KR0186037B1 - 바이오접착제 조성물 및 패치 - Google Patents

바이오접착제 조성물 및 패치 Download PDF

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KR0186037B1
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에이. 쉐러 로버트
엠. 마레키 넬다
케이. 발크하우스 조안
첸 옌-레인
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더블유. 죠오지 메레디스
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Abstract

본 발명은 점막 표면에 적합하게 접착하고 서방성으로 약물을 전달할 수 있는 바이오접착제 조성물 및 상기 바이오접착제 조성물을 포함하는 패치를 개시한다. 상기 바이오접착제 조성물의 사용방법 및 제조방법이 또한 개시되어있다.

Description

[발명의 명칭]
바이오접착제 조성물 및 패치
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 점막 접착제에 관한 것이다. 또다른 태양으로 본 발명은 구강 점막에 접착하는 조성물에 관한 것이다.
더욱 또다른 태양으로 본 발명은 점막을 통과하여 약물을 전달하는 방법에 관한 것이다.
[관련 분야의 설명]
협측 정제 및 유사한 장치가 공지되어 있으며 예를들면 미합중국 특허 제4,740,365호 및 제4,764,378호에 개시되어 있다. 상기 장치는 점막 표면에 접착하여 시간이 지남에 따라 용해되거나 그렇지 않으면 붕해되고, 따라서 약물을 환자의 입속으로 지속적인 방식으로 전달한다. 구강 점막을 통해 약물을 전달하면 간을 처음으로 통과함에 따른 불활성화, 위액-소장액에 의한 불활성화 및 기타 형태의 경구 약물 섭취의 불활성화 특성을 피할수 있음이 또한 공지되어 있다. 약물을 함유하고 점막 표면에 접착하는 서방성 접착붕대, 패치 등은 당해분야에 공지되어 있다. 폴리아크릴산 및 폴리이소부틸렌이 상기와 같은 접착제의 성분으로서 개시되어 있다. 예를들면, 미합중국 특허 제3,339,546호(Chen)에는 구강의 습성표면에 접착하고 천연 또는 합성 검과 같은 물질에 혼입되어 있는 약제 및 하이드로콜로이드를 포함한다고 하는 붕대가 개시되어 있다. 개시된 하이드로콜로이드 중에는 카복시폴리메틸렌(즉, 폴리아크릴산)이 있으며, 개시된 검과 같은 물질중에는 폴리이소부틸렌이 있다.
미합중국 특허 제4,615,697호(Robinson)에는 바이오 접착제 및 처리제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 바이오 접착제는 수-팽창성이지만 수-불용성이며, 섬유상이고, 가교결합되어 있으며, (a) 약 80% 이상이 하나 이상의 카복시 작용기를 함유하는 다수의 반복 단위 및 (b) 폴리알케닐 폴리에테르가 실질적으로 없는 약 0.05 내지 약 1.5%의 가교결합제를 함유하는 카복시-작용성 중합체이다. 특별히 제외되는 유형의 가교결합제는 CARBOPOLTM934 수지(B. F. Goodrich, Specialty Chemicals and Polymers Division, Cleveland, OH로부터 상업적으로 입수할 수 있음)에 사용되는 유형이라고 한다. CARBOPOLTM934 수지는 수용성이며 따라서 로빈슨(Robinson) 조성물에서 바이오접착제로서 바람직하지 못하다고 한다.
미합중국 특허 제4,253,460호(Chen et al.)는 하이드로콜로이드 검, 감압성 접착제 및 점착력 증강제의 혼합물로 이루어진 접착제 조성물을 개시한다. 감압성 접착제 성분은 약 36,000 내지 약 53,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 3 내지 5 부 및 약 1,150,000 내지 약 1,600,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌과 같은 탄성중합체 1 부의 혼합물일 수 있다.
미합중국 특허 제4,740,365호 (Yukimatsu et al.)에는 활성성분, 및 폴리아크릴산 및 약학적으로 허용가능한 그의 염들로부터 선택된 하나이상의 중합체를 포함하는 제1성분과 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산 및 알긴산의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2성분의 2개의 중합체 성분의 혼합물을 포함하는 서방성 제제가 개시되어있다. 제1성분으로 언급한 중합체 부류의 적합한 구성원들인 중합체들 중에는 CARBOPOLTM수지가 있다.
미합중국 특허 제4,772,470호(Inoue, et al.)에는 상용성 상태로 폴리아크릴산과 비닐 아세테이트 중합체의 혼합물을 포함하는 구강용 붕대가 개시되어있다. 상기 붕대는 구강 점막 또는 치아에 적용시 오랜 지속기간을 갖는 강력한 접착성을 나타낸다고 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기를 포함하는 바이오접착제 조성물을 제공한다:
1) 약 100㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖고 중합체성 수지의 총중량을 기준으로 적어도 약 55중량%의 카복실산 잔기를 포함하는 입상 중합체성 수지;
2) 상기 수지 100 중량부를 기준으로 약 20 중량부 내지 약 250 중량부의 소수성 탄성중합체 성분;
3) 바람직한 치료결과를 제공하는 유효량의 약물,
여기에서 상기 수지 및 약물이 실질적으로 상기 탄성중합체 성분전체에 분산되어 있고, 상기 중합체성 수지의 중량을 기준으로 약 10중량% 미만의 물을 함유하고, 건조 피부에는 거의 순간 접착성을 나타내지 않으며 점막 표면에 접착한다.
본 발명의 바이오접착제 조성물은 인간의 구강 점막에 대해 우수한 접착성을 나타낸다. 특정 실시태양으로, 본 발명은 하기에 상세하게 개시한 시험 방법에 따라 시험될 때 약 6시간 이상 동안 인간의 구강 점막에 대해 지속적인 접착성을 나타내는 상기 개시한 바와 같은 바이오접착제 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약물은 예를들면 국소 또는 전신 치료를 위해 점막표면에 연장된 기간동안 지속적인 방식으로 방출된다.
바람직한 실시태양으로, 전신치료가 바람직한 경우에, 바이오접착제 조성물은 상기에 적용되는 가요성 필름과 같은 배면을 갖는다.
추가로, 더욱 또다른 바람직한 실시태양으로, 수지는 상기 수지의 총중량을 기준으로 약 0.75중량% 내지 약 2중량%의 폴리알케닐 폴리에테르와 공유적으로 가교결합한다. 바람직한 수지는 또한 1,2 또는 3가 금속의 염기 또는 폴리아민으로 부분적으로(예를 들면 약 30% 이하) 중화될 수 있다.
본 발명은 또한 치료방법을 제공한다. 상기방법중 하나는 (a) 본 발명의 조성물을 포유동물의 점막표면에 접착시키고, (b) 상기 조성물을 약물의 치료학적으로 유효한 혈중농도를 달성하고/ 하거나 유지하도록 상기 약물을 방출시키기에 충분한 시간동안 접착된채로 두는 단계를 포함하는, 포유동물에서 약물의 치료학적으로 유효한 혈중농도를 달성하고/하거나 유지시키는 방법이다.
또다른 방법은 (a) 본 발명의 조성물을 포유동물의 점막표면에 접착시키고, (b) 상기 점막 표면 또는 상기 점막 표면의 부근에 약물을 방출시키기에 충분한 시간동안 상기 조성물을 접착된채로 두어 바람직한 치료효과를 제공하는 단계들을 포함하는, 상기 점막 표면 또는 상기 점막 표면의 부근에 약물을 전달하여 그곳에 치료효과를 제공하는 방법이다.
본 발명의 조성물은 약물을 전신적으로 (예를들면, 구강 또는 질 점막 또는 다른 점막표면을 통해) 또는 국소적으로 (예를 들면, 구강 또는 질강에) 투여하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 염기성, 산성 및 중성의 약물 및 그들의 염의 지속적인 전달을 나타내고 전달속도를 원하는대로 맞출수 있다. 구강 점막을 통해 약물을 전달하는 경우에, 본 발명의 조성물은 또한 위장관에 대한 약물의 손실을 최소화시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 사용자가 편안하게 복용할 수 있도록 연하고 편안하게 되어있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 조성물의 중합체성 수지 성분은 상기 수지의 총중량을 기준으로 약 55중량% 이상의 카복실산 잔기를 포함한다. 적합한 카복실산-함유 단량체로는 아크릴산, 말레산, 이타콘산, 시트라콘산, 메타크릴산 및 그들의 결합물등이 있다. 아크릴산이 바람직하다. 상기 중합체성 수지는 또한 카복실산-함유 단량체, 예를들면 메틸 비닐 에테르, 저급 알킬(메트)아크릴레이트 등과 중합할 수 있는 소량(예를들면, 중합체중의 모든 단량체들의 총중량을 기준으로 약 20중량% 미만)의 공단량체들을 포함 할수 있다.
약 400,000 내지 약 5,000,000 의 분자량을 갖는 선형 폴리아크릴산 수지가 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 가교결합된 수지가 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 수지는 상기 수지의 총중량을 기준으로 약 0.75중량% 내지 약 2중량%의 폴리알케닐 폴리에테르, 예를들면 슈크로즈의 알릴 에테르 또는 펜타에리쓰리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 약 750,000 내지 약 4,000,000 바람직하게는 약 2,000,000 내지 약 4,000,000, 보다 바람직하게는 약 3,000,000 의 분자량을 갖는 폴리아크릴산을 포함하는 수지이다. 상기 유형의 특히 바람직한 수지로는 상표명 CARBOPOLTM수지(예를들면, B. F. Goodrich Co., Specialty Polymers and Chemical Division, Cleveland, OH 의 CARBOPOLTM수지 910, 934, 934P, 941, 951 및 1342)로 시판되는 수지가 있다. CARBOPOLTM934P 수지는 일반적으로 약학적 용도에 허용가능한 것으로 인지되므로 가장 바람직하다.
또다른 적합한 수지는 폴리카르보필 (A. H. Robins Co., Richmond, Virginia 로부터 시판되는 물질)로, USP XX 에는 디비닐글리콜과 가교결합된 폴리아크릴산으로서 개시되어있다.
상기 개시된 바와같은 폴리아크릴산 수지 또는 가교 결합된 수지는 알칼리 금 속의 염기에 의해서, 또는 2가 또는 3가 금속(예:Zn2+, Ca+2, Mg+2또는 Al+3)의 염기에 의해서 부분적으로 중화시킬 수 있다. EudragitTME (디메틸아미노에틸 메타크릴 레이트와 중성 메타크릴레이트의 공중합체, Rohm Pharma, Weiterstadt, Germany로부터 입수할 수 있다)와 같은 염기성 폴리아민이 또한 수지를 중화시키는데 적합하다. 이러한 수지에서, 수지중의 약 30%이하의 카복실산 잔기는 염기에 의해 중화시킬 수 있다. 바람직한 염기로는 Al(OH)3및 Ca(OH)2가 있다.
수지의 입자 크기는 점막 표면에 대한 본 발명의 조성물의 접착성, 붕해속도 및 조성물이 약물을 방출하는 속도에 영향을 미친다. 적합한 입자 크기는 우수한 접착성을 제공하는데 유효한, 수지의 충분하지만, 상기 조성물이 점막 표면, 예를들면, 구강에 놓일 때 신속하게 붕해되도록 너무 크기않은 표면적을 갖는 조성물을 제공한다. 평균 입자 크기는 약 100㎛ 이하일 수 있다. 상기 수지는 바람직하게는 약 1μ 내지 약 80㎛, 보다 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 30㎛, 가장 바람직하게는 약 2㎛ 내지 약 10㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 바이오접착제 조성물에서 수분의 농도를 낮게 유지시키는 것이 바람직하다. 바이오접착제 조성물은 수지의 총중량을 기준으로, 약 10중량% 미만, 바람직하게는 약 6중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 4중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 2중량% 미만의 수 함량을 갖는다. 상기 조성물이 필수적으로 낮은 수 함량을 갖도록 하기 위해서, 수지를 상기 조성물에 혼입시키기전에, 바람직한 수준으로 건조시키고, 주위의 수분으로부터 보호하는 것이 바람직하다. 일단 수지가 본 발명의 조성물에 혼입되면, 일반적으로 흡습성인 상기 수지는 소수성 탄성중합체 성분에 의해 주위의 수분으로부터 보호되므로 주위의 수분은 일반적으로 더 이상 관련되지 않는다. 조성물을 그의 접착 성질에 불리하게 영향을 미치지 않으면서 주위 습도에서 적어도 수개월간 저장할 수 있다.
상기 개시한 바와같은 중합체성 수지 자체는 일반적으로 불충분한 구조적 완전성을 갖는다. 상기와 같은 산성 수지는 또한 점막 조직을 자극시킬 수 있다. 또한, 수지는 단독으로 약물의 조절된 수화 및 지속된 방출 수단을 제공하지 못한다. 이러한 결함을 개선시키기 위해서, 수지를 실질적으로 소수성 탄성중합체 성분전체에 분산시킨다.
중합체성 수지와 소수성 탄성중합체 성분의 상대적인 양은 본 발명의 조성물의 접착 지속성 및 약물 방출 성질 모두에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물은 상기 수지 100 중량부를 기준으로 약 20 중량부 내지 약 250 중량부, 바람직하게는 약 20 중량부 내지 약 150 중량부, 및 가장 바람직하게는 25 중량부 내지 약 75 중량부의 소수성 탄성중합체 성분을 포함한다.
적합한 탄성중합체 성분은 사용자가 큰 불편없이 최종 조성물을 복용할 수 있도록 연질인 것이 바람직하다. 또한, 상기 성분은 본 발명의 조성물이 실온에서 저장될 때 과도한 냉각류를 나타내지 않도록 되어있다. 소수성 탄성중합체 성분은 바람직하게는 약 40 dyne/cm 미만의 표면 에너지를 가지며 보다 바람직하게는 약 30 dyne/cm 미만의 표면 에너지를 갖는다.
탄성중합체 성분으로 사용하기에 적합한 물질들의 예는 다음과 같다: 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 및 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체와 같은 탄화수소, 예를들면 KratonTM고무로서 쉘 커미칼 캄파니(Shell Chemical Co.)로부터 입수할 수 있는 것, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 부틸 고무(이소부틸렌과 이소프렌의 공중합체) 및 이소프렌 고무, 예를들면, 폴리이소프렌(Goodyear, Akron, OH 로 부터의 NATSYNTM및 Arakawa Chemical Co., Chicago, IL 로 부터의 LIR-50 폴리이소프렌으로서 입수할 수 있는 것); 작용성 폴리이소프렌과 같은 작용화된 폴리올레핀, 예를들면, 카복시-작용성 폴리이소프렌 (LIR-410 폴리이소프렌으로서 또한 Arakawa로부터 입수할 수 있는 것) 및 하이드록시-작용성 폴리이소프렌 (LIR-506 폴리이소프렌으로서, Arakawa로부터 입수할 수 있는 것); 및 2개 이상의 상기 화합물들의 혼합물 및 블렌드.
탄성중합체 성분으로 사용하기에 적합한 물질의 또다른 부류는 아크릴레이트 탄성중합체를 포함한다. 적합한 아크릴레이트 탄성중합체로는 중합체중의 모든 단량체들의 총중량을 기준으로 약 60중량% 이상의 4 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 알킬알콜의 소수성 단량체 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르를 포함하는 중합체 및 공중합체가 있다. 상기와 같은 탄성중합체의 몇몇이 미합중국 특허 제4,751,087호(Wick)에 개시되어있으며 그 내용은 본 발명에 참고로 인용되어있다. 하기와 같은 A 및 B 단량체를 함유하는 아크릴레이트 공중합체가 특히 적합하다: 단량체 A 는 4 내지 10, 바람직하게는 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 알콜의 소수성 단량체 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르이다. 적합한 A 단량체의 예로는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 이소옥틸, 2-에틸옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트가 있다. 가장 바람직한 A 단량체는 이소옥틸 아크릴레이트이다. 단량체 B는 아크릴산; 메타크릴산; 알킬 그룹내에 1 내지 3 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트; 아크릴아미드; ;메타크릴아미드; 및 저급알킬 (즉, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹)-치환된 아크릴아미드 예를들면 3급-부틸 아크릴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강화 단량체이다. 가장 바람직한 B 단량체는 아크릴아미드이다. 상기와 같은 탄성중합체에서, A 단량체는 공중합체중의 단량체들의 총중량을 기준으로 약 80중량% 내지 약 98중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며 B 단량체는 약 2중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 아크릴레이트 공중합체가 본질적으로 감압성 접착제인 반면, 이들을 본 발명의 조성물에 혼입하는 경우, 상기 조성물은 실질적으로 건조 피부에 대한 순간 접착성을 나타내지 않는다.
탄화수소는 탄성중합체 성분으로 사용하기에 가장 바람직한 물질이다. 바람직한 탄화수소 탄성중합체 성분은 특히 조성물을 하기에 상세하게 개시한 용매 주입성형 방법에 의해 제조하는 경우, 폴리이소부틸렌 혼합물의 총중량을 기준으로 약 500,000 내지 약 2,500,000, 바람직하게는 약 1,250,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 25중량%, 가장 바람직하게는 약 20중량%, 및 약 40,000 내지 약 100,000, 바람직하게는 약 53,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 약 50중량% 내지 약 95중량%, 바람직하게는 약 75중량% 내지 약 85중량%, 가장 바람직하게는 약 80중량%를 포함하는 폴리이소부틸렌 혼합물을 포함한다. 용매 주입성형 방법에 의해 제조되고 약 80중량%의 VISTANEXTMLM-MH 폴리이소부틸렌 및 약 20중량%의 VISTANEXTML-100 폴리이소부틸렌으로 이루어진 탄성중합체 성분이 특히 바람직하다.
용매-주입성형 방법과 대조적으로, 분쇄 방법(하기에 상세하게 개시함)은 본 발명의 방법에 사용되는 중합체들의 분자량을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 예를들면, 실시태양에서 분쇄 방법에 의해 제조되는 몇몇 바람직한 폴리이소부틸렌 탄성중합체는 상기 열거된 바람직한 중합체들로부터 제조되지만 상기 나타낸 분자량 범위보다 다소 작은 분자량을 갖는다. 또다른 바람직한 탄성중합체 성분은, 조성물이 분쇄방법에 의해 제조되는 경우, 약 750,000 내지 약 1,500,000, 가장 바람직하게는 약 900,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 약 60 내지 약 100중량% 및 약 40,000 내지 약 100,000, 가장 바람직하게는 약 53,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 0 내지 약 40중량%로부터 제조된 폴리이소부틸렌 혼합물이다.
더욱 바람직한 탄성중합체 성분은, 특히 분쇄방법이 사용되는 경우의 용도로, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약 500,000 내지 약 1,200,00 의 분자량을 갖는 폴리이소프렌 및 그의 혼합물이 적합하다. 약 100,000 내지 약 500,000 의 분자량을 갖는 폴리부타디엔 및 그의 혼합물이 적합하다. 상기 폴리이소프렌 및 폴리부타디엔의 혼합물이 또한 적합하다. 조성물을 분쇄 방법으로 제조하는 경우, 특히 바람직한 탄성중합체 성분은 약 375,000 의 분자량을 갖는 폴리부타디엔 약 20 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 50중량%, 및 약 760,000의 분자량을 갖는 폴리이소프렌 약 20 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 50중량%의 혼합물로부터 제조한다.
상기 개시한 탄성중합체 성분으로 사용하기에 적합한 전형적인 특정 폴리이소부틸렌으로는 엑손 케미칼 캄파니(Houston TX)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 상표명 VISTANEXTM폴리이소부틸렌과 BASF 로부터 상업적으로 입수할 수 있는 상표명 OPPANOLTM폴리이소부틸렌이 있다. 바람직한 폴리이소부틸렌으로는 VISTANEXTMLM-MH 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 약 53,000), VISTANEXTML-80 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 약 900,000) 및 VISTANEXTML-100 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 약 1,250,000)이 있다. 사용하기에 적합한 전형적인 특정 폴리이소프렌으로는 상표명 NATSYNTM폴리이소프렌으로 굿이어(AKron, OH) 사로부터 상업적으로 입수할 수 있는 것이있다. 바람직한 폴리이소프렌으로는 NATSYNTM2210 폴리이소프렌(중량 평균 분자량 약 760,000) 및 NATSYNTM2205 폴리이소프렌 (중량 평균 분자량 약 955,000)이 있다. 사용하기에 적합한 전형적인 특정 폴리부타디엔으로는 상표명 TAKTENETM폴리부타디엔으로 폴리사(Polysar Akron, OH)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 것이있다. 바람직한 폴리부타디엔으로는 TAKTENETM1202 폴리부타디엔(중량 평균 분자량 약 375,000)이 있다.
본 명세서 및 특허청구범위의 목적을 위해서, 점도 평균 분자량이란 용어는 문헌 [Food Chemicals Codex, 3rd Ed. page 469, 1981 National Academy Press] (상기는 본 발명에 참고로 인용됨)에 개시된 방법에 의해 측정된 플로리 분자량을 의미한다.
탄성중합체 성분은 또한 광물성 오일, 실리콘 오일, 옥수수 오일등과 같은 가소제를 포함할 수 있다. 상기 유형의 특히 바람직한 탄성중합체 성분은 광물성 오일과 선형 스테렌-이소프렌-스테렌 블록 공중합체를 포함하는 혼합물로, 예를들면 상표명 KARATIONTMD 1107 고무로 쉘 케미칼 사(Houston, TX)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 상기 유형의 탄성중합체 성분은 약 20중량% 내지 40중량%, 보다 바람직하게는 약 33중량%의 광물성 오일 및 이와 상응하게 약 60중량% 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 67중량%의 블록 공중합체가 바람직하다.
상기 수지는 탄성중합체 성분 전체에 실질적으로 균일하게 분산되거나, 또는 임의의 적합한 구매, 예를들면 실질적으로 수지의 농도가 높을수록 점막 표면에 접착하고자 하는 표면이 가까워지는 구배로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 구배라는 용어는 조성물의 단면적 두께를 통과하는 농도의 연속적 이거나 또는 불연속적인 변화를 나타낸다.
본 발명의 바이오접착제 조성물은 또한 약물을 포함한다. 전달시킬 수 있는 약물로는 점막 조직을 통한 전달에 의한 전신치료용 유용한 것 이외에, 입 또는 목구멍, 또는 질강의 국소 치료에 유용한 것이 있다. 이러한 약물에는 스테로이드계 (예: 하이드로콜티존, 프레드니졸론, 트리암시놀론) 및 비스테로이드계(예: 나프록센, 피록시캄)의 소염제: 정균제(예: 클로로헥시딘, 헥실레소르시놀); 항균제(예: 페니실린, 예를들면 페니실린 V, 세팔로스포린, 예를들면 세팔렉신, 에리쓰로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신, 설파티아졸, 니트로푸란토인, 및 퀴놀론, 예를들면 노르플록사신, 플루메퀸 및 이바플록사신); 항원생동물제(예: 메트로니다졸); 항진균제(예 니스타틴); 혈관확장제(예: 니트로글리세린); 칼슘통로 차단제(예: 니페디핀, 딜티아젬); 기관지 확장제(예: 테오필린, 피르부테롤, 살메테롤, 이소프로테레놀); 효소 억제제, 예를 들면 콜라게나제 억제제, 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 리폭시게나제 억제제(예: A64077), 및 안지오텐신전환 효소 억제제(예: 카프토프릴, 리시노프릴); 기타 고혈압치료제(예: 프로프라놀롤); 류코트리엔 길항물질(예: ICI204,219); 항궤양제, 예를들면 H2길항물질; 스테로이드계 호르몬(예: 프로제스테론, 테스토스테론, 에스트라디올); 항바이러스제 및/또는 면역조절제(예:1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민, 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민, 및 본 발명에 참고로 인용된 미합중국 특허 제4,689,338호에 개시된 기타 화합물, 아사이클로비르); 국소마취제(예:벤조카인, 프로포플); 강심제(예 디지탈리스, 디곡신); 진해제(예: 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민제(예: 디펜하이드라민, 클로로페니라민, 테르페나딘); 마취성 진통제(예: 몰핀, 펜타닐); 펜티드 호르몬(예: 인간 또는 동물 성장 호르몬, LHRH); 심활성 생성물, 예를들면 아트리오펩티드, 단백질성 생성물(예: 인슐린); 효소(예: 항-플라크 효소, 라이소자임, 텍스트라나제); 제구토제(예:스코폴로민); 항경련제(예: 카르바마진); 면역억제제(예: 사이클로스포린); 심리요법제(예: 디아제팜); 진정제(예: 페노바르비탈); 항응고제(예:헤파린); 진통제(예:아세트아미노펜); 편두통치료제(예: 에르고타민, 멜라토닌, 수마트리판); 항부정맥약(예: 플레카이나이드); 진토제(예 메타클로프로마이드, 온단세트론); 항암제(예: 메토트렉세이트); 신경약, 예를들면 불안완화제; 지혈제; 비만증치료제 등 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 있다. 바람직한 약물로는 디곡신, 헤파린, 하이드로모르폰, 몰핀, 멜라토닌, 부프레노르핀 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
약물은 본 발명의 조성물에 순수하게 혼입시키는 것이 바람직하다. 약물은 유효량으로 존재하는 것이 바람직하며, 상기량은 사용된 특정약물, 목적하는 치료 및 약물을 함유하는 조성물의 특징적으로 개별적인 용도의 목적하는 지속성에 따라 변한다. 조성물에 혼입시키는 약물의 양에 대한 실용적인 제한 범위는 조성물이 점막표면에 대해 접착성을 잃어버리기 시작하는 양 이상 및 약물의 치료학적으로 유효한 혈중 농도가 달성되지 않고/않거나 유지될 수 없는 양 이하이다. 일반적으로, 바람직한 범위는 바이오접착제 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 약 25중량%이다. 바람직하게, 상기 약물은 연장된 기간(즉, 약 6시간 이상 및 바람직하게는 약 12시간이상)에 걸쳐 지속적인 방식으로 상기 조성물로부터 방출될 수 있을 것이다.
상기 약물은 일반적으로 탄성중합체 성분 전체에 분산된다. 상기 약물은 실질적으로 균일하게 분산될 수 있거나, 또는 목적하는 혈당농도 프로파일을 수득하기위해서 임의의 적합한 구배, 예를들면, 약물의 농도가 클수록 점막표면에 접착하고자하는 표면이 가까워지는 구배 또는 약물의 농도가 낮을수록 점막 표면에 접착하고자 하는 표면이 가까워지는 구배로 존재할 수 있다.
조성물은 당해분야의 숙련가들에 의해 쉽게 결정될 수 있는 양 또는 조건하에서 다른 성분들, 예들들면 풍미제 또는 풍미-차단제와 같은 부형제, 염료, 침투증진제, 수용성 또는 수-팽창성 섬유 강화제 등을 함유할 수 있다. 침투 증진제는 펩티드 및 단백질과 같은 약물과 함께 사용될 때 특정한 유용성을 갖는다. 적합한 침투 증진제에는 음이온계 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트); 양이온계 계면활성제(예: 세틸피리디늄클로라이드); 비이온계 계면활성제(예: 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 9-라우릴에테르, 글리세릴 모노라우레이트); 지질(예: 올레산); 담즙산 염(예: 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트); 및 관련 화합물(예: 나트륨 타우로-24,25-디하이드로푸시데이트)이 있다. 상기 논의된 약물과 유사하게, 상기 성분들은 조성물중에 실질적으로 균일하게 분산되거나 또는 상기내에 임의의 적합한 구배로 분산될 수 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 수지는 통상적인 방법 및 통상적인 실험실 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 예를들면, 상기 수지를 당해 분야의 숙련가 들에게 잘 공지되고, 예를들면 미합중국 특허 제2,798,053호(Brown)에 개시된 방법에 의해 아크릴산 및 적합한 가교결합제로부터 제조할 수 있다.
상업적으로 입수할 수 있는 폴리아크릴산 수지 또는 상기 논의된 CARBOPOLTM과 같은 상업적으로 입수할 수 있는 입자성 수지를 적합한 입자크기로 이용할 수 있고 상기가 적합하게 낮은 수 함량을 갖는다면, 사용할 수 있다.
통상적인 건조 방법, 바람직하게는 약 95℃미만, 보다 바람직하게는 약 50℃미만의 온도를 사용하는 건조방법을 사용하여 수지를 바람직한 정도, 예를들면 약 2% 미만의 수함량으로 건조시킬 수 있다. 또한, 입자크기를 증가시키거나 감소시키는 것이 바람직한 경우, 수지를 먼저 적시고, 극성 용매(예: 이소프로필알콜)와 함께 교반하고, 바람직한 정도로 건조시키고(예: 선반오븐에서), 이어서 목적하는 크기의 분말로 분쇄시킴으로써 습성-과립화 시킬 수 있다. 입자크기는 또한 기타 통상적인 기법에 의해, 단, 수지의 실질적인 분해는 피하면서 조절할 수 있다.
상기 논의된 중화된 수지를 제조하기 위해서, 입자로된 폴리아크릴산 수지 또는 입자성의 공유 가교결합된 수지를 수용성 용매(예: 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 메탄올) 중에서 격렬하게 교반함으로써 현탁시킬 수 있다. 상기 현탁액에, 폴리아민 또는 금 속의 바람직한 염기를 함유하는 수용액을 가할 수 있다. 격렬한 교반(예를들면, 통상적인 실험실용 진탕기에서 밤새 진탕시킴)시, 중화된 수지를 함유하는 균질한 혼합물이 수득된다. 상기 혼합물을, 예를들면 분무 건조에 의해 건조시켜 -자유-흐름 분말을 수득한다. 고농도의 염기를 사용하면, 분무 건조 공정은 습성-과립화 공정이 바람직한 경우 보다 시간 소모가 더 많아질 수 있다. 상기 공정에서, 폴리아크릴산 수지 및 염기를 먼저 고형물로서 혼합시키고, 이어서 극성 용매(예: 이소프로필 알콜)로 습성으로 만들고 교반할 수 있다. 이러한 조건하에서는, 현저한 중화가 발생하지 않을 수도 있다. 그러나, 생성 수지를 하기 개시한 본 발명의 조성물에 혼입하고, 상기 조성물을 점막 표면과 같은 습성 표면에 놓는 경우, 추가의 중화가 동일한 위치에서 발생할 수 있다. 본 명세서 및 특허청구범위의 목적을 위해서, 상기와 같이 제조된 물질을 추가의 동일위치에서의 중화를 추정하기전에 중화된 수지로 칭한다. 임의의 경우에, 생성 혼합물을 바람직한 정도로 건조시키고 통상적인 장치를 사용하여 분쇄시켜 목적하는 입자크기의 분말을 제조할 수 있다.
이어서 적합한 수지를 휘발성 유기용매(예: 헥산 또는 톨루엔)중의 탄성중합체 성분 용액중에, 예를들면 교반하면서 분산시켜 수지/탄성중합체 성분/용매 혼합물을 제조함을 포함하는 용매-주입성형 방법에 의해 본 발명의 조성물에 배합시킬 수 있다. 약물 및 임의의 부형제 또는 기타의 성분을 휘발성 유기용매중의 탄성중합체 성분 용액에 먼저 가하고 이어서 수지를 가함으로써 (또는 이와 역으로) 혼입시킬 수 있다. 한편, 약물 및 임의의 부형제 또는 기타의 성분을 먼저 수지 또는 실리카와 같은 불활성 지지체상에 흡착시키고, 이를 수지에 흡수시키거나 또는 이온 결합시킴으로서 혼입시킬 수 있다. 이어서 조성물을 시이트로 제조할 수 있다. 이는 적합한 이형 라이너를 약물 및 임의의 부형제 또는 기타 성분을 함유하는 균일한 두께의 수지/탄성 중합체 성분/용매 혼합물로 코팅시키고 용매를 용매 방출에 의해 야기되는 실질적인 거품발생 또는 발포없이, 예를들면 공기 건조 또는 당해분야의 숙련가들에게 잘 공지된 건조방법에 의해 제거시킴으로서 수행할 수 있다.
부가된 용매의 사용을 피하는 또다른 방법으로서, 조성물의 성분들을 통상적인 고무 밀(예: 2-롤밀)과 같은 밀을 사용하여 함께 순수하게 분쇄시킬 수 있다. 탄성중합체 성분이 하나이상의 성분을 포함하는 경우, 상기 성분들을 먼저 함께 분쇄시켜 실질적으로 균질한 탄성중합체 성분을 제조할 수 있다. 이어서 중합체성 수지 및 약물 및 임의의 부형제 또는 기타 성분들을 본 발명의 실질적으로 균질한 조성물을 제조하기 위해서 실질적으로 균질한 탄성중합체 성분과 함께 분쇄시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 우수한 혼합을 보장하고 롤로부터 조성물을 용이하게 회수하기 위해서 상기 롤을 가열하거나 또는 냉각시키는 것이 필요하다. 약물 및 임의의 부형제 또는 기타 성분들을 분쇄시키기 전에 순수하게 중합체성 수지에 가할 수 있다. 한편, 이들을 수지 또는 실리카와 같은 불활성 지지체상에 흡착시키거나 통상적인 방법에 의해 이온결합시킨후에 분쇄시킬 수 있다. 이어서 조성물을 예를들면 약 35,000 내지 약 175,000 kPa 의 압력 및 약 50℃의 온도에서 가열된 플래튼 압축기로 2 개 시이트의 이형 라이너 사이에서 압축시키므로써 시이트로 제조할 수 있다. 분쇄 방법은 수지 및/또는 약물이 상기 개시한 적합한 구배로 조성물 전체에 분산되어 있는 조성물의 제조에 특히 유용한다.
조성물의 최종 건조 시이트의 바람직한 두께(제조방법에 관련없이)는 약 0.5mm 내지 약 5mm, 보다 바람직하게는 약 1mm 내지 약 3mm 이다. 구배 분배를 다양한 조성물 및 임의로 다양한 두께(예를들면, 약 0.20mm 내지 약 1mm 범위)의 2개 이상의 시이트를 제조하고 이들을 함께 예를들면 가열된 플래튼 압축기로 2개 시이트의 이형 라이너 사이에서 적층판으로 만듦으로써 수행하여 바람직한 구배를 갖는 조성물을 제조할 수 있다. 심(Shim)을 사용하여 최종 두께를 조절할 수 있다.
필요에 따라, 추가의 중합체 수지를 조성물 시이트의 한표면상에 실질적으로 균일하게 펴바를수 있다. 이어서 추가의 중합체성 수지를 조성물내에 묻기위해서 상기 조성물을 2 개 시이트의 이형 라이너 사이에서 압축시킬 수 있다.
상기 개시한 제조방법에 사용하기에 적합한 이형라이너로는 공지된 시이트 물질, 예를들면 폴리에스테르 웹, 폴리에틸렌 웹, 또는 폴리스티렌 웹 또는 Daubert 164-Z (Daubert Co., Elmhurst, I1)와 같은 적합한 실리콘-유형 코팅물로 코팅된 폴리에틸렌-코팅된 종이를 포함하는 통상적인 이형 라이너가 있다.
이어서, 필요에 따라, 배면물질을 당해분야의 숙련가들에게 잘 공지된 방법을 사용하여 조성물에 적용시킬 수 있다. 배면 물질은 바람직하게는 대량의 유체 흐름을 방지하고 조성물의 성분들에 대해 불활성인 가요성 필름이다. 약물을 함유하는 조성물을 점막표면과 같은 막을 통해 전달시키고 전신적 작용을 갖고자 하는 경우에, 배면은 상기 배면을 통해 약물이 이동하는 것에 실질적으로 대항하는 것이 바람직하다. 약물을 함유하는 조성물을, 예를들면 구강 또는 질강으로 전달하고/하거나 국소작용을 갖고자 하는 경우에, 배면은 전달하려는 약제에 대해 침투성이 또한 타액에 대해 침투성일 수 있다. 배면물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 프로필렌 디엔 공중합체, 폴리우레탄, 레이온등과 같이, 테이프 또는 붕대에 대한 배면으로서 사용되는 임의의 통상적인 물질일 수 있다. 폴리에스테르, 폴리올레핀 및 폴리아미드와 같은 부직 물질을 또한 사용할 수 있다. 또한, 폴리이소부틸렌과 같은 소수성 탄성중합체 층이 배면으로서 작용할 수 있다. 바람직한 배면 물질로는 아크릴레이트 감압성 접착제 코팅된 폴리우레탄 필름, 예를들면 TEGADERMTM표 외과용 붕대(3M Company, St. Paul, MN 로부터 상업적으로 입수할 수 있다)가 있다.
적용된 배면을 갖는 조성물을 시이트로부터 개별적인 패치를 따냄(die-cutting)으로써 배면을 갖는 패치로 제조할 수 있다. 한편, 배면이 없는 패치는 상기 열거한 용매 방법에 의해 제조된 코팅된 이형 라이너로부터 개별적인 패치를 따내거나 또는 2개 시이트의 이형 라이너 사이를 압축시킴으로써 제조된 바이오접착제 조성물의 시이트로부터 따냄으로써 제조할 수 있다. 패치는 임의의 적합한 크기 및 모양의 것, 예를들면 1㎠ 원형원반일 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양은 배면을 사용하지 않거나 또는 조성물과 접촉하는 체액(예: 타액)에 대해 실질적으로 침투성인 배면을 사용한다. 이러한 실시태양에서, 조성물은 상기가 점막표면에 접착된채로 있고자하는 기간동안 실질적으로 붕해되지 않는 것이 바람직하다. 이는 연장된 기간동안 약물이 지속적으로 방출되는 것을 제공한다.
본 발명의 기타 특정한 실시태양은 조성물이 접촉하는 체액에 실질적으로 침투성이 배면을 사용하는 것이다. 이러한 실시태양에서, 배면은 조성물이 점막표면에 접착된채로 있고자 하는 기간동안 실질적인 붕해로부터 상기 조성물을 더욱 보호한다. 그러나, 상기 실시태양에서도, 바이오접착제 조성물 자체의 실질적인 붕해의 부족은(점막 표면 부근, 예를들면, 구강에 대한 약물의 전달과 대립하는 것으로) 점막표면에 대한 약물 전달의 최적화를 도울수 있다.
본 명세서에 사용된 바와같은 실질적으로 붕해되지 않음은 바이오접착제 조성물이, 부착된 배면이 없는 조성물을 구강에 접착시키고 하기의 시험방법에 열거한 바와같이 시험할 때, 상기 조성물이 지시된 기간동안 접착된후에 상기 조성물에 의해 초기에 덮힌 면적의 약 50% 이상을 덮도록 붕해에 저항함을 의미한다.
본 발명의 조성물이 점막 표면에 접착하는 반면, 상기는 건조 피부에 대해서는 실질적인 순간 접착성을 나타내지 않는다. 그러므로 본 발명의 조성물 또는 패치는 상기 조성물 또는 패치가 점막에 부착되기전에 피부 또는 또다른 건조 표면에 접착함으로써 손상된 점막 접착제 성질을 가질것이라는 과도한 걱정없이 환자에 의해 취급될 수 있다.
본 발명의 조성물로부터 제조된 본 발명의 조성물 또는 패치를 포유동물의 점막표면, 예를들면, 구강점막(예: 볼 점막 또는 잇몸 점막)에 적용하고, 예를들면 약물의 치료학적으로 유효한 혈중농도를 유지시키기 위해서 원하는대로(예를들면, 필요에 따라, 또는 사용자가 편리한 대로) 새로운 패치를 대체시킬 수 있다.
배면이 없는 조성물 또는 패치의 반대표면은 반대되는 점막 표면, 예를들면 잇몸 및 뺨 또는 입술에 접착됨으로써 부가된 접착성 및 동일한 패치로부터 2개의 점막 표면에 약물을 동시에 전달하는 수단을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 패치는 연장된 기간동안 포유동물에서 약물의 치료학적으로 유효한 혈중농도가 달성되고/되거나 유지될 수 있도록 약물의 지속적인 방출을 나타낸다. 또한, 약물의 치료학적 수준은 수행하는 치료가 전신적이기 보다는 국소적인 경우에 점막 표면의 부근(예를들면 구강 또는 질강)에서 유지될 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양으로, 바이오접착제 조성물 또는 패치는 하기 개시한 바와같이 시험할 때 6시간 이상, 보다 바람직하게는 8시간 이상, 가장 바람직하게는 12시간 이상 동안 인간의 구강점막에 접착될 것이다.
[시험방법]
인간의 구강 점막에 대한 본 발명의 바이오접착제 조성물의 접착 지속성을 측정하기 위해서 하기의 방법 (이후부터는 시험방법으로서 칭한다)을 다음과 같이 사용한다.
단계 1. 접착제 조성물을 하기와 같이 개별적인 패치로 제조한다: 실질적으로 용매가 없는 적합한 양의 바이오접착제 조성물 샘플을 2-롤 밀에 놓고 실질적으로 균일한 조성물이 수득될 때까지 실온에서 분쇄한다. 이어서 조성물을 70,000KPa 의 압력 및 50℃의 온도에서 2중의 가열된 플래튼 압축기로 2개 시이트의 실리콘-코팅된 이형 라이너 사이에서 압축시켜 1mm 두께의 시이트 형태의 조성물을 수득한다. 상기 이형 라이너중 하나의 시이트를 제거하고 노출된 바이오접착제 표면을 아크릴레이트 감압성 접착제 코팅된 20㎛ 두께의 폴리우레탄 배면 물질의 접착제 표면과 접촉시켜 바이오접착제-코팅된 사이트 물질을 수득한다.
이어서 개별적인 패치를 1㎠ 원형 형판을 사용하여 따낸다.
단계 2. 달리 무작위로 선택된 25 세에서 55 세 사이의 총 6 명의 건강한 실험대상자(여자 3, 남자 3)를 연구한다. 실험대상자들을, 패치를 부착시키기 적어도 1시간 전에 단식시킨다. 패치의 이형 라이너(존재한다면)를 제거하고 상기 패치를 실험 대상자의 구강 점막에[즉, 시험하는 특정 패치에 첨부된 지시서 (예를들면, 삽입 설명서)에 개시된 위치에, 또는 그러한 지시서가 없는 경우에는 송곳니 위의 상부 잇몸 점막에] 최소한의 힘(즉, 패치가 접착되기에는 충분하지만 불편함을 일으킬 정도로 크기 않은 힘)으로 제위치에 누르고 패치의 노출된 바이오접착제 표면이 부착전에 습한 피부, 물, 점액 또는 점막 표면과 접촉하지 않도록 주의하면서 수초간 유지시킨다. 하기 실시예의 데이터는 송곳니위의 상부 잇몸 점막상의 부착을 포함한다. 패치가 특정 실험대상자에게 접착되지 않는 경우, 두 번째로 패치의 접착을 시도한다. 두 번째 패치도 접착되지 않는 경우, 상기 실험대상자를 연구에서 제외시키고 상기 나타낸 바와 같이 선택된 또다른 실험대상자로 대체시킨다. 패치가 제1위치에 놓이게되면, 실험대상자들을, 패치가 예를들면 혀, 칫솔 또는 음식물 씹는동안 강제로 제거되지 않도록 주의하면서 일상 생활의 통상적인 활동에 참가시킨다. 패치가 연구하는 동안 강제로 제거되는 경우, 새로운 패치를 상기 개시한 바와같이 위치시키고 상기 실험대상자에 대한 연구를 다시 시작한다. 패치가 실험대상자에 의해 주지된 바와같이 접착성을 잃어버리기 전까지의 경과시간을 측정하고 기록한다. 이어서 6명의 실험대상자에 대해 관찰된 평균 경과시간을 측정한다. 시험 방법에 의해 지시된 기간동안의 붕해를 측정해야 한다면, 패치의 배면(존재한다면)을 상기 배치를 부착시키기 전에 제거하고, 제시된 기간동안 접착시킨후에 패치에 의해 덮인 영역을 표시하고, 6 명의 실험대상자에서 여전히 덮여있는 평균 영역을 측정한다.
본 발명의 한 실싱태양으로, 바이오접착제 조성물은 본 시험방법에 따라 시험될 때 약 6시간 이상의 접착 지속성을 나타낸다.
인간의 구강점막에 대한 본 발명의 패치의 접착 지속성을 측정하기 위해서, 시험방법의 단계 1 에 따라 제조된 패치 또는 시험방법의 단계 2에서 제조된 패치를 사용한다.
본 발명의 한 실시태양으로, 본 발명의 패치는 시험 방법으로 단계 2 에 따라 시험될 때 약 6 시간 이상의 접착 지속성을 나타낸다.
하기에 개시한 방법들은 본 발명의 바이오접착제 조성물에 사용하기에 적합한 부분적으로 중화된 수지의 비-제한적 제조방법을 나타낸다. 부분적으로 중화된 수지가 바람직한 경우에는 또한 다른 방법들도 사용할 수 있다.
[제조 방법 1]
CARBOPOLTM934 P 수지(200g) 및 수산화 칼슘(15g, 입자크기 약 25㎛)을 5 쿼트의 호바트 혼합기(모델 N-50, Hobart Corp., Troy, OH)에 넣고 1 번 세팅에서 5분간 혼합한다. 교반을 계속하고 이소프로필 알콜(약 200㎛)을 약 5 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가하여 도우(dough)-정도의 점조도를 갖는 물질이 생성된다. 상기 물질을 90℃의 선반 오븐에서 밤새 건조시키고 소형 밀(Fitzpatrick Model J, Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)로 분쇄하여 약 30 내지 50㎛의 입자크기를 갖는 분발 형태의 수지를 수득한다.
[제조 방법 2]
CARBOPOLTM934P 수지(10g) 및 에틸 알콜(500㎖)에 서서히 가한다. 생성 혼합물을 상기 수지가 균질하게 현탁될때까지 자기 교반기로 격렬하게 교반한다. 수산화 칼슘 수용액 1g/ℓ, 780mg 함유 용액 780㎖)을 가하고 혼합물을 스크루 탑자아(jar)에 넣는다. 자아를 에베르바흐(Eberbach) 실험실 진탕기에 넣고 실온에서 밤새 진탕시킨다. 생성 혼합물을 부치(Buchi) 모델 190 소형 분무 건조기(Buchi Laboratories, Flawil, Switzerland)를 사용하여 분무건조시킨다. 자유-흐름 분말(5g)이 생성된다.
[제조 방법 3]
CARBOPOLTM934P 수지(10g) 및 에틸 알콜(500㎖)에 서서히 가한다. 생성 혼합물을 상기 수지가 균질하게 현탁될때까지 격렬하게 교반한다. 수산화 알루미늄 수용액(물 600㎖ 중의 0.91g)을 가하고 혼합물을 제조 방법 2에 개시된 바와같이 교반하고 건조시킨다.
[제조 방법 4]
CARBOPOLTM934P 수지(300g) 및 수산화 칼슘(38g, 입자크기 약 25㎛)을 5쿼트의 호바트 혼합기에 넣고 1 번 세팅에서 약 5분간 혼합한다. 교반을 계속하고 이소프로필 알콜(약 300㎖)을 약 5분에 걸쳐 균일하게 가한다. 생성물질을 건조시키고 제조방법 1에 따라 분쇄하여 약 30 내지 50㎛의 입자크기를 갖는 분말 형태의 수지를 수득한다.
하기 실시예를 본 발명을 예시하기 위해 제공한다. 이들은 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 부 및 퍼센트는 달리 나타내지 않는한 중량에 의한다. 인간의 볼 점막에 대한 접착성을 측정하기 위해서 위약 패치를 사용하는 경우, 접착 지속성은, 사용된 시험방법을 나타내지 않는한, 패치가 한 사람에게 접착되어 있는 시간의 길이를 나타낸다.
[실시예 1]
약 53,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌[1.6g, 헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물 중의 VISTANEXTMLM-MH 폴리이소부틸렌(Exxon Chemical Co., Houston, TX로부터 상업적으로 입수할 수 있다) 50중량%를 함유하는 3.2g의 원료 용액으로서] 및 약 1,200,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌[0.080g, 헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물중의 VISTANEXTML-100 폴리이소부틸렌(또한, Exxon Chemical co., 로부터 상업적으로 입수할 수 있다) 20중량%를 함유하는 0.4g의 원료용액으로서]을 함유하는 용액을 제조한다. 제조 방법 2로부터 수득한 수지(3.0g)를 교반하면서 가한다. 헥산과 톨루엔의 1:1 용액(5㎖)을 가하고 약 5 분간 교반을 계속한다. 이어서 혼합물을 나이프 코터를 사용하여 3.4mm 의 습윤 두께로 실리콘- 코팅된 이형 라이너상에 코팅시킨다. 용매를 증발시킨다. 배면 물질인 TEGADERMTM1625 표 외과용 붕대를 상기 코팅물의 노출된 표면에 손으로 적용시켜 적용된 배면 물질을 갖는 조성물을 수득한다. 개별적인 패치를 1㎠ 원형 형판으로 상기 시이트 물질로부터 손으로 따낸다.
[실시예 2 내지 4]
실시예 2의 바이오접착제 조성물을 제조하기 위해서, VISTANEXTML-100 폴리이소부틸렌 (헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물 중의 20중량%의 VISTANEXTML-100 폴리이소부틸렌을 함유하는 1.75g의 원료용액으로서 0.35g)과 VISTANEXTMLM-MH 폴리이소부틸렌(헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물 중의 50중량%의 VISTANEXTMLM-MH 폴리이소부틸렌을 함유하는 3.2g의 원료 용액으로서 1.60g)을 함유하는 용액을 제조한다. 디곡신(0.05g)을 교반하면서 가한다. 제조 방법 2로부터 수득된 수지(3.0g)를 교반하면서 가한다. 톨루엔과 헥산의 1:1(부피) 혼합물(5㎖)을 가하고 약 5 분간 교반을 계속한다. 생성 혼합물을 실시예 1의 방법에 따라 패치로 제조한다.
유사하게, 동일한 상대적인 양의 성분들을 사용하여 제조 방법 3으로부터 수득된 수지를 디곡신과 합하고 실시예 3의 패치에 혼입시키고 제조방법 4로부터 수득된 수지를 디곡신과 합하고 실시예 4의 패치에 혼입시킨다. 실시예 2 내지 4의 패치를 하기 개시한 지속된 방출의 생체내 시험에 따라 시험한다.
[지속된 방출의 생체내 시험]
본 발명의 패치를 암컷 비글개의 볼 점막에 놓고 누른다. 패치를 부착시킨 후에 혈액 샘플을 주기적으로 취하고 상기 약물의 혈중 농도를 디곡신에 대한 표준 분석에 의해 측정한다.
결과를 표 1 에 나타내며 여기에서 기입이 되지 않은 것은 분석의 검출 한계 이하의 약물의 혈중농도를 나타낸다.
패치를 24시간 동안 접착시키고, 상기 기간동안 혈액 샘플을 취한다. 표 1 은 디곡신의 생물학적유효성이 24시간 이상의 기간동안 실질적이며 디곡신이 본 발명의 상기 바이오접착제 조성물로부터 서방성으로 전달됨을 나타낸다.
[실시예 5 내지 7]
VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌(헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물중의 20중량%의 VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌 함유하는 1.25g 의 용액으로서 0.25g) 및 VISTANEX LM-MH 폴리이소부틸렌(헥산과 톨루엔의 1:1(부피) 혼합물중의 50중량%의 VISTANEX LM-MH 폴리이소부틸렌을 함유하는 2.00g의 용액으로서 1.0g)을 함유하는 용액들을 제조한다. 용액들을 합하고, 테오필린(0.75g)을 교반하면서 가한다. 제조 방법 2,3 및 4로부터 수득한 수지(3.0g)를 독립적으로 교반하면서 가한다. 생성 혼합물을 실시예 1에 개시된 방법에 따라 각각 실시예 5, 6 및 7의 패치로 제조한다.
[실시예 8 내지 14]
실시예 2 내지 4의 일반적인 방법을 사용하여 하기표 2 (여기에서, 탄성중합체는 VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌과 VISTANEX LM-MH 폴리이소부틸렌의 1:4 혼합물이다)에 열거한 조성물들을 포함하는 개별적인 패치를 제조한다. 표 2 는 사용된 수지 및 그의 양, 사용된 약물의 유형 및 양, 및 사용된 탄성중합체의 양을 열거한다. 모든 양은 바이오접착제 조성물의 총중량을 기준으로 한다.
실시예 10, 12 및 14의 패치를 사용된 몰핀에 대한 표준 분석과 함께 지속적인 방출의 생체내 시험(상기 실시예 2 내지 4 에 개시함)에 따라 시험한다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
패치를 24시간 동안 죽 접착시키고 상기 기간동안 혈액 샘플을 취한다. 표 3 은 몰핀, 몰핀 HCl 및 몰핀 설페이트의 생물학적유효성이 24시간 이상 동안 실질적이며 상기 약물들은 본 발명의 상기 조성물들로부터 서방성으로 방출됨을 나타낸다.
[실시예 15 내지 25]
실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여, 하기 표 4 에 열거한 바이오접착제 조성물의 5.0g 샘플을 제조한다. 모든 양은 상기 바이오접착제 조성물의 총중량을 기준으로 한다. 개별적인 패치를 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하고 표 4에 나타낸 연구기간 동안 인간의 볼 점막에 접착시킨채로 둔다. 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종료한다. 기입하지 않은 것은 패치가 접착되었지만 단시간후에 제거된 것을 나타낸다. 실시예 20 및 24 의 패치를 상기 열거한 시험 방법의 단계 (2)에 따라 인간에서의 생체내 접착성에 대해 시험한다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
표 5의 데이터는 본 발명의 상기 패치들이 연장된 기간동안 인간의 구강 점막에 접착된 것을 나타낸다.
[실시예 26 내지 29]
CARBOPOL 910 수지(100g)를 호바트 혼합기 9모델 N-50, Hobart Corp., Troy, OH)에 넣고 이스프로필 알콜(100㎖)을 약 5분에 걸쳐 적가하면서 1 의 세팅에서 혼합한다. 생성물질을 32℃의 선반 오븐에서 밤새 건조시키고 소형 밀(Fitzpatrick Model J, Fitzpatrick Co, Elmhurst, IL)에서 분쇄시켜 약 30㎛ 내지 50㎛의 평균 입자크기를 갖는 CARBOPOL 910 수지를 수득한다.
실시예 1 의 일반적인 방법 및 상기 가공된 CARBOPOL (10 수지를 사용하여, 하기 표 6에 열거한 바이오접착제 조성물의 5.0g 샘플을 제조한다. 모든 양은 상기 바이오접착제 조성물의 총중량을 기준으로 한다. 개별적인 패치를 실시예 1 의 일반적인 방법에 따라 제조하고 약 20 시간의 연구기간 동안 인간의 볼점막에 접착시킨채로 둔다. 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종료한다.
[실시예 30 내지 32]
실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여, 하기 표 7에 열거한 조성물들의 5.0g 샘플을 제조한다. 모든 양은 상기 바이오 접척제 조성물의 총중량을 기준으로 한다. 폴리아크릴산 샘플을 폴리사이언스, 인코포레이티드(Polysciences, Inc., Warrington, PA)로부터 구입한다. 개별적인 패치를 실시예 1 의 일반적인 방법에 따라 제조하고 약 4 시간의 연구기간 동안 인간의 볼 점막에 접착시킨채로 둔다. 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종료한다.
[실시예 33]
70중량%의 톨루엔, 10중량%의 광물성 오일 및 20중량%의 Kraton D 1107 고무를 함유하는 용액(5.0g)을 제조한다. 폴리카르보필(Biomimentics, Inc., Lexington, MA)을 약 5분에 걸쳐 교반하면서 가한다. 실시예 1에 개시한 바와 같이 생성 혼합물로부터 패치를 제조한다. 상기 패치를 수분의 연구기간동안 인간의 볼 점막에 강하게 접착시킨채로 둔다. 손으로 패치를 제거함으로써 연구기간을 종료한다.
[실시예 34 및 35]
90중량%의 이소옥틸아크릴레이트 및 4중량%의 아크릴 아미드의 공중합체(본 발명에 참고로 인용된 미합중국 특허 제4,751,087호(Wick)의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 것)를 30중량%의 공중합체 용액을 제조하는데 충분한 양으로 메탄올중의 에틸 아세테이트 90:10(v/v)용액에 용해시킨다. 용액의 분액에 폴리카르보필(Biomimentics, Inc., Lexington, MA)을 하기 표 8에 열거한 조성물을 제조하는데 충분한 양으로 교반하면서 가한다.
표 8의 조성물을 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 패치로 제조한다. 상기 패치를 약 2시간의 연구 기간동안 인가의 볼 점막에 강하게 접착시킨채로 둔다. 상기 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종료한다.
[실시예 36 내지 43]
조성물을 하기 열거한 일반적인 방법에 따라 2-롤 밀 (Reliable Mill Model 3216, Rubber and Plaster Machine Company, North Bergen, NJ)에서 실온에서 표 9에 열거한 성분들을 분쇄함으로써 제조한다.
탄성중합체의 저 분자량 성분을 밀에 가하고 상기가 롤러상에서 분배될 때까지 분쇄한다. 이어서 상기 탄성중합체의 고분자량 성분을 작은 조각으로서 가하고 균질한 혼합물이 수득될 때까지 분쇄를 계속한다. 이어서 가소제(존재한다면)를 가하고 혼합물을 균질할때까지 분쇄한다.
입상 중합체성 수지를 약물(존재한다면)과 혼합하여 균일한 혼합물을 제조한다. 이어서 수지를 밀 중의 탄성중합체 성분에 서서히 가하고 상기 혼합물을 균일한 조성물이 수득될때까지 분쇄한다. 상기 물질을 롤러로부터 주기적으로 제거하고, 이를 볼로 제조하고 균일한 조성물이 되도록 재분쇄한다. 상기 롤러를 긁어냄으로써 상기 밀로부터 조성물을 회수한다.
약 15 내지 25g 의 조성물을 약 70,000 KPa에서 약 50℃로 가열한 플래튼 압축기로 2개의 17cm x 17cm 조각의 실리콘-코팅된 이형 라이너 사이에서 압축시켜 약 2mm 두께의 조성물 시이트롤 포함하는 적층판을 수득한다. 생성된 적층판으로부터 형판을 사용하여 개별적인 패치를 따낸다.
조성물을 하기 표 9에 열거한 물질들을 사용하여 하기 개시한 바와같이 제조한다. 개별적인 패치가 인간의 구강 점막에 접착된 것을 확인한다.
[실시예 44 내지 47]
하기 표 10에 나타낸 성분들을 사용하여 상기 실시예 36 내지 43에 열거한 일반적인 방법에 따라 조성물을 제조한다. TEGADERM 1625 외과용 붕대를 상기 조성물의 한쪽면에 대한 배면으로서 접착시킨다.
실시예 44 조성물의 개별적인 패치를 제조하고 암컷 비글개의 잇몸에 부착시키고 약물의 혈중농도를 표준 분석으로 측정한다. 결과를 하기에 나타낸다.
패치를 24시간후에 제거한다.
실시예 45 조성물의 개별적인 패치를 제조하고 2 개의 패치를 암컷 비글개의 잇몸에 부착시키고 에스트라디올과 에스트론 모두의 혈중 농도를 표준 분석으로 측정한다. 결과를 하기에 나타낸다.
패치를 24 시간째에 제거한다.
실시예 46 조성물의 개별적인 패치를 제조하고 하기에 나타낸바와 같이 암컷 비글개의 잇몸 또는 뺨에 부착시키고 약물의 혈중 농도를 표준 분석으로 측정한다. 결과를 하기에 나타내며, 이때 nd 는 약물의 혈중농도 측정이 수행되지 않은 것을 나타낸다.
패치를 8 시간째에 제거한다.
실시예 47 조성물의 개별적인 패치를 제조하고 암컷 비글개의 윗 입술의 안측면에 부착시키고 약물의 혈중 농도를 표준 분석으로 측정한다. 결과를 하기에 나타낸다.
패치를 5시간째에 제거한다.
모든 경우에, 각 약물의 치료농도가 지속적인 기간동안 관찰된다.
[실시예 48 내지 53]
직경 15cm 및 길이 30cm의 롤러를 갖는 2-롤 및 (Model Number 53060 Farrell-Birmingham Ansonia CT)에서 실온에서 하기 열거한 일반적인 방법에 따라 분쇄함으로서 조성물을 제조한다. 탄성중합체 성분, 또는 2-성분 탄성 중합체 성분의 경우, 고 분자량 성분을 조금씩 나누어 밀에 가하고 균일해질때까지 (약 15 분) 분쇄하고 시이트로 늘린다. 상기 시이트를 밀에 넣고, 수지, 또는 2-성분 탄성중합체 성분의 경우, 수지와 저급 분자량 성분을 함께 서서히 가하고 균일한 조성물이 수득될 때가지 분쇄한다. 이어서 약물을 가하고 상기 약물이 상기 조성물중에 균일하게 분배될 때까지 (약 15분) 분쇄를 계속한다. 이어서 바람직한 두께(예: 1 내지 2mm)의 시이트가 생성되도록 롤러사이의 간격을 조절함으로써 상기 조성물이 시이트 형태로 밀로부터 판판해져 나온다. 개별적인 패치를 1㎠ 원형 형판을 사용하여 생성 시이트로부터 따낸다.
하기 표 11에 열거된 성분들을 사용하여 상기 개시한 바와같이 조성물을 제조한다.
통상적인 방법을 사용하여, 실시예 48, 49 및 50의 조성물이 조성물 전체에 균일한 약물 함량을 가짐이 밝혀졌다. 실시예 51 조성물의 패치를 24 시간의 연구기간동안 암컷 비글개의 볼 점막에 접착된채로 둔다. 실시예 52 및 53 조성물의 패치를 각각 약 8시간 및 약 15 시간의 연구기간동안 인간의 볼 점막에 접착된채로 둔다. 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종결한다.
[실시예 54]
60중량%의 폴리카르보필, 32중량%의 VISTANEX LMMH 폴리이소부틸렌 및 8중량%의 VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌을 사용하여 실시예 36 내지 43의 일반적인 방법에 따라 조성물을 제조한다. 직경 1.2cm 의 원형 패치를 제조하고 양의 질강에 부착시킨다. 약 20 시간후에, 패치는 여전히 잘 접착되어 있으며 약간 팽창되어있다. 약 44 시간후에, 패치는 여전히 잘 접착되어 있으나 약간의 붕해가 관찰되었다. 약 70 시간후에, 패치는 여전히 잘 접착되어 있으나 연해졌고 팽창되었다. 패치를 주걱을 사용하여 부드럽게 긁어냄으로써 제거한다.
[실시예 55]
다층 구배 조성물을 하기와 같이 제조한다:
실시예 15의 용매-주입성형 조성물을 약 25㎠ 면적으로 갖는 대략 정사각형의 시이트를 제조한다.
75중량%의 CARBOPOL 934P 수지 및 25중량%의 VISTANEX L-80 폴리이소부틸렌을 사용하여 실시예 48 내지 53 의 일반적인 분쇄 방법에 의해 약 25㎠ 면적의 조성물을 갖는 대략 정사각형의 시이트를 제조한다.
배면층으로서, 탄성중합체 용액을 용매 주입성형시킴으로써 실시예 1(수지와 배면이 없음)의 일반적인 방법에 따라 약 25㎠ 면적의 VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌을 갖는 대략 정사각형의 시이트를 약 0.5mm 의 습성두께로 제조한다.
중간에 분쇄된 패치를 갖는 3 개의 시이트를 쌓아올린다. 쌓인 조성물들을 38℃ 및 35,000 KPa에서 가열된 플레튼 압축기로 2 개 시이트의 이형 라이너 사이에서 압축시킨다. 1㎠의 원형 패치를 생성 조성물로부터 따낸다. 상기 패치를 약 14시간의 연구기간동안 인가의 잇몸 점막에 접착시킨채로 둔다. 패치를 손으로 제거함으로써 연구기간을 종결한다. 패치의 층들은 적층판이 분리되지 않았고 폴리이소부틸렌 배면층은 잇몸 반대편의 점막 표면에 대한 패치의 접착을 막는다.
[실시예 56 내지 58]
패치를 하기 표 13에 열거한 성분들을 사용하여 상기 실시예 48 내지 53 의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
상기 개시된 패치들을 독립적으로 2 중 막대 테이프를 사용하여 유리 슬라이드에 접착시키고 상기 패치를 USP 유형 II 용해 장치중의 pH 7 의 완충용액 700㎖에 담금으로써 테오필린의 생체외 방출에 대해서 시험한다. 주기적으로, 상기 완충액의 5㎖ 분액을 취하고 테오필린에 대해서 자외선 분광분석법(270nm)으로 분석한다. 결과를 하기 표 13에 나타낸다.
표 13의 데이터는 본 발명의 상기 조성물들이 테오필린을 생체외에서 서방성으로 방출함을 나타낸다.
[실시예 59]
20중량%의 NATSYN 2210 폴리이소프렌(Goodyear, 분자량 약 760,000), 50중량%의 CARBOPOL 934P 수지 및 30중량%의 몰핀설페이트를 사용하여 패치를 제조하고, 패치로 따내기전에 약 20초간 약 70℃ 및 약 70,000 KPa에서 조성물의 시이트를 압축 시킨다. USP 방법에 의해 완충액 분액을 몰핀에 대해 분석하면서 실시예 56 내지 58 에 따라 상기 개시한 바와같이 생체외 몰핀 설페이트 방출을 측정한다. 측정과를 하기 표 14에 나타낸다.
표 14의 데이터는 실시예 59의 조성물이 몰핀 설페이트를 생체외에서 서방성으로 방출함을 나타낸다.
[실시예 60]
30중량%의 NATSYN 2250 폴리이소프렌(분자량 약 955,000) 및 70중량%의 CARBOPOL 934P 수지를 사용하여 실시예 48 내지 53 의 일반적인 방법에 따라 패치를 제조한다. 패치를 실험대상자의 잇몸 점막에 접착시키고, 약 8 시간의 연구기간동안 접착시킨채로 두고, 그후에 연구기간을 종료하고 패치를 상기 점막으로부터 제거한다.
[실시예 61]
30 중량5의 TAKTENE 1202 폴리부타디엔 (Polysar, 분자량 약 375,000) 및 70중량%의 CARBOPOL 934P 수지를 사용하여 실시예 48 내지 53의 일반적인 방법에 따라 패치를 제조한다. 패치를 실험대상자의 잇몸 점막에 접착시키고 약 7 시간의 연구기간동안 접착시킨채로 두고, 그 후에 연구기간을 종료하고 패치를 상기 점막으로부터 제거한다.
[실시예 62 내지 63]
2개의 상이한 실시태양의 패치를 각각 5중량%의 TAKTENE 1202 폴리부타디엔(분자량 약 335,000), 25중량%의 NATSYN 2210 폴리이소프렌(분자량 약 760,000) 및 70중량%의 CARBOPOL 934P 수지; 및 25중량%의 TAKTENE 1220 폴리부타디엔, 5중량%의 NATSYN 2210 폴리이소프렌 및 70중량%의 CARBOPOL 934P 수지를 사용하여 상기 실시예 48 내지 53 의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 패치를 따내기전에 각각의 시이트를 상기 실시에 59에 개시된 바와 같이 압축시킨다.
상기 패치는 인간의 구강 점막에 부착된 것으로 관찰되었다.
[실시예 64]
상기 실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 본 발명의 조성물을 45중량%의 CARBOPOL 934P 수지, 18중량%의 VISTANEX L-100 폴리이소부틸렌, 27중량%의 VISTANEX LMMH 폴리이소부틸렌 및 10중량%의 멜라토닌을 사용하여 제조한다. 상기 조성물로부터의 패치를 개의 구강점막에 부착시키고 멜라토닌의 치료학적으로 유효한 혈중농도를 수득함이 밝혀졌다.

Claims (13)

1) 중합체성 수지의 총중량을 기준으로 55중량% 이상의 카복실산 잔기를 함유하고, 중합체 중의 모든 단량체의 총중량을 기준으로 20% 미만의 에틸렌형 불포화 공단량체를 포함하는, 아크릴산, 이타콘산, 시트라콘산 및 메타크릴산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 중합되는 입상 중합체 수지; 및 2) 상기 수지 100 중량부를 기준으로 20 내지 250 중량부의 블록 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 블록 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 이소프렌 고무, 카복시-작용성 폴리이소프렌, 히드록시-작용성 폴리이소프렌, 아크릴레이트 탄성중합체 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 소수성의 합성 탄성중합체 성분을 포함하고, 상기 입상 중합체성 수지가 탄성중합체 전체에 분산되어 있는, 점막 표면에 부착되는 바이오접착제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중합체성 수지가 아크릴산 단량체 단위로 이루어진 조성물.
제1항에 있어서, 탄성중합체 성분이 500,000 내지 2,500,000 의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 5 내지 50중량% 및 40,000 내지 100,000의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 50 내지 95중량%를 포함하는 혼합물인 조성물.
제1항에 있어서, 탄성중합체 성분이 500,000 내지 1,200,000의 분자량을 갖는 폴리이소프렌, 100,000 내지 500,000의 분자량을 갖는 폴리부타디엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 수지의 평균 입자 크기가 1㎛ 내지 80㎛인 조성물.
제1항에 있어서, 수지의 총중량을 기준으로 4중량% 미만의 물을 함유하는 조성물.
제1항에 있어서, 원하는 치료학적 결과를 제공하는 유효량의 약물을 포함하고, 상기약물은 디곡신, 헤파린, 히드로모르폰, 부프레노핀, 테오필린, 멜라토닌 및 이들의 약학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 수지의 카복실산 잔기의 30% 이하가 염기에 의해 중화되는 조성물.
제1항에 있어서, 수지의 100 중량부를 기준으로 20 내지 150 중량부의 탄성중합체성 성분을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 원하는 치료학적 결과를 제공하는 유효량의 약물을 포함하고, 상기 약물은 마취성 진통제인 조성물.
제1항에 있어서, 원하는 치료학적 결과를 제공하는 유효량의 약물을 포함하고, 상기 약물이 탄성중합체 성분 전체 균일하게 분포되어 있는 조성물.
1) 중합체성 수지의 총중량을 기준으로 55중량% 이상의 카복실산 잔기를 함유하고, 중합체 중의 모든 단량체의 총중량을 기준으로 20% 미만의 에틸렌형 불포화 공단량체를 포함하는, 아크릴산, 이타콘산, 시트라콘산 및 메타크릴산으로 이루어진 그룹으로서 선택되는 단량체로부터 중합되는 평균 입자 크기가 100㎛ 이하인 입상 중합체 수지; 및 2) 상기 수지의 100 중량부를 기준으로 20 내지 250 중량부의 블록 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 블록 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 이소프렌 고무, 카복시-작용성 폴리이소프렌, 히드록시-작용성 폴리이소프렌, 아크릴레이트 탄성중합체 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 소수성의 합성 탄성중합체 성분을 포함하고, 상기 수지가 탄성중합체 전체에 분산되어 있고, 본원의 검사 방법에 따라 검사할 경우 6시간 이상 점막에 부착되는 내구성을 보이는 점막 표면에 부착되는 바이오접착제 조성물.
1) 가용성 필름 배면 물질; 및 2) 상기 가요성 필름의 한 표면 상의 i) 중합체성 수지의 총중량을 기준으로 55중량% 이상의 카복실산 잔기를 함유하고, 중합체 중의 모든 단량체의 총중량을 기준으로 20% 미만의 에틸렌형 불포화 공단량체를 포함하는, 아크릴산, 아타콘산, 시트라콘산 및 메타크릴산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 중합되는 평균 입자 크기가 100㎛ 이하인 입상 중합체 수지; 및 ii) 상기 수지의 100 중량부를 기준으로 20 내지 250 중량부의 블록 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 블록 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 이소프렌 고무, 카복시-작용성 폴리이소프렌, 히드록시-작용성 폴리이소프렌, 아크릴레이트 탄성중합체 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 소수성의 합성 탄성중합체 성분을 포함하고, 상기 수지가 탄성중합체 전체에 분산되어 있고, 점막 표면에 부착되는 바이오접착제 조성물을 포함하여, 본원의 검사방법의 단계 2에 따라 검사할 경우 6시간 이상 점막에 접착되는 내구성을 보이는 점막 접착용 패치.
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