CN1424908A - 含有抗炎药的贴剂 - Google Patents
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Abstract
一种含有抗炎药的贴剂,其特征在于,含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5~40质量%、高分子聚异丁烯1~25质量%、低分子聚异丁烯0.5~24质量%、粘合剂3~50质量%、增塑剂20~70质量%、分散剂0.01~7质量%和作为药物的含有羧基或其盐的抗炎药0.1~8质量%,并且不含有L-薄荷醇,按照美国药典释放试验法记载的旋转筒法进行水释放试验,试验开始1小时后药物释放率为20~64质量%,3小时后的药物释放率为40~93质量%。
Description
技术领域
本发明涉及以消炎镇痛效果为目的的经皮给药用的含抗炎药的贴剂。更详细地说,涉及以治疗腰痛、肌肉痛和关节周炎等为目的、含有作为药效成分的具有羧基或其盐类的抗炎药的贴剂。
背景技术
对于非甾体系的抗炎药,已知的多为透皮吸收为目的的经皮给药制剂。已知的贴剂所使用的基质是由天然橡胶、丙烯酸类聚合物、或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合体等的热塑性弹性体组成的。例如,特许第2 816 765号公报中公开了作为基质聚合物的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体与聚异丁烯、作为溶剂的松香酯衍生物、L-薄荷醇和作为增塑剂的液体石蜡组成的基剂中混合属于羧酸类抗炎药的贴剂。另外,国际公开号WO96/08245号公报中公开了在作为基质聚合物的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合体和聚异丁烯、作为溶剂的L-薄荷醇、作为粘合剂的松香酯衍生物、作为增塑剂的液体石蜡组成的基质中混合分子中含有羧基的抗炎药的贴剂,为了防止含有上述羧基的抗炎药和L-薄荷醇发生酯化,还混合了作为酯化抑制剂的脂肪酸金属盐。
发明内容
然而,特许第2816765号公报、国际公开号WO96/08245号公报中虽记载了现有的消炎镇痛贴剂,本发明人发现如以下说明的尚不理想的事实。即,像上述现有的消炎镇痛贴剂那样,含有羧基的抗炎药与L-薄荷醇并用,该抗炎药与L-薄荷醇在制剂处方阶段或制剂中长期放置时,一部分发生酯化反应,即使是混合酯化抑制剂脂肪酸金属盐也不能充分防止该反应。另外,L-薄荷醇有升华性,若贴剂中含有L-薄荷醇,它的气味就会向四周挥散,所以对贴付该贴剂的人远离而去的人也不少。
另一方面,因为L-薄荷醇对含有羧基的抗炎药有溶解剂的作用,含有有羧基的抗炎药的贴剂中若不混合L-薄荷醇,维持恒常稳定的高的药物释放性就会变得困难,从药理效果(消炎镇痛效果)的持续性上看就不理想。
鉴于上述现有技术的问题,本发明目的在于提供一种含抗炎药的贴剂,其中即使不混合L-薄荷醇,利用含有羧基或及盐的抗炎药也能长期稳定地发挥充分的消炎镇痛效果而不带来皮肤刺激等弊端,而且粘付性好,剥离时的疼痛减轻,粘合基剂也稳定。
本发明人为达到上述目的进行锐意研究,结果发现,对含羧基或其盐的抗炎药不并用L-薄荷醇,通过以特定的比例含有特定的成分,使作为药效成分的该抗炎药在1小时后和3小时后的释放率在规定范围内,不引起皮肤刺激,能长时间稳定地发挥充分的消炎镇痛效果,而且粘付基剂的稳定性也优良的含抗炎药的贴剂,进而完成本发明。
也就是说,本发明的含有抗炎药的贴剂中含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体5~40质量%,高分子聚异丁烯1~25质量%,低分子聚异丁烯0.5~24质量%,粘合剂3~50质量%,增塑剂20~70质量%,分散剂0.01~7质量%,和作为药物的有羧基或其盐的抗炎药0.1~8质量%,并且不含有L-薄荷醇。
对上述本发明的含有抗炎药的贴剂,按照美国药典释放试验法记载的旋转筒法按下述条件进行水释放试验时,试验液:蒸馏水液温:32±0.5℃筒下端与容器底内面的距离:12±2mm转数:50rpm
优选试验开始1小时后药物释放性为20~64质量%,并且,3小时后药物释放性为40~93质量%。
另外,作为这种粘合剂,优选松香类树脂,作为增塑剂优选液体石蜡,作为分散剂优选硬脂酸金属盐。
进一步地,本发明的含有抗炎药的贴剂中使用的有羧基或其盐的抗炎药优选自吲哚美辛、酮洛芬(ketoprofen)、氟苯布洛芬(flubiprofen)、双氯酚酸(diclofenac)、对氧洛芬钠(loxoprofen)、酮咯酸(ketorolac)及其盐类中的至少一种。
附图的简单说明
图1是药物释放性试验结果图。
发明的具体实施方式
本发明的含有抗炎药的贴剂,是指含有作为药效成分的有羧基或其盐的抗炎药的贴剂。作为该抗炎药,包括有羧基(羧酸基)的抗炎药(例如吲哚美辛、酮洛芬、氟联苯丙酸、氯苯联苯乙酸、对氧洛芬钠、酮咯酸)及这些羧基的氢原子被医学上允许的盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等无机盐或氨基丁二醇盐等有机盐)取代的抗炎药。其中优选吲哚美辛、酮洛芬、氯联苯丙酸、双氯酚酸钠、双氯酚酸铵、对氧洛芬钠、酮咯酸氨基丁二醇盐。
本发明的贴剂中混合含有羧基或其盐的抗炎药的量为0.1~8质量%,优选0.5~5质量%。按照此混合比例操作,不仅药物的透皮吸收性、药效的持续性、药物的分散性良好,而且在经济上也有优点。另外,抗炎药的混合量不足0.1质量%时,不能得到充分的药效,另一方面,混合量超过8质量%时,就会发现过剩给药引起的皮肤刺激等障碍,从经济方面看不合适。
另外,本发明的含有抗炎药的贴剂不含有相对于上述含有羧基或其盐的抗炎药具有溶解剂等作用的L-薄荷醇。因此,本发明的含有抗炎药的贴剂可充分防止抗炎药的酯化反应,而且不含有作为溶解剂作用的L-薄荷醇,通过以特定的比例含有后述特定的成分,使抗炎药产生充分的消炎镇痛效果而不带来皮肤刺激等弊端,得到长时间稳定的药剂。
进一步,本发明的含有抗炎药的贴剂按照美国药典释放性试验法(USP)记载的旋转筒法按下述条件进行水释放试验时,试验液:蒸馏水液温:32±0.5℃筒下端与容器底内面之间的距离:12±2mm转数:50rpm
优选试验开始1小时后药物释放性为20~70质量%(优选30~65质量%),3小时后药物释放率为40~93质量%(优选60~90质量%)。若药物释放性不足上述范围的下限,就得不到充分的药效,另一方面,若超过上限可能发生由于药物过量给药产生的皮肤刺激等弊端。这样,根据本发明的稳定地维持这种恒常的高的药物释放性的含有抗炎药的贴剂,可以提供一种给药时不引起皮肤刺激的弊端、能长时间稳定地得到优良的治疗效果的医药品。
这种本发明的含有抗炎药的贴剂通过包含基质和药效成分而制得,其中,基质中以特定的比例含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合体、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、粘合剂、增塑剂和分散剂,并且不含有L-薄荷醇,并且以特定的比例含有作为药效成分的有羧基或其盐的抗炎药。以下,对构成本发明的贴剂所用的各种基质成分进行详述。
与本发明相关的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体是指苯乙烯和异戊二烯的嵌段共聚体,其两端含有聚苯乙烯,作为这种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体可举Cariflex TR-1101、TR1107或Cariflex TR1111(商品名,Shell化学(株)制)、JSR5000或JSR5002(商品名,日本合成橡胶(株)制)、Quintac 3530、3421或3570C(商品名,日本Zeon(株)制)、Kraton D-KX401CS或D-1107CU(商品名,Shell化学(株)制)、Solprene 428(商品名,Phillips Petroleum(株)制)等,它们可以1种或2种以上组合使用。
上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体的混合量占贴剂(粘附制剂)全部的5~40质量%,优选8~35质量%,更优选10~30质量%。上述混合量不足5质量%时,基质的凝集力、保型性等就降低。另一方面,上述混合量超过40质量%时,基质的凝集力增加,可能产生粘附力低下、操作性低下等。
本发明的高分子聚异丁烯是指异丁烯的聚合物,优选平均分子量为50000~200000的物质。作为这种高分子聚异丁烯,可举Oppanol 80、100、120、150、200(商品名,BASF(株)制)、VistanexMM L-80、MM L-100、MM L-120、MM L-140(商品名,Exxon化学(株)制)等,它们可以1种或2种以上组合使用。
上述高分子聚异丁烯的混合量占贴剂(粘附制剂)全部的1~25质量%,优选2~18质量%,更优选3.6~12质量%。上述混合量不足1质量%时,长期保存时基质的保型性等容易降低,另外可能带来抗炎药的释放性降低。另一方面,上述混合量超过25质量%时,也有可能带来抗炎药的释放性降低等的问题。
本发明的低分子聚异丁烯是指异丁烯的聚合物,平均分子量优选5000~15000的物质。作为这种低分子聚异丁烯,可举Oppanol10、12、12SF、15、15SF、30SF、50、50SF(商品名,BASF(株)制)、Vistanex LM-MS、LM-MH、LM-H(商品名,Exxon化学(株)制)等,它们可以1种或2种以上组合使用。
上述低分子聚异丁烯的混合量占贴剂(粘附制剂)全部的0.5~24质量%,优选1~20质量%,更优选2~15质量%。上述混合量不足0.5质量%时,粘合性低下,贴附时易发生剥离,另外可能降低抗炎药的释放性。另一方面,上述混合量超过24质量%时,粘合性增加过大,可能引起龟裂、剥离时疼痛的发生。
作为本发明的粘合剂,优选松香或松香衍生物为基质的松香类树脂,适合使用的有松香酯,氢化松香酯、马来酸改性松香酯等。作为这种粘合剂(松香类树脂),可举Hariester-L、S或P(商品名,播磨化学(株)制),Super Ester A-75或S-100,Pinecrystal KE-100或KE-311,Estergum A、AA-G、H或HP(商品名,荒川化学(株)制),Hercolyn D,Foral 85、100或105(商品名,Rika-Hercules(株)制)等,它们可以1种或2种以上组合使用。
上述粘合剂的混合量占贴剂(粘附制剂)全部的3~50质量%,优选4~40质量%,更优选5~30质量%。另外,上述混合量不足3质量%时,产生粘合性降低以及抗炎药结晶化,且贴附时容易发生剥离,还可能带来抗炎药释放性降低。另外,上述混合量超过50质量%,粘合性和在基质中抗炎药的溶解性会有增加的趋势,可能带来龟裂、剥离时疼痛以及药物释放性降低。
本发明的增塑剂是指与其他基质成分的相溶性好、赋予基质柔软性的物质。适用的有扁桃油、橄榄油、山茶油、杏仁油、花生油、液体石蜡等。这些增塑剂可以1种或2种以上混合使用,其中特别优选液体石蜡。
上述增塑剂的混合量占贴剂(粘附制剂)全体的20~70质量%,优选25~65质量%,更优选30~60质量%。另外,上述混合量不足20质量%时,缺乏增塑性,易产生粘合性降低、生产性降低,另一方面,上述混合量若超过70质量%,粘附制剂过于柔软,基质可能发生凝集而被破坏。
对本发明的含有抗炎药的贴剂,在含有上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、粘合剂和增塑剂的基质中进一步含有以特定比例混合的分散剂。本发明的分散剂是指提高制剂中的诸成分,特别是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体、高分子聚异丁烯和低分子聚异丁烯的分散性的物质,适合使用的有合成硅酸铝、含水硅酸铝、氢氧化铝、硅酸镁、氧化锌、氧化钛、硬脂酸金属盐等脂肪酸金属盐。作为这种分散剂,可以1种或2种组合使用,其中优选硬脂酸金属盐(例如硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸镁),特别优选硬脂酸锌。
上述分散剂的混合量占贴剂(粘附制剂)全部的0.01~7质量%,优选0.05~6质量%,更优选0.1~5质量%。另外,上述混合量不足0.01质量%时,高分子聚异丁烯的分散性、抗炎药在基质中的扩散性不好,抗炎药的释放性就降低。另一方面,上述混合量超过7质量%时,分散剂本身就会渗出,粘附性降低,贴附时易发生剥离。
本发明的贴剂的上述基剂中作为药效成分的有羧基或其盐的抗炎药的含量如前所述为0.1~8质量%。
含有上述组成的本发明的贴剂中因为含有上述各成分,特别是高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯和分散剂,所以制剂中的诸成分(特别是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体以及聚异丁烯)不凝集,而是均一地分散,也能充分保证抗炎药的均一分散性。由此,本发明的贴剂不含有作为抗炎药的溶解剂的L-薄荷醇,也能稳定地维持恒常的高的药物释放性,能长时间稳定地发挥抗炎药的充分的消炎镇痛效果,而不带来皮肤刺激等弊端,而且也能实现制剂的优良的粘附性、减轻剥离时的疼痛以及粘附基质的优良的稳定性。
本发明的贴剂除上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、粘合剂、增塑剂、分散剂和抗炎药以外,必要时也可含有抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂、吸收促进剂等其他的添加成分。这样的其他添加成分的混合量没有特别的限制,优选占贴剂(粘附制剂)全部的0.01~7质量%,更优选0.1~5质量%。
作为这种抗氧化剂,优选维生素E及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等。作为填充剂优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。进一步,作为交联剂优选热固化性树脂(氨基树脂、酚树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等)、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物之类的有机类交联剂、金属或金属化合物之类的无机类交联剂。
另外,作为防腐剂,优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。进一步,作为紫外线吸收剂,优选对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物,氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、吡啶衍生物、二噁烷衍生物等。另外,作为吸收促进剂可举d-萜二烯等的萜烯油、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、癸二酸二乙酯等的脂肪酸酯、氮酮(azone)、1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环戊-2-酮等氮杂环烷烃类、亚油酸类、月桂酸、十四烷酸等高级脂肪酸等。
使用上述各成分调制的本发明的贴剂(贴剂层)的厚度(不包括后述的支持体和剥离覆盖物的厚度)优选50~300μm,更优选80~200μm。另外,上述厚度若不足50μm时,粘附性和附着性的持续有降低的趋势,另一方面,上述厚度若超过300μm,凝集力、保型性有降低的倾向。
这样的本发明的贴剂通过使用后述的富有伸缩性的支持体,可达到纵横自由伸缩、高水平的贴附感。也就是说,按照上述本发明的含有抗炎药的贴剂,可以采用有伸缩性的支持体,实现在肘、膝等弯曲部位也能十分随意贴附且长时间不剥离地贴附的附着性。
作为本发明的贴剂的支持体,希望使用不影响药物从本发明的贴剂中释放的伸缩性或非伸缩性的物体。作为本发明中可使用的支持体可举聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等合成树脂膜,片材,片状多孔体,片状发泡体;织造织物或非织造织物;纸;织造织物;非织造织物;它们的层叠体等。
这些贴剂支持体中,优选有伸缩性的支持体,在样品宽50mm,样品长200mm和200mm/min伸长速度的测定条件下,30%伸张时荷重(按照JIS L 1096中的规定)优选纵方向(长边方向)为100~800g,横方向(短边方向)为500~2500g,更优选纵方向为100~500g,横方向500~2000g。另外,在样品宽50mm,样品长200mm和200mm/min伸长速度的测定条件下的50%伸张时的回复率(按照JIS L 1096的规定)优选纵方向为75%~95%,横方向65~85%,更优选纵方向80~95%,横方向70~85%。另外,这些支持体的30%伸张时的荷重不足上述下限时,贴附时支持体的“腰”就会消失,贴附有变难的趋势。另一方面,30%伸张时的荷重超过上述上限时,长时间贴附在弯曲部位就会变得困难。另外,这些支持体的50%伸张时回复率不足上述下限时,在弯曲部位的随动性上不好,会有得不到良好的附着性的倾向。另外,50%伸张时回复率超过上述上限时,贴附时处理就会变得困难。
如前述的本发明的贴剂通过使用富有伸缩性的支持体,能在肘、膝等动作幅度大的弯曲部位等长时间牢固地贴附。另外,本发明的前述支持体的目付(单位面积的质量)优选100±30g/m2。
接下来,对本发明的含有抗炎药的贴剂的制造方法的一个合适例子进行说明。
首先,以规定的比例混合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、粘合剂、增塑剂和分散剂(含有其他添加成分时,也混合这些成分(但抗氧化剂、吸收促进剂除外)),制成混合物,在氮气等惰性气氛下加热搅拌成溶解物。搅拌时温度优选110~200℃,搅拌时间优选30~120分钟。接着,将药效成分抗炎药(包括抗氧化剂、吸收促进剂成分)添加入前述溶解物中,优选110~200℃、优选搅拌5~30分钟得均一溶解物。另外,也可以将上述诸成分各自以规定的比例添加入己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂中,搅拌形成均一的溶解物。
接下来,按照通常的方法将该溶解物直接延展到支持体上后,用剥离覆盖物覆盖后,切断成所希望的形状,或者也可以一次将该溶解物延展到剥离覆盖物上后,与支持体接触,使溶解物压在支持体上转写后,切断成希望的形状。另外,在用有机溶剂得到均一的溶解物的情况下,优选将溶解物延展到支持体上后,用干燥机干燥挥发除去有机溶剂,之后再用剥离覆盖物覆盖,或者延展到剥离覆盖物上后,用干燥机干燥挥发除去有机溶剂,之后再压附转写支持体。作为这种剥离覆盖物,可举进行了剥离处理(易剥离的处理)的剥离纸、透明纸、或聚乙烯、聚丙烯、聚酯等合成树脂膜等。
另外,前述制造方法中各基质成分、药效成分、其它的添加成分的混合顺序只说明其一例,本发明的贴剂的制造方法并不限于此种混合顺序的方法。
(实施例)
以下,对本发明的含有抗炎药的贴剂,通过实施例和比较例作更具体的说明,但本发明的含有抗炎药的贴剂并不限于下述实施例所述的内容。另外,实施例和比较例中,“份”不作特别说明时,表示“质量份”。实施例1苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段嵌聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 51.90份硬脂酸锌 0.10份酮洛芬 2.00份
用上述处方按照前述的制造方法制作贴剂。也就是说,混合上述处方中除抗炎药的诸成分,制成混合物,在氮气氛围下加热搅拌成溶解物。接着,在前述溶解物中添加药效成分抗炎药,加热搅拌得到均一的溶解物。接下来,将该溶解物延展于支持体(由聚丙烯形成的无纺布)上,使得到的贴剂层的厚度为150μm,之后,用剥离被覆物(聚酯膜)被覆,冷却后裁断成所希望的形状,得到含有抗炎药的贴剂。使用的支持体在前述的30%伸张时的荷重在纵方向为250g、横方向为1200g,50%伸张时的回复率纵方向为90%、横方向为75%。实施例2苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 50.00份硬脂酸锌 2.00份酮洛芬 2.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例3苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 51.95份硬脂酸锌 0.05份酮洛芬 2.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例4苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 46.00份硬脂酸锌 6.00份酮洛芬 2.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例5苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 3.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 53.90份硬脂酸锌 0.10份酮洛芬 2.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例6苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 25.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 30.00份硬脂酸锌 2.00份双氯酚酸钠 2.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例7苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 10.00份(Cariflex TR-1101)高分子聚异丁烯 3.60份(Oppanol 80)低分子聚异丁烯 20.00份(Vistanex LM-MS)松香类树脂 15.80份(Pinecrystal KE-100)液体石蜡 50.00份硬脂酸锌 0.10份吲哚美辛 0.50份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例8苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 20.00份(Oppanol-120)低分子聚异丁烯 17.00份(Oppanol-15)松香类树脂 5.00份(Estergum A)液体石蜡 30.00份硬脂酸锌 5.00份酮洛芬 3.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例9苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30.00份(JSR 5000)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-80)低分子聚异丁烯 1.00份(Vistanex LM-MH)松香类树脂 30.00份(Foral 85)液体石蜡 33.40份硅酸铝 0.10份吲哚美辛 0.50份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。实施例10苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 10.00份(JSR5002)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-100)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-MS)松香类树脂 9.90份(Foral 100)液体石蜡 65.00份氢氧化铝 0.10份氟苯布洛芬 5.00份
除上述处方外,其他与实施例1同样制作贴剂。比较例1苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)低分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex LM-H)松香类树脂 16.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 48.00份硬脂酸锌 2.00份酮洛芬 2.00份L-薄荷醇 2.00份
制上述处方,除将L-薄荷醇同抗炎药一起加入前述溶解物中之外,其他同实施例1制作贴剂。比较例2苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.00份(Cariflex TR-1111)松香类树脂 5.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 68.00份酮洛芬 0.50份L-薄荷醇 1.50份
制上述处方,除将L-薄荷醇同抗炎药一起加入前述溶解物中之外,其他同实施例1制作贴剂。比较例3苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)松香类树脂 40.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 23.00份酮洛芬 5.00份L-薄荷醇 10.00份丁羟基甲苯 2.00份
制上述处方,除将L-薄荷醇与丁羟基甲苯同抗炎药一起加入前述溶解物中之外,其他同实施例1制作贴剂。比较例4苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 24.00份(Cariflex TR-1111)松香类树脂 5.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 68.00份硬脂酸锌 1.00份酮洛芬 0.50份L-薄荷醇 1.50份
制上述处方,除将L-薄荷醇同抗炎药一起加入前述溶解物中之外,其他同实施例1制作贴剂。比较例5苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.00份(Cariflex TR-1111)高分子聚异丁烯 5.00份(Vistanex MM L-120)松香类树脂 37.00份(Pinecrystal KE-311)液体石蜡 23.00份酮洛芬 5.00份硬脂酸锌 5.00份L-薄荷醇 10.00份
制上述处方,除将L-薄荷醇同抗炎药一起加入前述溶解物中之外,其他同实施例1制作贴剂。试验例1(药物释放性试验)
将实施例1~4得到的贴剂按照美国药典释放性试验法(USP)记载的旋转筒法用下述条件测定药物的释放性。试验液:蒸馏水液温:32±0.5℃筒下端与容器底内面之间的距离:12±2mm转数:50rpm
得到的结果如表1和图1所示。图1中横轴表示从试验开始的时间,纵轴表示抗炎药的释放率。
从表1和图1可清楚地得知,实施例1~4得到的本发明的贴剂在1小时后的药物释放率为20~64质量%,3小时后的药物释放率为40~93质量%,确认能稳定维持恒常的高的药物释放性。其中,特别是实施例1和2得到的本发明的贴剂1小时后药物释放率约30~50质量%,3小时后的药物释放率约60~80质量%,考虑到皮肤刺激性、透皮吸收性和持续性等情况,确认为优良的贴剂。
表1
试验例2(人皮肤贴附试验)
药物释放率(质量%) | ||
1小时后 | 3小时后 | |
实施例1 | 35.4 | 66.4 |
实施例2 | 40.1 | 72.7 |
实施例3 | 20.5 | 40.7 |
实施例4 | 63.2 | 93.0 |
将实施例1、2、3和4得到的贴剂冲裁成5cm的四方形,贴附在10名健康成人的前腕内侧,12小时后进行附着性和剥离时的疼痛评价。表2示出10名试验者的评价结果。
从表2的结果可知,本发明的贴剂在附着性和剥离时疼痛方面优良,硬脂酸锌混合量在0.1质量%~5质量%范围时能保持优异的附着性,同时减轻剥离时的疼痛。
表2
试验例3(人皮肤粘附力测定试验)
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | ||
贴附12小时后的附着性[人数] | 无剥离部分 | 1 | 0 | 0 | 0 |
仅一端部分剥离 | 9 | 9 | 10 | 0 | |
剥离部分不足全部的1/2 | 0 | 0 | 3 | ||
剥离部分占全部1/2以上 | 0 | 0 | 0 | 6 | |
脱落 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
贴附12小时后的剥离时的疼痛[人数] | 几乎无疼痛感 | 10 | 9 | 0 | 10 |
轻微疼痛感 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
疼痛感 | 0 | 0 | 3 | 0 | |
强烈疼痛感 | 0 | 0 | 7 | 0 |
将实施例1、2、3、4得到的贴剂剪成2cm×2cm的小片,贴附于10名健康成人的前腕皮肤上。贴附12小时后将贴剂的边缘部分用与数字测力计连接的夹子夹住,以一定的速度向上拉数字测力计,使贴附剂相对人的皮肤保持90度而不剥离,维持一定的时间后测定剥离时的力。表3表示10名成人评价结果的平均值。另外,作为数值的判断基准优选100~200g的粘附力,不足时,没有足够的粘附力,贴附时就发生剥离,超过此范围时,粘附力过强,剥离时就会产生疼痛。
从表3所示的结果可知,本发明的贴剂的粘附力优良,当硬脂酸锌的混合量在0.1质量%~5质量%的范围时,有特别合适的粘附力。
表3
试验例4(热稳定性试验)
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
贴附12小时后的粘附力[g] | 160 | 168 | 251 | 70 |
将实施例1、2、6和比较例2、3、4、5得到的贴剂冲裁成直径为3cm的圆形,用铝塑聚乙烯复合膜密封入包装材料中,于40℃保存4周后,用prove tack试验法(使用装置:PROVE TACK TESTER)测定各贴剂的粘附力。重复测定3次,得到的结果的平均值如表4所示。另外,在进行prove tack试验时观察粘附部分是否渗出,得到的结果如表4所示。
从表4所示的结果可知,本发明的贴剂的粘附基质对热有优良的稳定性,当高分子聚异丁烯混合量在3.6质量%~12质量%的范围时,能特别充分地防止加热影响引起的粘附基质的增塑化和渗出。
表4
试验例5(药物稳定性试验)
保存后prove tack测定值[g] | 保存后粘附部分的状态 | |
实施例1 | 70 | 无渗出 |
实施例2 | 74 | 无渗出 |
实施例6 | 79 | 无渗出 |
比较例2 | 32 | 有渗出 |
比较例3 | 42 | 无渗出 |
比较例4 | 29 | 有渗出 |
比较例5 | 39 | 无渗出 |
将实施例1~10和比较例1~5得到的贴剂于40℃保存6个月后进行药物稳定性试验。即,用液相色谱法测定保存后贴剂(粘附制剂)中的残存药量和酯化药量。重复测定3次,得到的结果的平均值如表5所示。
从表5可知,没有混合L-薄荷醇的本发明贴剂在保存后仍残存几乎100%的抗炎药,相对于此,含有L-薄荷醇的比较例1~5得到的贴剂在保存后约有5~15%的抗炎药发生酯化。
表5
试验例6(豚鼠皮肤刺激性试验)
残存药量[质量%] | 酯化物含量[换算值,质量%] | |
实施例1 | 99.81 | 0 |
实施例2 | 99.63 | 0 |
实施例3 | 99.92 | 0 |
实施例4 | 99.89 | 0 |
实施例5 | 99.91 | 0 |
实施例6 | 99.99 | 0 |
实施例7 | 99.92 | 0 |
实施例8 | 99.93 | 0 |
实施例9 | 99.83 | 0 |
实施例10 | 99.90 | 0 |
比较例1 | 84.92 | 15.08 |
比较例2 | 90.12 | 9.86 |
比较例3 | 85.65 | 14.32 |
比较例4 | 94.32 | 5.68 |
比较例5 | 84.92 | 15.08 |
将实施例1、2和比较例1、3得到的贴剂裁断为2cm×2cm的小片,贴附在预先刮毛的豚鼠的颈部背侧皮肤上24小时,肉眼观察剥离1小时后的皮肤的状态。按以下的基准评价,得到的结果如表6所示。另外,豚鼠的例数1组中有10只。另外,阳性率按照以下的算式计算出。
阳性率=(分数×只数)/(最大分数×合计只数)[评价基准]
红斑和痂皮形成
分数
无变化 0
极轻度红斑 1
轻度红斑 2
中等至强度红斑 3
深红色强度的红斑和轻度痂皮形成 4
从表6所示的结果可知,本发明的贴剂能充分防止引起皮肤刺激的弊端的发生,相对于此,比较例1、3得到的贴剂却不能充分防止引起皮肤刺激的弊端的发生。
表6
皮肤的状态(形成红斑和痂皮的每个分数的只数) | 合计(只) | 阳性率(%) | |||||
0 | 1 | 2 | 3 | 4 | |||
实施例1 | 9 | 1 | 0 | 0 | 0 | 10 | 2.5 |
实施例2 | 9 | 1 | 0 | 0 | 0 | 10 | 2.5 |
比较例1 | 1 | 6 | 3 | 0 | 0 | 10 | 30.0 |
比较例3 | 0 | 5 | 3 | 2 | 0 | 10 | 42.5 |
如以上说明,根据本发明的不混合L-薄荷醇的含有羧基或其盐的抗炎药贴剂能长时间稳定地发挥抗炎药的充分的消炎镇痛效果,不带来皮肤刺激等弊端,而且粘附性优良,减轻剥离时的疼痛,粘附基质的稳定性也优良。因此,按照本发明,可以提供以消炎镇痛为目的的医药品(外用贴剂)的有用的含有抗炎药的贴剂。
Claims (11)
1.一种含有抗炎药的贴剂,其中含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5~40质量%、高分子聚异丁烯1~25质量%、低分子聚异丁烯0.5~24质量%、粘合剂3~50质量%、增塑剂20~70质量%、分散剂0.01~7质量%和作为药物的含有羧基或其盐的抗炎药0.1~8质量%,并且不含有L-薄荷醇。
2.权利要求1所述的贴剂,其中的前述含有羧基或其盐的抗炎药选自吲哚美辛、酮洛芬、氟苯布洛芬、双氯酚酸钠、对氧洛芬、酮咯酸及其盐类的至少一种,该抗炎药的混合量为0.5~5质量%。
3.权利要求1所述的贴剂,其中按照美国药典释放试验法所述的旋转筒法进行水释放试验,在测定条件为
试验液:蒸馏水
液温:32±0.5℃
筒下端与容器底内面间的距离:12±2mm
转数:50rpm时,试验开始1小时后药物释放率为20~64质量%,并且3小时后的药物释放率为40~93质量%。
4.权利要求3所述的贴剂,其中,试验开始1小时后前述药物释放率为30~65质量%,并且,3小时后的药物释放率为60~90质量%。
5.权利要求1所述的贴剂,其中前述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的混合量为10~30质量%。
6.权利要求1所述的贴剂,其中高分子聚异丁烯的平均分子量为50000~200000,该高分子聚异丁烯的混合量为3.6~12质量%。
7.权利要求1所述的贴剂,其中低分子聚异丁烯的平均分子量为5000~15000,该低分子聚异丁烯的混合量为2~15质量%。
8.权利要求1所述的贴剂,其中前述粘合剂是松香类树脂,该粘合剂的混合量为5~30质量%。
9.权利要求1所述的贴剂,其中前述增塑剂是液体石蜡,该增塑剂的混合量为30~60质量%。
10.权利要求1所述的贴剂,其中前述分散剂是硬脂酸金属盐,该分散剂的混合量为0.1~5质量%。
11.权利要求1所述的贴剂,其还具有支持体,该支持体在样品宽50mm、样品长200mm和伸长速度200mm/min的测定条件下,按照JIS L 1096规定的30%伸长时的荷重在纵向为100~800g,在横向为500~2500g,在样品宽50mm、样品长200mm和伸长速度200mm/min的测定条件下,按JIS L 1096规定的50%伸长时的回复率在纵向为75~95%,在横向为65~85%。
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