CN1197389A - 透皮基质系统 - Google Patents

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丹尼尔·德休奎-迈耶
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Abstract

公开了一种用于透皮释放激素的新型透皮基质系统,包括一种载体和一种粘合剂基质。该基质包括(a)20—50重量份的聚(苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯)三嵌段共聚物,(b)30—60重量份的粘性树脂,(c)4—25重量份的丙二醇月桂酸酯,(d)2—10重量份的一种选自N－烷基－2－吡咯烷酮(其中的烷基是C4－C15基团)化合物,(e)0.01—2重量份的稳定剂,(f)0.1—12重量份的至少一种选自雌激素和孕激素组分构成的组的激素,以及(g)1—12重量份醋酸乙烯/N－乙烯基－2－吡咯烷酮共聚物。也公开了一种制备所述的系统的方法和其医疗用途。

Description

透皮基质系统
本发明涉及一种新的透皮基质装置或系统，用于雌激素组分和/或孕激素的延长释放，该系统由一种载体和一种粘合剂基质构成，该粘合剂基质由具有聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)[缩写成SIS]的A-B-A单元型的三嵌段共聚物构成，其中溶有该雌激素组分和/或孕激素组分，结合有N-烷基-2-吡咯烷酮和乙烯基乙酸盐/N-乙烯基-2-吡咯烷酮[缩写VA/VP]的衍生物的月桂酸丙二醇酯。本发明还涉及制备该基质系统的方法以及其在治疗中的应用。
已建议用许多穿皮系统以释放雌激素组分和/或孕激素组分。在这些系统中，包括所谓的“储存器”系统，其中活性成分溶解于充当媒介的溶剂中用于通过微孔膜向皮肤输送。这就是基于(i)17 β-雌二醇和(ii)结合醋酸诺塞甾酮的17β-雌二醇，其由CIBA-GEIGY公司由商品名ESTRADERMTTS和ESTRAGESTTTS销售。
同时，存在所谓的基质系统，其中的活性成分溶解于或分散于基于聚合物(如EVA/丙烯酸共聚物)的粘合剂基质中。这就是基于雌二醇的装置例子，该装置以商品名OESCLIM和SYSTEN销售。
若要获得一个有治疗作用的终产品，所有这些系统必需具有活性成分的延期释放水平和足以达到治疗所需的血浆水平的释放速率。
然而，本领域的熟练技术人员知道雌激素组分和孕酮组分是不易穿过皮肤屏障的产品。
因此，这些活性成分为达到所需的治疗效应而释放的量一般比最初存在于透皮装置中的量要低，从而收率低。这便使得激素要以比有效起作用的消耗量  过度得多的量使用。
同样，本领域的熟练技术人员知道雌激素组分和孕激素组分是在用于所谓的基质穿皮系统的聚合物中溶解性不太好的产品。
然而，这些系统应该体积较大并且有可接受的粘附和粘聚特性从而便于使用却不至于在使用过程中因该基质中的流出物而损害衣衬。因此，一方面，激素穿皮释放的有效率和另一方面，该系统的良好物理和人类工程学特性是很难实现平衡的，并且在事实上，对几种激素组合释放的情况是不可能的。对于后一种情况的确是，构成该基质并协调于前述治疗剂量和物理制约的各组分(聚合物，树脂，溶剂，增塑剂，活性成分，皮肤吸收增强剂)间多种可能的相互作用和配伍禁忌增加了至少两倍。
而且，由于这些激素表现是不同的皮肤渗透性并因而一般以不同的浓度使用，从而使问题变得更加复杂。
生产这种用于快速释放几种激素的系统导致了僵局或通常导致极不满意的从而商业开发困难的产品。
事实上，为了解决这些问题，虽然用各种广泛的聚合物如EVA，丙烯酸，聚异丁烯，聚硅氧烷和三嵌段型共聚物如聚(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)，聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)和聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)进行了许多研究，但这无疑解释了为什么至今还没有商品化的同时释放几种激素的基质型产品以及为什么仅有一种商品化的储存器型的产品ESTRAGESTTTS系统。
尽管EP-A-0439180，EP-A-0285181或EP-A-0483370已公开了许多基于SIS三嵌段共聚物的配方，这些专利公布中没有一个公开或建议了可能克服上述缺点的本发明的具体配方。
在雌激素组分本身，孕激素组分本身及尤其是其二者的结合的透皮释放领域，需要一种新的包括一种基质系统，并带有所需的平衡兼顾而没有前述缺点并附带有优越的吸收率的技术方案。
根据本发明的第一个方面，设计提供这样的一种透皮基质系统，其中的基质基于SIS材料，以释放雌激素组分和/或孕激素组分。
根据本发明的第二方面，设计提供一种制备该系统的方法。
根据本发明的另一个方面，设计提供一种这样的基质系统在治疗绝经和骨质疏松中的应用。
上述目的是通过本发明的新技术方案来实现，其推荐了一种作为新工业产品的透皮基质系统用于透皮给药至少一种激素的透皮基质系统，该系统含有一种载体和一种粘合剂基质，其特征在于该基质中含有：(a)20-50重量份的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)30-60重量份的粘性树脂，(c)4-25重量份的月桂酸丙二酯，(d)2-10重量份的选自N-烷基-2-吡咯烷酮(其中的烷基是C4-C15基团)的化合物，(e)0.1-2重量份的稳定剂，(f)0.1-12重量份的至少一种选自由雌激素组分和孕激素组分构成的组的激素，(g)1-12重量份醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
根据本发明第二个方面，推荐了一种用于制备该透皮基质系统的方法，该方法的特征在于其包括下列步骤：(α)将SIS聚合物，稳定剂和一种粘性树脂在超过110℃下混合，然而搅匀所得的混合物；(β)在80-110℃间温度下，引入丙二醇月桂酸酯，N-烷基-2-吡咯烷酮和VA/VP共聚物到所得的均匀的混合物中，然后搅匀所得的混合物；(γ)将至少一种选自由雌激素组分和孕激素组分构成的组的激素引入到所得的混合物中，然而搅匀所得的混合物；(δ)将所得的均匀混合物在80-130℃下涂覆到抗粘性的暂时载体上以得到在该载体上50-300g/m2的沉积量；和(ε)将所得的该涂层转移到永久载体上；或者(α)将至少一种选自由雌激素组分和孕激素组分构成组的激素，稳定剂，VA/VP共聚物，N-烷基-2-吡咯烷酮和丙二醇月桂酸酯在温度低于所用溶剂的沸点下搅拌引入含有SIS聚合物的溶剂的反应器中，然后拌匀所得的混合物；(β)将SIS聚合物和粘性树脂引入所得的混合物中并在相同的温度下搅拌直到各组分彻底溶解并彻底搅匀所得的混合物；(γ)将所得的均相混合物于室温下涂覆到抗粘性的暂时载体以得到在所述载体上50-300g/m2的沉积量；以及，(δ)在高于所用溶剂的沸点的温度下加热蒸发该溶剂，然后转移该涂层到永久载体上。
也建议使用透皮基质系统来得到一种医学产品，用于治疗绝经或骨质疏松的症状。
附图中，图1-5表示，以％表示的Es(17-β-雌二醇)或者NETA(诺塞甾酮乙酸酯)的产率(Y)对以小时计的时间(t)的函数。
更具体地，在这些附图中：
图1示出涉及17β-雌二醇的释放率的曲线1，4和E1间的比较(Y/t体系)，这些曲线分别是用本发明的实施例1和4的产品和以商品名为ESTRAGESTTTS并由CIBA-GEIGY销售的已知产品在雄性“裸”鼠的腹部皮肤模型上得到的；
图2示出涉及NETA释放率的曲线1，4和E2间的比较(Y/t体系)，这些曲线也是分别用实施例1和4的产品和所谓的ESTRAGESTTTS在雄性裸鼠的腹部皮肤模型上得到的；
图3示出涉及17β-雌二醇的释放率的曲线1，3和E3间比较(Y/t体系)，这些曲线是分别用按本发明的实施例1和3的产品和商品名为ESTRAGESTTTS并由CIBA-GEIGY公司销售的已知透皮产品在猪耳皮肤模型上得到的；
图4示出涉及NETA释放率的曲线1，3和E4间的比较(Y/t体系)，这些曲线也是分别用按本发明的实施方案1和3的产品和所说的ESTRAGESTTTS在猪耳皮肤模型上得到的；以及
图5示出涉及17β-雌二醇释放率的曲线6，7和E5的比较，它们分别是用按本发明的实施例6和7的产品和商品名为OESCLIM并由LaboratoiresFOURNIER S.C.A销售的已知产品在雄性裸鼠腹部皮肤模型上得到的。
此处的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)[缩写为聚(SIS)]型的聚(A-B-A)三嵌段共聚物是指苯乙烯含量介于14-50％重量(基于该聚(SIS)的重量)的聚(SIS)材料。在这些本领域熟练的技术人员周知的产品中，优选使用DEXCO公司销售的苯乙烯含量介于该聚(SIS)或者这些聚(SIS)的混合物的重量的29％的商品名为VECTOR4211D的产品。
也可能使用包括聚(苯乙烯-异戊二烯)型的聚(A-B-A)三嵌段共聚物和聚(A-B)二嵌段共聚物的聚(SIS)。这些本领域熟练技术人员周知的产品如SHELL和EXXON CHEMICAL公司销售的商品名分别为KRATOND和VECTOR4113或者VECTOR4114。
此处将乙烯基乙酸酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/PV)共聚物理解为乙烯基乙酸酯含量介于30-70％重量的共聚物(基于所述共聚物的重量)。这类产品公知为用作气溶胶中的成膜剂，例如以商品名“PVP/VA”由GAF公司销售，在“PVP/VA-S”系列情况下呈粉末形式，在“PVP/VA-E”及“PVPV/VA-I”系列情况下分别呈乙醇的或异丙醇的溶剂形式，或以商品名为Kollidon VA并由BASF销售。
本发明中尤其优选的是分别以商品名为“PVP/VA-S-630”(含40％重量的乙烯基乙酸酯)和Kollidon VA64(含37.7％重量的醋酸乙烯)销售的VA/VP共聚物。
在适于本发明的粘性或(粘合)树脂中，应提到那些本领域的熟练技术人员常用于粘合剂领域的那些树脂，如聚萜烯或改性的萜烯树脂，加氢的松香树脂，聚合松香树脂，松香酯树脂，烃树脂及类似物。
尤其优选的是诸如那些由EXXON CHEMICAL销售的商品名ESCOREZ(如树脂ECR385，ECR1799A和ECR179C)的烃树脂。这些树脂的确可能组合本发明优选的SIS以获得最佳的粘合剂特性。
“活性成分”或“激素”在此是指可通过透皮途径使用的任何雌激素组分，任何孕激素组分或任何其二者的混合物。
在适于本发明的雌激素组分中，应特别提到17β-雌二醇和雌二醇衍生物，特别是雌二醇单酯和二酯，如雌二醇17-乙酸酯，雌二醇3，17-二乙酸酯，雌二醇3-苯甲酸酯和雌二醇17-十一烷酸酯和在17位被烷基化的雌二醇衍生物，如乙炔基雌二醇，乙炔基雌二醇3-异丙基磺酸酯，甲基雌二醇，乙炔雌二醇环戊醚，乙炔雌二醇甲酯和其混合物(在合适时)。
在适于本发明的孕酮组分中，应特别提到黄体酮，二甲脱氢孕酮及其衍生物(特别是17-羟基黄体酮乙酸酯及醋酸甲羟孕酮)，诺塞甾酮及其衍生物，尤其是17-诺塞甾酮乙酸酯，左炔诺孕酮和醋酸诺美孕酮。
根据本发明，优选使用17β-雌二醇(Es)作为雌激素组分和诺塞甾酮乙酸酯(NETA)作为孕酮组分。按本发明的透皮基质系统特别地可同时含雌激素和孕激素组分。
在适于本发明的稳定剂中，应提到本领域的熟练技术人员常用的抗氧化剂，如CIBA-GEIGY公司销售的商品名为IRGANOX如IRGANOX565的产品。
此处的丙二醇月桂酸酯是指月桂酸和丙二醇的酯，即丙二醇(CH3-CHOH-CH2-OH)和月桂酸(C12H24O2)的单酯，二酯或单酯和二酯的混合物。尤其优选的是商品名为LAUROGLYCOLR并由GATTEFOSSE公司销售的单酯和二酯的混合物。
本发明使用的N-烷基-2-吡咯烷酮中烷基是C4-C15基团，优选的是GAF公司销售的商品名为SURFADONELP100的N-辛基-2-吡咯烷酮。
接受基质的载体可是任何一种通常用于包藏或非包藏透皮系统中的并且是各种厚度的又不能渗透到基质组分中的载体。优选的是例如用聚乙烯，聚丙烯，聚酯，由聚乙烯和醋酸乙烯/乙烯共聚物组成的复合体(或复合材料)制成膜状，或泡沫载体。若必要，可向该系统中加入诸如附加的周边粘结剂条以优化其皮肤粘结性能。包在基质系统周边的该粘结剂条是由本领域的熟练技术人员周知的压力-敏感粘结剂，如基于丙烯酸共聚物的压力-敏感粘结剂。
在实际情况下，未粘结到载体上的基质表面可用一保护层或膜覆盖，使用该品前，可将该保护层或膜剥离掉。这样的用品本身可包装在防漏的保护装置如聚乙烯-铝复合材料中。
由于能构成该基质的配方组合物的特性，因此只有本发明的基质系统有许多如下所述的优点。
确实已发现，只有上述的组合物含有(1)(i)丙二醇月桂酸酯和(ii)选自N-烷基-2-吡咯烷酮(其中的烷基是C4-C15基)的化合物对，(2)SIS材料，和(3)VA/VP共聚物，而使其可能获得一种释放一种或，尤其是多种激素的基质系统，其呈现出所需的人体工程学和治疗特性并可能获得显著的收率。
无疑地，这可解释为(i)趋于“推”所存在的且几乎不溶于其中的激素的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物的特性间的特异协同作用，以及(ii)特定的丙二醇月桂酸酯增塑剂作用，其可分离聚SIS链，让其更大的迁移运动，并因此降低大分子网络的刚性，从而便于该激素的整体循环。
然而，若该衍生于脂肪物质的增塑化合物以过量使用则会改变该基质的粘结和/或内聚特性。相应地，其有必要和一种性质不同的皮肤渗透增强剂，如N-烷基-2-吡咯烷酮组合从而获得所需的释放水平并达到较好的收率却避免实质上的粘结性或内聚性的损失。
最后，VA/VP共聚物的使用使增强那些用于该基质中的激素的溶解性成为可能。而且，令人惊奇的是，虽然VA/VP共聚物用于该粘合物中(由于其可能增强该基质的粘合性)，并因此和皮肤接触，它还能显著降低皮肤刺激，这可能是由于该系统的机械效应或者化合物组的协同效应或者是由于一个特定的诸如皮肤渗透增加剂的化合物的效应。
而且，由于可能使用更少雌激素组分和/或孕激素组分而获得更大的释放量，使得研究和生产形成该基质的配方变得简单化了。
因此，减少或消除了SIS共聚物中激素的溶解性以及与基质的其它组分之间物理的不相容性问题。
由于所有这些协同作用，使得生产可接受的和可靠的，并因而可销售的基质系统用于给药两种激素成为可能。
最后，按所用皮肤模型得到了分别在24小时和48小时释放20％至50％水平的雌激素组分和/或10％至14％水平的孕激素组分，从而产生了一个极具竞争力的系统。最后不可忽视的优点是成本价，它通过用较少量的昂贵激素而比现有技术的已知装置的价格低得多。
本发明的透皮基质系统是基于本领域熟练技术的常用技术：即通过涂覆(在溶剂相中)，或按所谓的“热熔”技术(即没有溶剂存在)。在两种情况下，在工业生产方面，涂覆大面积然后切割以得到其尺寸可调整到给定时间内将要给药的活性组分的剂量的用品。
在所谓的“溶剂相”技术方面，提出本发明的粘合剂基质系统的制备方法，它包括下列步骤：(1)将活性成分，VA/VP共聚物，稳定剂，N-烷基-2-吡咯烷酮和丙二醇月桂酸酯在低于该溶剂的沸点的温度下(例如对于乙酸乙酯的50-60℃)加热时引入含SIS聚合体的溶剂的恒温反应器中，并搅拌所得到的混合物直至均匀；(2)将粘性树脂和SIS共聚物在相同的温度下加热并搅拌引入步骤(1)所得的混合物中，并搅匀该混合物直至各组分彻底溶解；(3)在相同温度以50-300g/m2的覆率将步骤(2)所得的均相混合物涂覆到非粘性的暂时中间载体上，例如硅化的聚酯膜；(4)在基于其沸点的40-110℃，优选60-80℃的温度下加热该涂层以蒸发该溶剂；以及，(5)将所得的干基质转移到所选择的最终载体上。
在所谓的“热熔”技术方面，推荐的方法包括下列步骤：(1a)在一混合器中，将粘合树脂在高于110℃，优选地在180℃的温度下搅拌引入SIS聚合体/稳定组合物中(分别依次以10％，30％，和60％份额)，分别得到完全均相的混合物；(2a)然后，在搅拌和用这些产品热稳定性决定的一般低于步骤(1a)的温度下依次引入丙二醇月桂酸酯，N-烷基-2-吡咯烷酮和VA/VP共聚物到步骤(1a)所得的混合物中；再搅拌该所得的混合物直至其彻底均匀；(3a)在100℃温度下将活性组分引入步骤(2a)所得的均相混合物中，并进一步搅拌该混合物直至得到完全均匀的混合物；(4a)在80-130℃的温度下，将所得的均相混合物涂覆到非粘性的暂时载体上，尤其是硅化的聚酯膜，以获得50-300g/m2的沉积量；以及，(5a)将步骤(4a)所得基质转移到所选的最终载体上。
根据本发明的透皮系统特别适用于治疗绝经症和随后的心血管危险，骨质疏松以及用于任何使用需要释放雌激素和/或孕激素的透皮途径的治疗。
实施本发明的最佳方式在于使用透皮基质系统，其基质含有下列成分，以100重量份为基准：(a)34.3重量份SIS，(b)41重量份粘性树脂，(c)14重量份丙二醇月桂酸酯，(d)4重量份N-辛基-2-吡咯烷酮，(e)0.2重量份稳定剂，(f1)0.5重量份17 β-雌二醇，(f2)3重量份诺塞甾酮乙酸酯，(g)3重量份醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物，另一方面，或(a)37.8重量份的SIS，(b)38重量份的粘性树脂，(c)15重量份的丙二醇月桂酸酯，(d)4重量份的N-辛烷基-2-吡咯烷酮，(e)0.2重量份的稳定剂，(f)1重量份的17β-雌二醇，(g)4重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物，另一方面，或(a)31.3重量份的SIS，(b)44重量份的粘性树脂，(c)10.5重量份的丙二醇月桂酸酯，(d)4重量份的N-辛基-2-吡咯烷酮，(e)0.2重量份的稳定剂，(f)4重量份的诺塞甾酮乙酸酯，(g)6重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
在这些配方中，有益地使用的SIS的苯乙烯含量为14-50％重量(基于所述聚(SIS)重量)。VA/VP共聚物有益的醋酸乙烯含量为30-70％重量(基于所述的VA/VP重量)。
从下列实施例和比较测试的描述将会更清楚地理解本发明的其它优点和特征。
当然，这些细节作为一个整体绝未意味着限制，而是作为说明而给出。
为了方便，下文使用了如下缩写：
NETA：诺塞甾酮乙酸酯
SIS：聚(苯乙烯-异戊乙烯-苯乙烯)三嵌段共聚物
VA/VP：醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物
Es：17β-雌二醇实施例1
将0.25克17β-雌二醇，1克NETA，3克PVP/VA-S-630(醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物，醋酸乙烯单元含量为40％且由GAFCORPORATION销售)，0.1克IRGANOX565(由CIBA-GEIGY公司销售的抗氧剂)，2克SURFADONER LP100(N-辛基-2-吡咯烷酮，由GAFCORPORATION公司销售)，6克LAUROGLYCOL(由GATTEFOSSE公司销售的丙二醇和月桂酸的单酯和二酯混合物)和30克乙酸乙酯依次加入到250毫升的烧杯中。然后将所得的混合物在50℃下加热搅拌约15分钟。将19克ECR385(EXXON CHEMICAL公司销售的粘性树脂)和18.65克VECTOR4411D(EXXON CHEMICAL公司销售的SIS共聚物)加入，将所得的混合物在50℃下搅拌直至这些化合物完全溶解。
然后，将所得混合物在室温(15-25℃)下以(100+10)g/m2的比率涂覆到硅化的聚酯膜上。将所得涂层在50℃下至少加热30分钟以蒸发溶剂，然后转移到最后的由非硅化的聚酯载体上。
然后，切割成合适的尺寸，包装在可热密封的袋中。实施例2
此例中，相同于实施例1的步骤，除了使用5.5克LAUROGLYCOL和1.5克NETA。实施例3
此例中，步骤相同于实施例1，除了使用0.25克17β-雌二醇，1.5克NETA，1.5克PVP/VA-S-630，0.1克IRGANOX565，2克SURFADONELP100，7克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，20.5克ECR385和17.15克VECTOR4411D和本例以(80±10)g/m2的比率涂覆。实施例4
此例中，相同于实施例1的步骤，除了使用0.25克17β-雌二醇，1克NETA，1.5克PVP/VA-S-630，0.1克IRGANOX65，2克SURFADONELP100，7.5克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，20.5克ECR385和17.15克VECTOR4411D。实施例5
此例中，相同于实施例4的步骤，除了以(75±10)g/m2的比率进行涂覆。实施例6
此例中，按照实施例1的步骤，但没有NETA。加入0.5克17β-雌二醇，2克PVP/VAS-630，0.1克IRGANOX565，2克SURFADONELP100，7.5克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，19克ECR385和18.9克VECTOR4411D。实施例7
此例中，相同于实施例6中的步骤，除了用0.5克17β-雌二醇，1克PVP/VAS-630，0.1克IRGANOX565，2克SURFADONELP100，7.5克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，21克ECR385和17.9克VECTOR4411D。实施例8
按实施例1所述步骤进行，但没用17β-雌二醇。加入2克NETA，3克PVP/VAS-630，0.1克IRGANOX565，2克SURFADONELP100，5.25克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，22克ECR385和15.65克VECTOR4211D，(DEXCO公司销售的SIS共聚物)。实施例9
按实施例8中同样方法进行，但用1.5克NETA，1.5克PVP/VA S-630，0.1克IRGANOX565，2克SURFADONELP100，7.25克LAUROGLYCOL，30克乙酸乙酯，22克ECR385和15.65克VECTOR4211D。
获自对比测试的一些结果归纳入图1-5及表I-V。
用上述实施例所述的装置进行来自活体材料的试验以测定在各种皮肤模型中24小时或48小时内的激素释放量并计算相应的收率。比较于已知的其它系统清楚地显示了本发明的装置的优越性。
因此，该渗透试验是通过根据下述原则在雄性裸鼠的腹部皮肤上进行来自活体材料的实验而进行的。
在37℃的恒温并具有容积为11.5毫升的接收室的静态玻璃盒中测量由表面积为2.54cm2的透皮用品释放的激素量(事先用冲头切割并放在3.14cm2的雄裸鼠的腹部皮肤的盘上)，该接收室含有作为接收相的生理盐水/PEG 400混合物(72/25体积/体积)。
分别在2，4，6，8，12，16，20和24小时从接收室中收集样品并通过液相色谱检测。
考虑到与皮肤样品的固有渗透性相关的结果的可变性，透皮用品样品的每个渗透实验都是在3-5个皮肤样品上进行的。这里给出的也是基于这些试验所得到的每个用品的平均值。
24小时运动后释放的激素量的平均值与用品中所含的激素的起始量的比值使之可能评价本发明的透皮系统的24小时收率。
用目前市场可购得的唯一已知的且含有雌激素和孕激素的系统，即CIBA-GEIGY公司的ESTRAGEST产品，进行了对比实验。该产品是唯一的目前可购得含有孕酮的产品，虽然后者组合了17β-雌二醇。
至于产品ESTRAGESTTTS，其是由两个相邻的含有10mg 17β-雌二醇和30mg NETA的储存器所构成。每个储存器中含有5mg 17β-雌二醇和15mgNETA的混合物。根据同样的方法在放于3.14cm2皮肤样品上的两个储存器中的仅仅一个上进行皮肤渗透测量。
该储存器中所含的激素的起始量转换成每单位表面积的起始激素量，以μg/cm2表示。
在一个储存器中，发现有平均1570μg/cm2的起始Es和4790μg/cm2的NETA。
同样，(i)24小时内释放的Es或NETA量分别对(ii)储存器中所含的起始量的比值，可能得到Es或NETA的24小时收率。
将本发明含Es或NETA的基质系统和上述已知的透皮系统比较。所得结果列于下文表I中。
第二步，还在涉及该ESTRAGESTTTS的另一个皮肤模型(猪耳皮肤)上进行了来自活体的比较试验。
这些试验的操作步骤相同于取自活体的裸鼠腹部皮肤试验。用3.14cm2的猪耳皮肤的盘。接收相在此为生理盐水/PEG 400/乙醇(66/18/16，体积/体积/体积)的混合物。另一方面，这里收集样品48小时。
所得的结果也是最少为3-5个皮肤样品的每个测试用品的平均值。
(i)48小时内释放的激素量的平均值和(ii)该装置中所含的初始激素量的比值使得可能评价该透皮系统的48小时收率。
相应结果收集于表II。
该渗透试验还在人皮肤上700μm进行，此人皮肤贮藏于脱水剂中10-30天并在使用前用pH7.4的磷酸缓冲液再水合。操作步骤相同于猪皮肤试验。接受相在此处为生理盐水/PEG 400/乙醇(66/18/16，体积/体积/体积)的混合物。48小时内收集样品。
表III示出取自活体的人皮肤对实施例3和5的装置及ESTRAGESTTTS产品的皮肤渗透试验结果。
而且，比较了按本发明的装置和一种市售的含单一激素的基质装置所得的收率。此处，用都仅含17β-雌二醇的产品OESCLIM和按本发明的装置进行该试验。
因此，还是按相同步骤用2.54cm2的OESCLIM样在裸鼠腹部皮肤上进行来自活体的渗透试验。在该装置上，发现每单位面积的17β-雌二醇的平均起始量为452μg/cm2并且在该皮肤模型中24小时内的17β-雌二醇的释放量为14.2μg/cm2。
表IV示出按本发明实施例6和7装置和产品OESCLIM的所得收率。
最后，比较了含单一激素NETA的本发明的两个装置(实施例8和9)和上述的ESTRAGESTTTS透皮系统所得的收率。
因此，还按所述的同样方法进行渗透试验以获得表I的取自雄裸鼠腹部皮肤的试验结果。所得的全部结果收集于表V中。
表I示出，对Es和NETA来说，其收率在最佳条件下分别比ESTRAGEST显著地高出130倍和65倍。
所得的Es收率分别是：
实施例1中，高84倍，
实施例2中，高112倍，
实施例3中，高133倍，以及
实施例4中，高130倍。
类似地，所得的NETA收率分别是：
实施例1中，高37倍，
实施例2中，高29倍，
实施例3中，高65倍，
实施例4中，高62倍。
表II分析出，此在猪耳皮肤上的研究也证明了这种皮肤模型上的优异结果。
所得的Es收率分别为：
实施例1中，高84倍，
实施例2中，高64倍，
实施例3中，高78倍，
实施例4中，高66倍。
类似地，所得的NETA收率：
实施例1中，高15倍，
实施例2中，高11倍，
实施例3中，高16倍，
实施例4中，高11倍。
收集了基于在人皮肤上的研究结果的表III在更接近于实用的模型上证明本发明的用品较之于目前唯一可购得的释放2种激素的产品的无可争辨的优越性。
与ESTRAGESTTTS相比，的确发现实施例3和5中Es的收率分别高120倍和144倍，而NETA则分别高100和125倍。
分析表IV表明，即使是考虑仅含17β-雌二醇的系统，就其收率来说，本发明的系统也比仅含雌激素的产品如OESCLIM显著优越。实施例6和7如此所得的较之于OESCLIM高8.2倍和9.3倍。
若考虑给药单个激素的情况，按本发明的装置也因此同样有效。
同样，分析表V表明，若考虑仅含NETA的系统，就收率来说，本发明的系统也较之于目前含孕激素单一产品(产品ESTRAGESTTTS)显著地优越。实施例8和9所得的收率分别比ESTRAGESTTTS的高38倍和39倍。前述对于雌二醇(表IV)的结论对NETA也有效。
总之，上述的全部结果证明了在取自活体的各种皮肤模型试验中，和已市售的其它装置相比，本发明的用于释放雌激素和/或孕激素的透皮基质系统有无可否认的优势。
尤其是，它们表明本发明的组合于SIS共聚物的丙二醇月桂酸酯/N-烷基-2-吡咯烷酮对和VA/VP共聚物的特定配方使得可能通过基质系统释放雌激素组分/孕激素组分的组合并使释放一种或多种激素的收率出众。
            表I
     在雄性裸鼠腹部皮肤上测试
 实施例1   实施例2   实施例3   实施例4  ESTRAGESTTTS
  Q0    51.2    47.2    43.3    55.1      1570
    Es   Q24    8.64    10.6    11.5    14.4      3.1
  Y    16.9    22.4    26.6    26.1      0.2
  NETA   Q0    197    287.4    248    212.6      4790
  Q24    12.5    13.9    27.1    22.3      8.2
  Y    6.3    5    11    10.5      0.17
Q0：Es或NETA的起始量，用μg/cm2表示Q24：在24小时内释放的Es或NETA的量，用μg/cm2表示Y：用百分数表示的收率(Y＝100.Q24/Q0)
             表II
        在猪耳皮肤上测试
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4   ESTRAGESTTTS
    Es   Q0    45.7    57.5    42.5    53.1       1570
  Q48    23.5    22.44    20.36    21.6       9.66
  Y    51.5    39    47.9    40.6       0.61
  NETA   Q0   184.2    345.3    252.4    212.6       4790
  Q48    24.4    35.9    36.6    21.4       42.6
  Y    13.2    10.4    14.5     10       0.9
Q0：Es或NETA的起始量，以μg/cm2表示Q48：Es或NETA在48小时内的释放量，用μg/cm2表示Y：以百分数表示的收率(Y＝100.Q48/Q0)
             表III
     在取自活体的人皮肤上测试
  实施例3   实施例5  ESTRAGESTTTS
    Es     Q0     42.5     37.4      1570
    Q48     32.4     34.5      10.02
    Y     76.3     92.2      0.64
    NETA     Q0     255.1     150      4790
    Q48     90.5     66.2      16.85
    Y     35.5     44.1      0.35
Q0：Es或NETA的起始量，以μg/cm2表示Q48：Es或NETA在48小时内的释放量，用μg/m2表示Y：以百分数表示的收率(Y＝100.Q48/Q0)
                表IV
      在雄性裸鼠的腹部皮肤上测试
    实施例6   实施例7   OESCLIM
    Q0     101.2     102.4     1570
    Q24     25.6     29.3     14.2
    Y     25.3     28.7     3.1
Q0：Es的起始量，以μg/cm2表示Q24：Es在24小时内的释放量，以μg/cm2表示Y：以百分数表示的收率，即(Y＝100.Q24/Q0)
               表V
     在雄性裸鼠的腹部皮肤上测试
 实施例8  实施例9  ESTRAGESTTTS
    NETA     Q0   452.7     350       4790
    Q24    29.5     23       8.2
    Y     6.5     6.6       0.17
Q0：NETA的起始量，以μg/cm2表示Q24：NETA在24小时内的释放量，以μg/cm2表示Y：以百分数表示的收率，即(Y＝100.Q24/Q0)

Claims (13)

1.用于透皮给药至少一种激素的透皮基质系统，该基质系统包括一种载体和一种粘合剂基质，其特征在于该基质包括：
(a)20-50重量份的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，
(b)30-60重量份的粘性树脂，
(c)4-25重量份的丙二醇月桂酸酯，
(d)2-10重量份的一个选自N-烷基-2-吡咯烷酮的化合物，其中的烷基是C4-C15基，
(e)0.1-2重量份的稳定剂，
(f)0.1-12重量份的至少一种选自雌激素组分和孕激素组分的激素，
(e)1-12重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
2.权利要求1的透皮基质系统，其特征在于该N-烷基-2-吡咯烷酮是N-辛基-2-吡咯烷酮。
3.权利要求1的透皮基质系统，其特征在于其中的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物中的醋酸乙烯含量占该共聚物重量的30-70％间。
4.权利要求1的透皮基质系统，其中的聚(苯乙烯-异戊乙烯-苯乙烯)三嵌段共聚物中的苯乙烯含量占该共聚物重量的14-50％之间，并且优选为17-47％重量。
5.权利要求1的透皮基质系统，其中的激素是雌激素组分，优选为17β-雌二醇。
6.权利要求1的透皮基质系统，其中的激素是孕激素组分，优选为诺塞甾酮乙酸酯。
7.权利要求1的透皮基质系统，含有一种由雌激素组分和孕激素组分组成的混合物，优选为17β-雌二醇和诺塞甾酮乙酸酯的混合物。
8.一种制备权利要求1-7中任一项的透皮基质系统的方法，其特征在于包括下列步骤：
(α)将至少一种选自雌激素组分和孕激素组分的激素，稳定剂，VA/VP共聚物，N-烷基-2-吡咯烷酮和丙二醇月桂酸酯依次在温度低于所用的溶剂的沸点温度下搅拌加入含有SIS聚合物的溶剂的反应器中；
(β)也在同样温度下，将SIS共聚物和粘性树脂加入到如此获得的混合物中，并搅拌直至各组分完全溶解且该混合物完全均匀；
(γ)在室温下将所获的均相混合物涂覆到抗粘性的暂时载体上以得到50-300g/m2的比率的该载体上的涂覆层；以及，
(δ)在高于所用溶剂的沸点的温度下加热该涂覆层以蒸发溶剂，然后，转移所得的涂覆层到永久载体上。
9.制备权利要求1-7的任一项的透皮基质系统的方法，特征在于其包括下列步骤：
(α)在高于110℃的温度下混合SIS聚合物，稳定剂和粘性树脂，然后搅匀所得的混合物；
(β)将丙二醇月桂酸酯，N-烷基-2-吡咯烷酮和VA/VP共聚物在80-110℃之间引入该均相混合物中，然后，搅匀该所得混合物；
(γ)将至少一种选自雌激素组分和孕激素组分的激素加入所得的均相混合物中，然后，搅匀所得混合物；
(δ)在80-130℃间将该所得均相混合物涂覆到非粘性的暂时载体上以得到50-300g/m2比率的在该载体上的涂覆层；以及，
(ε)转移该涂覆层到永久性载体上。
10.根据权利要求1-7中任一项的透皮基质系统在制备一种医疗产品中的应用，该产品用于治疗绝经或骨质疏松症。
11.权利要求1的系统，其特征在于其基质含有总量为100重量份的下列物质：
(a)31.3重量份的SIS，
(b)44重量份的粘性树脂，
(c)10.5重量份的丙二醇月桂酸酯，
(d)4重量份的N-辛基-2-吡咯烷酮，
(e)0.2重量份的稳定剂，
(f)4重量份的诺塞甾酮乙酸酯，
(g)6重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
12.权利要求1的系统，其特征在于其基质含有总量为100重量份的下列物质，
(a)37.8重量份的SIS，
(b)38重量份的粘性树脂，
(c)15重量份的丙二醇月桂酸酯，
(d)4重量份的N-辛基-2-吡咯烷酮，
(e)0.2重量份的稳定剂，
(f)1重量份的17β-雌二醇，
(g)4重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
13.权利要求1的系统，其特征在于其基质含有总量为100重量份的下列物质：
(a)34.3重量份的SIS，
(b)41重量份的粘性树脂，
(c)14重量份的丙二醇月桂酸酯，
(d)4重量份的N-辛基-2-吡咯烷酮，
(e)0.2重量份的稳定剂，
(f1)0.5重量份的17β-雌二醇，
(f2)3重量份的诺塞甾酮乙酸酯，
(g)3重量份的醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
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