N-alkyl-2-pyrrolιdones où le groupe alkyle est en C4-C15, (2) un matériau SIS, et (3) un copolymère VA/VP permet d'obtenir un système d'administration matriciel d'une et en particulier plusieurs hormones, qui présente les propriétés ergonomiques et thérapeutiques souhaitées et permet d'obtenir des rendements remarquables Ceci s'explique sans doute par (i) un effet synergique particulier entre la nature des copolymères tπblocs poly(styrene-ιsoprene-styrene) qui ont tendance à "repousser" la ou les hormones présentes qui sont difficilement solubles dans ces derniers, et (M) le rôle spécifique de plastifiant du laurate de propyleneglycol qui va écarter les chaînes polymériques de SIS, leur permettant de plus grands mouvements et ainsi diminuer la rigidité du réseau macromoléculaire ce qui facilite au total la circulation de la ou des hormones
Mais ce composé plastifiant, qui est un dérivé de corps gras peut, utilisé en trop grande quantité, altérer les propriétés adhésives et/ou cohésives de la matrice Aussi, il est essentiel qu'il soit associé à un promoteur de la perméation cutanée de nature différente telle une N-alkyl- 2-pyrrolιdone pour obtenir les taux d'administration recherchés et parvenir à un meilleur rendement sans perte importante d'adhésion ou de cohésion Enfin l'utilisation du copolymère VA/VP permet d'améliorer la solubilité des hormones que I on utilise au sein de la matrice De plus, de façon surprenante, bien que ce copolymère VA/VP soit utilise dans les masses adhésives car il permet d'améliorer l'adhésion de la matrice et donc le contact avec la peau, il entraîne aussi une diminution importante de l'irritation cutanée qui peut être due à un effet mécanique du système ou à l'effet combiné de l'ensemble des composés ou à l'effet d'un composé particulier tel un promoteur de la perméation cutanée
De plus, grâce à la possibilité d'utiliser moins de composant oestrogène et/ou de composant progestatif tout en obtenant des quantités administrées plus importantes, on simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs
On minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les copolymères SIS ainsi que les risques d'incompatibilité physique avec les autres constituants de la matrice Grâce à l'ensemble de ces effets synergiques, la réalisation de systèmes matriciels acceptables et fiables, donc commercialisables, pour l'administration de deux hormones, devient possible
En dernier lieu, l'obtention de rendements respectivement à 24 heures et 48 heures en composant oestrogène de l'ordre de 20 à 50 % et/ou en composant progestatif de l'ordre de 10 à 14 % suivant les modèles de peau utilisés, conduit à des systèmes très compétitifs En effet, un dernier avantage non négligeable est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispositifs connus de l'art antérieur, grâce à l'utilisation d'une faible quantité d'hormone dont le prix est élevé Les systèmes matriciels transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art soit par enduction (en phase solvant), soit selon la technique dite "hot-melt" (c'est-à-dire en l'absence de solvant) Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimensions adaptées, en fonction de la quantité d'hormone(s) présente(s) par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé
Dans le cas de la technique dite en phase solvant, on préconise un procédé pour ia préparation d'un système matriciel transdermique adhésif selon l'invention qui comprend les étapes suivantes
(1) dans un réacteur thermostaté contenant un solvant du polymère SIS, on introduit en chauffant à une température inférieure au point d'ébullition du solvant (par exemple 50 à 60CC dans le cas de l'acétate d'éthyle) le ou les principes actifs, le copolymère VA/VP, le stabilisant, la N-alkyl-2-pyrrolιdone et le laurate de propyleneglycol et on agite jusqu à homogénéisation du mélange ,
(2) on incorpore au mélange obtenu à l'étape (1 ), toujours sous agitation, en chauffant à la même température, la résine tackifiante et le copolymère SIS et on homogénéise jusqu'à dissolution complète des constituants ;
(3) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2), à température ambiante, sur un support temporaire non-adhérent, par exemple une pellicule de polyester silicone à raison de 50 à 300 g/m2 , (4) l'enduction est chauffée pour évaporer le solvant à une température, fonction du point d'ébullition de ce dernier, comprise entre 40 et 110°C, et de préférence une température de 60 à 80°C ; et,
(5) on transfère la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Dans le cas de la technique "hot melt", on préconise un procédé qui comprend les étapes suivantes :
(1a) dans un malaxeur, on incorpore à l'ensemble polymère SIS/stabilisant, sous agitation, à une température supérieure à 1 10°C, de préférence une température de 180°C, la résine tackifiante par portions successives de 10 %, 30 % et 60 %, de manière qu'à chaque portion on aboutisse à un mélange parfaitement homogène ;
(2a) on incorpore ensuite progressivement au mélange obtenu à l'étape (1a) le laurate de propyleneglycol, la N-alkyl-2-pyrrolidone, et le copolymère VA/VP toujours sous agitation et à des températures généralement plus faibles qu'à l'étape (1 a) déterminées par la stabilité thermique de ces produits ; on agite à nouveau jusqu'à complète homogénéisation du mélange résultant ;
(3a) on incorpore le ou les principes actifs dans le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2a), à une température de l'ordre de 100°C, et on agite encore jusqu'à obtenir un mélange parfaitement homogène;
(4a) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 130°C, sur un support temporaire non-adhérent, notamment une pellicule de polyester silicone, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 ; et, (5a) on transfère la matrice ainsi obtenue à l'étape (4a) sur le support final choisi.
Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particulier utiles pour le traitement des symptômes de la ménopause et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, l'ostéoporose ainsi que pour toute thérapie utilisant la voie percutanée nécessitant l'administration d'oestrogènes et/ou progestatifs. Meilleur mode
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel transdermique dont la matrice contient pour un total de 100 parties en poids (a) 34,3 parties en poids de SIS,
(b) 41 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 14 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant, (fi) 0,5 parties en poids de 17β-oestradιol,
(f2) 3 parties en poids d'acétate de noréthistérone,
(g) 3 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-
2-pyrrolιdone (VA/VP), d'une part, ou (a) 37,8 parties en poids de SIS,
(b) 38 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 15 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant, (f) 1 partie en poids de 17β-oestradιol,
(g) 4 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2- pyrrolidone (VA/VP), d'autre part, ou
(a) 31 ,3 parties en poids de SIS, (b) 44 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 10,5 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 4 parties en poids d'acétate de noréthistérone, (g) 6 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrrolιdone (VA/VP) Dans ces formulations, le SIS utilisé présente avantageusement une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit poly(SIS) Le copolymère VA/VP présente lui avanta¬ geusement une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit VA/VP
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs vis-à-vis de produits aujourd'hui commercialisés Bien entendu l'ensemble de ces éléments n est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration
Par commodité, dans ce qui suit les abréviations ont été utilisées NETA acétate de noréthistérone
SIS copolymère tribloc poly(styrène-ιsoprène-styrène) VA/VP copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone
Es 17β-oestradιol
Exemple 1
Dans un bêcher de 250 ml, on introduit successivement 0,25 g de 17β-oestradιol, 1 g de NETA, 3 g de PVP/VA-S-630 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone ayant une teneur de 40 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société GAF CORPORATION), 0, 1 g d'IRGANOX® 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY), 2 g de SURFADONE® LP 100 (N-octyl-2- pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPORATION), 6 g de LAUROGLYCOL® (mélange de mono- et diester de propyleneglycol et d'acide launque commercialisé par la société GATTEFOSSE) et 30 g d'acétate d'éthyle
On agite ce mélange en chauffant à 50°C pendant environ 15 minutes On incorpore alors 19 g de ECR® 385 (résine tackifiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 18 65 g de VECTOR® 441 1 D (copolymère SIS commercialisé par ia société EXXON CHEMICAL) et on agite l'ensemble à 50°C jusqu'à dissolution complète des composés
On enduit le mélange obtenu sur une pellicule de polyester silicone à raison de (100±10) g/m2 à température ambiante (15-25°C) L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50°C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant puis on transfère sur un support final en polyester non silicone
On découpe alors des formes aux dimensions appropriées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables Exemple 2
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 5,5 g de LAUROGLYCOL® et 1 ,5 g de NETA Exemple 3
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 0,25 g de 17β-oestradιol, 1 ,5 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA-S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECR® 385 et 17,15 g de VECTOR® 4411 D et on enduit dans ce cas à raison de (80±10) g/m2 Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 0 25 g de 17β-oestradιol 1 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA-S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE* LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECR® 385 et 17, 15 g de VECTOR® 4411 D Exemple 5
On procède de façon analogue à l'exemple 4 avec la différence que dans le présent cas on enduit à raison de (75+10) g/m2 Exemple 6
On procède selon le protocole décrit à l'exemple 1 mais sans NETA On incorpore 0,5 g de 17β-oestradιol, 2 g de PVPA/A S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7 5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 19 g de ECR® 385 et 18,9 g de VECTOR® 441 1 D Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 6 mais on utilise dans ce cas 0,5 g de 17β-oestradιol, 1 g de PVP/VA S-630, 0, 1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 21 g de ECR® 385 et 17,9 g de VECTOR® 441 1 D. Exemple 8 On procède selon le protocole décrit à l'exemple 1 mais sans 17β- oestradiol On incorpore dans ce cas 2 g de NETA, 3 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 5,25 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 22 g de ECR® 385 et 15,65 g de VECTOR® 421 1 D, (copolymère SIS commercialisé par la société DEXCO). Exemple 9
On procède de façon analogue à l'exemple 8 mais on utilise dans ce cas 1 ,5 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,25 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 22 g de ECR® 385 et 15,65 g de VECTOR® 4211 D Essais
Certains des résultats obtenus dans le cadre des essais comparatifs ont été regroupés dans les figures 1 à 5 et les tableaux I à V. On a ainsi réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis ci-dessus des mesures ex-vivo de quantités d'hormoπe(s) lιbérée(s) en 24 heures ou 48 heures sur divers modèles de peau et calculé les rendements correspondants. La comparaison avec d'autres systèmes déjà connus illustre de façon claire les avantages des dispositifs selon l'invention. Pour cela on a effectué des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâle selon le protocole suivant
La mesure des quantités d'hormone(s) lιbérée(s) par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2 préalablement découpé à l'emporte pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâle est effectuée au moyen d'une cellule statique en verre, thermostatée à 37°C et ayant un compartiment récepteur d'un volume de 11 ,5 ml contenant comme phase réceptrice un mélange sérum physiologique/PEG 400 (75/25, v/v) On effectue des prélèvements dans les compartiments récepteurs à 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24 heures que l'on dose par chromatographie liquide
Compte-tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispositif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. On donne ICI un résultat qui est la moyenne pour chaque dispositif, obtenu à partir de ces essais
Le rapport entre cette valeur moyenne des quantités d'hormone(s) libérées en fin de cinétique en 24 heures et la quantité initiale d'hormone(s) contenue dans le dispositif permet d'évaluer le rendement en 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention
On a ainsi effectué des mesures comparatives vis-à-vis du seul système connu actuellement commercialisé et qui contient à la fois un oestrogène et un progestatif, à savoir le produit ESTRAGEST® TTS de la société CIBA-GEIGY. Ce produit est aussi le seul aujourd'hui disponible commercialement à contenir un progestatif bien que ce dernier soit en combinaison avec le 17β-oestradιol
Dans le cas du produit ESTRAGEST® TTS le dispositif est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17β-oestradιol et 30 mg de NETA, chaque réservoir contenant un mélange de 5 mg de 17β- oestradiol et 15 mg de NETA On effectue alors les mesures de perméation cutanée suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2
Les quantités initiales de chaque hormone contenue dans ce réservoir sont ramenées à la quantité de ladite hormone par unité de surface expπmée en μg/cm2
Dans un réservoir, on trouve en moyenne une valeur initiale d'hormone par unité de surface de 1570 μg/cm2 de Es et de 4790 μg/cm2 de NETA
De même le rapport entre respectivement (i) la valeur des quantités de Es ou de NETA libérées en 24 heures et (n) les quantités initiales contenues dans le réservoir permet d'obtenir les rendements en 24 heures en Es et NETA
On a ainsi comparé des systèmes matriciels selon l'invention contenant Es et NETA au système transdermique connu ESTRAGEST® TTS précité Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau I ci- après
Dans une deuxième étape, on a aussi effectué des mesures comparatives ex-vivo sur un autre modèle de peau, la peau d'oreille de porc, toujours par rapport audit ESTRAGEST® TTS Le protocole opératoire de ces mesures est identique à celui des mesures ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" On a cette fois un disque de 3,14 cm2 de peau d'oreille de porc La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v) En revanche, on a effectué ici des prélèvements durant 48 heures.
Le résultat obtenu est toujours la moyenne obtenue pour chaque dispositif testé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau
Le rapport entre (i) cette valeur moyenne de la quantité d'hormone libérée en fin de cinétique en 48 heures, et (n) la quantité initiale d'hormone contenue dans le dispositif, permet d'évaluer le rendement en 48 heures des systèmes transdermiques Les résultats correspondants ont été consignés dans le tableau IL On a aussi effectué des tests de perméation sur peau humaine dermatomée à 700 μm, conservée dans un dessiccateur 10 à 30 jours puis réhydratée juste avant utilisation dans un tampon phosphate à pH 7,4 On applique le même protocole opératoire que pour les tests sur peau de porc La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v) Les prélèvements sont effectués sur une durée de 48 heures
Le tableau III présente les résultats des tests de perméation cutanée ex-vivo sur peau humaine des dispositifs des exemples 3 et 5 et du produit ESTRAGEST TTS
On a d'autre part comparé les rendements obtenus pour des dispositifs selon l'invention et un dispositif matriciel commercialisé contenant une seule hormone Dans le cas présent, les mesures ont été effectuées avec le produit OESCLIM® et des dispositifs selon l'invention qui contiennent tous deux le 17β-oestradιol seul
On a effectué pour cela, toujours suivant le même protocole, des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nudes" mâles à l'aide d'échantillons de 2,54 cm2 de OESCLIM® Avec ce dispositif on trouve en moyenne une valeur initiale de 17β-oestradιol par unité de surface de 452 μg/cm2 et une quantité de 17β-oestradιol libérée en 24 heures sur ce modèle de peau de 14,2 μg/cm2
Le tableau IV présente les rendements calculés pour des exemples 6 et 7 des dispositifs selon l'invention et le produit OESCLIM® On a enfin comparé les rendements obtenus pour deux dispositifs
(exemples 8 et 9) selon l'invention, contenant une seule hormone NETA, et le système transdermique ESTRAGEST®TTS cité précédemment On a effectué pour cela, toujours suivant le même protocole que celui décrit pour obtenir les résultats du tableau I, des tests de perméation ex- vivo sur peau abdominale de souris "nudes" mâles L'ensemble des résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau V L'analyse du tableau I montre que, dans tous les cas, aussi bien pour Es que pour NETA, on a des rendements nettement supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGEST de l'ordre de 130 fois pour Es et 65 fois pour NETA dans les meilleurs cas. On a respectivement pour le Es : un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 112 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 133 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 130 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a : un rendement 37 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 29 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 65 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 62 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau II, cette fois-ci sur des études effectuées sur peau d'oreille de porc, confirme aussi avec ce modèle de peau ces excellents résultats.
On a respectivement pour Es : un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 64 fois supérieur pour l'exemple 2. un rendement 78 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 66 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a : un rendement 15 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 16 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau III, qui regroupe les résultats obtenus selon les études effectuées sur peau humaine, démontre, sur un modèle encore plus proche de la réalité, l'indiscutable avantage du produit selon l'invention vis à vis du seul système d'administration de 2 hormones aujourd'hui commercialisé.
On a en effet respectivement des rendements 120 fois et 144 fois supérieurs pour les exemples 3 et 5 dans le cas de Es et 100 et 125 fois supérieurs dans le cas de NETA vis-à-vis du produit ESTRAGEST TTS
L'analyse du tableau IV montre, si l'on considère un système contenant uniquement le 17β-oestradιol, que les systèmes selon l'invention sont aussi, du point de vue des rendements, bien supérieurs à un produit contenant un oestrogène seul, par exemple le produit OESCLIM® On a ainsi respectivement, par rapport à OESCLIM®' un rendement 8,2 fois et 9,3 fois supérieur pour les exemples 6 et 7
Si l'on considère le cas de l'administration d'une seule hormone les dispositifs selon l'invention sont donc toujours aussi performants.
De même l'analyse du tableau V montre, si l'on considère un système contenant uniquement NETA, que les systèmes selon l'invention sont aussi, du point de vue des rendements, bien supérieurs au seul produit contenant aujourd'hui un progestatif, le produit ESTRAGESTΓTS On a ainsi respectivement, par rapport à ESTRAGESTTTS un rendement 38 fois et 39 fois supérieur pour les exemples 8 et 9 La conclusion précédente pour l'oestradiol (tableau IV) est à nouveau valable pour NETA.
En conclusion, l'ensemble des résultats donnés ci-dessus démontre les avantages indéniables du système matriciel transdermique selon l'invention, sur différents modèles de peau, par des tests ex-vivo, pour l'administration d'un oestrogène et/ou d'un progestatif par rapport à d'autres dispositifs déjà commercialisés.
Ils montrent en particulier que la formulation spécifique de l'invention qui associe à un copolymère SIS le couple laurate de propylèneglycol/N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère VA/VP permet de réaliser l'administration d'une combinaison composant oestrogène composant progestatif par un système matriciel et d'obtenir pour l'administration d'une ou plusieurs hormones des rendements qui apparaissent exceptionnels.
TABLEAU I
Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâle.
Figure imgf000025_0001
TABLEAU II Tests sur peau d'oreille de porc.
Figure imgf000026_0001
TABLEAU III
Tests ex-vivo sur peau humaine.
Figure imgf000026_0002
TABLEAU IV Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâle.
Figure imgf000027_0001
TABLEAU V Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâles.
Figure imgf000027_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'au moins une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que la matπce comprend : (a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène- isoprène-styrèπe) (SIS),
(b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2- pyrrolidone dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en
Figure imgf000028_0001
(e) 0,1 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs,
(g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolidone (VA/VP)
2. Système matriciel transdermique selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la N-alkyl-2-pyrrodidone est la N-octyl-2- pyrrolidone.
3. Système matriciel transdermique seion la revendication 1 , caractérisé en ce que le copolymère d'acétate de vinyte et de N-vιnyl-2- pyrrolidone a une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère
4. Système matriciel transdermique suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que le copolymère tribloc poly(styrène-ιsoprène- styrène) présente une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit copolymère, et de préférence une teneur comprise entre 17 et 47 % en poids.
5. Système matriciel transdermique selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'hormone est un composant oestrogène, de préférence le 17β-oestradiol.
6. Système matriciel transdermique selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'hormone est un composant progestatif, de préférence l'acétate de noréthistérone.
7. Système matriciel transdermique selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il contient un mélange d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif, de préférence un mélange de 17β-oestradiol et d'acétate de noréthistérone.
8. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : (α) introduire sous agitation dans un réacteur contenant un solvant d'un polymère SIS, à une température inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, un agent stabilisant, un copolymère VA/VP, une N-alkyl-2-pyrrolidone et du laurate de propyleneglycol puis homogénéiser le mélange résultant ; (β) incorporer dans le mélange ainsi obtenu un polymère SIS et une résine tackifiante et agiter toujours à la même température jusqu'à dissolution complète des constituants et homogénéisation totale du mélange ; (γ) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à température ambiante, sur un support temporaire antiadhérent, de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2 ; et, (δ) évaporer le solvant en chauffant ledit revêtement à une température supérieure au point d'ébullition dudit solvant, puis transférer ledit revêtement sur un support définitif.
9. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à • (α) mélanger un polymère SIS, un agent stabilisant et une résine tackifiante à une température supérieure à 110°C, puis homogénéiser le mélange résultant ; (β) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu du laurate de propyleneglycol, une N-alkyl-2-pyrrolidone et un copolymère de VA/VP à une température comprise entre 80 et 110°C, puis homogénéiser le mélange résultant ; (γ) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, puis homogénéiser le mélange résultant ; (δ) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 130°C, sur un support temporaire anti- adhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2 ; et, (ε) transférer ledit revêtement sur un support définitif
10. Utilisation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose
11. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que sa matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids •
(a) 31 ,3 parties en poids de SIS, (b) 44 parties en poids de résine tackifiante,
(c) 10,5 parties en poids de laurate de propyleneglycol, (d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdoπe,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 4 parties en poids d'acétate de noréthistérone,
(g) 6 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrrolιdone (VA/VP)
12. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que sa matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids
(a) 37,8 parties en poids de SIS,
(b) 38 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 15 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 1 partie en poids de 17β-oestradιol,
(g) 4 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrroiιdone (VA/VP)
13. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que sa matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids
(a) 34,3 parties en poids de SIS,
(b) 41 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 14 parties en poids de laurate de propyleneglycol
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant, (fO 0,5 parties en poids de 17β-oestradιol,
(f2) 3 parties en poids d'acétate de noréthistérone (g) 3 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrrolιdone (VA/VP)
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