CN101102754A - 包含孕酮a特异性配体（prasl）作为活性成分的透皮贴片 - Google Patents

包含孕酮a特异性配体（prasl）作为活性成分的透皮贴片 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含孕酮A特异性配体(PRASL)作为活性成分的透皮贴片，所述贴片由背衬层、包含至少一种活性成分的粘合层、和可除去的保护膜组成，所述粘合层粘合至背衬层，它基于硅氧烷聚合物、聚异丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯与丁二烯或异戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)。包含任选地于雌激素组合的PRASL的本发明透皮治疗贴片适用于激素替代疗法和生育控制。

Description

包含孕酮A特异性配体（PRASL）作为活性成分的透皮贴片
技术领域
本发明涉及包含孕酮A特异性配体(PRASL)作为活性成分的透皮贴片。
本发明的透皮治疗贴片包含PRASL，并任选与雌激素组合，适用于激素替代疗法和生育控制。
背景技术
专利文献WO 03/075915 A1公开了PRASL的透皮施用。在这种情况下，它表现为：
-通常已知的透皮贴片，其任选地包含促渗剂，或
-乳剂、油膏、乳膏或凝胶。
大多数已知的透皮贴片是被动基质系统，由水蒸汽基本上不能透过和活性成分不能透过的背衬层、包含活性成分的粘合层和可除去的保护层组成。在目前公开的被动基质系统中，活性成分还完全溶解在粘合层中。但是，这种制剂形式也可能是不利的。溶解的活性成分从贴片基质中的释放是非线性地进行的，根据费克第二定律，会渐进地接近最大值。其中这个最大值受限于活性成分在基质中的饱和浓度。这意味着在单位时间内，从贴片释放到皮肤的活性成分的量会随着施用时间的流逝而减少。然而，活性成分在全部施用时间内的线性释放将是极为合意的，尤其对于要在几天的延长时间内施用的含激素剂型，因为这相当于生理分泌远远更多的激素。使用目前公开的透皮贴片不能获得这种释放动力学。
专利WO 03/075915 A1还提议使用乳剂、油膏、乳膏或凝胶。但是，出于各种原因，使用乳剂、油膏、乳膏或凝胶作为含PRASL剂型的施用形式并不非常合适。因此，必须认为极强效的药物物质(PRASL可在低至30μg以上的每日剂量下诱导药理学作用)的开放式应用是有问题的。一般将透皮凝胶施用至大面积皮肤(100-200cm2)。已知大多数药物物质可长期保留在皮肤表面并完全渗透到皮肤下层中，然后仅在几小时的时间内即被部分吸收。但是，这将伴随明显的伴侣污染危险。相对大量的活性成分可通过皮肤接触传递，从而导致不相关人员的不受控的治疗。而且，例如在淋浴过程中，开放地施用至皮肤表面的一些活性成分可能进入排水管并因此引起环境污染。
还已知药物物质的分子量代表其透皮可利用性的极限量。认为活性成分如分子量MW≥500Da的PRASL具有低皮肤渗透性。因此必须认为，在包含PRASL的常规贴片中，为了获得有效的血浆水平，必须使用大量的活性成分。
发明内容
因此本发明的目的是提供可获得药理学有效的PRASL血浆水平的透皮贴片(相当于透皮施用约30-50μg/d)。为了避免发生活性成分-赋形剂的不相容和皮肤刺激反应的危险，在可能时，这些贴片应该不添加促进渗透的赋形剂。还希望提供包含PRASL活性成分的透皮贴片，所述贴片可释放最大比例的同化活性成分，并因此获得剂型中包含低百分含量活性成分的贴片。为了通过减少给药间隔增加患者的接受度，还希望发现包含PRASL的透皮贴片，所述贴片可在几天的时间内线性运送活性成分。
根据本发明，通过包括如下通式活性成分或其药物学合适的衍生物(孕酮A特异性配体，PRASL)的透皮贴片实现了所述目的：
Figure A20058004690000061
其中R1和R2相互独立地为H或F，R3为CH3或CF3，且AR＝
Figure A20058004690000071
或
Figure A20058004690000072
其中所述透皮贴片由背衬层、包含至少一种活性成分的粘合层、和可除去的保护膜组成，所述粘合层粘合至背衬层，且基于硅氧烷聚合物、聚异丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯与丁二烯或异戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)，所述活性成分的浓度为粘合基质总重的0.1-10％。
根据本发明，活性成分的浓度还可能为粘合基质总重的0.1-5％，优选浓度为粘合基质总重的0.1-2％。
就本发明的透皮贴片而言，还可能限定所述活性成分在粘合层中的溶解度为0.1-5％，优选为0.5-2％。
在本发明的透皮贴片中，可向基质中加入小于50％的未溶解的活性成分。
在这种情况下，根据本发明，所述未溶解的活性成分可为微粒或微滴、优选为纳米粒或纳米滴的均匀分散体形式。特别优选活性成分以无定形形式存在于基质中。
根据本发明，所述无定形活性成分在粘合基质中的分散体与前面公开的晶体分散体相比具有显著的优势：
-无定形分散体具有特别大的未溶解活性成分-基质界面面积，因此可促进随后活性成分溶解而自基质中释放；
-与晶体相反，在无定形状态下，不需要在施用过程中提供晶格能用于活性成分随后的溶解，从而这不会限制活性成分从基质释放的传递速率；
-无定形活性成分分散体具有均匀的视觉外观；使用者可观察到晶体分散体出现斑点，对其而言这提示透皮贴片的质量差，因此可能导致接受度问题。
在本发明透皮贴片的情况下，包含活性成分的基质所含的结晶抑制剂可选自：N-乙烯基内酰胺聚合物如N-乙烯基-1-氮杂环庚-2-酮均聚物和N-乙烯基哌啶-2-酮均聚物，尤其是乙烯基吡咯烷酮的聚合物如聚维酮(Kollidon TM)、或乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)。
所述结晶抑制剂可为包括6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯的共聚维酮(Kollidon TM VA 64)。
本发明透皮贴片的粘合层可包括基于硅氧烷的粘合剂，公知它们具有高的聚合物-树脂比，优选与胺相容的粘合剂，其中聚合物与树脂的质量比大于或等于40％或60％。
本发明透皮贴片的粘合层还可进一步包含基于聚异丁烯的粘合剂。
此外，本发明的透皮贴片还包括雌激素，所述雌激素选自：17-β-雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、环丙酸雌二醇、乙酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。
本发明的透皮贴片还可能在7天的使用周期内释放大于30％、优选大于50％的其活性成分载量。
还可将适当的活性成分溶解到至少两种加工溶剂的组合中，由此制备本发明的透皮贴片，所述溶剂中的一种对所述活性成分具有低溶解能力，而另一种对所述活性成分具有高溶解能力，其中在与粘合基质掺混后，首先通过干燥过程从贴片中除去后者。
在这种情况下，对所述活性成分具有低溶解能力的溶剂可为1，4-二氧六环，而具有高溶解能力的溶剂可为庚烷。
在详细步骤中所列的下列本发明配制策略表征了含有PRASL的贴片的制备：
1.选择对PRASL具有最佳溶解性能的粘合基质，
2.合适的制备方法，和
3.为基质选择合适的稳定添加剂。
1.选择粘合基质
基于它们对PRASL的溶解性选择合适的粘合基质。就本发明而言，合适的粘合基质是其中PRASL的溶解度为0.1-5％的那些。已经证明特别适合的粘合基质是其中PRASL的溶解度为0.1-2％的那些。
可用于所述粘合基质的可医用粘合剂的例子是硅氧烷、聚丙烯酸酯或聚异丁烯粘合剂。但是，还可能额外地使用聚氨酯、基于苯乙烯的嵌段共聚物和其它有机聚合物。
就本发明而言，特别优选硅氧烷粘合剂，它们适合医用并具有最大的聚合物-树脂比，就此而论尤其是与胺相容的粘合剂，例如来自DowCorning的Bio PSA系列、和包含聚异丁烯的粘合剂制品，例如来自下列成分的可用已知方式制备的制品：
本发明包含聚异丁烯的粘合基质的例子：
成分                 占干燥粘合基质重量的比例
PRASL                1
Oppanol B100         10
Oppanol B 12 SFN     52.2
Indopol H 2100       35
2.用于将PRASL掺入基质的制备方法
在制备过程中，将PRASL溶解到至少两种加工溶剂的组合中，所述溶剂中的一种对所述活性成分具有低溶解能力(例如庚烷)，另一种对所述活性成分具有高溶解能力(例如1，4-二氧六环)。还可能两种溶剂中的一种是所述粘合基质中的挥发性组成成分。在将PRASL溶液与粘合基质掺混后，首先通过干燥过程从贴片中除去对PRASL具有良好溶解性的溶剂。
出人意料地发现，在随后的成膜过程中，一部分无定形分散体形式的活性成分自发地沉淀，所述分散体中的颗粒主要为纳米级尺寸。这种无定形分散体沉淀的前提是使用上述对PRASL具有溶解性的粘合基质。
如果所用的粘合基质对PRASL的溶解能力大于2-5％，如在丙烯酸酯粘合基质DuroTak 387-2287的情况下，则即使在成膜后，全部量的活性成分也会保持为未溶解的形式，这样就不能利用本发明无定形活性分散体的优势。
3.为基质选择合适的稳定添加剂
可添加结晶抑制剂以稳定粘合基质中活性成分的这种无定形分散体。所述添加剂采用技术人员已知的药用赋形剂形式，并且其适合作为络合剂，以与活性成分形成例如固体溶液、增加活性成分的表面溶解度、以及在除去一种加工溶剂或降低温度时减少活性成分重结晶的趋势。添加结晶抑制剂使得可能通过防止活性成分溶解部分的进一步沉淀并额外地阻断晶体粒子中无定形粒子的转化，从而稳定粘合基质中活性成分的无定形分散体。
具体实施方式
通过下列实施例详细解释本发明。
本发明透皮贴片的基质组成：
实施例 成分 占干燥粘合基质重量的比例[％] 注释
1 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-BioPSA 4302 0.2599.75 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
2 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-BioPSA 4302 0.599.5 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是可能的。
3 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-BioPSA 4302 0.7599.25 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是可能的。
4 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-BioPSA 4302 199 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是可能的。
5 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-Oppanol B100-Oppanol B 12 SFN-Indopol H 2100 11052.235 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是可能的。
6 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-DuroTak 387-2287 199 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
7 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-DuroTak 387-2287 298 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
8 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-DuroTak 387-2287 397 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
9 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-DuroTak 387-2287 496 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
10 -(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺-DuroTak 387-2287 595 制备本发明粘合基质中的无定形活性成分分散体是不可能的，因为活性成分即使在成膜后也保持完全溶解。
下面详述解释实施例4。
Figure A20058004690000111
将本发明活性成分(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺的10％二氧六环溶液引入适当的批容器中。添加等份的适当粘合基质(例如BioPSA4302，Dow Corning)，以得到活性成分占基质固含量1％的混合物。
用已知的方式将基质均化。将膜铺展到可除去的保护层上(例如Scotchpack 9742，3M)，根据药学规则干燥。当溶剂被蒸发时，粘合基质中均匀分散纳米粒形式的活性成分部分地沉淀出来。最终，用水蒸汽基本不能透过的背衬层(例如Hostaphan RN 15 MED，Mitsubishi)层压，将贴片分离为单个贴片。
下面通过举例描述6片本发明贴片在24小时内的体外释放结果。
表1：(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺
从基质中包含1％活性成分的本发明贴片中的释放百分比
    1h     4h     8h     24h
    样品1     39％     72％     80％     81％
    样品2     39％     68％     73％     74％
    样品3     40％     74％     91％     92％
    样品4     40％     73％     84％     85％
    样品5     39％     73％     85％     87％
    样品6     39％     71％     82％     84％
    平均     39％     72％     83％     84％
出人意料地，本发明的贴片仅在4h后就已释放了最大部分的其活性成分载量，并使它们可用于治疗。因此本发明的贴片适用于至少明显地减少PRASL口服剂型的所述过载(overloading)问题。
减少每个剂型(pharmaceutical form)所用的活性成分的量意味着，本发明的贴片(plaster)与口服剂型相比提供了经济优势。而且，减少每个剂型所用的活性成分的量还可显著减少源自所述剂型的危险。
通过在离体人皮肤上进行渗透试验研究了本发明贴片将活性成分运送通过人皮肤的能力。在这种情况下，使用已建立的Franz扩散池模型。类似地研究了6个贴片，且在每种情况下，基质中均载有1％的(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺。
表2：(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺
从基质中包含1％活性成分的本发明贴片通过人皮肤的累积通量
  0h   6h    12h     24h     30h     48h
样品1样品2样品3样品4样品5样品6   n.w.n.w.n.w.n.w.n.w.n.w.   n.w.n.w.n.w.n.w.n.w.n.w    n.w.n.w.n.w.0,92[μg/cm2]n.w.n.w.     3,60[μg/cm2]3,70[μg/cm2]3,17[μg/cm2]5,45[μg/cm2]3,35[μg/cm2]2,94[μg/cm2]     4,86[μg/cm2]5,26[μg/cm2]4,36[μg/cm2]7,03[μg/cm2]4,78[μg/cm2]3,97[μg/cm2]     8,96[μg/cm2]10,40[μg/cm2]8,20[μg/cm2]11,96[μg/cm2]9,51[μg/cm2]7,33[μg/cm2]
平均   w.w.   n.w.    0,15[μg/cm2]     3,70[μg/cm2]     5,04[μg/cm2]     9，39[μg/cm2]
n.w.＝低于检测限
结果出人意料地显示，即使本发明的贴片尺寸不超过15cm2，并且不包含促渗赋形剂，它仍然能够将治疗相关量(30-50μg/d)的(R)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]环丙基}-2-羟基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺运送通过皮肤。
透皮贴片的小尺寸提示患者的接受度将会很大。不含促渗添加剂减少了发生活性成分-赋形剂的不相容和皮肤刺激反应的危险，因此代表了本发明贴片的另一个优势。
由于活性成分的均匀通量，本发明的剂型还使得能够将每日使用口服剂型的给药频率减少至每周使用。
这种减少代表了本发明剂型的另一个优势。

Claims (14)

1.透皮贴片，其包含如下通式的活性成分或其药物学合适的衍生物(孕酮A特异性配体，PRASL)：
Figure A2005800469000002C1
其中R1和R2相互独立地为H或F，R3为CH3或CF3，并且AR为
Figure A2005800469000002C2
其特征在于，所述透皮贴片由背衬层、包含至少一种活性成分的粘合层、和可除去的保护膜组成，所述粘合层粘合至背衬层，并基于硅氧烷聚合物、聚异丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯与丁二烯或异戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)，所述活性成分存在的浓度为粘合基质总重的0.1-10％。
2.权利要求1的透皮贴片，其特征在于所述活性成分的浓度为粘合基质总重的0.1-5％，优选浓度为粘合基质总重的0.1-2％。
3.权利要求1和2的透皮贴片，其特征在于所述活性成分在粘合层中的溶解度限定为0.1-5％，优选为0.5-2％。
4.权利要求1至3中一个或多个的透皮贴片，其特征在于掺入基质的未溶解活性成分小于50％。
5.权利要求4的透皮贴片，其特征在于所述活性成分是均匀地分散在基质中的微粒或微滴的形式，优选为纳米粒或纳米滴。
6.权利要求4和5的透皮贴片，其特征在于所述活性成分以无定形形式存在于基质中。
7.权利要求1至6中一个或多个的透皮贴片，其特征在于含有活性成分的基质包含选自以下组中的结晶抑制剂：N-乙烯基内酰胺聚合物如N-乙烯基-1-氮杂环庚-2-酮均聚物和N-乙烯基哌啶-2-酮均聚物，尤其是乙烯基吡咯烷酮的聚合物如聚维酮(Kollidon TM)、或乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)。
8.权利要求1至7中一个或多个的透皮贴片，其特征在于含有活性成分的基质包含共聚维酮作为结晶抑制剂，所述共聚维酮包含6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯(Kollidon TM VA 64)。
9.权利要求1至8中一个或多个的透皮贴片，其特征在于所述粘合层包含基于硅氧烷的粘合剂，其特征在于具有高的聚合物-树脂比，优选为其中聚合物与树脂的质量比大于或等于40％或60％的与胺相容的粘合剂。
10.权利要求1至8中一个或多个的透皮贴片，其特征在于所述粘合层包含基于聚异丁烯的粘合剂。
11.权利要求1至10中一个或多个的透皮贴片，其特征在于其包含雌激素，所述雌激素选自：17-β-雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、环丙酸雌二醇、乙酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。
12.权利要求1至11中一个或多个的透皮贴片，其特征在于在7天的使用周期内，释放大于30％、优选大于50％的权利要求1定义的活性成分载量。
13.权利要求1-12中一个或多个的透皮贴片的制备方法，其特征在于将适当的活性成分溶解到至少两种加工溶剂的组合中，所述溶剂中的一种对所述活性成分具有低溶解能力，而另一种对所述活性成分具有高溶解能力，其中在与粘合基质掺混后，首先通过干燥过程从贴片中除去后者。
14.权利要求13的透皮贴片的制备方法，其特征在于对所述活性成分具有低溶解能力的溶剂为1，4-二氧六环，而具有高溶解能力的溶剂为庚烷。
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