CN1062288A - 生物粘附组合物和贴片 - Google Patents

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罗伯特·A·谢勒
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陈英兰
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Abstract

本说明书介绍贴于粘膜表面的生物粘附组合物， 使药物缓慢释放，及含有该生物粘附组合物的贴片， 生物粘附组合物的使用方法和制备方法。

Description

本发明涉及粘膜粘附剂，本发明的另一方面涉及粘附于口腔粘膜的组合物，本发明还涉及通过粘膜给药的方法。
颊贴片及类似制剂为众所周知，并收载于美国专利4，740，365和4，765，378的实施例中。这些制剂粘附于粘膜表面。并在一定时间内容解或崩解，因此以缓释方式将药物送进病人口中。众所周知，通过口腔粘膜给药可以避免肝脏首过灭活，被胃肠道液体灭活，及口服药物消化中其它形式的灭活因素。缓释粘附绷带。贴片等含药制剂，贴于粘膜表面，为已知的技术，聚丙烯酸和聚异丁烯据记载为这类粘附剂的成分。例如，美国专利3，339，546（Chen）记录了粘贴于口腔湿润表面的绷带，其包括药物和结合于天然或合成胶样物质的氢化胶体。羧基聚亚甲基（如聚丙烯酸）属于前述的氢化胶体，聚异丁烯属于胶样物质。
美国专利4，615，697（Robinson）收载了包括生物粘附剂和治疗剂的组合物。该生物粘附剂为水溶胀性但水不溶的、纤维状、交联的、羧基官能团聚合物，其含有（a）许多重复单位，其中至少80%含有至少一个羧基官能团，（b）大约0.05-1.5%的交联剂基本上不含聚链烯聚醚，特别不适用的一类交联剂为用于CARBOPOLTM934树脂中者（市售于B.F.Goodrich，Specialty Chemicals and Polymers Division，Clevel and，OH），CARBOPOLTM934树脂为水溶性，因此不适于在Robinson组合物中做生物粘附剂。
美国专利4，253，460（Chen等）收载了含有氢化胶体树脂、压敏胶、和增粘剂的混合物的粘附组合物，压敏胶成分为3到5份粘均分子量约为36，000到53，000的聚异丁烯和1份高弹体如粘均分子量约为1，150，000～1，600，000的聚异丁烯的混合物。
美国专利4，740，365（Yakimatsu等）收载了一种缓稀制剂，其含有活性成分和两种聚合物成分的混合物，其聚合物之一是从聚丙烯酸和其药用盐中选出的一或多种聚合物，聚合物之二从聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、藻酸、及藻酸的药用盐中选择，CARBOPOLTM树脂属于上述第一类聚合物。
美国专利4，772，470（Inoue等）收载了一种口腔绷带，其包括聚丙烯酸和乙烯乙酸酯聚合物于相容状态下的混合物，据介绍该绷带用于口腔粘膜或牙上时，具有持久且较强的粘性。
本发明提供一种生物粘附组合物，其包括：
1）平均粒度小于或等于100μm的粒状聚合树脂，且占聚合树脂总量至少约55%者为羧酸基团;
2）按重量比，100份树脂，约用20～250份为疏水的弹性成分;
3）足以提供有效治疗的药量，
其中树脂和药物完全分散于弹性成分中，该组合物中含水量低于聚合树脂重量的10%，其对干燥皮肤无瞬时粘附性，但可粘附于粘膜表面。
本发明的生物粘附剂对人口腔粘膜具有良好的粘附性，具体地，本发明提供的上述生物粘附剂用下列方法进行试验，其粘附于人口腔粘膜的持续时间至少为6小时。同时，药物在一段较长时间内，缓慢释放到粘膜表面，进行局部或系统治疗。
当系统治疗时，生物粘附系统优选具有柔韧的背膜者。
另一项优选内容中，树脂与树脂总量约0.75%～2%的聚链烯聚醚共价交链。优选的树脂也可以被一价、二价或三价金属碱基或多元胺部分中和（如约达30%）。
本发明还提供了治疗方法，一种方法为：在哺乳动物中达到和/或保持治疗有效血药浓度的方法，包括下列步骤：
a）将本发明的组合物贴于哺乳类的粘膜表面;
b）该组合物粘附足够长的时间，以释放药物达到和/或保持治疗有效的血药浓度。
另一种方法为哺乳类粘膜表面给药或哺乳类粘膜表面附近给药，在粘膜表面或其附近产生治疗效果，该方法包括下列步骤：
a）将本发明制剂贴在粘膜表面;
b）将制剂粘附足够长的时间，使药物释放到粘膜表面或粘膜表面附近，提供所需的治疗效果。
本发明的制剂可用于系统给药（如：通过口腔或阴道粘膜或其它粘膜表面）或局部给药（如：口腔或阴道）。本发明的制剂可以缓慢释放碱性、酸性、和中性药物及其盐，并可按需调节给药速度，当通过口腔粘膜给药时，本发明的制剂还可以减少药物在胃肠道中的损失。本发明的制剂柔软而舒适，使用者可以舒服地贴用。
本发明的聚合树脂成分中，其树脂总重量的至少55%为羧酸基团，适宜的含羧酸的单体包括：丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠康酸、异丁烯酸等，及其组合物。丙烯酸为优选，聚合树脂还可含有少量的（如：约少于聚合物单体总重量的20%）共聚用单体，其与含有羧酸的单体聚合，如：甲基乙基，低级烷基（甲基）丙烯酸酯等。
分子量约在400，000到5，000，000之间的线性聚丙烯酸树脂适用于本发明的组合物。而较优选者为交联树脂，最优选的树脂包括那些分子量约为750，000～4，000，000，优选2，000，000～4，000，000，更优选约3，000，000的聚丙烯酸，其与约为树脂总量0.75%～2%的聚链烯聚醚交联，如蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚。特别优选的这类树脂包括：市售的商品：CARBOPOLTM树脂，（如：B.F.Goodrich Co，Specialty Polymers and Chemical Division Cleveland，OH的CARBOPOLTM树脂910，934，934P，941，951及1342）。CARBOPOLTM934P树脂为最优选者，其通常被认为适于药用。另一适用的树脂为“Polycarbophil”。其市售于A.H.Robins Co，Richmond.Virg-inia，其在USPXX中被描述为与联乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
如上列举的聚丙烯酸树脂或交联树脂可被碱金属，或二价或三价金属碱（如：Zn+2，Ca+2，或Al+3）部分中和。碱性多元胺如：EudragitTME（二甲基氨基乙基异丁烯酸和中性异丁烯酸的共聚物，市售于Rohm Pharma，Weiter-stadt，Germany）亦适用于中和树脂。在该树脂中，树脂中约达30%的羧酸基团可被碱中和，优选的碱包括Al（OH）3和Ca（OH）2。
树脂的粒度影响本发明制剂在粘膜表面的粘附性、崩解速度，及制剂释放药物的速度。适宜的树脂粒度使制剂具有充分的树脂表面积，使其具有优良的粘附性，但并不会使制剂贴于粘膜表面时迅速崩解（例如，在口腔中）。平均粒径约达100μm。树脂平均粒径优选1μm～80μm。较优选约1um～30μm，最优选约为2μm～10μm。
本发明的生物粘附组合物需要保持低湿度，生物粘附剂含水量低于树脂总重量的10%。优选低于约6%，更优选低于4%，最优选低于约2%。为使该制剂具有所需的低含水量，树脂在结合进入制剂之前，优选使其干燥达到所需的水平，并避开外界湿度，当树脂结合于本发明的制剂中时，便不再受外界湿度影响，因为树脂通常是吸湿性的，其受疏水的弹性成分保护，而免受外界湿度影响，制剂在外界湿度环境中可贮存至少几个月，而对其粘附性无不良影响。
上述的聚合树脂本身通常不具备充分的结构完整性，这种酸性树脂还可刺激粘膜组织。同时，树脂本身并不能提供给药物控制的水合作用和缓释作用，为弥补这些不足，可将树脂充分分散于疏水的弹性成分中。
聚合树脂和疏水弹性成分的相对含量可影响本发明的制剂的粘附持续时间和药物释放性质。通常，本发明制剂每含100份重量的树脂，则含约20～250份，优选约20～150份，最优选25～75份重量的疏水弹性成分。
适宜的弹性成分优选柔软者，以使所形成的制剂被患者贴用时无明显不适感觉。同时，还要使本发明的制剂在室温下贮存时，不表现过高的冷流特性，疏水弹性成分优选表面能不超过40达因/厘米，较优选表面能不超过30达因/厘米。
适用于弹性成分的材料包括，例如：羟类如：苯乙烯-丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物，和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。如Shell Chemical Co.（公司）市售的Krat-onTM橡胶，聚烯烃如：聚异丁烯，聚丁二烯、丁基橡胶（异丁烯与异戊二烯的共聚物），和异戊二烯橡胶，如：聚异戊二烯（如：市售的LIR-50聚异戊二烯，来自于Arakawa Chemical Co，Chicago，IL和NATSYNTM聚异戊二烯，来自于Goodyeaz，Akron，OH），官能化的聚烯烃如：官能聚异戊二烯，如：羧基-官能聚异戊二烯，（如：市售的LIR-410聚异戊二烯，也来自于Arakawa）和羟基-官能聚异戊二烯（如：市售的LIR-506聚异戊二烯，Arakawa）;及上述两或多种聚合物的混合物。
另一类适用于弹性成分的材料包括：丙烯酸酯高弹体。适宜的丙烯酸酯高弹体所包括的聚合物和共聚体中，占聚合物单体总量至少约60%为烷醇的疏水单体丙烯酸酯或异丁烯酸酯，该烷醇含4～10个碳原子。一些该类高弹体收于美国专利4，751，087（Wick）中，于此作为参考。特别适用的是那些含有下列A和B的单体的丙烯酸酯聚合物：单体A为烷醇的疏水单体丙烯酸酯或异丁烯酸酯，该烷醇含4～10个碳原子，优选8个碳原子，适宜的A单体有，例如：正丁基丙烯酸酯，正戊基丙烯酸酯，正已基丙烯酸酯、异庚烯丙烯酸酯、正壬基丙烯酸酯、正癸基丙烯酸酯、异己基丙烯酸酯、异辛基丙烯酸酯，2-乙基辛基-丙烯酸酯，和2-乙基己基丙烯酸酯。最优选的A单体为异辛基丙烯酸酯。单体B为从下列物质中选出的增强单体，包括：丙烯酸;异丁烯酸;烷基丙烯酸酯和烷基异丁烯酸酯，其烷基含1～3个碳原子;丙烯酰胺;异丁烯酰胺;和低级烷基取代的丙烯酰胺（如：含有1-4个碳原子的烷基），如：叔丁基丙烯酰胺，最优选的单体B为丙烯酰胺。在这种高弹体中，A单体优选约占共聚物单体总重量的80%～98%，而B单体约占2%-20%。这种丙烯酸酯共聚物为压敏胶，当其用于本发明的制剂中时，该制剂对干燥皮肤基本上无瞬时粘附性。
烃类是用于弹性成分的最优选的材料，当制剂按下述的溶剂浇铸法制备时，优选的烃类弹性成分包括聚异丁烯混合物，其中，约占聚异丁烯混合物总重量的5%～50%，优选约15～25%，最优选约20%的聚异丁烯的粘均分子量约为500，000～2，500，000，优选约1，250，000;而约占聚异丁烯混合物总重量的50%～95%，优选约75%～85%，最优选约80%聚异丁烯的粘均分子量约为40，000～100，000，优选约53，000。最优选的弹性成分为溶剂浇铸法制备的约含有80%（重量）的VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯和约20%（重量）的VISTANEXTML-100聚异丁烯。
与溶剂浇铸法对比，研磨法（如下述）可减低用于该方法中聚合物的平均分子量。例如，研磨法制备的一些优选的聚异丁烯高弹体是由上述的优选的聚合物制备的，但其分子量比前述的分子量范围低。当制剂用研磨法制备时的另一些优选的弹性成分为聚异丁烯混合物;其含有约60～100%粘均分子量约为750，000～1，500，000，最优选约为900，000的聚异丁烯，和约0～40%粘均分子量约为40，000～100，000，最优选约为53，000的聚异丁烯。
其它优选的弹性成分，尤其是研磨法制备时所使用的，包括聚异戊二烯，聚丁二烯，或其混合物，分子量约为500，000～1，200，000的聚异戊二烯，及其混合物为适宜者，分子量为100，000～500，000的聚丁二烯及其混合物为适宜者，这种聚异戊二烯和聚丁二烯的混合物也适用，当制剂用研磨法制备时，特别优选的弹性成分由聚丁二烯和聚异戊二烯的混合物制备，其中约20～80%（重量），优选约50%是分子量约为375，000的聚丁二烯，约20～80%（重量），优选约50%是分子量约为760，000的聚异戊二烯。
适用于上述弹性成分的聚异丁烯的具体例子包括市售的商品VISTANEXTM聚异丁烯（Exxon Chemical Co，Houston TX），和市售的商品OPPANOLTM聚异丁烯（BASF）。优选的聚异丁烯包括VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯（粘均分子量约为53，000），VISTANEXTML-80聚异丁烯（粘均分子量约为900，000），和VISTANEXTML-100聚异丁烯（粘均分子量约为1，250，000）。适用的聚异戊二烯包括市售的NATSYNTM聚异戊二烯（Goodyear，Akron，OH），优选的聚异戊二烯包括NATSYNTM2210聚异戊二烯（重均分子量约为760，000）和NATSYNTM2205聚异戊二烯（重均分子量约为955，000）适用的聚丁二烯包括括，例如，市售的TAKTENETM聚丁二烯（Polysar，Akron，OH），优选的聚丁二烯包括TAKTENETM1202聚丁二烯（重均分子量约为375，000）。
本说明书和权利要求书中，术语粘均分子量为弗洛里分子量，按“Food  Chemistry  Codox”，3rd  Ed.Page  469，1981，National  Academy  Press.中的方法测定。收编于此作为参考。
弹性成分还可以含有增塑剂如矿物油、硅油、玉米油等。特别优选的该类弹性成分为含有矿物油和线性苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（如市售的Shell Chemical，Houst on，TX，的商品KRATONTMD1107橡胶）的混合物，该类弹性成分优选含有约20～40%（重量比）。更优选约33%矿物油，和约60～80%，更优选约67%的嵌段共聚物。
树脂可均匀分散于弹性成分中，其可以以任意适宜的梯度存在，如表面的树脂浓度较高以便粘附于粘膜表面，这里所用的术语“梯度”表示制剂截面厚度范围内连续的或不连续的浓度变化。
本发明的生物粘附组合物还含有药物，可以使用的药物除包括通过粘膜组织给药的全身治疗药物外，还包括用于口腔、或喉、或阴道腔的局部治疗用药物，其包括：抗炎药，有甾体类（如：氢化可的松，脱氢皮质醇、氟羟脱氢皮质醇）和非甾体类（如：丙氧萘丙酸、吡氧噻嗪），抑菌剂类（如：洗必太、己雷琐辛）：抗生素类（如：青霉素如青霉素Ⅴ，头孢菌素如头孢菌素Ⅳ，红霉素、四环素、庆大霉素、磺胺噻唑、呋喃妥因：喹诺酮如：氟
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酸 氟甲喹、和（吡
Figure 901099732_IMG2
酸）：抗原生动物类（如：灭滴灵）：抗真菌类（如：制霉菌素）：冠状血管扩张剂（如：硝酸甘油）：钙通道封闭剂（如：硝苯吡啶、硫氮 酮）：支气管扩张药（如：茶碱，盐酸吡啶醇、Salmeterol、异丙肾上腺素）;酶抑制剂如：胶原蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂（如A64077）和血管紧张素转化酶抑制剂（如：甲巯丙脯酸，lisinopril）;其它抗高血压类（如：心得安）：白三烯 拮抗剂类（如：ICI 204，219）：抗溃疡类如：HZ拮抗剂、甾体激素类（如：黄体酮、睾酮、雌二醇）：抗病毒类和/或免疫调节剂（如：1-异丁基-1H-咪唑〔4，5-c〕喹啉-4-胺，1-（2-羟基-2-甲基丙基）-1H-咪唑〔4，5-c〕喹啉-4-胺及美国专利4，689，338中收编的化合物，于此作为参考，无环乌苷）：局麻药（如：苯佐卡因，propofol）：强心药（如：洋地黄、地高辛）：镇咳药（如：可待因、美沙芬）：抗组织胺药（如：苯海拉明，氯苯吡胺、特非那定）;麻醉剂镇痛剂（如：吗啡、芬太尼）：肽类激素（如：人或动物生长激素，LHRH）：作用于心脏的产品如：房肽：蛋白产品（如：胰岛素）：酶类（如：抗鼠疫酶、溶菌酶、葡聚糖酶）;止恶心药（如：东莨菪碱）：抗惊厥药（如：乙胺嗪）：免疫抑制剂（如：环嘌呤）：精神治疗药（如：安定）：镇静药（如：苯巴比安）：抗凝剂（如：肝素）：镇痛药（如：扑热息痛）：抗偏头痛药（如：麦角胺，褪黑激素，sumatripan）：抗心律失常药（如：氟卡胺）：止吐剂（如：metaclopromide，ondansetron）：抗癌药（如：氨甲蝶吟）：神经类药物如抗焦虑药：止血药：抗肥胖药等，及其药用盐或酯类，优选的药物包括：地高辛、肝素、氢化吗啡、吗啡、褪黑激素、丁丙诺啡及其药用盐。
优选以纯净药物结合于本发明制剂中，药物优选按治疗需用的具体药物，以有效量存在，并根据含药制剂的具体应用，优选所需的使用时间。制剂中药量的实用限度高于制剂对粘膜表面失去粘附性时的药量，而低于该药量时，则无法达到和/或保持治疗有效的血药浓度。通常，优选的药物含量为生物粘附组合物总重量的约0.1%～25%。优选药物能在较长的时间内，以缓释的方式从制剂中释放出（如：至少约6小时，优选至少12小时）。
药物通常分散于弹性成分中，药物可基本上均匀地分散，或以任意梯度分散，如制剂与粘膜表面接触的表面附近药物浓度较高，或制剂与粘膜表面接触的表面附近药物浓度较低，以便达到所需的血药浓度曲线。
该组合物可含其它成分，如赋形剂如矫味剂或掩味剂、染料、助渗透剂、水溶性或水溶胀性纤维增强剂，等等，其用量易于确定，助渗透剂特别适用于多肽或蛋白类药物，适宜的助渗剂包括阴离子表面活性剂（如：十二烷基硫酸钠）：阳离子表面活性剂（如：氯化十六烷基吡啶鎓）;非离子表面活性剂（如：多乙氧基醚，聚氧乙烯9-十二烷基醚，单月桂酸甘油酯）：类脂（如油酸）：胆汁盐（如：甘胆酸钠、牛磺胆酸钠）;及有关化合物（如：牛磺-24，25-二氢梭链孢酸钠）。如上述药物，这些成分也可均匀分散于制剂中，或以任意适宜的梯度分散。
用于本发明制剂的树脂可用常规方法和实验室设备制备，如该类树脂可用丙烯酸和适宜的交联剂，按该技术的已知方法制备，记载于美国专利2，798，053（BTown）。上述的市售的丙烯酸树脂或粒状树脂如CARBOPOLTM树脂如粒度适宜且含水量低，可以使用。
常规的干燥方法，优选温度低于约95℃，更优选低于约50℃，可用于干燥树脂达到所需程度，如含水量低于约2%。同时，若需增大或减小粒径，树脂可用湿法制粒，首先润湿，用极性溶剂搅拌（如：异丙醇），干燥达所需程度（如：于塔炉中），然后研磨成所需粒径的粉末。粒径也可按其它常规技术调整，但必须避免树脂降解。
为制备上述中性树脂，可将粒状聚丙烯酸树脂或粒状共价交联树脂猛烈搅拌地分散于水溶性溶剂中（如乙醇、异丙醇、或甲醇），往该混悬液中加含有多元胺或所需金属碱的水溶液，经猛烈搅拌（如：在常规实验室用振荡器振荡过夜），得到含有中性树脂的均匀混合物，使其干燥，如经喷雾干燥，得到自由流动的粉末，当碱浓度高时，喷雾干燥法变得比较费时，在这种情况下，优选湿法制粒方法。此时，聚丙烯酸树脂与碱进行固体混合，随后用极性溶剂润湿（如：异丙醇）并搅拌。在这种条件下，可能并不发生明显的中和反应，但当所得树脂结合于下述的本发明组合物中时，当组合物贴于湿润表面如粘膜表面时，可就地发生进一步的中和。在本说明书和权利要求书中，这种材料在所谓的就地中和反应之前，被称为中和树脂，任何情况下，所得混合物均可干燥到所需程度，并用常规设备研磨得到所需粒度的粉末。
按溶剂法，可将适宜的树脂制成本发明的组合物，包括：将树脂分散（如：搅拌）于含有弹性成分的挥发性有机溶剂中（如己烷或甲苯），得到树脂/弹性成分/溶剂的混合物。药物和赋形剂或其它成分可在树脂前或后加到含有弹性成分的有机溶剂中。药物和赋形剂或其它成分也可先吸附在树脂上，或惰性载体上如硅石，吸收进入树脂，或与树脂离子结合而加入组合物。组合物可被制成薄片，可用涂布法进行（如：用刮刀式涂胶机），即将含有药物及赋形剂或其它成分的树脂/弹性成分/溶剂混合物以均匀厚度涂布于适当的隔离衬上，除去溶剂但不引起发泡或沸腾，如在空气中蒸发或按已知干燥方法进行。
另一替代方法可避免使用溶剂，组合物中的成分可以混合研磨，例如用常规的橡胶磨（如：双滚磨）。如果弹性成分含有一种以上成分，这些成分可混合研磨首先形成基本上均匀的弹性成分。随后将聚合树脂和药物及赋形剂或其它成分与基本上均匀的弹性成分混合研磨，形成均匀的本发明的组合物，有时，必须加热或冷却碾滚，以确保完全混合，并使制剂便于脱离碾滚。药物、赋形剂或其它成分可以在研磨前加于聚合树脂中，另外，还可以在研磨前先吸附于树脂上，惰性载体上（如硅石）、吸附于树脂中，或按常规方法与树脂离子键合。该组合物随后可制成薄片，例如，在约50℃和约35，000～175，000KPa压力的热压板下，将其挤压于两层隔离衬中间。当树脂和/或药物在制剂中以适宜的梯度分散时，研磨法尤为适用。
最终的干燥组合物薄片优选厚度为（不考虑制备方法）约0.5mm～5mm，更优选约1mm～3mm。梯度分布的形成可通过制备二或三片不同组合物，其可具有任意不同的厚度（如：在约0.20mm～1mm范围内），将其贴在一起，如：放在两片隔离衬中，并放在热压板中，制成具有所需梯度的制剂，垫片可用来控制最终厚度。
如需要，组合物薄片的一侧表面上还可再均匀涂一层聚合树脂，组合物随后被压入两层隔离衬中，以使添加的聚合树脂包埋进组合物中。
适用于上述制备中的隔离衬包括常规隔离衬，包括已知的片材，如聚酯织物，聚乙烯织物、或聚苯乙烯织物、或聚乙烯涂布纸、用适宜的硅氧烷类涂层涂布者，如Daubert  164-Z（Daubert.Co.，Elmhurst，IL市售）。
如需要，可按已知方法将背材用于组合物中，背材优选柔软薄膜，以防止总体液体流动，并且对组合物中的成分呈惰性者。当组合物通过膜给药，如通过粘膜表面而起系统作用时，背材优选阻止药物迁移者，当制剂中的药物通过如口腔或阴道腔给药和/或起局部作用时，背材可以对制剂和唾液都具有通透性。背材可以是用做胶布或绷带背材的常规材料，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙酯共聚体、乙烯丙烯二烯共聚体、聚氨基甲酸乙酯、人造纤维等。还可使用非织布材料，如聚酯、聚烯烃、及聚酰胺。一层疏水高弹体如聚异丁烯也可作为背材，优选的背材包括聚氨基甲酸乙酯涂膜的丙烯酸酯压敏胶，如：TEGADERMTM牌外科绷带（市售于3M Company，St.Panl，MN）。
具有背材的组合物可制成有背材的薄片，冲切成小片，还可以通过从前述的溶剂法制备的涂膜的隔离衬冲切出小片，或通过从两层隔离衬压制的生物粘附组合物冲切出小片，制备得到无背衬的贴片，贴片可以是任意大小和形状，如：1cm2圆片。
本发明的特殊内容为无背材或使用对体液有通透性的背材，使制剂与体液接触（如：唾液）。在该项内容中，优选在制剂贴于粘膜表面的一段时间内制剂基本上不崩解。这提供了在较长时间内的药物缓释。
本发明其它具体内容包括：制剂使用对所接触的体液基本上无通透性的背材，该背材进一步防止了制剂在贴附于粘膜表面时的崩解，然而，虽然这种生物粘附剂基本上不发生崩解，也可使向粘膜表面传递药物达到最佳（与药物向粘膜表面附近传递相反，如口腔）。
这里所用的“基本上不崩解”是指生物粘附剂耐崩解，当无背材的制剂贴于口腔，并按下列方法试验时，在粘贴指定的一段时间后，至少需覆盖制剂起初覆盖面积的50%。
本发明制剂可贴于粘膜表面，而对干燥皮肤无瞬时粘附性，因此本发明的粘附剂或贴片在患者使用时不必过分担心在贴于粘膜前，粘在皮肤或其它干燥表面上，而使其粘附性受到影响。
本发明的组合物或贴片，可用于哺乳类的粘膜表面，如：口腔粘膜，如：颊粘膜或龈粘膜，如需要可换新片重新贴用（患者需要或随其方便）以保持治疗有效的血药浓度，无背材的制剂或贴片的另一面可贴于另一侧粘膜表面，如：龈和颊或唇。因此增加了粘性，并使同一贴片同时向两侧粘膜表面释放。本发明组合物或贴片使药物缓释，使哺乳类在较长的一段时间内达到和/或保持治疗有效的血药浓度。同时，如果治疗为局部有效而非系统性，药物治疗可保持于粘膜附近（如：口腔或阴道腔内）。
本发明中，生物粘附组合物或贴于人口腔粘膜表面至少6小时，较优选至少8小时，最优选12小时（可按下列方法试验）。
试验方法
为测定本发明生物粘附组合物粘在人口腔粘膜上的粘附时间，使用下述方法（以后称为“试验法”）。
步骤1：适量的基本上无溶剂的生物粘附组合物样品置于双滚磨中，于室温下研磨，得到基本上均匀的组合物，该组合物随后压于2层硅氧烷涂布的隔离衬，并压于两片热加压板中，压力70，000KPa，温度为50℃，得到1mm厚的薄片组合物，除去一层隔离衬，暴露的生物粘附表面与涂有丙烯酸酯压敏胶的20μm的聚氨基甲酸乙酯背材的粘附表面接触，得到涂膜的生物粘附片材，用1cm2圆冲冲切出小贴片。
步骤2：随机选择6名年龄25～55岁的健康受试者，三男三女。受试者被贴片前至少禁食1小时，除去贴片的隔离衬，将贴片以最小的力（如：足以使贴片粘附，但不足以引起不适）贴入受试者的口腔粘膜并持续几秒钟（如：按贴片具体的说明书（如：包装插页）所示部位，或无说明书时，贴于犬牙的上龈粘膜〕，当心贴片在贴用前勿与湿润皮肤、水、粘液或粘膜表面接触，下列实例中的数据包括贴于犬牙上龈粘膜者，若贴片不能贴附于个别受试者上，则换一片，若还不能贴附，则不用该受试者，按前述要求另选一名。贴上贴片后，受试者可进行日常活动，注意不要用力移动贴片，如用舌、牙刷、或咀嚼食物时使移动、若研究时间内贴片被用力移动或取出，则按前法换新贴片，该受试者的研究重新开始。测定并记录受试者所述的贴片失去粘性前的时间，随后记录六名受试者的观察的时间，还需测定在该试验方法，所指定的时间内的崩解（如果有背衬，在贴用前除去）及在贴粘指定的时间后，贴片的覆盖面积，并测定六名受试者的平均剩余覆盖面积。
在本发明中，按该实验方法测得，该生物粘附剂的粘附时间至少为6小时。
为测定本发明贴片对人口腔粘膜的粘附时间，无论贴片是否按步骤1方法制备，均采用步骤2的试验方法。
本发明中，本发明的贴片用试验方法步骤2试验时，其粘附时间至少为6小时。
下面叙述了制备用于本发明组合物中的部分中和树脂的非限定的方法，如需要也可用其它方法。
制备方法1
将CARBOPOLTM934P树脂（200g）和氢氧化钙（15g，粒径约25μm）置于5夸脱Hobart混合器中（N-50型，Hobart Corp.，Troy，OH）于1挡混合5分钟，在约5分钟内滴加约200ml异丙醇，并不断搅拌，得到面团样稠度的材料，将其于90℃塔炉中干燥过夜，于小磨（Fitzpatrick J型，Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL）中研磨得到粒径约为30～50μm的粉末状树脂。
制备方法2
将CARBOPOLTM934树脂（10g）缓慢加至500ml乙醇中，所得混合物用磁力搅拌器猛烈搅拌直至树脂均匀混悬，加浓度为1g/L的氢氧化钙水溶液780ml，将该混合物置于旋盖瓶中，此瓶置于Eberbach实验室振荡器中，于室温下振荡过夜，所得混合物用Buchi 190型、微型喷雾干燥机喷雾干燥（Buchi Laboratories，Flawil，Switzerland），得到自由流动的粉末（5g）。
制备方法3
将10g  CARBOPOL  934P树脂缓慢加至500ml乙醇中，所得混合物猛烈搅拌至树脂均匀混悬，加含0.91g氢氧化铝的水溶液600ml，混合物按制备方法2搅拌并干燥。
制备方法4
将300g CARBOPOLTM934P树脂和38g粒径约为25μm的氢氧化钙置于5夸脱Hobart混合器中，于“1”挡混合5分钟，边搅拌边在5分钟内匀速加300ml异丙醇，所得材料按制备方法1进行干燥和研磨，得到粒径约30～50μm的粉末状树脂。
下列实例用于说明本发明，并不限制本发明，除特别指明外，所有份数和百分比均为重量比，当空白贴片用于测定对人口腔粘膜的粘附时间时，粘附时间代表贴片粘附于一个人的时间，除非指明使用了“试验方法”。
实施例1
分别制备粘均分子量约53，000的聚异丁烯储液3.2g，其为含有50%（即1.6g）VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯（市售于Exxon Chemical Co.，Huston，TX）的己烷-甲苯（1∶1）溶液，和粘均分子量约1，200，000的聚异丁烯储液0.4g，其为含有20%（即0.080g）VISTANEXTML-100聚异丁烯（市售于Exxon Chemical Co.）的己烷-甲苯（1∶1）溶液。将制备方法2中所制备的3.0g树脂加入并搅拌，并加5ml1∶1的己烷-甲苯溶液，不断搅拌5分钟，随后将混合物用刮刀式涂膜机涂于硅氧烷涂膜的隔离衬上，湿厚度3.4mm，蒸发溶剂。TEGADERMTM1625牌外科绷带覆于涂膜表面作为制剂的背材，从该薄片上用1cm2圆冲手工切出小贴片。
实施例2-4
为制备实施例2的生物粘附制剂，分别制备含有VISTANEXTML-100聚异丁烯溶液〔1.75g含有20%（0.35g）VISTANEXTML-100聚异丁烯的己烷-甲苯（1∶1）储备液〕和含有VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯溶液〔3.2g含有50%（1.60g）VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯的己烷-甲苯（1∶1）储备液〕，边搅拌边加0.05g地高辛和3.0g制备方法2中得到的树脂，再加5ml（1∶1混合的）甲苯-己烷，继续搅拌约5分钟，根据实施例1的方法将所得的混合物制成贴片。
同样，用相同比例的成分，制备方法3中得到的树脂及地高辛结合制成实施例3的贴片。用制备方法4中得到的树脂和地高辛结合制成实施例4的贴片。实施例2-4的贴片按下列体内缓释试验进行试验。
体内缓释实验
将本发明的一贴片贴于一雄性小猎兔犬的颊粘膜上，贴药后定时取血样，通过地高辛标准检测，计算血药浓度。
结果列于表1，其中缺项表明血药浓度低于检测极限。
表1
地高辛血药浓度（ng/ml）
实施例
时间（小时）  2  3  4
0.5  0.08  0.10  -
1  0.37  -  0.58
2  0.54  2.19  0.08
3  0.57  1.49  0.02
4  0.83  2.33  0.04
5  0.94  3.23  0.11
6  0.82  5.64  0.02
8  1.18  5.34  0.04
12  2.56  4.91  0.29
24  3.64  3.50  0.85
贴片粘附24小时，其间抽取血样，表1表明地高辛的生物利用度基本上至少持续24小时，且地高辛以缓释方式从本发明生物粘附剂中缓释。
实施例5-7
分别制备含有VISTANEXTML-100聚异丁烯的溶液〔1.25g含有20%（0.25g）VISTANEXTML-100聚异丁烯的己烷-甲苯（1∶1）溶液〕，和含有VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯的溶液〔2.00g含有50%（1.0g）VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯的己烷-甲苯（1∶1）溶液〕。合并溶液，边搅拌边加入0.75g茶碱，分别加3.0g制备方法2，3和4中制备的树脂，得到的混合物按实施例1的方法分别制成实施例5，6和7的贴片。
实施例8-14
利用实施例2-4的方法，分别制备含有下列表Ⅱ中组分的贴片，其中高弹体为VISTANEXTML-100聚异丁烯和VISTANEXTMLM-MH聚异丁烯的1∶4的混合物。表Ⅱ列出所用的树脂及用量，药物类型和用量，所用高弹体的量，所有用量均基于生物粘附剂的总重量。
表Ⅱ
实施例  树脂（%）  %高弹体  药物（%）
8 CARBOPOLTM934P 40%
（45%）  吗啡（15%）
9 CARBOPOLTM951 40% 吗啡（15%）
（45%）
10 CARBOPOLTM910 35% 吗啡（15%）
（50%）
11 CARBOPOLTM910 40% 吗啡（15%）
（45%）
12 CARBOPOLTM910 35% 硫酸吗啡（15%）
（50%）
13 CARBOPOLTM910 40% 硫酸吗啡（15%）
（45%）
14 CARBOPOLTM910 35% 盐酸吗啡（15%）
（50%）
实施例10，12和14的贴片进行体内缓释试验（如实施例2-4），利用吗啡标准检测，所得结果列于表Ⅲ。
表Ⅲ
吗啡血药浓度（ng/ml）
时间（小时）  实例  实例  实例
10  12  14
1  11  8  17
2  18  15  38
3  18  19  76
4  16  26  26
6  25  16  59
8  13  12  33
10  25  10  19
12  16  10  12
24  49  16  -
贴片粘附24小时，其间取血样测定，表Ⅲ表明吗啡、盐酸吗啡和硫酸吗啡的生物利用度均达24小时，并且这些药物从本发明制剂中缓释。
实施例15-25
用实例1的方法，制备表Ⅳ中所列的生物粘附组合物5.0g，所有用量均基于组合物的总重量，按实例1的方法制成贴片并按表Ⅳ指定的时间贴于人颊粘膜进行研究，用手除去贴片结束粘附研究，当粘附时间很短时不予记录。实例20和24的贴片按前述试验方法的步骤（2）进行体内人体粘附试验，所得结果列于下列表Ⅴ中。
Figure 901099732_IMG4
表Ⅴ
粘附时间（小时）
受试者  实例20贴片  实例24贴片
A  26  15
B  30  24
C  23  23
D  20  24
E  13  22
F  9  14
表Ⅴ中数据表明本发明的贴片粘附于人口腔粘膜较长的时间。
实施例26-29
将CARBOPOLTM910树脂（100g）置于Hobart混合器中（N-50型，Hobozt Corp，Troy，OH），于5分钟内加100ml异丙醇并用“1”挡混合，所得材料于32℃塔炉中干燥过夜，并在小磨中（Fitzpatrick J型，Fitzpatrick Co.，Elmburst，IL）研磨，得到平均粒径约30μm～50μm的CARBOPOLTM910树脂。
利用实例1的方法和如上制备的CARBOPOLTM910树脂，制备出表Ⅵ中的生物粘附组合物5.0g。所有用量均基于生物粘附组合物的总重量。按实例1的方法制备出小贴片，贴于人颊粘膜研究20小时，用手除去贴片结束研究。
表Ⅵ
实例号 %CARBOPOLTM910 %VISTANEXTMLM-MH %VISTANEXTML-100
26  50  40  10
27  60  32  8
28  70  24  6
29  75  20  5
实施例30～32
利用实例1方法，制备出5.0g下列表Ⅶ中的组合物，所有用量基于生物粘附组合物的总重量，聚丙烯酸从Polyscinces，Inc.，Warrington，PA.买到，按实例1的方法制备出小贴片，贴于人颊粘膜研究4小时，用手除去贴片结束研究。
表Ⅶ
实例号 %聚丙烯酸（MW） %VISTANEXTMLMMH %VISTANEXTML100
30  50（450，000）  40  10
31  50（1，000，000）  40  10
32  50（4，000，000）  40  10
实例33
制备含有70%甲苯，10%矿物油和20%KratonTMD1107橡胶的溶液（5.0g），在5分钟内，边搅拌边加入Polycarbophil（Biomimetics，Inc.，Lexington，mA）。按实例1的方法用该混合物制备出贴片，贴片紧密贴于人颊粘膜几分钟进行研究，用手除去贴片终止研究。
实例34和35
将含有96%异辛基丙烯酸酯和4%丙烯酰胺的共聚物（按美国专利4，751，087（Wick）实施例2的方法制备，其内容列于此作参考）溶于适量的90∶10（V/V）的乙酸乙酯-甲醇溶液，所得溶液含有30%的共聚物，往可分量的溶液中加Polycarbophil（Biomimetics，Inc.，Lexington，mA，并不断搅拌，制备出下列表Ⅷ的组合物。
表Ⅷ
实例  %高弹体  %Polycarbophil
34  25  75
35  20  80
将表Ⅷ的组合物按实例1的方法制成贴片，贴片紧密贴于人颊粘膜研究2小时，用手除去贴片终止研究。
实例36-43
按下列方法，在室温下于双滚磨中（Reliable  Mill  Model  3216，Rubbez  and  Plaster  machine  Co  ny，north  Bezgen，NJ）研磨表Ⅸ中所列的成分来制备组合物。
将高弹体的低分子量成分加置磨中，研磨至其分布于碾滚上，随后将高弹体的高分子量成分分次少量地加入并不断研磨，直至得到均匀混合物（如需要）加入增塑剂，将混合物研匀。
将颗粒状的聚合树脂与药（如果有）混合，形成均匀混合物，随后将树脂缓慢加到磨中的弹性成分中，将该混合物研磨至得到均匀组合物，必须定时从碾磨上除去材料，使其为球形并重新研磨以确保得到均匀组合物，将组合物刮离碾滚取出。
将15～25g组合物于70，000KPa压力下压入约50℃的压片板下的两层17cm×17cm的硅氧烷涂膜的隔离衬之间，得到约2mm厚的组合物薄层，从所得薄层冲切出贴片。
用下列表Ⅸ中的材料，按上述方法制备组合物，贴片贴于人口腔粘膜。
Figure 901099732_IMG6
实施例44-47
按实施例36-43的方法，用表Ⅹ中的成分制备组合物，TEGADERMTM1625外科绷带贴于组合物一侧作为背材。
Figure 901099732_IMG7
将实例44中制备的组合物的贴片贴于雌性小猎兔犬的龈上，用标准检测法测定血药浓度，所得结果列于下表。
Figure 901099732_IMG8
贴片于24小时后除去。
制备实例45组合物的贴片，在雌性小猎兔犬的龈部位贴二片，用标准检测法测定雌二醇和雌酮的血药浓度，结果见下表：
时间（小时） 雌二醇浓度（pg/ml) 雌酮浓度(pg/ml)
给药前0.250.51.01.52.03.0468242530 〈513173958433302301908701103913 1246871702302201090780410204042013040
贴片于24小时后除去。
制备实例46组合物的贴片，并贴于艘性小猎兔犬的龈或颊上，标准检测法测定血药浓度，结果见下表，其中nd表示未测出血药浓度。
Figure 901099732_IMG9
贴片8小时后除去。
制备实例47组合物的贴片，贴于雌性小猎兔犬上唇的内表面，标准检测法测定血药浓度，结果见下表。
Figure 901099732_IMG10
贴片5小时后除去。
在各例试验中，各药物均观察到在缓释时间内的治疗有效血药浓度。
实施例48-53
按下列方法，在室温下于具有直径15cm，长30cm的碾滚的双滚磨（Model Number 53060 Farrell-Birmingham Ansonia CT）中研磨制备组合物，将弹性成分或在双组分弹性成份中的高分子量成分分批加到磨中研磨均匀（约15分钟并压成薄层，将薄层置于磨中，将树脂或在双组分弹性成分时，将树脂与低分子量成分一起缓缓加入磨中，研磨至得到均匀组合物，随后加药，并不断研磨至药物均匀分散于组合物中，（约15分钟），随后调节碾滚之间的空隙，将组合物呈薄片状滚出，并使其具有所需的厚度（如：1-2mm），用1cm2圆冲从所得薄片中切下贴片。
用下表Ⅺ中所列成分，如上法制备组合物。
按常规方法，实例48，49和50的组合物中药物含量均匀，实例51组合物的贴片贴于雌性小猎兔犬的颊粘膜上24小时进行研究。实例52和53组合物的贴片分别于人颊粘膜分别贴8小时和15小时进行研究，用手除去贴片终止研究。
Figure 901099732_IMG11
实施例54
根据实例36-43的方法，使用60%Polycarbophil，32%的VISTANEXTMLMMH聚异丁烯，和8%的VISTANETML-100聚异丁烯制备组合物，制成直径为1.2cm的圆贴片，贴于羊的阴道腔中，20小时后，贴片仍完好地粘附并有轻微溶胀，44小时后，贴片仍完好地粘附，但可观察到一些崩解，约70小时后，贴片仍粘附，但其柔软且溶胀，用刮勺轻轻除去贴片。
实例55
按下法制备多层梯度组合物
将实例15组合物制备成面积约为25cm2的方法（溶剂法制备）
按实例48-53的研磨法制备面积约为25cm2的方法，其包括75%的CARBOPOLTM934P树脂和25%的VISTANEXTML-80聚异丁烯。
按实例1的方法制备面积约为25cm2的VISTANEXTML-100聚异丁烯背层，用溶液法将高弹体溶液铺成湿厚度约0.5mm的膜。
将三层叠在一起，研磨片居中，叠起的组合物于38℃和35，000KPa压力的热压板下的两层隔离衬中压制，从所得组合物中切出约1cm2的圆片，贴片粘附于人狭粘膜约进行14小时研究，用手除去贴片终止研究，贴片未见分层，而聚异丁烯背层防止了贴片粘附于对侧粘膜表面。
实例56-58
利用下列表ⅩⅠⅠ中的成分，按上述实例48-53的方法，制备贴片。
表ⅩⅠⅠ
成分（重量%）
实例 NATSYNTMNATSYNTMCARBOPOLTm茶碱
2210  2205  934P
56  20  -  50  30
57  20  -  60  20
58  -  20  60  20
将上述贴片分别用双胶粘带贴于玻片上，并将贴片浸入盛有700ml  PH7的缓冲溶液的uspⅡ型溶解装置中，进行茶碱体外释放试验。
定时取出5ml缓冲液，用紫外分光光度法于270nm测定茶碱的浓度，结果见下列表ⅩⅢ。
表XIII
时间（小时） 释放的茶碱％
实例
56 57 58
0.250.501.01.5234567816 9.6614.6622.6029.4535.3446.0355.4863.8471.2377.4083.56100 8.6413.1820.7627.3533.0343.5653.3361.9769.6276.2981.82100 11.0817.1626.7635.6844.3260.2773.2482.7090.0094.4697.30100
表ⅩⅢ的数据表明本发明的制剂在体外缓冲释放茶碱。
实例59
用20%NATSYNTM2210聚异戊二烯（Goodyear，分子量约760，000），50%CARBOPOLTM934P树脂，和30%硫酸吗啡，于70℃，约70，000大气压下压制约20秒，制备出贴片，按上述实例56-58的方法，用usp法定时取缓冲液测定硫酸吗啡的体外释放，结果见表ⅩⅣ。
表XIV
时间（分钟） 释放的吗啡％
20306090120180240360480600720 1.342.796.438.2511.7515.6219.6027.2133.6740.3344.58
表ⅩⅣ中数据表明实例59的制剂于体外缓慢释放硫酸吗啡。
实例60
按实例48-53的方法，用30%NATSYNTM2205聚异戊二烯（分子量约955，000）和70%CARBOPOLTM934P树脂制备贴片，将贴片贴于受试者的颊粘膜上，持续8小时进行研究，其后从粘膜上除去贴片。
实例61
按实例48-53的方法，用30%TAKTENETM1202聚丁二烯（Polysar，分子量约375，000）和70%CARBOPOLTM934P树脂制备贴片，并在受试者的颊粘膜贴附7小时并进行研究，随后除去贴片终止实验。
实例62-63
按实例48-53的方法，制备两种不同的贴片，其一包括5%的TAKTENETM1202聚丁二烯（分子量约335，000），25%的NATSYNTM2210聚异戊二烯（分子量约760，000）和70%CARBOPOLTM934P树脂。其二包括：25%的TAKTENETM1220聚丁二烯、5%的NATSYNTM2210聚异戊二烯，和70%CARBOPOLTM934P树脂，在切成贴片前，分别按实例59的方法压制成片。
贴片贴于人口腔粘膜
实例64
根据实例1的方法，用45%的CARBOPOLTM934P树脂，18%VISTANEXTML-100聚异丁烯，27%VISTANEXTMLMMH聚异丁烯，和10%褪黑激素，将该组合物制成的贴片贴于狗的口腔粘膜，发现其可提供治疗有效的褪黑激素血药浓度。

Claims (14)

1、生物粘附组合物，其包括：
1)平均粒径小于或等于100μm的聚合树脂，且聚合树脂总重量的至少55%为羧酸基团：
2)按重量100份树脂，约用20～250份弹性成分，
3)足以提供有效治疗的药量，
其中树脂和药物基本上均匀分散于弹性成分中，且该组合物含水量低于聚合树脂总重量的约10%，对干燥皮肤无粘附性，但可粘附于粘膜表面。
2、权利要求1的组合物，其中疏水弹性成分为：苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚异丁烯、聚丁二烯、异戊二烯橡胶、羧基官能团聚异戊二烯、羟基官能团聚异戊二烯、丙烯酸酯高弹性体或两或三种前述物质的混合物。
3、权利要求1的组合物，其中聚合树脂包括丙烯酸单体。
4、权利要求3的组合物，其中树脂与为树脂总重量约0.75%～2%的聚链烯聚醚共价交联。
5、权利要求1的组合物，其中弹性成分为烃类。
6、权利要求5的组合物，其中弹性成分包括分子量约500，000～1，200，000的聚异戊二烯和分子量约为100，000～500，000的聚丁二烯，或其混合物。
7、权利要求1的组合物，由下列步骤制备：
1）将组分或弹性成分的组分加到磨中：
2）研磨该组分或弹性成分得到基本上均匀的弹性成分，
3）研磨颗粒状树脂、药物和基本上均匀的从步骤（2）所得的弹性成分，形成均匀组合物。
8、权利要求7的组合物，其中弹性成分的组分包括：约5%～50%粘均分子量约500，000～2，500，000的聚异丁烯，和50%～95%粘均分子量约40，000～100，000的聚异丁烯。
9、权利要求7的组合物，其中弹性成分从下列物质中选择，包括：分子量约500，000～1，200，000的聚异戊二烯，分子量约100，000～500，000的聚丁二烯，二或多种前述聚异戊二烯的混合物，二或多种前述聚丁二烯的混合物，一或多种前述聚异戊二烯与一或多种前述聚丁二烯的混合物。
10、权利要求1的组合物，其中树脂平均粒径为约2μm～10μm。
11、权利要求1的组合物，其含水量低于树脂总重量的4%。
12、权利要求1的组合物，其中药物包括：地高辛、肝素、氢化吗啡、丁丙诺啡、茶碱、褪黑激素及其药用盐。
13、在磨中制备权利要求1组合物的方法，其包括下列步骤：
1）将弹性成分研磨成基本上均匀的弹性成分，
2）研磨颗粒状聚合树脂、药物、和步骤（1）中的基本上均匀的弹性成分，使形成均匀组合物。
14、在哺乳类中达到和/或保持治疗有效的血药浓度的方法，其包括下列步骤：
a）将权利要求1的组合物贴于哺乳类的粘膜表面，
b）将组合物贴附足够长的时间，使释放药物到粘膜表面或粘膜表面附近，以提供所需的治疗效果。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication