KR20070089241A - 활성성분으로서 프로제스테론 ａ-특이적리간드(ｐｒａｓｌ)를 함유하는 경피용 플라스터 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 배면층; 배면층에 부착하며 활성성분을 함유하고 실리콘 중합체, 폴리이소부틸렌 중합체 (PIB), 폴리아크릴레이트 중합체 또는 부타디엔 또는 이소프렌과의 스티렌 블럭 공중합체 (SBS 또는 SIS)를 기본으로 하는 적어도 하나의 접착층; 및 추가로, 제거가능한 보호용 필름으로 구성되는, 활성성분으로서 프로제스테론 A-특이적 리간드 (PRASL)를 포함하는 경피용 플라스터에 관한 것이다. 임의로 에스트로젠과 배합된 PRASL을 함유하는 본 발명의 경피용 치료학적 플라스터는 호르몬 대체요법 및 임신 조절에 적합하다.
경피용 플라스터, 배면층, 접착층, 보호용 필름, 프로제스테론 A, 리간드, ㅂ스트로젠, 호르몬 대체요법, 임신 조절

Description

활성성분으로서 프로제스테론 Ａ-특이적 리간드(ＰＲＡＳＬ)를 함유하는 경피용 플라스터{TRANSDERMAL PLASTER WITH PROGESTERONE A-SPECIFIC LIGANDS(PRASL) AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 활성성분으로서 프로제스테론 A-특이적 리간드(PRASL)를 함유하는 경피용 패취(transdermal patch)에 관한 것이다.
적절한 경우에 에스트로젠과의 배합물로 PRASL을 포함하는 본 발명에 따르는 경피용 치료학적 패취는 호르몬 대체요법 및 임신 조절에 적합하다.
PRASL의 경피적 투여는 특허 문헌 WO 03/075915 A1에 기술되어 있다. 이 경우에, 이것은 임의로 침투 증진제를 포함하는 일반적으로 공지된 경피용 패취, 또는 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔을 나타낸다.
공지된 경피용 패취의 대부분은 실질적으로 수증기에 의해서 불투과성이고, 활성성분에 의해서 불투과성인 배면층(backing layer), 활성성분-함유 접착층 및 제거가능한 보호층으로 구성되는 수동적 매트릭스 시스템이다. 현재까지 개시된 수동적 매트릭스 시스템에서, 활성성분은 더구나 접착층에 완전히 용해된 상태로 존재한다. 그러나, 이러한 제제의 형태는 또한 단점이 있다.
패취 매트릭스로부터 용해된 활성성분의 방출은 비-선형으로 진행하며, 픽의 제 2 법칙(Fick's second law)에 따라 점근적으로 최대값에 접근한다. 이 최대값은 무엇보다도 매트릭스 내의 활성성분의 포화 농도에 의해서 제한된다. 이것은 단위 시간당 패취로부터 피부에 방출된 활성성분의 양이 적용시간이 진행함에 따라서 감소하는 것을 의미한다. 그러나, 전체 적용기간에 걸친 활성성분의 선형 방출은 이것이 호르몬의 생리학적 분비에 훨씬 더 상응하는 것이기 때문에 수일의 연장된 기간에 걸쳐서 사용되는 호르몬-함유 약제학적 형태에 대해서 특히 매우 바람직할 것이다. 방출의 이러한 동력학은 현재까지 밝혀진 경피용 패취에 의해서는 달성될 수 없다.
특허 WO 03/075915 A1은 또한, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔의 용도를 목적으로 한다. 그러나, PRASL-함유 약제학적 형태를 위한 투여 형태로서 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔의 사용은 다양한 이유로 매우 적합한 것으로 보이지 않는다. 따라서, 매우 강력한 의학적 물질 (PRASL은 30 ㎍ 이상 정도의 작은 양의 일일 용량으로 약물학적 효과를 유도한다)의 무제한적 사용은 문제가 있는 것으로 간주되어야 한다. 경피용 겔은 통상적으로 피부의 큰 면적 (100-200 ㎠)에 적용된다. 대부분의 의학적 물질은 피부의 표면상에 장기간 동안 유지되며, 피부의 더 아래층으로 완전히 침투한 다음에, 단지 몇 시간의 기간에 걸쳐서 부분적으로 흡수된다. 그러나, 이것은 파트너의 오염의 상당한 위험과 연관된다. 비교적 대량의 활성성분이 피부 접촉에 의해서 전이되고, 따라서 연루되지 않은 사람의 제어되지 않은 치료가 이루어질 수 있다. 또한, 피부의 표면에 개발적으로 적용된 활성성분 중의 일부는 예를 들어, 샤워하는 중에 배수구로 들어가서 환경적 공해를 야기할 수 있다.
더욱이, 의학적 물질의 분자량은 그의 경피적 이용가능성에 대한 제한적 양을 나타낸다. MW ≥500 Da의 분자량을 갖는 PRASL과 같은 활성성분은 낮은 피부 침투성을 갖는 것으로 간주된다.
따라서, PRASL를 함유하는 통상적인 패취의 경우에 효과적인 혈장 수준에 도달하기 위해서는 반드시 대량의 활성성분을 사용하여야 하는 것으로 생각되어야 한다.
따라서, 본 발명은 PRASL의 약물학적으로 효과적인 혈장 수준 (약 30-50 ㎍/d의 경피적 투여에 상응함)을 달성하는 경피용 패취를 제공하는 목적을 기본으로 한다.
활성성분-부형제 비상화성 및 자극적인 피부반응이 발생할 위험을 피하기 위해서, 이들 패취는 가능한 경우에 부형제의 침투-증진성 첨가를 포함하지 않아야 한다. 또한, 본 발명은 동화된 활성성분의 최대 비율을 방출하고, 따라서 약제학적 형태에서 활성성분의 낮은 함량 백분율을 갖는 패취를 제공하는, PRASL 활성성분을 갖는 경피용 패취를 제공하는 것을 목적으로 한다. 투약량 간격을 감소시킴으로써 환자의 수용성 (acceptance)을 증가시키기 위해서, 본 발명은 활성성분을 수일의 기간에 걸쳐서 선형 수송할 수 있는 PRASL의 경피용 패치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이러한 목적은 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 활성성분, 또는 그의 약제학적으로 적합한 유도체 (프로제스테론 A-특이적 리간드, PRASL)를 포함하며, 배면층, 배면층에 부착하며 실리콘 중합체, 폴리이소부틸렌 중합체 (PIB), 폴리아크릴레이트 중합체 또는 부타디엔 또는 이소프렌과의 스티렌 블럭 공중합체 (SBS 또는 SIS)를 기본으로 하며, 접착성 매트릭스의 총중량을 기준으로 활성성분이 0.1-10%의 농도로 존재하는 적어도 하나의 활성성분-함유 접착층, 및 제거가능한 보호용 필름으로 구성되는 경피용 패취에 의해서 달성된다:
Figure 112007052317784-PCT00001
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 F이며, R3는 CH3 또는 CF3이고, AR은
Figure 112007052317784-PCT00002
또는
Figure 112007052317784-PCT00003
이다.
또한, 본 발명에 따르면 활성성분은 접착 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 0.1-5%의 농도로, 바람직하게는 접착 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 0.1-2%의 농도로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 경피용 패취의 경우에 접착층에서 활성성분의 용해도는 0.1-5%, 바람직하게는 0.5-2%로 규정할 수 있다.
본 발명에 따르는 경피용 패취에서 활성성분은 매트릭스 내에 50% 미만이 비 용해된 상태로 혼입될 수 있다.
본 발명에 따르는 이 경우에, 비용해된 활성성분은 미립자 또는 마이크로액적 (microdroplets), 바람직하게는 나노입자 또는 나노액적의 균일한 분산액의 형태일 수 있다. 활성성분은 특히 바람직하게는 매트릭스 내에 무정형 형태로 존재한다.
접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액은 이전에 공지된 결정성 분산액에 비해서 상당한 이점을 갖는다:
- 무정형 분산액은 매트릭스에 비해서 비용해된 활성성분의 특히 큰 계면 면적을 가지며, 따라서 매트릭스로부터의 방출을 위한 활성성분의 후속 용해를 촉진시킨다;
- 무정형 상태에서는 결정에 대비하여, 적용 중에 활성성분의 후속 용해를 위한 격자 에너지를 제공할 필요가 없어서 이것은 매트릭스로부터 활성성분의 방출에 비해 송달율에 대해서 제한적이 아니다;
- 무정형 활성성분 분산액은 균일한 시각적 외관을 가지며; 사용자는 결정성 분산액에 의해서 반점이 있는 외관을 관찰할 수 있으며, 이는 사용자에게 경피용 패취의 불량한 품질을 시사하고, 따라서 허용성 문제를 야기할 수 있다.
본 발명에 따르는 경피용 패취의 경우에 활성성분-함유 매트릭스 내에 존재하는 결정화 억제제는 N-비닐-1-아자사이클로헵탄-2-온 호모폴리머 및 N-비닐피페리딘-2-온 호모폴리머와 같은 N-비닐락탐 중합체, 및 특히 폴리비돈 (콜리돈 (Kollidon), TM)과 같은 비닐피롤리돈의 중합체, 또는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테 이트와의 공중합체 (코포비돈 (copovidone))를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
결정화 억제제는 6 부의 비닐피롤리돈과 4 부의 비닐 아세테이트로 구성된 코포비돈 (Kollidon TM VA 64)일 수 있다.
본 발명에 따르는 경피용 패취에서 접착층은 수지에 비하여 중합체의 비율이 높은 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 접착제, 바람직하게는 40% 또는 60% 또는 그 이상의 중합체 대 수지 질량비의 아민-상화성 접착제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 경피용 패취에서 접착층은 추가로 폴리이소부틸렌-기재 접착제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 경피용 패취는 또한, 17-베타-에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 아세테이트 및 에스트라디올 벤조에이트를 포함하는 군으로부터 선택된 에스트로젠을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 경피용 패취에 의해서 7-일 사용 주기 이내에 그의 활성성분의 부하량의 30% 초과, 바람직하게는 50% 초과가 방출되도록 할 수 있다. 본 발명에 따르는 경피용 패취는 또한, 적절한 활성성분을 적어도 두가지 공정 용매 (process solvents) (이중 하나는 활성성분에 대해서 낮은 용해력 (solvent power)을 가지고, 다른 것은 활성성분에 대해서 큰 용해력을 가지며, 후자는 접착제 매트릭스와 블렌딩한 후에 건조공정에 의해서 일차로 배취로부터 제거된다)의 배합물 중에 용해시킴으로써 생산될 수 있다.
이와 관련하여, 활성성분에 대하여 낮은 용해력을 갖는 용매는 1,4-디옥산일 수 있으며, 높은 용해력을 갖는 용매는 헵탄일 수 있다.
상세한 단계로 열거한 본 발명에 따르는 이하의 제제화 방법은 PRASL-함유 패취의 생산을 특정화한다:
1. PRASL에 대한 최적화 용해특성을 갖는 접착 매트릭스의 선택,
2. 적합한 생산방법, 및
3. 매트릭스에 대한 적합한 안정화 첨가제의 선택.
1. 접착 매트릭스의 선택
적합한 접착 매트릭스는 PRASL에 대한 그들의 용해특성을 기준으로 하여 선택된다. 본 발명과 관련하여 적합한 접착 매트릭스는 그 중에서의 PRASL에 대한 용해도가 0.1-5% 사이인 것이다. 특히 적합한 것으로 입증된 접착 매트릭스는 그 중에서의 PRASL의 용해도가 0.1-2% 사이인 것이다.
이 접착 매트릭스에서 사용될 수 있는 의학적으로 허용되는 접착제의 예는 실리콘, 폴리아크릴레이트 또는 폴리이소부틸렌 접착제이다. 그러나, 추가로 폴리우레탄, 스티렌-기본 블럭 공중합체 및 추가의 유기 용매를 사용할 수도 있다.
본 발명과 관련하여 특별히 언급되는 것은 수지에 비해서 중합체의 최대 비율을 갖는 의학적 용도에 적합한 실리콘 접착제, 및 이와 관련하여 특히 예를 들어, 다우 코닝 (Dow Corning)의 바이오 (Bio) PSA™ 시리즈와 같은 아민-상화성인 것, 및 예를 들어, 공지의 방식으로 생산되는 다음의 성분들로부터 유도되는 제제와 같은 폴리이소부틸렌-함유 접착제 제제이다:
본 발명에 따르는 폴리이소부틸렌-함유 접착 매트릭스의 예.
성분 건조된 접착 매트릭스 내의 중량비
PRASL 1
오파놀 (Oppanol) B100 10
오파놀 B 12 SFN 52.2
인도폴 (Indopol) H 2100 35
2. 매트릭스 내에 PRASL을 혼입시키는 생산방법
PRASL은 생산 공정 중에서, 하나는 활성성분에 대해서 낮은 용해력을 가지고 (예를 들어, 헵탄) 다른 것은 활성성분에 대해서 큰 용해력을 가지는 (예를 들어, 1,4-디옥산) 적어도 두가지 공정 용매의 배합물에 용해시킨다. 또한, 두가지 용매 중의 하나는 접착 매트릭스의 휘발성 구성성분 중의 한 성분일 수도 있다. PRASL 용액과 접착 매트릭스를 블렌딩한 후에, PRASL에 대해서 우수한 용해특성을 갖는 용매를 우선 건조공정에 의해서 배취로부터 제거한다.
후속 필름 형성 중에, 놀랍게도 활성성분 중의 일부분의 자발적인 침전은, 그의 입자가 주로 나노입자의 크기를 갖는 무정형 분산액의 형태로 존재한다. 이러한 무정형 분산액의 침전을 위한 전제조건은 상술한 PRASL에 대한 용해특성을 갖는 접착 매트릭스의 사용이다.
PRASL을 위해서 사용된 접착 매트릭스의 용해력이 예를 들어, 아크릴레이트 접착 매트릭스 듀로택 (DuroTak) 387-2287의 경우에서와 같이 2-5% 이상이라면, 활성성분의 전량은 필름 형성 후에도 용해된 상태로 남으며, 본 발명에 따르는 무정 형 활성성분 분산액의 이점은 이용될 수 없다.
3. 매트릭스에 대한 적합한 안정화 첨가제의 선택
결정화 억제제는 접착 매트릭스 내의 활성성분의 이러한 무정형 분산액을 안정화시키기 위해서 첨가될 수 있다. 이들은 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 활성성분과의 고체 용액을 형성시키고, 활성성분에 대한 표면 용해도를 증가시키며, 하나의 공정 용매를 제거하거나 온도를 저하시킨 후에 활성성분이 재결정화하는 경향을 감소시키기 위한 컴플렉스화제로서 적합한 약제학적 부형제의 형태를 취한다. 결정화 억제제의 첨가는 활성성분의 용해된 부분이 더 침전하는 것을 방지하고, 추가로 무정형 입자가 결정성 입자로 전환하는 것을 차단함으로써 접착 매트릭스 내에서 활성성분의 무정형 분산액을 안정화시킬 수 있게 한다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해서 상세히 설명된다.
본 발명에 따르는 경피용 패취의 매트릭스 조성물
실시예 성분 건조 접착 매트릭스 내에서 중량 비율 [%] 주석
1 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - BioPSA 4302 0.25 99.75 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
2 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - BioPSA 4302 0.5 99.5 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 가능하다.
3 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - BioPSA 4302 0.75 99.25 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 가능하다.
4 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - BioPSA 4302 1 99 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 가능하다.
5 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 오파놀 B100 - 오파놀 B 12 SFN - 인도폴 H 2100 1 10 52.2 35 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 가능하다.
6 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 듀로택 387-2287 1 99 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
7 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 듀로택 387-2287 2 98 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
8 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 듀로택 387-2287 3 97 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
9 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 듀로택 387-2287 4 96 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
10 - (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드 - 듀로택 387-2287 5 95 접착 매트릭스 내의 본 발명에 따르는 무정형 활성성분 분산액의 생산은 활성성분이 필름 형성 후에도 완전히 용해된 상태로 남아 있기 때문에 불가능하다.
실시예 4는 이하에 상세히 설명된다.
디옥산 중의 본 발명에 따르는 활성성분인 하기 화학식의 (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드의 10% 농도 용액을 적합한 배취 용기 내에 도입시킨다:
Figure 112007052317784-PCT00004
적합한 접착 매트릭스 (예를 들어, BioPSA™ 4302, Dow Corning)의 분취액을 첨가하여 매트릭스의 고체 함량을 기준으로 하여 1% 농도인 혼합물을 수득한다.
매트릭스를 공지된 방식으로 균질화시킨다. 필름을 제거가능한 보호층 (예를 들어, 스카치팩 (Scotch-pack) 9742™, 3M) 상에 전연시키고, 약제학적 규칙에 따라서 건조시킨다. 용매를 증발시키면, 접착 매트릭스 내에 균일하게 분산된 나노입자의 형태로 활성성분의 부분 침전이 존재한다. 마지막으로, 실질적으로 수증기-불투과성인 배면층 (예를 들어, 호스타판 (Hostaphan) RN 15 MED™, Mitsubishi)이 적층을 위해서 사용되며, 패취는 단일화된다.
본 발명에 따르는 이들 패취 중의 6 개에 대한 24 시간의 기간에 걸친 시험 관내 유리의 결과는 예를 들어 이하에 나타내었다.
매트릭스 내에 1% 활성성분을 함유하는 본 발명에 따르는 패취로부터 (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드의 방출 백분율
1 h 4 h 8 h 24 h
제 1 검체 제 2 검체 제 3 검체 제 4 검체 제 5 검체 제 6 검체 39% 39% 40% 40% 39% 39% 72% 68% 74% 73% 73% 71% 80% 73% 91% 84% 85% 82% 81% 74% 92% 85% 87% 84%
평 균 39% 72% 83% 84%
놀랍게도, 본 발명에 따르는 패취는 단지 4 시간 후에 단연 그의 활성성분의 부하량의 최대 부분을 방출하며, 이것은 치료를 위해서 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 패취는 PRASL을 함유하는 경구용 약제학적 형태의 과부하의 기술된 문제점을 적어도 뚜렷하게 감소시키는데 적합하다.
약제학적 형태마다 사용된 활성성분의 양에 있어서의 감소는 본 발명에 따르는 플라스터 (plasters)가 경구용 약제학적 형태에 비해서 경제적인 이점을 제공한다는 것을 의미한다. 또한, 약제학적 형태마다의 활성성분의 양이 감소하는 것은 약제학적 형태로부터 유도된 환경적 위험을 상당히 감소시킨다.
인간 피부를 통해서 활성성분을 수송하는 본 발명에 따르는 패취의 능력은 절제된 인간 피부에 대한 투과시험을 이용하여 조사되었다. 이 경우에는 프란쯔 확산셀 (Franz diffusion cell)의 확립된 모델이 사용되었다. 마찬가지로 6 개의 패취를 조사하였으며, 각각의 경우에 매트릭스 내에 1% (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드가 부하되었다.
매트릭스 내에 1% 활성성분을 함유하는 본 발명에 따르는 패취로부터 인간 피부를 통한 (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드의 누적 플럭스 (cumulative flux)
0 h 6 h 12 h 24 h 30 h 48 h
제 1 검체 제 2 검체 제 3 검체 제 4 검체 제 5 검체 제 6 검체 n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. n.w. 0.92 [㎍/㎠] n.w. n.w. 3.60 [㎍/㎠] 3.70 [㎍/㎠] 3.17 [㎍/㎠] 5.45 [㎍/㎠] 3.35 [㎍/㎠] 2.94 [㎍/㎠] 4.86 [㎍/㎠] 5.26 [㎍/㎠] 4.36 [㎍/㎠] 7.03 [㎍/㎠] 4.78 [㎍/㎠] 3.97 [㎍/㎠] 8.96 [㎍/㎠] 10.40 [㎍/㎠] 8.20 [㎍/㎠] 11.96 [㎍/㎠] 9.51 [㎍/㎠] 7.33 [㎍/㎠]
평 균 n.w. n.w. 0.15 [㎍/㎠] 3.70 [㎍/㎠] 5.04 [㎍/㎠] 9.39 [㎍/㎠]
n.w. = 검출 한계 이하
결과는 놀랍게도, 크기가 15 ㎠ 이하이며 투과-증진 부형제를 함유하지 않는 본 발명에 따르는 패취도 피부를 통해서 치료학적으로 적절한 양 (30-50 ㎍/d)의 (R)-3-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]사이클로프로필}-2-하이드록시-N-(프탈리드-5-일)-2-트리플루오로메틸)-프로판아미드를 수송할 수 있음을 보여준다.
작은 크기의 경피용 패취는 환자에 의한 수용성 (acceptance)이 클 것임을 시사한다. 침투-증진 첨가제의 누락은 활성성분-부형제 비상화성 및 자극적인 피부 반응의 발생 위험을 감소시키며, 이에 따라 본 발명의 패취의 추가의 이점이 나타난다.
활성성분의 균일한 플럭스로 인하여, 본 발명에 따르는 약제학적 형태는 경구용 약제학적 형태의 매일 사용으로부터 주 1 회 사용으로 투약량 간격을 감소시키는 것을 가능하게 한다.
이러한 감소는 본 발명에 따르는 약제학적 형태의 추가의 이점을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 배면층; 배면층에 부착하며 실리콘 중합체, 폴리이소부틸렌 중합체 (PIB), 폴리아크릴레이트 중합체, 또는 부타디엔 또는 이소프렌과의 스티렌 블럭 공중합체 (SBS 또는 SIS)를 기본으로 하며, 접착성 매트릭스의 총중량을 기준으로 활성성분이 0.1-10%의 농도로 존재하는 적어도 하나의 활성성분-함유 접착층; 및 제거가능한 보호용 필름으로 구성되는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 활성성분, 또는 그의 약제학적으로 적합한 유도체 (프로제스테론 A-특이적 리간드, PRASL)를 포함하는 경피용 패취:
    <화학식 I>
    Figure 112007052317784-PCT00005
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 F이며,
    R3는 CH3 또는 CF3이고,
    AR은
    Figure 112007052317784-PCT00006
    또는
    Figure 112007052317784-PCT00007
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분이 접착 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 0.1-5%의 농도로, 바람직하게는 접착 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 0.1-2%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접착 매트릭스 내에서 활성성분의 용해도가 0.1-5%, 바람직하게는 0.5-2%로 규정되는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분이 매트릭스 내에 50% 미만이 비용해된 상태로 혼입되는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  5. 제4항에 있어서, 활성성분이 매트릭스 내에 균일하게 분산된 미립자 및 마이크로액적의 형태로, 바람직하게는 나노입자 또는 나노액적의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 활성성분이 매트릭스 내에 무정형 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분-함유 매트릭스가 N-비닐-1-아자사이클로헵탄-2-온 호모폴리머 및 N-비닐피페리딘-2-온 호모폴리머와 같은 N-비닐락탐 중합체, 특히 폴리비돈 (콜리돈 (Kollidon), TM)과 같은 비닐피롤리돈의 중합체, 또는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트와의 공중합체 (코포비돈)를 포함하는 군으로부터 선택되는 결정화 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분-함유 매트릭스가 결정화 억제제로서 6 부의 비닐피롤리돈과 4 부의 비닐 아세테이트로 구성되는 코포비돈 (콜리돈 (Kollidon) TM VA 64)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 접착층이 수지에 비하여 중합체의 높은 비율을 나타내는 실리콘-기재 접착제, 바람직하게는 40% 내지 60% 또는 그 이상의 중합체 대 수지 질량비를 갖는 아민-상화성(amine-compatible) 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 접착층이 폴리이소부틸렌-기재 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 17-베타-에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 아세테이트 및 에스트라디올 벤조에이트를 포함하는 군으로부터 선택된 에스트로젠을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 7-일 사용 주기 이내에 제1항에서 정의된 그의 활성성분의 부하량의 30% 초과, 바람직하게는 50% 초과를 방출하는 것을 특징으로 하는 경피용 패취.
  13. 적절한 활성성분을 2종 이상의 공정 용매 (이중 하나는 활성성분에 대해서 낮은 용해력을 가지고, 다른 것은 활성성분에 대해서 큰 용해력을 가지며, 후자는 접착제 매트릭스와 블렌딩한 후에 건조공정에 의해서 일차로 배취로부터 제거된다)의 배합물 중에 용해시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따르는 경피용 패취를 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 활성성분에 대하여 낮은 용해력을 갖는 용매가 1,4-디옥산이고, 높은 용해력을 갖는 용매가 헵탄임을 특징으로 하는 방법.
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