MX2007007418A - Emplasto transdermico con ligandos especificos de progesterona a (prasl) como principio activo. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un emplasto transdermico con ligandos especificos de progesterona A (PRASL) como principio activo, compuesto por una capa de base, al menos una capa de adhesivo con contenido de principio activo que se adhiere a aquella, a base de un polimero de silicona, un polimero de poliisobutileno (PIB), un polimero de poliacrilato o un polimero en bloque de estireno con butadieno o isopreno (SBS o SIS), asi como una pelicula protectora separable. El emplasto terapeutico transdermico segun la invencion que contiene PRASL, eventualmente tambien en combinacion con estrogenos, es apropiado para la terapia de reemplazo hormonal y el control de la fertilidad.

Description

EMPLASTO TRANSDÉRMICO CON LIGANDOS ESPECÍFICOS DE PROGESTERONA A (PRASL) COMO PRINCIPIO ACTIVO Campo de la Invención La invención se refiere a un emplasto transdérmico con ligandos específicos de progesterona A (PRASL) como principio activo. El emplasto terapéutico transdérmico según la invención que contiene PRASL, eventualmente también en combinación con estrógenos, es apropiado para la terapia de reemplazo hormonal y el control de la fertilización. Antecedentes de la Invención De la bibliografía de patentes, documento WO 03/075915 A1 , se conoce una aplicación transdérmica de PRASL. Aquí, se presenta como - un emplasto transdérmico de conocimiento general que contiene, de modo opcional, un mejorador de la penetración, o - una emulsión, un ungüento, una crema o un gel. La mayoría de los emplastos transdérmicos conocidos son sistemas de matriz pasiva compuestos por una capa de base ampliamente impermeable al vapor de agua e impermeable para el principio activo, una capa de adhesivo desprendible que contiene el principio activo y una capa protectora desprendible. En el caso de los sistemas de matriz pasiva, el principio activo se encuentra totalmente disuelto en la capa de adhesivo. Sin embargo, esta forma de preparación también puede resultar desventajosa. La liberación de los principios activos disueltos de la matriz del emplasto no es lineal, sino que, según la segunda ley de Fick, se acerca asintóticamente a un valor máximo. Este valor máximo está limitado, p.ej., por la concentración de saturación del principio activo en la matriz. Es decir, con una mayor duración de aplicación se reduce la cantidad de principio activo liberada del emplas-to por unidad de tiempo a la piel. En especial para una forma farmacéutica con contenido de hormonas, que se debe usar durante un período prolongado de varios días, sería muy deseable una liberación lineal del principio activo durante todo el período de aplicación, ya que esto se corresponde mucho más con la secreción fisiológica de las hormonas. Esta cinética de liberación no es realizable con los emplastos transdérmicos conocidos hasta la fecha. La patente WO 03/075915 A1 propone, además, el uso de una emulsión, un ungüento, una crema o un gel. Sin embargo, el uso de una emulsión, un ungüento, una crema o un gel como forma de aplicación de una forma farmacéutica con contenido de PRASL parece ser poco adecuado por diversos motivos. De esta manera, la aplicación abierta de un fármaco muy potente (PRASL provoca efectos farmacológicos ya en dosis diarias a partir de los 30 µg) debe considerarse problemática. Los geles transdérmicos se aplican, por lo general, en grandes superficies de piel (100-200 cm2). Se sabe que la mayor parte del fármaco permanece durante un tiempo prolongado sobre la superficie de la piel y recién después de varias horas penetra completamente en las capas dér-micas más profundas y se resorbe en parte. Pero con ello se produce también un peligro considerable de una contaminación del compañero. Por contacto de la piel se pueden transmitir grandes cantidades de principio activo y, así, pueden llevar a un tratamiento descontrolado de una persona no implicada en él. Más allá de ello, partes del principio activo aplicado abiertamente sobre la superficie de la piel, p.ej. durante la ducha, pueden llegar a la canalización y causar así una contami-nación ambiental. También se sabe que el peso molecular de un fármaco representa una magnitud limitante para su disponibilidad transdérmica. Los principios activos como PRASL con un peso molecular de PM > 500 Da rigen como poco penetrantes en la piel. Por ello, se debe partir del hecho de que, en el caso de los emplastos convencionales con PRASL, se debe emplear una gran proporción de principio activo para obtener un nivel eficaz en plasma. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra: - capa base: Hostaphan RN 15 MED -Matriz con 1/% de PRASL: BioPSA4302 - capa protectora: Scotchpack Descripción Detallada de la invención De esta manera, es objeto de la presente invención poner a disposición un emplasto transdérmico que genere un nivel farmacológicamente eficaz en plasma de PRASL (equivalente a una administración transdérmica de aproximadamente 30-50 µg/d). A fin de evitar el riesgo de la aparición de incompatibilidades de principio activo-excipiente, así como de reacciones cutáneas irritativas, este emplasto no deberá contener -dentro de lo posible- aditivos de excipientes de potencien la penetración. Además, se deberá poner a disposición un emplasto transdérmico con el principio activo PRASL, que libera la mayor cantidad posible del principio activo elaborado y, en consecuencia, efectúa un emplasto con una baja proporción porcentual de principio activo en la forma farmacéutica. Para lograr un aumento de la aceptación por parte del paciente por medio de una reducción del intervalo de dosificación, se debe hallar también un emplasto transdérmico de este tipo con PRASL que permita un transporte lineal del principio activo durante un período de varios días.

El objeto según la invención se resuelve por medio de un emplasto transdérmico que contiene el principio activo de la fórmula general en donde R, y R2 son, de modo independiente entre sí, H o F, R3 = CH3 o CF3 y AR = o sus derivados farmacéuticamente apropiados (ligandos específicos de la progesterona A, PRASL), en donde el emplasto transdérmico está compuesto por una capa de base, al menos una capa de adhesivo con contenido de principio activo que se adhiere a ella, a base de un polímero de silicona, un polímero de poliisobutileno (PIB), un polímero de poliacrilato o un copolímero de bloque de estireno con butedieno o isopreno (SBS o SIS), y el principio activo está contenido en una concentración de 0,1-10, respecto del peso total de la matriz adhesiva, así como por una película de protección desprendible. Además, según la invención, el principio activo puede estar contenido en una concentración de 0,1-5%, respecto del peso total de la matriz adhesiva, con preferencia en las concentraciones de 0,1-2% respecto del peso total de la matriz adhesiva. También en el caso del emplasto transdérmico según la invención, puede estar definida la solubilidad del principio activo en la capa de adhesivo de 0,1-5%, con preferencia de 0,5-2%.

En el caso del emplasto transdérmico según la invención, el principio activo puede estar insertado en la matriz sin disolver en menos del 50%. En este caso, según la invención el principio activo no disuelto puede estar presente como dispersión homogénea de micropartículas o microgotas, con preferencia como nanopartículas o nanogotas. Con preferencia especial, el principio activo está presente en forma amorfa en la matriz. La dispersión amorfa de principio activo según la invención en la matriz de adhesión ofrece, frente a las dispersiones cristalinas conocidas hasta ahora, ventajas significativas: la dispersión amorfa presenta una superficie exterior particularmente grande del principio activo no disuelto respecto de la matriz, con lo cual se facilita la posterior disolución del principio activo para la liberación de la matriz; en estado amorfo, no se deben aplicar energías de configuración durante la aplicación para la posterior disolución del principio activo, contrariamente a los cristales, de modo que este proceso de disolución no se presenta como limitativo de la velocidad de suministro respecto de la liberación del principio activo de la matriz; la dispersión amorfa de principio activo ofrece una imagen óptica homogénea; en el caso de una dispersión cristalina, el usuario puede observar la presencia de manchas, con lo cual pue- de deducir una menor calidad del emplasto transdérmico, pudiendo llevar a problemas de aceptación. En el caso del emplasto transdérmico según la invención, los inhibidores de la cristalización contenidos en la matriz con principios activos pueden estar seleccionados del grupo que compren-de los polímeros de N-vinil-lactama como homopolímero de N-vinil-1-azacicloheptan-2-ona y homopolímero de N-vinil-piperidin-2-ona y en especial polímeros de la vinilpirrolídona, como poli-vidona (Kollidon™), o copolímeros de la vinilpirrolidona con acetato de vinilo (copovidona). El inhibidor de la cristalización puede ser una copovidona de 6 partes de vinilpirrolidona y 4 partes de acetato de vinilo (Kollidon™ VA 64). En el caso del emplasto transdérmico según la invención, la capa adhesiva puede contener un adhesivo a base de silicona, que se destaca por un alto porcentaje de polímero en relación con la resina, con preferencia adhesivos compatibles con amina con una relación de masa de polímero a resina mayor o igual a 40% : 60%. Además, en el caso del emplasto transdérmico según la invención, la capa de adhesivo pue-de contener adhesivos a base de poliisobutileno. El emplasto transdérmico según la invención también puede contener, adicionalmente, un estrógeno que está seleccionado del grupo que comprende 17-beta-estradiol, etinilestradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradíol, acetato de estradiol y benzoato de estradiol. Además, en el caso del emplasto transdérmico según la invención se puede liberar en un ci-cío de aplicación de 7 días más del 30%, con preferencia más del 50% de la carga de su principio activo. Además, el emplasto transdérmico según la invención puede fabricarse por absorción del correspondiente principio activo en una combinación de al menos dos disolventes de proceso, de los cuales uno posee poca fuerza disolvente para el principio activo y el otro posee una elevada fuerza disolvente para el principio activo, con lo cual el último se elimina primero de la preparación por medio de procesos de secado luego de mezclarse con la matriz de adhesivo. Aquí, el solvente con poco fuerza disolvente para el principio activo puede ser 1 ,4-dioxano y el solvente con mucha fuerza disolvente puede ser heptano. La siguiente estrategia de formulación descrita según la invención en pasos detallados carac- teriza la producción de los emplastos con contenido de PRASL: 1. la selección de matrices de adhesivo con propiedades disolventes optimizadas para PRASL, 2. un método apropiado de producción y 3. por la selección de aditivos de estabilización apropiados para la matriz. 1. Selección de las matrices de adhesivo Se realiza una selección de matrices de adhesivo debido a sus propiedades disolventes para PRASL. Matrices de adnesivo apropiadas en el sentido de la presente invención son aquellas en las que la solubilidad para PRASL está comprendida entre 0,1 y 5%. Han resultado particularmente apropiadas las matrices de adhesivo en las que la solubilidad de PRASL está comprendida entre 0,1 y 2%. Como adhesivos médicamente aceptables de esta matriz de adhesivo se pueden emplear, por ejemplo, silicona, adhesivos de poliacrilato o de poliisobutileno. Más allá de ello, también se pueden emplear poliuretanos, copolímeros de bloque a base de estireno y otros polímeros orgánicos. Se prefieren en especial en el sentido de la presente invención los adhesivos de silicona apropiados para el uso médico, que presentan una proporción bastante alta del polímero respecto de la resina y aquí, en especial aquellos que son compatibles con amina, como por ejemplo la serie Bio PSA® de Dow Corning, así como preparaciones adhesivas con contenido de poliísbutileno, como por ejemplo una preparación de los siguientes componentes, que se obtiene de una manera conocida: Ejemplo de una matriz de adhesivo según la invención, con contenido de poliisobutileno. Componente % en peso en la matriz de adhesivo seca PRASL 1 Oppanol B100 10 Oppanol B 12 SFN 52.2 Indopol H 2100 35 2. Método de preparación de la incorporación de PRASL en la matriz PRASL se absorbe durante el proceso de producción en una combinación de al menos dos solventes de proceso, de los cuales uno posee poca fuerza disolvente para los principios activos (por ejemplo, heptano) y otro posee mucha fuerza disolvente para los principios activos (por ejemplo, 1 ,4-dioxano). En este caso, uno de los dos solventes también puede ser un componente de los integrantes volátiles de la matriz de adhesivo. Después de mezclar la solución de PRASL con la matriz de ad-hesivo, primero se elimina el solvente de la preparación por medio de procesos de secado, que posee buenas propiedades disolventes para PRASL. Sorprendentemente, durante la ulterior formación de película, se produce la precipitación espontánea de una parte del principio activo en forma de una dispersión amorfa, cuyas partículas presentan preferentemente el tamaño de nanopartículas. La precipitación de esta dispersión amorfa presupone la aplicación de las matrices de adhesivo con las propiedades disolventes para PRASL antes mencionadas. Si la fuerza disolvente de la matriz de adhesivo utilizada para PRASL es mayor que 2-5%, como por ejemplo en el caso de la matriz de adhesivo de acrilato DuroTak 387-2287, toda la cantidad de principio activo también se disuelve después de la formación de película y las ventajas de una dispersión amorfa de principios activos según la invención no pueden ser aprovechadas. 3. Selección de aditivos de estabilización apropiados para la matriz Para la estabilización de esta dispersión amorfa del principio activo en la matriz de adhesivo, se pueden añadir inhibidores de la cristalización. En este caso, se trata de excipientes farmacéuticos conocidos por el especialista que son apropiados como formadores de complejos para formar, por ejemplo, soluciones sólidas con principios activos, aumentar la solubilidad de la superficie exterior para el principio activo y reducir la tendencia del principio activo a la recristalización después de eliminar un solvente de proceso o disminuir la temperatura. La adición de inhibidores de la cristalización permite estabilizar la dispersión amorfa del principio activo en la matriz de adhesivo, evitando una ulterior precipitación de la proporción de principio activo disuelta y, más allá de ello, blo-queando una conversión de las partículas amorfas en partículas cristalinas. Ejemplo de realización La invención se explica con mayor detalle por medio del siguiente ejemplo. Composición de la matriz de emplastos transdérmicos según la invención A continuación se explica el Ejemplo 4 con mayor detalle. Una solución al 10% del principio activo según la invención (R)-3-{1-[2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fenil]c¡clopropil}-2-hidroxi-N-(ftalid-5-il)-2-(trifluorometil)pro-panamida -en dioxano se dispone en un recipiente para preparaciones adecuado. Se añade una alícuota de una matriz de adhesivo apropiada (por ejemplo, BioPSA® 4302, Dow Corning), de modo que resulta una mezcla al 1 %, respecto del contenido de sólidos de la matriz. La matriz se homogeneiza de una manera conocida. La película se aplica sobre una capa protectora desprendible (por ejemplo, Scotchpack 9742®, 3M) y se seca de acuerdo con las reglas farmacéuticas. Al evaporar los solventes, se produce una precipitación parcial del principio activo en forma de nanopartículas dispersas de manera homogénea en la matriz de adhesivo. Luego se produce el revestimiento por medio de la capa de base ampliamente impermeable al vapor de agua (por ejemplo, Hostaphan RN 15 MED®, Mitsubishi) y la individualización de los emplastos. A continuación están representados a modo de ejemplo los resultados de la liberación in vitro para 6 de estos emplastos según la invención durante un periodo de 24 h. Tabla 1 Liberación porcentual de (R)— 3— {1— [2— fluoro— 5— (trifluorometil)fenil]ciclopropil}— 2-hidroxi— N— (ftalid— 5-il)-2-(trifluorometil)propanamida de emplastos según la invención con 1% de principio activo en la matriz Sorprendentemente, los emplastos según la invención liberan ya a las 4 horas la mayor parte de su carga con principio activo y la ponen a disposición para un tratamiento. Los emplastos según la invención son, por ello, apropiados para reducir al menos claramente el problema descrito de la sobrecarga de una forma 'armacéutica oral con PRASL. Por la reducción de la cantidad de aplicación de principio activo por forma farmacéutica, los emplastos según la invención ofrecen una ventaja económica en comparación con una forma farmacéutica oral. Más allá de ello, por la reducción de la cantidad de principio activo por forma farmacéutica se reduce considerablemente el riesgo ambiental producido por la forma farmacéutica.

La capacidad de los emplastos según la invención de transportar el principio activo a través de la piel humana se investigó por medio de estudios de permeación en piel humana extirpada. En este caso, se usó el modelo establecido de la célula de difusión de Franz. Se investigaron asimismo 6 emplastos que estaban cargados cada uno con 1% de (R)-3-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fe-nil]ciclopropil}-2-hidroxi-N-(ftalid-5-il)-2-(trifluorometil)propanamida en la matriz. Tabla 2 Flujo acumulativo de (R)-3-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2-hidroxi-N-(ftalid-5-il)-2-(tr¡fluorometil)propanamida de emplastos según la invención con 1% de principio activo en la matriz a través de la piel humana. n.w. = por debajo del límite de detección De manera sorprendente, los resultados muestran que ya un emplasto según la invención de 15 cm2 como máximo, que está libre de excipientes que potencian la penetración, está en condiciones de transportar cantidades terapéuticamente relevantes (30-50 µg/d) de (R)-3-{1-[2-fluoro-5- (trifIuorometil)fenil]ciclopropil}— 2— idroxi— N— (ftalid— 5— il)— 2— (trifluorometil)propanamida a través de la piel. Por el pequeño tamaño de un emplasto transdérmico, se puede esperar una alta aceptación por parte de los pacientes. Dejar de lado los aditivos que incrementan la penetración disminuye el riesgo de la presencia de incompatibilidades de principio activo-excipiente, así como de reacciones cutáneas irritativas, y ello representa otra ventaja más del emplasto según la invención. Con las velocidades de flujo uniformes del principio activo, una forma farmacéutica según la invención permite, más allá de ello, una reducción del intervalo de dosificación desde una aplicación diaria de la forma farmacéutica oral hasta una aplicación semanal. Esta reducción representa otra ventaja de la forma farmacéutica según la invención.

Claims (1)

1. Reivindicaciones 1. Emplasto transdérmico que contiene el principio activo de la fórmula general en donde R-\ y R2 son, de modo independiente entre sí, H o F, R3 es CH3 o CF3 y AR es o sus derivados farmacéuticamente apropiados (ligandos específicos de la progesterona A, PRASL), CARACTERIZADO PORQUE el emplasto transdérmico está compuesto por una capa de base, al menos una capa de adhesivo que contiene principio activo que se adhiere a ella, a base de un polímero de silicona, un polímero de poliisobutileno (PIB), un polímero de poliacrilato o un polímero en bloque de estireno con butadieno o isopreno (SBS o SIS), en donde el principio activo está contenido en una concentración del 0,1-10%, respecto del peso total de la matriz de adhesivo, así como una película protectora separable. 2. Emplasto transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el principio activo está contenido en una concentración de 0,1-5%, respecto del peso total de la matriz de adhesivo, con preferencia en las concentraciones de 0,1-2% respecto del peso total de la matriz de adhesivo. 3. Emplasto transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, CARACTERIZADO PORQUE la solubilidad del principio activo en la capa adhesiva es de 0,1-5%, con preferencia de 0,5-2%. 4. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADO PORQUE el principio activo está incorporado en la matriz sin disolver en menos del 50%. 5. Emplasto transdérmico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO PORQUE el principio activo está presente en forma de micropartículas y mícrogotas, con preferencia como nanopartículas o nanogotas, disperso de forma homogénea en la matriz. 6. Emplasto transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5.CARACTERIZADO PORQUE el principio activo está presente en forma amorfa en la matriz. 7. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, CARACTERIZADO PORQUE la matriz con contenido de principio activo contiene un inhibidor de cristalización que está seleccionado del grupo que comprende polímeros de N-vinil-lactama como homopolímero de N-vinil-1-azacicloheptan-2-ona y homopolímero de N-vinil-piperidin-2-ona y en especial polímeros de la vinilpirrolidona, como polividona (Kollidon™), o copolímeros de la vinilpi-rrolidona con acetato de vinilo (copovidonas). 8. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7.CARACTERIZADO PORQUE la matriz con contenido de principio activo contiene como inhibidor de la cristalización una copovidona de 6 partes de vinilpirrolidona y 4 partes de acetato de vinilo (Kollidon™ VA 64). 9. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8.CARACTERIZADO PORQUE la capa adhesiva contiene un adhesivo a base de silicona que se caracteriza por un gran porcentaje de polímero respecto de la resina, con preferencia adhesivos compatibles con amina con una relación de masa de polímero a resina mayor o igual a 40% : 60%. 10. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, CARACTERIZADO PORQUE la capa adhesiva contiene adhesivos a base de poliisobutileno. 11. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADO PORQUE también contiene un estrógeno que está seleccionado del grupo que comprende 17-beta-estradiol, etinilestradíol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, acetato de estradiol y benzoato de estradiol. 12. Emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 11 , CARACTERIZADO PORQUE libera en un ciclo de aplicación de 7 días más del 30%, con preferencia más del 50% de su carga con el principio activo definido en la reivindicación 1. 13. Procedimiento para la fabricación del emplasto transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-12, CARACTERIZADO PORQUE el correspondiente principio activo se absorbe en una combinación de al menos dos solventes de proceso, de los cuales uno posee poca fuerza disolvente para el principio activo y otro posee mucha fuerza disolvente para el principio activo, y el último se elimina de la preparación recién después de mezclarse con la matriz de adhesivo por medio de procesos de secado. 14. Procedimiento para la fabricación del empasto transdérmico de acuerdo con la reivindicación 13, CARACTERIZADO PORQUE el solvente con poca fuerza disolvente para el principio activo es 1 ,4-dioxano y el solvente con mucha fuerza disolvente es heptano.