JPH0710755A - ブチロフェノン系経皮吸収剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン
酸又はその塩類をモノマーの一部又は全部として含有す
る水溶性重合体、(b)架橋剤、(c)架橋促進剤、(d)水、
(e)ブチロフェノン系薬剤及び(f)ブチロフェノン系薬剤
(g)の溶解剤を必須成分として配合し、pH5.5〜8.0にな
るように調整した経皮吸収剤組成物。 【効果】 この経皮吸収剤組成物は、本製剤から吸収さ
れた有効成分であるブチロフェノン系薬剤の血中濃度の
制御が可能で、副作用の発現が少なく、皮膚のカブレの
ない状態で、主作用である制吐作用を発揮することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、癌化学療法剤等の投与
時の副作用である嘔吐の発現を抑制するブチロフェノン
系経皮吸収剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌化学療法剤の投与により副作用として
発現する嘔吐は、癌の効果的な治療上の障害となってい
る。そこで、このような癌化学療法剤の投与により発現
する嘔吐を抑制するためには、従来、メトクロプラミド
の大量投与、癌化学療法剤とステロイドホルモンとの併
用、ブチロフェノン系薬剤やセロトニン拮抗剤等の経口
投与又は注射剤投与などが行われてきた。しかし、メト
クロプラミドの大量投与やステロイドホルモンの併用
は、制吐作用が弱いと共に、副作用が認められるため、
有用性は高くない。また、最近開発されたセロトニン拮
抗剤は、副作用の発現が少ないにも拘らず、未だその制
吐作用は充分満足すべきものではなかった。

【０００３】抗癌剤による嘔吐は、投薬中のみならず、
休薬中も認められるところから、制吐効果が長時間持続
することが必要である。しかし、従来の制吐剤は１日１
回の投与で充分に制吐効果を維持することができないた
め、患者は１日３回以上服用したり、治療施設の整った
限定された施設で点滴静注を受ける等の対処を余儀なく
されている。

【０００４】また、抗癌剤の使用により嘔吐が発現して
いるとき、制吐剤の経口投与は服用が困難なため効果は
期待できない。一方、癌化学療法剤の投与経路は、通
常、注射による場合が多いため、更に制吐剤を注射によ
り投与することは、患者の苦痛を伴うだけでなく、在宅
治療では行うことができないという使用上の制限があ
る。

【０００５】向精神薬として既に、使用されているブチ
ロフェノン系薬剤は、抗癌剤の使用時の嘔吐の防止の目
的で経口剤や注射剤として用いられ、良好な効果を示し
ているという報告があるが、垂体外路系の副作用が認め
られるという欠点がある。ブチロフェノン系薬剤では、
そのような副作用の発現と主作用である制吐作用の発現
の濃度幅が狭く、制吐作用のみが発現する血中濃度を長
時間維持することが困難であった。そこで、ブチロフェ
ノン系薬剤を含有し、副作用発現がなく、制吐作用が長
時間持続する製剤の開発が望まれており、フィルム状貼
付剤（特開平3-232817号公報）などが開発されている
が、この種のテープ剤やプラスター剤は副作用は低減す
ることができるものの、かぶれが強くみられるという欠
点があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、ブチロフェノ
ン系薬剤の強い制吐作用を生かしつつ、その作用が長時
間持続し、副作用がなく、投与も容易で患者に苦痛を与
えることのない製剤の開発が望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは、上記の問題を解決する目的で、新たな経皮吸
収剤組成物を得るべく鋭意検討した結果、重合性二重結
合を有する脂肪族カルボン酸又はその塩類をモノマーの
一部又は全部として含有する水溶性重合体、架橋剤、架
橋促進剤、水、ブチロフェノン系薬物、該ブチロフェノ
ン系薬物の溶解剤、更に必要に応じて可塑剤を組み合わ
せて配合し、そのpHを5.5〜8.0に調整すれば、副作用が
なく、制吐作用が長時間持続し、かつかぶれなどを生じ
ない経皮吸収剤組成物が得られることを見出し、本発明
を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、次の成分(a)〜(f)： (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその
塩類をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)ブチロフェノン系薬剤 (f)ブチロフェノン系薬剤(e)の溶解剤 を必須成分として含有し、pH5.5〜8.0になるように調整
したブチロフェノン系経皮吸収剤組成物を提供するもの
である。

【０００９】：また、本発明は、次の成分(a)〜(g) (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその
塩類をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)ブチロフェノン系薬剤 (f)ブチロフェノン系薬剤(e)の溶解剤 (g)可塑剤 を必須成分として配合し、pH5.5〜8.0になるように調整
したブチロフェノン系経皮吸収剤組成物をも提供するも
のである。

【００１０】本発明のブチロフェノン系経皮吸収剤組成
物（以下、単に「経皮吸収剤組成物」と略す）における
(a)成分の水溶性重合体は、基剤中の水分を多量に保持
し、皮膚の水和効果が高められることによって有効成分
であるブチロフェノン系薬剤の吸収を促進する。かかる
水溶性重合体としては、アクリル酸、メタアクリル酸、
無水マレイン酸等の重合性二重結合を有する脂肪族カル
ボン酸又はその塩をモノマーの一部又は全部として含有
するものであり、具体的には、ポリアクリル酸、ポリメ
タアクリル酸等の水溶性塩類、カルボキシビニルポリマ
ーを挙げることができる。これらの水溶性高分子は単独
でも、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
ここで水溶性塩類としては、アルカリ金属塩、アンモニ
ウム塩及びモノ−、ジ−、トリ−エタノールアミン塩で
代表される有機塩類のうち、水に溶解するものが挙げら
れる。(a)成分の水溶性重合体として最も好ましいもの
としては、ポリアクリル酸ナトリウムまたはポリアクリ
ル酸カリウムを挙げることができる。

【００１１】かかる(a)成分の水溶性重合体は本発明の
経皮吸収剤組成物中に２〜15重量％、特に2.5〜10重量
％配合されるのが好ましい。

【００１２】一般に、貼付剤の基剤中に水溶性高分子を
配合すると、貼付時の発汗により薬物保持層の形態が保
たれず、不都合であることが知られているが（特開平3-
232817号公報、第136頁）、本発明においては、これに
(b)成分の架橋剤と(c)成分の架橋促進剤を添加すること
により弾力性のある安定なゲルを得ることを見出し、そ
の問題を解決した。

【００１３】本発明における(b)成分の架橋剤として
は、例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫
酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アル
ミニウムのようなアルミニウムの無機又は有機酸の塩；
アルミニウム明ばんのような複塩；アルミン酸ナトリウ
ムのようなアルミン酸塩；無機性アルミニウム錯塩及び
有機性アルミニウムキレート化合物等の水に可溶なアル
ミニウム化合物を挙げることができる。

【００１４】これらのアルミニウム化合物のうち、水に
対して可溶ではあるが、易溶ではなく、ある程度難溶性
のアルミニウム化合物は中性から弱酸性の水溶液中で溶
解速度が遅いため、ゲル状の液に加えても、瞬時に反応
せずゆっくり架橋が進行し、均一な基剤を製することが
できるため好ましい。一方、二価の金属イオンから成る
架橋剤は、反応が瞬時であるため凝集しやすく、均一な
ゲル組成を得ることができず、好ましくない。従って、
本発明においては、反応が緩やかに進行し、均一な基剤
が得られるという点で、水酸化アルミニウムが最も好ま
しい。

【００１５】かかる(b)成分の架橋剤は本発明の経皮吸
収剤組成物中に0.01〜3.0重量％、特に0.05〜0.5重量％
配合されるのが好ましい。

【００１６】本発明における(c)成分の架橋促進剤とし
ては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、サリチル酸等のオキシ酸を挙げることができる。
これらのうち、特に酒石酸が好ましい。

【００１７】かかる(c)成分の架橋促進剤は、前記(a)成
分と(b)成分との間で架橋反応を促進させ、安定なゲル
を得るために必要である。(c)成分は本発明の経皮吸収
剤組成物中に0.2〜２重量％、特に0.5〜1.5重量％配合
されるのが好ましい。

【００１８】本発明における(d)成分の水は本発明の経
皮吸収剤組成物中に40〜90重量％、特に40〜70重量％配
合されるのが好ましい。

【００１９】本発明における(e)成分のブチロフェノン
系薬剤としては、以下に示す(1)〜(11)の化合物を挙げ
ることができる。 (1) ハロペリドール〔化学名：4-[4-(4-クロロフェニ
ル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-(4-フルオロフェ
ニル)-1-ブタノン〕 (2) チミペロン〔化学名：4-[4-(2,3-ジヒドロ-2-チオ
キソ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]
-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノン〕 (3) ベンペリドール〔化学名：1-[1-[4-(4-フルオロフ
ェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル]-1,3-ジヒド
ロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン〕 (4) フロロピパミド〔化学名：1'-[4-(4-フルオロフェ
ニル)-4-オキソブチル]-[1,4'-ビピペリジン]-4'-カル
ボキサミド〕 (5) フルアニゾン〔化学名：1-(4-フルオロフェニル)-4
-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-1-ブタノ
ン〕 (6) メチルペリドール〔化学名：1-(4-フルオロフェニ
ル)-4-[4-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペリ
ジニル]-1-ブタノン〕 (7) トリフルペリドール〔化学名：1-(4-フルオロフェ
ニル)-4-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1-ピペリジニル]-1-ブタノン〕 (8) スピロペリドール〔化学名：8-[4-(4-フルオロフェ
ニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザス
ピロ[4,5]デカン-4-オン〕 (9) ドロペリドール〔化学名：1-[1-[4-(4-フルオロフ
ェニル)-4-オキソブチル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピ
リジニル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オ
ン〕 (10)ブロモペリドール〔化学名：4-[4-(4-ブロモフェニ
ル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-(4-フルオロフェ
ニル)-1-ブタノン〕 (11)フルオペリドール〔化学名：1-(4-フルオロフェニ
ル)-4-[4-(2-ピペリジニル)-1-ピペラジニル]-1-ブタノ
ン〕 これらの中でも、垂体外路系の副作用発現量と制吐作用
発現量の差の大きいチミペロンが好適である。

【００２０】かかる(e)成分のブチロフェノン系薬剤は
本発明の経皮吸収剤組成物中に0.1〜10重量％、特に0.3
〜２重量％配合されるのが好ましい。

【００２１】本発明における(f)成分の溶解剤は(e)成分
のブチロフェノン系薬剤の吸収促進作用と当該ブチロフ
ェノン系薬剤の溶解補助作用を有する。かかる溶解剤を
用いることにより、(e)成分の分配係数（皮膚／基剤）
及び皮膚への拡散係数を上昇させることができる。

【００２２】(f)成分の溶解剤としては、例えば、ハッ
カ油；プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコー
ル、1,4-ブチレングリコール、1,2-ブチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール
（マクロゴール）等のグリコール類；グリセリン；アラ
ントイン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセタミ
ド、ジメチルホルムアミド、イソプロピルミリステー
ト、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケイト、
エチルラウレート、ラノリン、鉱物油；２−ピロリド
ン、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピ
ロリドン、１−ドデシル−２−ピロリドン、１−メチル
−２−ピロリドン−５−カルボン酸、ピロリドンカルボ
ン酸アルキルエステル等のピロリドン誘導体；乳酸エチ
ル、乳酸ミリスチル、リノール酸、リノレン酸等を挙げ
ることができる。これらの溶解剤のうち、１−メチル−
２−ピロリドン、プロピレングリコール、ハッカ油等が
特に好ましい。

【００２３】かかる(f)成分の溶解剤は本発明の経皮吸
収剤組成物中に１〜30重量％、特に２〜20重量％配合さ
れるのが好ましい。

【００２４】本発明の経皮吸収剤組成物は、pH5.5〜8.0
に調整されることが必要であり、特にpH6.0〜6.5に調整
されるのが好ましい。尚、本発明においてpHとは、当該
基剤１ｇを10mlの蒸留水に均一に分散し、これにpHメー
ターのガラス電極を浸して測定したときのpHをいう。

【００２５】pHが大きい程、貼付剤からの皮膚への薬剤
吸収が良好となることが判明している。一方、液性のpH
が弱酸性より高い領域では、架橋剤による(a)成分の水
溶性重合体の架橋形成は遅く、経皮吸収剤組成物が柔軟
性のある安定なゲルを形成することはできない。そこ
で、架橋促進剤であるオキシ酸を添加してpHを調整すれ
ば、発汗等による「トロケ」が少なく、柔軟性のある安
定なゲルを形成するという優れた特性をもつ製剤を得る
ことができる。従って、薬剤の吸収性という機能と、架
橋形成機能の両方の機能のバランスを考慮した上で、本
発明の経皮吸収剤組成物のpHは上記の範囲に調整される
のが好ましい。

【００２６】このpH調整は、(c)成分として使用する有
機オキシ酸や、後記(i)成分として使用するカルボキシ
ビニルポリマーによって行うことができるが、ゲル形成
を低いpHで行い、ゲル形成後にアルカリ剤を加えて上記
範囲に調整することもできる。

【００２７】本発明の経皮吸収剤組成物においては、必
要に応じて上記(a)〜(f)成分に加えて可塑剤(g)を添加
することにより、経皮吸収剤組成物中の水分が多少蒸発
しても基剤の「しなやかさ」を保つことができる。すな
わち、可塑剤が配合されていない場合には、(a)成分の
ゲルは水分の蒸発によって堅い樹脂状になり、貼付剤の
特性としての「しなやかさ」や皮膚への貼着性がなくな
ることがあるが、可塑剤(g)を添加すればこれを防ぐこ
とができる。また、(g)成分の可塑剤は、皮膚に対して
保湿剤として働き、経皮吸収を向上させる要因の一つで
ある皮膚の水和効果を高める役割を有する。

【００２８】かかる(g)成分の可塑剤としては、グリセ
リンが挙げられ、また、前記(f)成分の溶解剤として列
挙したグリコール類は可塑剤としても使用することがで
きる。これらのうちで特にグリセリンが好ましい。(g)
成分は本発明の経皮吸収剤組成物中に５〜40重量％、特
に10〜30重量％配合されるのが好ましい。

【００２９】本発明の経皮吸収剤組成物のより好ましい
成分(a)〜(c)、(f)及び(g)の組み合わせとしては、(a)
成分の水溶性重合体がポリアクリル酸の水溶性塩であ
り、(b)成分の架橋剤がアルミニウム化合物であり、(c)
成分の架橋促進剤が有機オキシ酸であり、(f)成分の溶
解剤がピロリドン誘導体及び／又はグリコール類であ
り、(g)成分の可塑剤がグリセリン及び／又はグリコー
ル類である場合が挙げられ；特に好ましい成分(a)〜(c)
及び(e)〜(g)の組み合わせとしては、(a)成分の水溶性
重合体がポリアクリル酸ナトリウムとカルボキシビニル
ポリマー及び／又はポリアクリル酸であり、(b)成分の
架橋剤が水酸化アルミニウムであり、(c)成分の架橋促
進剤が酒石酸であり、(e)成分のブチロフェノン系薬剤
がチミペロンであり、(f)成分の溶解剤が１−メチル−
２−ピロリドン、プロピレングリコール及び／又はブチ
レングリコールであり、(g)成分の可塑剤がグリセリン
及び／又はプロピレングリコールである場合が挙げられ
る。

【００３０】また、本発明の経皮吸収剤組成物には、皮
膚への貼着性（粘着性）を向上する目的で、必要に応じ
て更に(h)成分として粘着付与剤を配合することができ
る。かかる粘着付与剤としては、水不溶性の高分子が好
ましく、（メタ）アクリル酸アルキルエステルをモノマ
ーの一部又は全部として含むポリマーが好ましい。その
例としては、アクリル酸ｎ−ブチル・メタアクリル酸コ
ポリマー（ブライマルN 580NF，日本アクリル化学社
製）、アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシ
ル共重合体（ニカゾールTS-6520，日本カーバイト工業
社製）、ポリアクリル酸アルカノールアミン（ジュリマ
ーAC-16H，日本純薬製）、メタアクリル酸コポリマーＬ
（プラストイド L50，レーム社製）、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーＥ（プラストイド E35L，プ
ラストイド E35M，プラストイド E35H，レーム社製）等
を挙げることができる。

【００３１】本発明における(h)成分の粘着付与剤は本
発明の経皮吸収剤組成物中に0.5〜20重量％、特に0.5〜
５重量％配合されるのが好ましい。

【００３２】更に、本発明の経皮吸収剤組成物には、ゲ
ルの粘度増強又は保形性を向上し、貼付剤としての機能
を維持する目的で、必要に応じ、(i)成分として増粘剤
を添加することができる。かかる(i)成分の具体例とし
ては、軽質無水ケイ酸等の無機粉体、繊維素グリコール
酸ナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子あ
るいは、ゼラチン、ガム類、デンプンなどを挙げること
ができる。また、前記(a)成分の水溶性重合体として挙
げたカルボキシビニルポリマーは増粘剤としても使用す
ることができる。これらのうち、軽質無水ケイ酸は、増
粘剤としての役割を有する他に、容積を増加する役割を
も有する。また、カルボキシビニルポリマーのゲルは、
水溶液の状態で、液性が酸性であることから、基剤に配
合すると経皮吸収剤の皮膚への貼着性（粘着性）が増
し、基剤の液性の緩衝剤（pH調整剤）としても役立つ。

【００３３】本発明における(i)成分の増粘剤は本発明
の経皮吸収剤組成物中に0.2〜５重量％、特に0.5〜２重
量％配合されるのが好ましい。

【００３４】本発明の経皮吸収剤組成物には必要に応
じ、(j)成分として外用薬又は化粧品に通常用いられる
界面活性剤を配合することができる。かかる界面活性剤
としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びソルビ
タン脂肪酸エステルが特に好ましい。

【００３５】本発明における(j)成分の界面活性剤は本
発明の経皮吸収剤組成物中に0.1〜2.0重量％、特に0.2
〜0.7重量％配合されるのが好ましい。

【００３６】本発明の経皮吸収剤組成物は、上述の必須
成分である(a)成分〜(f)成分と必要に応じて(g)成分並
びに(h)〜(j)成分を任意の順序で混合しても製造するこ
とができるが、特に下記に示した方法が、均一な練りを
行って、いわゆる「ままこ」状態とせず、且つ短時間で
均一な基剤を製するまでに余分な時間を要さないため好
ましい。

【００３７】すなわち、(i)増粘剤、(a)重合性二重結合
を有する脂肪族カルボン酸又はその塩類をモノマーの一
部又は全部として含有する水溶性重合体を(g)可塑剤の
一部に分散させ、これを(d)精製水に加え混練し、ゲル
状液を得る（これをＡ液とする）。次に、(e)ブチロフ
ェノン系薬剤を(g)可塑剤の残部と(f)溶解剤と(i)界面
活性剤の混液に加えた後、分散する。（これをＢ液とす
る）。Ｂ液を上記に製したＡ液に徐々に加えるか、ある
いはＡ液を上記に製したＢ液に徐々に加えて混練し、更
に(b)架橋剤及び(c)架橋促進剤を加えて均一に混和し、
(h)粘着付与剤を加えて更にpHを5.5〜8.0に調整すれば
よい。

【００３８】かくして得られた本発明の経皮吸収剤組成
物は、支持体上に展延し、貼付剤として用いるのが好ま
しい。ここで、支持体としては、不織布を用いるのが好
ましいが、その他にもネル等の生地やプラスチックフィ
ルム等を用いることもできる。また、場合によっては更
にプラスチックフィルム等で覆うことにより乾燥を防
ぎ、安定性、均一性を保つことができる。

【００３９】本発明に係る経皮吸収剤のその他の形態と
しては、パップ剤、プラスター剤、軟膏、テープ剤、フ
ィルム剤等を挙げることができる。

【００４０】

【発明の効果】本発明の経皮吸収剤組成物は、有効成分
であるブチロフェノン系薬剤の皮膚吸収性が高められて
いるため、優れた制吐作用を有すると共に、制吐作用発
現までの時間が短く、即効性である。また、支持体上に
展延して貼付剤として用いた場合には、同薬剤の経口剤
又は注射剤に比べて個体差が少なく、また、皮膚からは
がすことができるため血中濃度のコントロールが容易で
あるため、有効血中濃度の任意の持続と副作用のコント
ロールが可能である。また、注射のような苦痛がない等
の利点がある。更に、本発明の経皮吸収剤製剤は従来の
テープ剤やプラスター剤に比べて、基剤中に水分が多量
に保持されることにより皮膚の水和効果が高められ、吸
収が向上し、皮膚のカブレ等の少ないものである。

【００４１】

【実施例】本発明を実施例により具体的に説明するが本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【００４２】実施例１ 貼付剤 （組成） (1) 軽質無水ケイ酸 ２部 (2) ポリアクリル酸ナトリウム ５部 (3) カルボキシビニルポリマー １部 (4) 繊維素グリコール酸ナトリウム １部 (5) グリセリン 30部 (6) 精製水 55.95部 (7) チミペロン 0.5部 (8) ハッカ油 １部 (9) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.3部 (10) ソルビタン脂肪酸エステル 0.3部 (11) 水酸化アルミニウム 0.07部 (12) 酒石酸 0.9部

【００４３】（製法） Ａ．(1)〜(4)を(5)15部中に分散させた後、(6)に加え混
練する。 Ｂ．次に(7)を、(5)の残量と(8)〜(10)とを混合物中に
分散する。 Ｃ．ＢをＡに加えて混練し、更に(11)、(12)を加えて均
一に混和し、pH6.26の経皮吸収剤組成物を得、この基剤
を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付
剤を得る。

【００４４】実施例２ 貼付剤 （組成） (1) ポリアクリル酸ナトリウム ６部 (2) カルボキシビニルポリマー １部 (3) ポリアクリル酸 １部 (4) 濃グリセリン 30部 (5) プロピレングリコール 10部 (6) １−メチル−２−ピロリドン ２部 (7) 精製水 48.5部 (8) 水酸化アルミニウム 0.2部 (9) 酒石酸 0.8部 (10) チミペロン 0.5部

【００４５】（製法） Ａ．(7)に(9)を加え溶解した後、(2)及び(3)を加え分散
する。 Ｂ．(4)と(5)を混合し、更に(1)及び(8)を加え分散した
後、Ａに加え混練する。 Ｃ．(6)に(10)を加え溶解し、Ｂに加えて均一に混練し
てpH6.2の経皮吸収組成物を得、この基剤を不織布上に
展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得る。

【００４６】比較例１ 貼付剤 （組成） (1) 軽質無水ケイ酸 ２部 (2) ポリアクリル酸ナトリウム ５部 (3) カルボキシビニルポリマー １部 (4) 繊維素グリコール酸ナトリウム ３部 (5) グリセリン 30部 (6) 精製水 55.9部 (7) チミペロン 0.5部 (8) ハッカ油 １部 (9) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.3部 (10) ソルビタン脂肪酸エステル 0.3部 (11) 水酸化アルミニウム 0.05部 (12) 酒石酸 0.9部 (13) リン酸 適量

【００４７】（製法） Ａ．(1)〜(4)を(5)15部中に分散させた後、(6)に加え混
練する。 Ｂ．次に(7)を、(5)の残量と(8)〜(10)とを混合物中に
分散する。 Ｃ．ＢをＡに加えて混練し、更に(11)〜(13)を加えて均
一に混和し、pH5.33の経皮吸収剤組成物を得、この基剤
を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付
剤を得る。

【００４８】比較例２ 貼付剤 （組成） (1) 軽質無水ケイ酸 ２部 (2) ポリアクリル酸ナトリウム ５部 (3) カルボキシビニルポリマー １部 (4) 繊維素グリコール酸ナトリウム ３部 (5) グリセリン 30部 (6) 精製水 52.95部 (7) チミペロン 0.5部 (8) ハッカ油 １部 (9) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.3部 (10) ソルビタン脂肪酸エステル 0.3部 (11) 水酸化アルミニウム 0.05部 (12) 酒石酸 0.9部 (13) 乳酸 適量

【００４９】（製法） Ａ．(1)〜(4)を(5)15部中に分散させた後、(6)に加え混
練する。 Ｂ．次に(7)を、(5)の残量と(8)〜(10)とを混合物中に
分散する。 Ｃ．ＢをＡに加えて混練し、更に(11)〜(13)を加えて均
一に混和し、pH4.63の経皮吸収剤組成物を得、この基剤
を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付
剤を得る。

【００５０】

【００５１】（製法） Ａ．(1)に(2)及び(3)を加えて溶解した後、(4)及び(5)
を加え攪拌溶解する。 Ｂ．Ａで得られた液８部をテフロンコーティングしたシ
ャーレに流し込み、エタノールを蒸発してフイルム状貼
付剤（プラスター）を得る。

【００５２】

【００５３】（製法） Ａ．(1)に(2)及び(3)を加えて混合する。 Ｂ．(4)に(5)を加え溶解した後、Ａに加え混合する。 Ｃ．Ｂをシリコン処理した剥離紙に展延する。 Ｄ．Ｃを５０℃で３時間以上乾燥した後、ポリオレフィ
ンフィルムを基剤表面に貼る。更に適当な大きさに裁断
してプラスターを得る。

【００５４】試験例１ 本発明で得られた製剤（実施例１）と比較例１〜３で得
られた製剤の抗アポモルヒネ作用（制吐効果）を下記の
方法で比較した。すなわち、実験前日にエーテル麻酔下
において、ラット腹部被毛を電気バリカン及び電気カミ
ソリで除毛する。次にアポモルヒネ投与８時間前に各被
験薬剤を当該ラット腹部に貼付する。被験薬剤の貼付方
法は、実施例１並びに比較例１及び２で得られた製剤の
場合、被験薬剤（２×3.5cm）を前日に除毛したラット
腹部皮膚に貼付した後、直ちにアルミホイル（３×４c
m）で被験薬剤を覆い、その上から適用部位をを包み込
む用にヤールバン（ニチバン）で密封状態にする。また
比較例３で得られたプラスターの場合、被験薬剤をヤー
ルバンに接着させた後ラット腹部皮膚に貼付し、その上
から適用部位を包み込むようにヤールバンで密封状態に
する。そして各被験薬剤貼付７時間30分後に、ラットを
１匹ずつプラスチック製ゲージ及び金属製蓋の個別ゲー
ジに移し、更に30分後にアポモルヒネ（1.25mg/Kg ）を
尾静脈内に投与し、その20分後にアポモルヒネにより惹
起された常動行動である「嗅ぐ」、「なめる」及び「か
む」を１分間観察し、常動行動のすべてが抑制された場
合に抗アポモルヒネ作用陽性とする。

【００５５】実施例１で得られた製剤によるアポモルヒ
ネ投与による常同行動の抑制は、10例中、「嗅ぐ」が10
例、「なめる」が８例、かむが６例に認められ、アポモ
ルヒネ作用による抑制率は50％であった。比較例の製剤
は、基剤pHが低くなるほど抑制率は小さくなり、制吐効
果が低下している。また、比較例３のプラスターでは、
９例中、「嗅ぐ」が２例、「なめる」が５例、「かむ」
が５例でアポモルヒネ作用に対する抑制率は11％（９例
中１例）で明らかに本発明による製剤の方がフイルム状
貼付剤より優れた抗アポモルヒネ作用を示した。

【００５６】

【表１】

【００５７】試験例２ 実施例２で得られた製剤と比較例４で得られた製剤の経
皮吸収性をラットを用いて下記に示すin vivoの実験で
比較した。ラットの腹部被毛を電気バリカン及び電気カ
ミソリで、試験前日にエーテル麻酔下で除毛する。本発
明で得られた製剤（実施例２）と比較例４で得られたプ
ラスター（２）を２×3.5cmの大きさに切り被験製剤と
する。これを腹部除毛皮膚に適用し、直ちにアルミホイ
ル（３×４cm）で覆い、更に上から体幹部を包み込むよ
うにヤールバン（ニチバン）で密封する。各被験製剤の
適用時間は８時間とし、適用４時間後に頸静脈より採血
し、８時間後は腹部大静脈より採血し、遠心分離（3000
rpm,10分）後、血漿0.5mlを共栓試験管に分取する。次
に、血漿中のチミペロンを有機溶媒で抽出し、内部標準
物質にスピペロンを用い、液体クロマトグラフィー法に
より血漿中のチミペロン未変化体を定量する。

【００５８】実施例２で得られた製剤の血漿中チミペロ
ン未変化体濃度は、適用後４時間及び８時間で、それぞ
れ22.9、14.3ng/mlであったのに対し、比較例４のプラ
スター（２）は、４時間及び８時間で、それぞれ4.7、3.
8ng/mlであり、明らかに実施例２で得られた製剤の方
が、約５倍ほど血漿中濃度が高く、経皮吸収性が優れて
いることが判明した。

【００５９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｂ Ｃ // Ｃ０７Ｄ 211/52 211/56 211/66 295/10 Ａ 401/04 ２３３ 471/10 １０３ (72)発明者 真船 英一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の成分(a)〜(f)： (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその
   塩類をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
   合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)ブチロフェノン系薬剤 (f)ブチロフェノン系薬剤(e)の溶解剤 を必須成分として配合し、pH5.5〜8.0になるように調整
   したブチロフェノン系経皮吸収剤組成物。
2. 【請求項２】 次の成分(a)〜(g)： (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその
   塩類をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
   合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)ブチロフェノン系薬剤 (f)ブチロフェノン系薬剤(e)の溶解剤 (g)可塑剤 を必須成分として配合し、pH5.5〜8.0になるように調整
   したブチロフェノン系経皮吸収剤組成物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の(a)〜(f)の成分に、又は
   請求項２記載の(a)〜(g)の成分に、更に(h)成分として
   粘着付与剤を含有する請求項１〜２のいずれか１項記載
   のブチロフェノン系経皮吸収剤組成物。
4. 【請求項４】 (b)成分の架橋剤がアルミニウム化合物
   である請求項１〜３のいずれか１項記載のブチロフェノ
   ン系経皮吸収剤組成物。
5. 【請求項５】 (c)成分の架橋促進剤が有機オキシ酸で
   ある請求項１〜４のいずれか１項記載のブチロフェノン
   系経皮吸収剤組成物。
6. 【請求項６】 (g)成分の可塑剤が、グリセリン、プロ
   ピレングリコール又はブチレングリコールである請求項
   ２記載のブチロフェノン系経皮吸収剤組成物。
7. 【請求項７】 (a)成分の水溶性重合体がポリアクリル
   酸の水溶性塩とカルボキシビニルポリマー及び／又はポ
   リアクリル酸であり、(b)成分の架橋剤がアルミニウム
   化合物であり、(c)成分の架橋促進剤が有機オキシ酸で
   あり、(f)成分の溶解剤がピロリドン誘導体及び／又は
   グリコール類であり、(g)成分の可塑剤がグリセリン及
   び／又はグリコール類である請求項２記載のブチロフェ
   ノン系経皮吸収剤組成物。
8. 【請求項８】 (a)成分の水溶性重合体がポリアクリル
   酸ナトリウムとカルボキシビニルポリマー及び／又はポ
   リアクリル酸であり、(b)成分の架橋剤が水酸化アルミ
   ニウムであり、(c)成分の架橋促進剤が酒石酸であり、
   (e)成分のブチロフェノン系薬剤がチミペロンであり、
   (f)成分の溶解剤が１−メチル−２−ピロリドン、プロ
   ピレングリコール及び／又はブチレングリコールであ
   り、(g)成分の可塑剤がグリセリン及び／又はプロピレ
   ングリコールである請求項２記載のブチロフェノン系経
   皮吸収剤組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項記載のブチ
   ロフェノン系経皮吸収剤組成物を支持体に展延した貼付
   剤。