CN1346393A - 粘合剂 - Google Patents

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Abstract

一种适合于用作生物粘合剂的粘合剂材料,其含有一种胶粘聚合物和为其而加入的增塑剂,其中的粘合剂是交联的,其特征在于该粘合剂包含由多元胺交联剂交联的酮基。这种粘合剂具有良好的粘合性和低皮肤刺激性。

Description

粘合剂
本发明涉及适合用作生物粘合剂的粘合剂，其含有胶粘聚合物与增塑剂。
生物粘合剂具有多种用途，包括例如医用胶带和经皮膏药。这些产品的制造方法是先进的，但粘合剂的性质却仍存在问题。
如果医用胶带上的粘合剂太强，则在揭除时会出现疼痛，而且会剥落皮肤，这会造成刺激性，甚至会引起病人对其吸收的药物产生过敏。
如果生物粘合剂太弱，则膏药或胶带易于过早地从皮肤脱落。这导致正在开发有一定适应性的生物粘合剂，既不能太强以致产生疼痛，也不能太弱造成相对无用。
就在最近，人们已经证实，强粘合剂可以用增塑剂加以缓合。这些粘合剂通常是将含油物质引入胶粘聚合物。这种含油物引入的结果是软化了粘合剂的物理结构，与此同时，作用于粘合剂与皮肤之间的界面，从而在某种程度上有助于弱化该粘合剂，以及防止皮肤剥落。这类有益的粘合剂类型首先见诸于某些电用绝缘带。
对于这种软化的或增塑化的粘合剂来说，其问题是一旦粘合剂弱得足以在医用上可接受时，其粘合强度就会变差。因此，这类粘合剂在用于经皮膏药时或外科用胶带时，例如，整体性就会不足而且容易撕裂，还会在皮肤上残留少量的粘合剂。
EP-A-450986公开了一种用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)增塑的丙烯酸粘合剂，其还含有硝化甘油，而硝化甘油也可作为增塑剂使用。为了改进这类粘合剂的粘结力，采用了一种高分散的硅胶二氧化硅来完成交联。这种交联存在的问题是充分精细地分开这种高分散的硅胶二氧化硅并将其均匀地引入粘合剂所涉及的技术困难。这种交联通常是不实用的。
US-A-5298258更全面地寻求解决上述提及的问题的方法，并公开了一种含有相当数量增塑剂的丙烯酸粘合剂。其提及了交联粘合剂的各种方法，包括辐射与照射紫外光(UV)，不过，优选的是使用金属醇化物、金属螯合剂或三官能的异氰酸酯的化学交联法。这样一种粘合剂的交联要求活性氢的存在，通常是以羧基或羟基的形式存在，一般由具有所需官能团的共单体来提供。
就交联的本质而论，这样一种体系存在的问题是其中必然要涉及一种活性化学试剂，或是在粘合剂上(例如羧基)，或在交联剂中(如醇化铝中的铝)。许多药物会与这些基团反应或相互作用，这可能导致问题，如该药物的分解，或交联的简单封端。例如，当药物为弱碱性时，则它能与存在于粘合剂表面的羧基反应，由此会与交联剂发生竞争。
WO 99/02141公开了一种软段经过交联的嵌段共聚物，这种共聚物适于在经皮膏药中用作承载药物的生物粘合剂。然而，当引入增塑剂时，这些粘合剂的不足之处是损失了其粘结力。
出人意料的是，现已发现有可能提供一种令人满意的具有良好粘聚与粘合性与低刺激性的医用粘合剂，其包含一种胶粘聚合物与一种增塑剂，其中该聚合物是通过一种多元胺与存在于粘合剂中的酮基反应交联的。这类粘合剂也可以用于需要粘接材料表面的其他非医用领域，如一种补丁或胶带等使用时间有限的场合。
因此，在第一方面，本发明提供一种适用作生物粘合剂的粘合剂材料且含有一种胶粘聚合物和一种为其而加入的增塑剂，其中的粘合剂是交联的，其特征在于该粘合剂包含由一种多元胺交联剂交联的酮基。
为了免除疑问，本发明包括新型粘合剂材料，如这里所公开，其中的聚合物和/或共聚物成分是交联的，其中至少一部分交联键包括下列部分
           ＞C＝N-(X)-N＝C＜其中的碳原子分别是各个聚合物和/或共聚物成分的一部分，每个X相同或者不同，优选是相同的，并直接等同于将用作携带本发明多元胺交联剂所需胺基的任何基团。
因此，可以看出，X没有必要一定存在，例如在肼的情况下。也可以看出，X可以与两个以上合适的胺基连接，虽然X可以经常是X1-N＜的形式，或者X2(NA-)2的形式，其中X1和X2代表X的核心，基团-N＜和NA代表与-N＝C＜基团的键接，每个A代表氢或与X2的直接键合。
已经发现本发明的生物粘合剂材料具有良好的透湿性，使用胶带或者膏药时皮肤可以呼吸。另外，缺少任何必要的活性基团对于药物稳定性以及对于提供某些不能事前制造的膏药来说是有用的，因为本发明生物粘合剂对与其他材料的非常微小相互作用通常是敏感的。
可以看出，本发明的胶粘聚合物并不局限于本申请的种类，而且，一种具体实施的任何引用，如胶带或者一种膏药，均应被理解为包括了采用本发明粘合剂的任何其他可能实施的引用，只是适当地加以必要的变更。
胶粘聚合物的种类对于本发明而言并不是关键性的。
在此使用的术语“聚合物”一般地是指聚合物、共聚物及其混合物。
一般说来，聚合物优选是合成聚合物以能够提供满足需要的质量控制与结果的可预测性。而且，使用合成聚合物也是有益的，因为它们可以得到控制以根据需要引入想要的侧基。在本发明中，胶粘聚合物或者其主要组分具有至少一个能够与多元胺反应的酮基。
酮基是能够结构互变的，在酮与相应的烯醇化合物之间存在平衡。此平衡通常是有利于酮的。在本发明中，特别优选的是含有酮基的聚合物应当具有至少一个酮基且其醇烯化倾向极小或基本上没有。因此，优选的是酮基不应当是一个大官能团的一部分，特别不应当是羧基或其任何衍生物如酯键或酰胺基的一部分，虽然它可键至或邻接这种基团。同样特别优选的是酮基不应该是醛基的一部分。
可见，在本发明中交联反应发生在羰基的酮式与交联剂的胺基之间。人们已经发现，如果在酮式中酮基不是稳定的，则它与交联剂的反应极弱，即使是有反应的话。优选的是那些化合物，其中酮式至少比烯醇式稳定100倍，更优选的稳定104倍，最优选的稳定106倍或者更多。在水中测量时，平衡常数K(烯醇/酮)优选小于10-2，更优选小于10-4，最优选小于10-6，甚至更小。在这种方法中，平衡强烈地偏向有利于酮式一边。若不考虑其他因素，平衡愈是强烈偏重于酮基，则愈好。
对酮基给予优先选择以不易于形成烯醇基团，如此可以看出，活性酮基邻近的官能团是优选的，其不会促使酮基团发生烯醇化。事实上，可促进酮基团稳定化的这种官能团是优选的。
在本发明中，嵌段共聚物是可用的。合适的嵌段共聚物由“硬段”(A)与“软段”(B)的混合物组成，其可采取A-B-A或者(A-B)n类型的结构，(参见嵌段共聚物：观察与分析性述评)(Block Cpoplymers：Overviewand Critical Survey，Nashay and McGrath，1977)。硬链段的缔合被认为是提供了物理交联度，其改善了粘合剂的粘聚性质。优选的是包含软段与硬段的丙烯酸嵌段共聚物，其在软段之间具有化学交联度。
更准确地说，在此使用的术语“嵌段共聚物“是指由两个或更多化学上不相同且末端衔接的聚合物结构组成的大分子(Noshay and McGrath，同上述)。这些不相同的聚合物结构、节或者段，代表嵌段共聚物的“嵌段”，即包含嵌段共聚物中化学上不同的聚合物A段和B段。在本发明中，优选的是A-B-A结构。
一般说来，粘合剂最好拥有最少量的具有活性氢的官能团，以避免不希望有的反应/相互作用，如与待引入生物粘合剂材料中的任何药物的反应。可以看出，这仅是一个优选的限定，而且，任何粘合剂均可以由本领域的技术人员调制以适合各自的技术要求。例如，可能需要在粘合剂中引入某些活性基团，以促进给定的化合物如药物的吸收。有可能出现这种情况，粘合剂本来不是为医用而设计的，对不符合医学要求的功能限制则不是很严格的。如粘合剂仅仅是当作粘合剂来使用而没有携带药物，如在医用或者外科用胶带中，则限定活性官能团的技术要求同样也会较少，尽管限定这种官能团通常有助于减少刺激，因而也是优选的。
通常优选限定活性官能团，尤其是限制带有活性氢的官能团，以使粘合剂的任何给定制剂得以广泛应用而不必非得考虑它在化学上可能如何与其环境互相作用。然而，如上所述，为各自目的所需要的粘合剂可以按本领域技术人员认为合适的方式来调制。因此，在没有相反技术要求的情况下，化学惰性的粘合剂通常是优选。
可以看出，在此应用的术语“药物”是指适于通过本发明粘合剂，通常是经皮膏药引入的任何物质或者化合物。采用具有药物存留性的物质作为能够吸收或者吸附药物的物质。在该物质加入由经皮膏药分布的药物后，这种吸收和/或吸附应当至少是部分可逆的。
本发明的粘合剂特别适于医药与兽医应用，尽管后者可能会引起动物力图除去包扎或者胶带。采用本发明粘合剂的胶带显示出了优良的粘合性与粘聚性，且可随意地从物体上揭除而没有痛苦的皮肤剥落。可以看出，尽管胶带不一定必须携带药物，但携带诸如抗微生物剂一类的药剂会是有益的。
本发明优选的粘合剂是那些在试验中可以用于粘贴报纸并易于揭下而不会撕破纸的粘合剂。特别优选的是那些可以反复地揭开并再粘贴报纸而未损失粘合性或者损坏纸的粘合剂。具有这种性质的胶带是特别有用的，是本发明的优选实施方案。
适用于经皮膏药中不透药的背衬材料的实例包括：聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚酰胺、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物(EEA)、乙烯基乙酸酯-氯乙烯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素的薄膜或者薄片，金属蒸气沉积膜或者其薄片，橡胶薄片或者薄膜，发泡合成树脂或者薄膜，无纺布，帘布，针织物，纸张与薄箔。其他的背衬对于本技术领域的技术人员则是显而易见的。
透气性是重要的，通常优选的衬底材料不仅结实，同时也能透湿，至少在医药应用中应如此。就经皮膏药来说，透湿性可以通过药物-不渗透度要求加以调节。
本发明粘合剂也可特别用于制作经皮释放药物的膏药。对于本领域技术人员来说哪一种粘合剂适于此目的是显而易见的，举例如下。非常优选的粘合剂类型相应于WO 9902141(上文)中公开的那些，在这里全部引用。在该粘合剂中没有适当的酮基，可以通过在制备该聚合物时引入合适的单体而很容易地提供酮基。WO 99/02141的粘合剂已经具有优良的粘聚性与粘合性，但是增塑剂的加入损害了粘聚性。本发明的交联能够利用这些粘合剂，保持其优良的药物存留性质并控制粘合程度，同时可无痛与无刺激地揭除膏贴。
本发明粘合剂的其他应用包括将胶带或者其他物体临时固定于易损表面的胶带。不仅粘合性是优良的，还可易于揭除该胶带而没有毁坏易损的表面。该粘合剂也可以用于笔记本便条的应用，例如，在一个书本的封面，如纸制的或者塑料的，可以临时固定到其任何表面上。应用本发明的粘合剂就意味着用户无须关心便条要在哪里粘贴，因为易于揭除且不损坏任何常规表面。
许多粘合剂是已知的，对本领域的技术人员来说哪些粘合剂可以用于本发明是显而易见的。一般说来，那些基于丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的粘合剂是优选的，且丙烯酸烷基酯与甲基丙烯酸烷基酯提供了粘性与粘合性能。合适的丙烯酸烷基酯与甲基丙烯酸烷基酯包括丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸己脂、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙苯己酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯和甲基丙烯酸十三烷酯，尽管其他适用的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯对于本领域的技术人员是显而易见的。丙烯酸酯嵌段共聚物适合用于本发明，优选丙烯酸嵌段共聚物包含至少50重量％的丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯(共)聚合物。
特别是，在粘合剂用于经皮膏药处，通常优选的是极性单体与一种丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯进行共聚合，以提高某些药物的溶解度。适用的这类极性单体包括丙烯酸羟乙脂、丙烯酸羟丙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、双丙酮丙烯酰胺和醋酸乙烯酯。
双丙酮丙烯酰胺，或者双丙酮丙烯酰胺与醋酸乙烯酯的混合物可以在本发明中应用。该双丙酮丙烯酰胺成分比醋酸乙烯酯具有更优越的药物负载能力，但醋酸乙烯酯可提高聚合率，这在商业上是重要的。在这种情况下，在两种极性单体用于一种粘合剂的情况下，可以控制每种单体的量，使药物的存留和释放程度达到最佳。
在使用中优选双丙酮丙烯酰胺或者其他极性单体，如甲基丙烯酸羟乙酯或者醋酸乙烯酯，例如其用量不多于单体混合物的50重量％，因为高于此值可能导致粘合性降低。然而，在粘合性并不重要的情况下，则过量的极性单体可以得到良好的药物承载浓度。
一般说来，优选以共聚物的形式制备粘合剂。在优选的嵌段共聚物中，优选至少软段是共聚物。这不但可给出更多种聚合物以供选择，而且在提供必要的酮基方面也是有用的。对于本领域的技术人员来说，适用的单体(共聚单体)是显而易见的，或换句话说，主要局限于所选体系中能够共聚的和能够提供必要酮基的那些单体。
适用的酮基-提供单体的例子包括脂肪族、烯烃不饱和酮基，优选单酮基，如含有一个酮基和具有恰当碳原子数，如3至8个的脂肪族一元或者二元酸的乙烯基酯或烯丙基酯的化合物。适用的这类酸包括丙酮酸、乙酰乙酸和乙酰丙酸，适用的酯是乙烯醇酯。例如，一种适用的化合物，丙酮酸乙烯醇酯，具有式H2C＝CH-O-CO-CO-CH3。
其他的适用化合物包括由一个乙烯基或烯丙基在氮位置取代的脂肪族酰胺，其他适用的单体是烯烃不饱和酮，如乙烯基甲基酮和乙烯基乙基酮。然而，当前优选的单体是双丙酮丙烯酰胺，其易于市购，其结构为CH2＝CH-CONH-C(CH3)2-CH2-COCH3。本发明粘合剂的一个特别优选方案是使用丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和双丙酮丙烯酰胺的混合物，优选的比例是约4∶4∶3，或者作为粘合剂，或者作为嵌段共聚物的软段，尽管其他的适用的制备对本领域的技术人员是显而易见的。一般说来，在此所给出的比例和百分比均按重量计，除非另作说明。
本发明并不局限于具体的增塑剂。对增塑剂的唯一技术要求是它应当适于该粘合剂。例如，人们已经发现，采用上述优选的粘合剂时自然地想到蓖麻油就不是恰当的，因为它会从粘合剂渗出，将影响粘附力。然而，本领域的技术人员可以容易地确定恰当的增塑剂。尤其是，一种增塑剂与粘合剂的简单混合物将提供一种生物粘合材料或者适于用作生物粘合剂的材料(无论哪种表达在此均可互换使用)，在通常已经说明的很宽的普通范围内，它不分离，具有粘性。增塑剂太少通常会产生一种粘合性过强而且不够柔软的粘合剂材料，而过多的增塑剂通常导致粘合剂的离解并有可能粘性不足。
一般说来，增塑剂的用量通常占粘合剂的约20和200％之间，更准确地说在约40％和160％之间，优选在约60和120％之间，通常约100％可达到良好结果。然而，对于不同的粘合剂来说，不同的增塑剂会有不同的最佳值。
增塑剂通常是具有高沸点的液体，适用的例子包括二醇类，如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；油脂，如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯和羊毛脂；有机溶剂，如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮和异山梨醇；液体表面活性剂；特殊的增塑剂，如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二乙酯；碳氢化合物，如液体石蜡；乙氧基十八烷醇、甘油酯、豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛基酯和1，3-丁二醇。在以上所述化合物中，邻苯二甲酸酯、豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸异十三烷基酯和辛基棕榈酸酯是当前优选的。这些物质可以单独使用或作为一种混合物或者其混合物使用。
本发明所用的多元胺应具有两个或更多个自由胺基与该粘合剂的酮基部分反应。在最简单的实施例中，多元胺可以是肼或者水合肼。然而，我们已经确定非常优选的是，活性胺应当直接键合到另一个氮，或者另一个提供相同或通常等同于另一个氮的电负性基团上。因此，二肼化合物和联胺化合物是特别优选的。有关后者的例子包括二烷基三胺，尤其是二亚乙基三胺，但对本领域的技术人员而言，其他的适用三胺和多元胺化合物是显而易见的。
特别优选的二肼化合物是多元有机酸的二酰肼，特别是二羧酸的二酰肼。芳族二羧酸的例子包括邻苯二甲酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸，尽管对本领域技术人员而言其它的芳族二羧酸是显而易见的。特别优选的二酰肼是脂肪族饱和二羧酸，尤其是那些具有2-10个碳原子的饱和二羧酸的二酰肼，草酸和癸二酸的二酰肼是适用的例子，而己二酸的二酰肼(亦称为己二酸二胺和己二酰肼)是当前优选的。显然，聚酰肼也是可以采用的。
我们优选的是，多元胺的用量通常占粘合剂量的约0.05％和2％之间，更具体地在约0.3％和1％之间，尽管对于不同的粘合剂不同的多元胺会有不同的最佳值。另外，所需的多元胺用量会随所用增塑剂的用量而变化。所加交联剂的用量优选为可产生粘合剂的胶凝化，这样在交联之后该粘合剂就不会在以后被溶剂所溶解。
适合用作嵌段共聚物硬段部分的聚合物具有室温以上的玻璃态转化温度。用于形成硬段聚合物的适用单体包括苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯和乙烯基吡咯烷酮，尽管对本领域技术人员而言，其他的适用单体是显而易见的。已发现聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯适用于本发明。
优选该嵌段共聚物硬段部分形成总嵌段共聚物的3-30重量％，特别优选5至15重量％。
特别适用的嵌段共聚物具有软段部分，其在与多元胺交联之前就已至少部分化学交联。这种起始的交联可以由任何适用的交联剂来完成。特别优选的是单体形式的、在聚合期间适当引入软段的交联剂。优选的交联剂每个单体分子应具有两个或更多个可自由基聚合的基团，如乙烯基，至少一个在起始的聚合期间保持不变，由此使产生的嵌段共聚物有可能交联。
本发明采用的适用起始交联剂包括二乙烯基苯、亚甲基双-丙烯酰胺、二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、四(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丁二醇酯，或者三(甲基)丙烯酸三羟甲基丙酯，尽管对本领域技术人员而言其他的适用交联剂是显而易见的。优选的起始交联剂是二甲基丙烯酸四甘醇酯。优选的起始交联剂包含约0.01-0.6重量％的嵌段共聚物，0.1-0.4重量％的嵌段共聚物是特别优选的。
由其单体成分制造嵌段共聚物的方法是众所周知的。嵌段共聚物部分可以用任何适用的方法来产生，如逐步增长、阴离子、阳离子的和自由基方法(“嵌段共聚物(Block Copolymers)”，如上文)。自由基方法通常优于其它方法如阴离子聚合法而被优选，因为其溶剂和单体无须纯化。
适用的聚合引发剂包括每分子具有一个以上过氧化物部分的聚过氧化物。人们发现一种适用的引发剂是“Perhexa MC”(1，1’-二-叔丁基-过氧-二-甲基环己烷，Nihon Yusi株式会社生产)，该化合物含有两个叔丁基过氧化基团，其允许嵌段共聚物的硬段和软段逐步聚合。引发剂CH-50-AL(过氧化物化学公司生产(Peroxid-Chemie GmbH))也被发现是适用于制造本发明的化合物。一旦选定适用的引发剂，反应条件的选择已在本领域技术人员的能力范围之内。
优选使用的引发剂用量是嵌段共聚物的0.005-0.1重量％，0.01-0.05重量％是特别优选的，虽然，该用量的选择是在本领域内技术人员的能力范围之内。尤其是，优选该用量不要太高以致引起混合物的立即胶凝化，也不太低以至于降低聚合反应而留下过量的剩余单体。剩余单体的浓度优选应低于2000ppm。引发剂的用量基本上是变化的，其取决于对引发剂本身和单体种类的考虑。
对于与本发明粘合剂结合使用的更多其它物质这里没有特别的限定。例如，在该粘合剂用于膏药的情况下，可以用一些抑制粘合剂中药物结晶的试剂。对本领域技术人员而言，许多试剂是显而易见的，聚乙二醇通常是特别有效的。然而，一般说来，已经发现由本发明的膏药释放出来的化合物与其在现有技术体系中相比，通常较不容易结晶。
在拟将本发明生物粘合剂材料用于膏药以贮存一种药物的情况下，适用的药物是具生物学活性化合物或者是具有治疗、预防或其他有益药理学或生理学效果的化合物的混合物。
可以与本发明生物粘合剂材料结合使用的药物包括，抗心律不齐药物、抗凝剂、抗糖尿病药、抗癫痫病药、抗真菌剂、抗痛风药、抗疟药、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药剂、抗原虫药剂、甲状腺和抗甲状腺剂、抗焦虑镇静剂和精神抑制剂、β-受体阻断剂、影响骨代谢药、心肌收缩剂、螯合剂、抗毒和拮抗剂、皮质激素、止咳剂、化痰剂、粘液溶解剂、皮肤病药、利尿药、肠胃病药、全麻和局麻药、组织胺H1和H2受体拮抗剂、硝酸盐、维他命、阿片止痛剂、拟副交感神经剂、抗哮喘剂、肌肉松驰剂、刺激食欲剂、拟交感神经剂、甲状腺剂、黄嘌呤、脂质调节剂、抗炎剂、镇痛剂、抗动脉粥样硬化药、解痉剂、抗抑郁剂、安定剂、镇静剂、麻醉拮抗剂、抗巴金森氏症药、胆碱激动剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、食欲抑制剂、止呕药、抗副交感神经剂、抗组胺剂、抗偏头痛剂，冠状、大脑、或者外周血管扩张药、激素、避孕药、抗血栓形成剂、利尿剂、抗高血压药和心血管的药物。对本领域技术人员而言，用其他的药物是显而易见的。
特殊的药物例子包括类甾簇化合物，如雌二醇、黄体酮、甲基炔诺酮、左旋18-甲基炔诺酮、炔诺酮、modr氧化黄体酮乙酸酯(modroxyprogestrone acetate)、睾丸激素及其酯；硝基化合物类，如硝化甘油和异山梨醇硝酸酯；维他命D2和D3，烟碱、扑尔敏、丁苯哌丁醇、苯丙烯啶、氢化可的松；oxicam衍生物，如吡罗昔康、优洛芬；粘多糖类，如硫代粘多糖酶、丁丙诺啡、芬太尼、纳洛酮、可待因、二氢麦角胺、苯噻啶、柳丁氨醇，间羟叔丁肾上腺素，前列腺素类，如迷索前列醇和恩前列素；奥梅普拉佐耳，丙咪嗪；苯甲酰胺类，如生长释放因子和生长激素抑制素；可乐宁，二氢吡啶类，如硝苯吡啶、异搏定、ephidrine、心得静、甲氧乙心安、螺甾内酯、硝吡胺甲酯氢氯化物，钙三醇；噻嗪化物类，如双氢克尿塞，氟苯桂嗪；咪唑酮酰亚胺(sydononimides)，如吗导敏；硫酸多糖类，如肝素成分，以及药物可接受的等同物和药物可接受的酯类和这类化合物与药物可接受的酸与碱的盐类，视情况而定。可以看出，虽然上面已经列举了各式各样的药物，但某些药物比另一些药物更适用于经皮释放系统。虽然该经皮释放系统可以释放出一定量的药物，但此量不一定是最佳的治疗剂量。实际上，可以通过膏药释放并且在最低浓度下基本上不结晶的任何药物均可预计用在本发明的膏药中。
一般说来，利用先有技术中任何已知的适用方式均可以制备胶粘聚合物。这通常包括在一种溶剂中制备粘合剂，在除去溶剂之前，优选加入多元胺以作为最后一道步骤。将其与制备好的粘合剂溶液混合，然后涂敷于胶带或者膏药，或者任何其它需要此种粘合剂材料的适当应用。本发明的另外优点是交联时间通常显著减少，使得制造更为容易。可以采用现有技术的已知方法除去溶剂。
生物粘合剂材料的优选胶粘强度为当其用于胶带或者膏药时，该胶带或者膏药可以粘贴到皮肤上而再揭下时不会剥落皮肤表面的角质层。尤其是，生物粘合剂优选的是约30克/英寸(约1.2克/毫米)到约300克/英寸(约12克/毫米)的胶粘强度，更优选的是约40克/英寸(约1.6克/毫米)到约200克/英寸(约8克/毫米)，尽管本领域的技术人会判明恰当的强度。当揭去胶带时，粘合强度大于约300克/英寸(约8克/毫米)的材料很可能会造成皮肤刺激，因为表皮层也会同时随之剥落。
本发明还提供了一种制造上述粘合剂的方法，包括制备一种含有非可烯醇化酮基的粘合剂材料，将所述材料与一种适用的增塑剂混合，同时或之后，进一步与一种多元胺交联剂混合并使该混合物完成交联反应。一般地，在加入增塑剂和多元胺之前，该粘合剂材料是在溶液中制备的。交联通常是在加热的条件下完成的。
参照下述非限定性的实施例与对比例，对本发明作进一步详述。
实施例1嵌段共聚物粘合剂的制备
用于下列实施例的胶粘化合物是在一个“2+1”的合成中制备的。第一步骤有效地形成了该嵌段共聚物的软段，而第二步骤则完成了该嵌段共聚物的形成。在第三步骤，交联反应发生，以形成一种不溶性产物。因此，此步骤要做重点说明，因为它必须是在原位完成的。一般说来，下列实施例是从步骤2的产物开始的。也有某些实施例只使用步骤1的产物，以及对二步骤中的任一个作出改进，视情况而定。步骤1
混合115克丙烯酸2-乙基己酯，84克双丙酮丙烯酰胺，115克丙烯酸丁酯和0.72克二甲基丙烯酸四甘醇酯，成为均匀溶液。将该溶液置于一个烧瓶内，将200毫升乙酸乙酯连同200毫升甲苯一起加入该烧瓶。在氮气下将该溶液加热至80℃粘合剂材料，然后加入0.05克溶于10毫升乙酸乙酯的1，1’-二-叔丁基过氧-2-甲基环己烷。将聚合反应在此温度下进行24小时。此步骤产生软段。步骤2：
在24小时之后，将45克甲基丙烯酸甲酯和300毫升甲苯加入到步骤1的混合物中。然后将该溶液加热到99℃，以开始第二阶段聚合步骤，在99℃下加热12小时。
此后，将该聚合物转入一个瓶内以便冷却。产生的溶液含有预-交联聚合物且可以存储相当长的时期。用凝胶渗透色谱法测定出以此法生产聚合物的平均分子量为358,000Da。这种溶液可直接使用，但该溶液中的固含量通常在约30和50％之间变化。
因此，优选通过加热来干燥该溶液，以获得第一阶段的粘合剂。这种粘合剂通常相当于WO 99/02141公开的粘合剂，在蒸发阶段之后，在嵌段共聚物的软段之间已经具有一定程度的交联。然后，按每2.0克2∶5(v/v)的乙酸乙酯与甲苯混合物对1.0克粘合剂的比例将该粘合剂溶解。产生的溶液用于下列实施例，除非另作说明。步骤3：
按照说明，将3.0克步骤2的溶液(含有1.0克固体粘合剂)与增塑剂[例如，1.0克豆蔻酸异丙酯(IPM)]混合，再和交联剂[1.0毫升己二酸二胺溶于3∶1(v/v)甲醇/水(100毫升中0.5克)的溶液，除非另作说明]相混合，然后，将其涂敷于衬底，通常是尺寸为20×20厘米的PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜。然后，在80℃下将其加热20分钟，覆以PET分离衬里，此后将其在40℃下静置24小时以完成交联。一般会将此20×20的PET薄膜切割成10×2.5厘米的窄条。PET窄条通常要进行下列测试：胶木180°剥离强度测试
剥离强度测量包括，将每一种样品涂敷于25毫米宽和100毫米长的PET窄条并将该窄条粘贴到胶木板上。然后用300克荷载的轧辊在上面来回滚动，以将样品固定在胶木板上。随后，以180°角和300毫米/分的速率将样品从胶木板上剥离，测定剥离力。除非另作说明，剥离力是采用这种方法测定的。
实施例21)分子量和分子量分布
表1和表1a总结了下面用于形成本发明粘合剂的一些嵌段共聚物粘合剂的聚合条件及其他性能(分子量和粘聚性)。
                      表1
         EDMX-1 EDMX-2  EBDMX-1 EBDMX-2 EBDMX-3  EBDMX-4第一  EHA      129    258     115     115    115       115步骤
  DA        21     42      84      84     84        84
  BA                      115     115    115       115
  EA                                                63
  4EG     0.12   0.48    0.72    0.72    0.5      0.35
  Cat      0.1  0.033   0.075    0.05   0.05      0.05
  EthyAc   300    350     200     300    400       300
  甲苯                    200     100    100       100第二  MMA       15     30      45      45     45        45步骤  甲苯     200    200             100    300       300结果  固含量％  35     46              39
  粘聚力    弱    中等    中等     优    良好      弱
以上胶粘聚合物中的一些以聚苯乙烯为标样，用凝胶渗透色谱法标定分子量。结果见下表1a。
                            表1a代号       EDX-1     EDX-2     EBDX-1    EBDX-2      EBDX-3分子量      112,000   155,000   199,000   335,000     311,000代号        EDMX-1    EDMX-2    EBDMX-1   EBDMX-2     EBDMX-3重均分子量  161,000   233,000   262,000   ＞＞400,000 358,000EHA：丙烯酸2-乙基己酯DA：双丙酮丙烯酰胺BA：丙烯酸丁酯EA：丙烯酸乙酯4EG：二甲基丙烯酸四甘醇酯Cat：催化剂(Perhexa MC，日本油脂公司(Nihon Oil and Fat Co.))EthyAc：乙酸乙酯MMA：异丁烯酸甲酯：表中单体和催化剂的单位为克。溶剂的单位为毫升。分子量是依据聚苯乙烯标定的。
因为有凝胶形成，不能获得EBDMX-2的重均分子量，认为其重均分子量远大于EBDMX-3。
对EBDMX-2做了进一步应用与表征。
实施例3硝化甘油膏药
一种合乎需要的膏药型号是硝化甘油膏药。硝化甘油在膏药中的高含量是重要的。硝化甘油是一种液体，可使粘合剂变得更柔软，所以交联就是必要的。因此，进行了下列实验以确定硝化甘油膏药是否可以根据本发明生产。
主要的问题关系到交联硝化甘油的可能性和该粘合剂中伴随发生的分解。因此，在交联过程中检查了硝基酯键的稳定性。
硝化甘油难以得到，所以改为使用5-单硝酸异山梨醇酯(5-ISMN)。硝化甘油与5-ISMN都具有共同的硝基酯基团。如果5-ISMN在交联过程中是稳定的，则硝化甘油亦应当如此。a)膏药样品的制备
表2
                      样品1    样品2
粘合剂*(克)           1.0      1.0
5-ISMN(克)             0.1      0.1
GML(克)                0.05     0.05
IPM(克)                0.8      0.8
二亚乙基三胺(克)       0        0.02*实施例1步骤2的产物GML-单月桂酸甘油酯，一种渗透增强剂在80℃加热15分钟。b)ISMN测定
含有ISMN的膏药在36℃下经乙醇抽提24小时。高效液相色谱色谱柱：ODS(十八烷基硅烷)型柱温：40℃洗脱剂：含有1.5克乙酸铵的水和1.0克乙酸和200毫升甲醇的500ml混合物。检测波长：250纳米用含药粘合剂重量校正的ISMN峰高是：样品10.076和0.080样品20.073和0.080
因此，看来在交联过程中没有分解发生，本发明的粘合剂可适用于制备硝化甘油经皮膏药。
实施例4可用的增塑剂
用0.6克增塑剂，但其他均依照实施例1的步骤1到3，制备PET薄膜(10×2.5厘米)。测试了下列增塑剂：(1)棕榈酸异丙酯，(2)油酸甲酯和(3)橄榄油。
含有增塑剂(1)和(2)的每一交联粘合剂都能很好地生产出可用的粘合剂。然而，橄榄油从粘合剂(3)渗出到该表面且薄膜没有粘结性。
因此，只要含油组分与该粘合剂具有某种程度的相容性，则它就可以用作软化剂或者增塑剂。
实施例5软化剂的用量
按实施例1制备PET薄膜，但豆蔻酸异丙酯(IPM)或者油酸甲酯(MO)的用量不同，如下所列。
                表3 IPM
IPM用量(克)  性能0.05，0.1    硬和粘。纸粘离。0.2，0.4     硬和粘。没有纸粘离。0.6-1.6      感觉柔软。揭除顺利。没有纸粘离。2.0          很软。没有纸粘离。可以使用。3.0          很弱的粘结力。不能使用。
“纸粘离”指从表面粗糙的纸，如报纸上揭除胶带，然后再一次或多次粘贴后，一些纤维素纤维与胶带一起被粘离。
               表4 MO
MO用量(克)    性能0.05，0.1，   硬和粘。纸粘离。0.2，0.4      硬和粘。没有纸粘离。0.6-1.6       感觉柔软。揭除顺利。没有纸粘离。2.0，3.0      很弱的粘合性。不能使用。
实施例6交联剂的用量
根据实施例1制备PET薄膜，但溶于甲醇和水的己二酸二胺的用量不同，其用量如下：0.1，0.2，0.3，0.6，1.0，1.6，2.0，4.0和7.0毫升。
对粘合剂物理性能的影响列于下面表5中。
                     表5
 己二酸二胺溶液性能量(毫升)0.1-0.3    软和粘。揭除时部分粘合剂残留在纸上。0.6-2.0    感觉柔软。揭除顺利。没有纸粘离。4.0-7.0    过度交联，没有粘合性。不能使用。
实施例7透湿性
高透湿性(wvp)通常意味着皮肤透气性高，对减少皮肤刺激而言是重要的，尤其是在皮肤上长期粘贴的胶带。
测定了两种用不同用量增塑剂制备的样品胶带的wvp。从NationalStarch购来的商品丙烯酸粘合剂作为参考样品。
结果列于下面表6中。PET条是根据实施例1制备的
                       表6*样品组成
  样品1   样品2   样品3
    1.0     0
粘合剂(克)     1.0     1.2     0
己二酸二胺(毫升)     1.0     1.0     0
National Starch粘合剂(克)(1)      0      0    1.0
(1)等级号387-2287。*样品1和2混合物溶液的制备。
将根据步骤2制备的粘合剂溶解于乙酸乙酯和甲苯的混合物中，浓度为30重量％。*测试粘合剂薄膜的制备
将样品1、2和3的溶液涂敷于PET分离衬里并在80℃下干燥15分钟。借助于压辊将该薄膜转移至滤纸之上。此纸基粘合剂薄膜经过wvp测试。之所以选择纸作为背膜是因为其水渗透性高，旨在不干扰结果。*透汽性测定
用样品薄膜覆盖量入30毫升水的100毫升烧杯。
放入烘箱内40℃下静置24小时。测定每一烧杯在24小时内的失重，将所得数值转换成为粘合剂的水渗透性数值。
透汽性数值列于下面表7中。单位是毫克/厘米2×24小时。
                      表7
             粘合剂厚度 失水量    Wvp    6微米的Wvp(计算)(μ)   (克)   (mg/cm2天)(mg/cm2天)淀粉              65    1.3       45.8      49.8粘合剂            79    1.04      36.7      48.4粘合剂(1.2克IPM)  73    2.63      92.9      11366    2.98      105       116粘合剂(0.6克IPM)  54    2.98      105       95.158    3.01      106       102未涂敷滤纸*      143   13.24     467
*纸的厚度是一个常数，且未包括在本栏的在前数字。
很明显，该交联粘合剂的透湿性远大于那些商品丙烯酸粘合剂。可以看得出，更多IPM用量交联粘合剂的透湿性要优于那些IPM用量较少的。
实施例8含药物膏药的稳定性
下面表8中列出四种配方的活性和非活性成分。
               表8
成分             Px-No-Cr Px-Cr Vit-No-Cr Vit-Cr粘合剂(克)         0.5     0.5     0.5      0.5IPM(G)             0.5     0.5     0.5      0.5己二酸二胺(毫克)   0       1.5     0        1.5吡罗昔康(毫克)     45      45维他命D2(毫克)                    100      100BHT(mg)                            2.5      2.5
BHT-一种抗氧化剂。
将该混合物溶液涂敷于PET薄膜上，并在80℃下加热20分钟。分别在制备之后立即和在60℃下存储6天之后测定药物含量。
交联的含药(Px-Cr和Vit-Cr)膏药可以毫无问题地制备。它们在皮肤上感觉柔软。而没有增塑剂的那些则感觉不舒服，又硬又粘。
维他命D2和吡罗昔康在膏药内的含量，分两次时间测定，在起始制备之后测定的值略高于理论值90％，6天之后测定时，含量无下降。对比例
Nitto美国专利US 5,298,258公开了一种丙烯酸粘合剂，其含有一种丙烯酰酯和一种丙烯酸共聚物，该粘合剂与80-100％的IPM混合并用三乙酰基丙酮酸铝进行交联，并进行辐射。我们从该专利选择的粘合剂组合物是：
丙烯酸2-乙基己酯    238g
丙烯酸              12.5g
乙酸乙酯(溶剂)      150g
AIBN(引发剂)        0.1g
AIBN-偶氮二异丁腈
在此将此粘合剂称为Nitto粘合剂。对比例1与Nitto粘合剂的比较用于两种粘合剂的交联剂的最佳化
在此例中，PET窄条的宽度是20毫米。在实施例1的粘合剂中，己二酸二胺溶于甲醇+水(体积比为19∶1)的溶液中，浓度为0.5％。
Nitto粘合剂溶于乙酸乙酯中。交联剂(三乙酰基丙酮酸铝)溶于乙酰丙酮+乙酸乙酯(体积比1∶1)溶液，浓度为0.5％。
IPM用作这两种粘合剂的增塑剂。两种粘合剂均在80℃下加热20分钟。
表8和表9表明了比较结果。
                                   表9
                              本发明的粘合剂
条件     1     2     3     4     5
粘合剂用量(克)    1.0    1.0   1.0    1.0    1.0
IPM用量(克)    1.0    1.0   1.0    1.0    1.0
交联剂用量(毫克)     0    1.5   3.0    6.0   12.0
粘合强度(克/20毫米)   ≤5     50    45     25    20
备注   粘合失败  部分粘合失败
                            表10
                         Nitto粘合剂
条件     1     2     3     4
粘合剂用量(克)     1.0     1.0    1.0    1.0
IPM用量(克)     1.0     1.0    1.0    1.0
交联剂用量(毫克)     0     5.0    10    20
粘合强度(克/20毫米)     ≤5     110    50    10
备注 粘合失败  部分粘合失败
根据上述结果可以看出本发明粘合剂和Nitto粘合剂两者的最佳配方均为条件3。对比例2粘合剂交联需要的时间
对于普通的非含药胶带来讲，粘合剂交联需要的时间并不重要，但对于含药物膏药的制造而言却是极为重要的。然而，从药物稳定性的方面来看，加热时间越短越好，加热温度越低越好。在相对低的60℃温度下测定了两种交联粘合剂(Nitto和本发明粘合剂)的加热时间。
用两种粘合剂的最适宜交联剂用量，Nitto粘合剂交联所用的必要时间是20分钟，相比之下本发明的粘合剂交联时间只需10分钟，这对于含药物膏药来说是非常有利的。对比例3药物的饱和浓度
研究了雌二醇(一种亲油性药物)和吡罗昔康(一种亲水性药物)，以测定两种药物在两种粘合剂中的饱和浓度。如前所述，使用表9和表10中的配方3。结果总结于表11和表12。
                               表11
                          本发明的粘合剂
条件     1     2     3     4
粘合剂用量(克)     1.0     1.0     1.0     1.0
IPM用量(克)     1.0     1.0     1.0     1.0
交联剂用量(毫克)     3.0     3.0     3.0     3.0
雌二醇用量(毫克)     50     100     120     150
结晶          
吡罗昔康用量(毫克)     30     40     50     75
结晶          
没有结晶，药物是溶解的。结晶
                               表12
                            Nitto粘合剂
条件     1     2     3     4
粘合剂用量(克)     1.0     1.0     1.0     1.0
IPM用量(克)     1.0     1.0     1.0     1.0
交联剂用量(毫克)     10     10     10     10
雌二醇用量(毫克)     30     40     50     75
结晶               
吡罗昔康用量(毫克)     30     40     50     75
结晶               
本发明的粘合剂在以上两例中有一个明确的优点，很显然，本发明粘合剂可以容纳比Nitto粘合剂多二倍的雌二醇。对比例4Nitto含吡罗昔康膏药的交联剂必要量
在对比例3中，在采用最佳交联条件4时，吡罗昔康膏药并未交联，而雌二醇膏药进行了交联。本发明粘合剂不存在问题。
欲弄清楚Nitto吡罗昔康膏药需要多少交联剂。
表13说明了发现最低交联剂量的实验结果。
                        表13
         Nitto吡罗昔康粘合剂的粘贴试验结果
条件     1     2     3
粘合剂用量(克)     1.0     1.0     1.0
IPM用量(克)     1.0     1.0     1.0
交联剂用量(毫克)     10     20     40
吡罗昔康量(毫克)     30     30     30
粘合强度(克/20毫米)     ≤5     ≤5     45
备注 粘合失败 粘合失败
从上表可明显看出，使Nitto吡罗昔康的粘合剂充分交联的交联剂必需量为普通Nitto粘合剂的四倍。
因为吡罗昔康是弱碱性的，它对羧酸(粘合剂中的丙烯酸)有一种亲合力。当粘合体系中的吡罗昔康与丙烯酸反应时，该反应就和Al阳离子与丙烯酸的反应处于竞争状态。后一反应是交联反应。因此，从逻辑上说，在吡罗昔康存在下交联剂(Al化合物)的量必须要大大超过能够交联的量。对比例5Nitto粘合剂中药物的稳定性
在实施例8中，证实了本发明的粘合剂对维他命D2和吡罗昔康两者的稳定性。对Nitto粘合剂也做了类似的实验。
四种配方的活性与非活性成分均列于表14。
                     表14
成分                      Px-No-Cr  Px-Cr Vit-No-Cr Vit-CrNitto粘合剂(克)             1.0      1.0     1.0      1.0IPM(克)                     1.0      1.0     1.0      1.0A1三乙酰基丙酮化物(毫克)    0        40      0        40吡罗昔康(毫克)              90       60维他命D2(毫克)                              200      200BHT(毫克)                                    5.0      5.0
将该混合溶液涂敷于PET薄膜上，并在80℃下加热20分钟。分别在制备之后立即和在60℃下存储6天之后测定药物含量。
虽然在增塑剂不足的Nitto粘合剂内，吡罗昔康在制备过程中和在60℃下加热6天是稳定的，但维他命D2不仅在制备期间分解了约30％，而且在6天的存储期内还更进一步分解了20％。对比例6抗菌活性
按实施例1制备的粘合剂的抗菌效力与市售的材料相似。评价了下列产物：
实施例1的粘合剂胶带活性化合物无(对照)醋酸洗必泰(0.5重量％)醋酸洗必泰(1.0重量％)Bactigras杀菌的薄纱安全敷裹(Antiseptic Tulle Gras Dressing)活性化合物    厂商/供应者       批号醋酸洗必泰   Smith & Nephew    9833083030.5％      Medical Limited
             邮箱81
         Hessle Road
         HULL HU3 2BN
所有样品均是在室温下存储的。培养基
使用下列细菌学培养基：营养琼脂(LabM；LAB8)               -NAMueller Hinton琼脂(Oxoid；m137)    -MHA胰蛋白胨大豆肉汤，USP(LabM；LAB4)  -TSB最大回收率稀释剂(DWS；G50011)      -MRD所有的培养基均是根据制造商的说明书和标准微生物学方法SMM/DWS/0020/09制备的。菌株下列有机体用于评价测试产品的抗菌活性：细菌种类              典型培养编号   DWS培养编号大肠杆菌              ATML 25922     DWC 2415绿脓杆菌              ATML 9027      DWC 1766金黄色金黄色葡萄球菌  ATML 6538      DWC 1764
所有有机体在之前是存放在DWS培养物保藏室的，当不使用时，在-80±10℃下存放。步骤：细菌接种体的制备
上列每一菌株均是从冻结库存再转至无菌的NA培养皿平板上，在37±1℃下传代培养24±6小时。
在仔细检查每一培养平板以证实纯培养物的存在之后，用一无菌的细菌学环接触4或5个单独的菌落，再传代培养成无菌的20毫升TSB的等分试样。在37±1℃下培养TSB 24±6小时以产生一个浓肉汤培养基。
每一肉汤培养基都用来生产一个标准化的细菌悬浮液，其浊度等同于McFarland标准的0.5。其实现步骤包括，滴加该肉汤至一个无菌的9毫升MRD等分样品，直至所需浊度。琼脂培养平板的制备
为测试产品与细菌培养物的每一结合物，制备了3个无菌的MHA培养平板，每一个都倒入90毫米的陪替氏培养皿内至约4毫米的相同深度。为每天的实验工作准备，另备有MHA培养平板用作无菌对照。抗菌活性的测定
用每一标准化的细菌悬浮液给3个MHA培养平板表面的每个测试产品接种，方法是在该悬浮液中润湿无菌棉拭并在整个琼脂表面上涂擦。此操作重复两次，每次都要转动培养平板以确保均匀涂敷。每次进行之前先使培养平板干燥。
用无菌软木钻孔机从每一测试产品切割出9×20毫米圆片。
当测试工具在测试产品之间移动前，应浸泡入乙醇然后再用火焰进行消毒。
对每一个测试产品与生物体的结合物都要准备一式三份的测试培养平板。将每一个20毫米的圆片放置于已适当接种的培养板中心，确保与琼脂无间隙接触。
在将每一圆片向下再压一次之后，在37±1℃下将所有培养板培养24±1小时。每一批都应包括一个无菌的对照培养板。
小心地检查每一培养板，察看在圆片周围是否有亮区存在，那是细菌繁殖受到抑制的区域。如果有这样一个区域存在，使用标定过的电子量径器测定其直径。圆片的直径包括在总区域直径之内。
                               表15
    用圆盘感受技术测定实施例1测试胶带对Bactigras产品的结果
样品代码和说明 测试生物样品          抑菌区直径(毫米)
  单次实验结果   平均值
032/99/001测试胶带对照 大肠杆菌ATML 25922     24.74* 24.9
    25.64*
    24.25*
绿脓杆菌ATML 9027     无抑制 无抑制
    无抑制
    无抑制
金黄色葡萄球菌ATML 6538     26.48 25.6
    25.60
    24.70
032/99/002测试胶带0.5％醋酸洗必太 大肠杆菌ATML 25922     33.94 33.6
    33.32
    33.47
    绿脓杆菌ATML 9027     28.06 28.8
    28.28
    30.11
金黄色葡萄球菌ATML6538     37.77 37.8
    37.60
    37.96
032/99/003测试胶带0.5％醋酸洗必太 大肠杆菌ATML 25922     34.76 35.2
    35.05
    35.89
    绿脓杆菌ATML 9027     31.63 31.5
    31.20
    31.71
金黄色葡萄球菌ATML 6538     37.90 38.4
    38.63
    38.73
                          表15(续)
样品代码和说明 测试生物样品       抑菌区直径(毫米)
  单次实验结果   平均值
032/99/004Bactigras0.5％醋酸洗必太 大肠杆菌ATML 25922     23.00 23.9
    24.05
    24.59
    绿脓杆菌ATML 9027     无抑制 无抑制
    无抑制
    无抑制
金黄色葡萄球菌ATML6538     25.40 25.1
    24.64
    25.30
*不规则的区域：所述的直径是观察到的最大值。
因此可以看出，本发明粘合剂不但在没有抗菌药物活性成分存在的情况下显示抗菌活性，而且比Bactigras产品更有效地释放出药物的活性成分，从较大的抑制菌区就可以证明。本发明胶带上的醋酸洗必泰可抑制绿脓杆菌，而Bactigras产品却不能。
实施例9采用乙酰醋酸烯丙基酯制成的聚合物1.聚合物合成
该胶粘化合物是用一步合成法制备的。
100克丙烯酸2-乙基己酯，100克丙烯酸丁酯和55克乙酰醋酸烯丙基酯相混合，成为均匀溶液。将该溶液置于一个烧瓶内，加入250毫升乙酸乙酯。在氮气氛下将该溶液加热到65℃，然后加入0.04g溶于10厘米3乙酸乙酯的CCC’-偶氮二异丁腈。此聚合反应进行24小时。
此后，将该聚合物转入一个瓶内冷却。将乙酸乙酯加入到该聚合物溶液以获得33.3％的聚合物溶液。根据实施例1步骤2的方法干燥所生成的聚合物溶液。用凝胶渗透色谱法测出以此法生产聚合物的平均分子量为635,000Da。2.交联反应
根据实施例1步骤3获得和制备的聚合物溶液混合物，0.8克增塑剂与0.6毫升溶于甲醇的己二酸二胺(100毫升内0.5克)相混合，并涂敷于PET薄膜。在80℃下加热20分钟，随后在60℃下静置24小时以完成交联反应。所选择的增塑剂是豆蔻酸异丙酯和油酸甲酯。3.油凝胶粘合剂的物理性能
两种粘合剂的物理性能均做了测定。结果列于表16。
                         表16
油性物质 性能   厚度(微米)   粘合强度(克/20毫米)
豆蔻酸异丙酯   感觉柔软揭除顺利没有纸粘离 90 80
油酸甲酯   感觉柔软揭除顺利没有纸粘离 85 95
实施例10优选的预交联粘合剂按比例放大
下面是为了经济性生产如何将初始的、预交联的粘合剂按比例放大的。
反应器300升内体积，具有可以加热到120℃的加热系统。
一个回流冷凝器系统，和一个±2℃的温度控制系统。聚合的第一步骤(85℃，6小时)进料单体溶剂和引发剂描述如下：
    (公斤)BA      (丙烯酸丁酯)            23.22EHA    (丙烯酸2-乙基己酯)      22.6DAAM    (双丙酮丙烯酰胺)        15.6VAc     (醋酸乙烯酯)            3.0TEGDMA  (二甲基丙烯酸四甘醇酯)  0.12Perhexa MC                      0.12乙酸乙酯                        44甲苯                     22.4第二步骤(105℃，6小时)
在第一步骤之后，将9.2公斤甲基丙烯酸甲酯和40公斤甲苯加入该混合物并继续进行聚合。
在两步聚合之后，引发剂几乎完全被消耗掉而且变成了所产生的聚合物的一部分。根据分解数据与反应条件，计算出剩余的引发剂量为10ppm以下。
实施例11替代组合物单体组成和反应条件
另外三种粘结性聚合物的单体组成列于下面表17中。数字表示重量(克)。
                  表17
    单体     A     B     C
    BA     23.2     23.2     23.2
    2EHA     22.6     22.6     22.6
    DAAM     15.6     10     5
  TEGDMA     0.12     0.12     0.12
    Vac     3     3     3
    MMA     9.2     9.2     9.2
溶剂是乙酸乙酯和甲苯的混合物(60+20)(克)。
引发剂是0.01克的Perhexa MC。反应温度是90℃。反应时间是15小时。
实施例12交联反应和物理性能交联反应
采用相似于实施例1的方式，将实施例9的粘合剂用于制备胶粘聚合物溶液，但使用0.8克IPM或者油酸甲酯和0.6毫升溶于甲醇-水的己二酸二胺(100毫升中0.5克)[甲醇70和水30]。将溶液相混合并且涂敷于PET薄膜上，然后在80℃下加热20分钟，随后在60℃下静置24小时以完成交联反应。
作为参考，还制备了没加增塑剂的交联样品并测定了其物理性能。物理性能
每一样品均要经历胶木剥离强度测试。*纸粘贴和剥离试验方法
将样品窄条贴于报纸上。然后，用300克荷载的轧辊在其往复移动以将该窄条固定到报纸上。随后，剥离样品，观察：(1)该报纸上是否存在残余粘合剂，和(2)粘合剂的纸粘离。结果列于下面表18至23中。
                              表18
                          聚合物(EDX-1)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 90 50
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 85 55
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 80 750
                             表19
                        聚合物(EDMX-1)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 95 60
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 85 60
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 85 1150
                            表20
                       聚合物(EBDX-1)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 70 65
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 85 75
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 90 850
                              表21
                         聚合物(EBDMX-1)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 100 70
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 90 70
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 85 1250
                               表22
                         聚合物(EBDX-2)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 80 60
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 80 75
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 85 1350
                             表23
                       聚合物(EBDMX-2)
增塑剂 性能 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 85 75
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 100 75
无 感觉硬揭除时没有残留的粘合剂纸粘离 80 1450
实施例13增塑剂用量不同导致的剥离强度不同(1)改变增塑剂的用量
该粘合剂是根据实施例1制备的。增塑剂的用量如下面表24所示。总计制备了两批，每批7个不同的粘合剂。
                                               表24
粘合剂批号     1     2     3     4     5     6     7
粘合剂(克)    1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
豆蔻酸异丙酯(克)    1.2     0.8     0.6     0.4     0.2     0.1     0
交联剂(毫克)     5     5     5     5     5     5     5
剥离强度(公斤/2.5厘米)    0.025    0.025    0.025    0.05    0.12    0.17    0.60
   0.02    0.02    0.025    0.07    0.11    0.20    0.55
胶木180°剥离强度测试
胶木180°剥离强度测试包括，将每一种样品涂敷于25毫米宽和100毫米长的PET窄条并将该窄条贴到胶木板上。然后采用具有300克荷载的轧辊在其上面来回滚动，以将样品固定在胶木板上。随后，以180°角和300毫米/分的速率将样品从胶木板上剥离，以测定剥离力。除非另作说明，剥离力都是采用这种方法测定的。
增塑剂的用量是影响胶带物理性能的最大因素之一。在此情况下，IPM的降低将明显增加胶带的剥离强度。(2)交联剂的用量
表25总结了交联剂和IPM用量不同时胶带的配方和剥离强度。增塑剂和交联剂的用量见表。
                                                       表25
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11
  粘合剂(克)   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1
  IPM(克)   0.8   0.8   0.8   0.6   0.6   0.6   0.6   0.5   0.5   0.5   0.5
  交联剂(毫克)   4   3   2   3   2   1.5   1.25   3   2   1.5   1.25
  剥离强度(克/2.5厘米) 27 25 40 47 55 70* 80* 47 63 97* 107*
*标明在测试之后某些粘合剂残留在胶木上。
可以看出，当交联剂的量减少时，胶带的交联密度下降，所以较软的粘合剂具有较大的剥离强度。
在表25内，良好剥离强度与粘聚性的最佳组合是粘合剂5号和9号配方。实施例14二亚乙基三胺作为交联剂
实施例11的粘合剂B用于制备一种油-凝胶胶带。交联条件如实施例12所述，但用二亚乙基三胺代替己二酸二胺。将二亚乙基三胺溶于甲醇，形成2重量％的溶液，所用的溶液中含20毫克此种交联剂。
结果列于表26中。
                             表26
增塑剂 性能     粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
豆蔻酸异丙酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 700 30
油酸甲酯 (感觉柔软)揭除时没有残留的粘合剂没有纸粘离 65 35
实施例15ISMN膏药
按照实施例12的方法交联获自实施例10的粘合剂，所不同的是使用二亚乙基三胺来代替己二酸二胺，并加入0.1克单硝酸异山梨醇酯与0.05克单月桂酸甘油酯。
实施例16ISMN膏药(对比)
按照实施例8的方法制备相同的膏药，所不同的是没有使用IPM。
实施例17物理性能
实施例15与16的粘合剂的体外药物释放、粘合性及其他物理性能汇总于下面的表27。
                           表27
性能 实施例15的膏药 实施例16的膏药
1   24小时后在大鼠皮上释放的ISMN量(毫克/厘米2) 0.34 0.21
  2   粘合强度(克/25毫米)     70     450
  3   纸粘离     无     有
  4   揭除时残留的粘合剂     无     无
  5   再粘贴性能     有     无
实施例18睾丸激素膏药
按照实施例12的方法交联实施例10的粘合剂，所不同的是加入0.1克睾丸激素与0.05克十二烷酸二乙醇酰胺，并使用0.6克IPM作为增塑剂。
实施例19睾丸激素膏药(对比)
按照实施例18的方法制备相同的膏药，所不同的是没有使用IPM。
实施例20物理性能
实施例18与19的粘合剂的体外药物释放粘合性及其他物理性能汇总于下面的表28。
                          表28
性能 实施例18的膏药 实施例19的膏药
1   24小时后在大鼠皮上释放的睾丸激素量(毫克/厘米2) 1.03 0.77
  2   粘合强度(克/25毫米)     90     650
  3   纸粘离     无     有
  4   揭除时残留粘合剂     无     无
  5   再粘贴性能     有     无
实施例21再粘贴性测试
按照实施例12的方法交联实施例10的粘合剂，使用0.6克IPM作为增塑剂。根据日本药典产的绷带(Nichiban公司，日本制造)用作参照。
将这些胶带粘贴到人的前臂，在30分钟之后将其揭除并测定了粘合强度。再将这些胶带粘贴到前臂的不同部位，30分钟之后揭除。此步骤重复三次。
结果列于下面的表29内。
                      表29
样品     粘合强度(毫克/25厘米)
    第一次   第二次   第三次
油凝胶      50     45     45
Nichiban绷带     120     15     0
实施例22对苯二酚膏药
按照实施例12的方法交联实施例10的粘合剂，所不同的是加入0.15克对苯二酚，并使用0.6克IPM作为增塑剂。
实施例23对苯二酚膏药(对比)
按照实施例22的方法制备相同的膏药，所不同的是没有使用IPM。
实施例24物理性能
体外药物释放、粘附力及其他物理性能汇总于下面的表30内。
                           表30
性能   实施例8的膏药   实施例9的膏药
1   24小时后在大鼠皮上释放的对苯二酚量(毫克/厘米2) 3.2 0.4
  2   粘合强度(克/25毫米)     75     450
  3   纸粘离     无     有
  4   揭除时残留粘合剂     无     无
  5   再粘贴性能     有     无
实施例25
将232克丙烯酸丁酯，226克丙烯酸2-乙基己酯，100克双丙酮丙烯酰胺，1.2克二甲基丙烯酸四甘醇酯，30克醋酸乙烯酯和92克甲基丙烯酸甲酯装入一个2升的玻璃容器，其配备一个搅拌器一个加热装置、一个温度计和一个回流冷凝器。然后加入600克乙酸乙酯与200克甲苯组成的溶剂。加入Perhexa MC(0.1克)以引发聚合反应，在80℃下加热该溶液15小时。
从所产生的溶液(含10.0克胶粘聚合物)取21.7克样品与5.0克油酸甲酯和1.0克2％二亚乙基三胺/甲醇溶液相混合，再涂敷于PET膜上，在80℃下加热20分钟。用PET分离衬里覆盖该部分交联的粘合层，并在60℃下静置24小时以完成交联。然后将薄片切割成2.5厘米宽，10厘米长的胶带。
还制备了除了没有用增塑剂之外相同的胶带以作为对比样品。将如此获得的两种胶带(10×2.5厘米)粘贴于瓦楞纸板箱的表面。然后用300克荷载的轧辊在其上面来回滚动，以将粘合剂样品固定在表面上。样品在室温下静置2星期，然后剥离。对残留粘合剂、纸粘离与粘合强度作出评价如下。
样品 剥离的现象 粘合剂厚度(微米)   粘合强度(克/25毫米)
有增塑剂 揭除时无残留粘合剂揭除时无纸粘离可再粘贴到瓦楞纸板箱 80 95
无增塑剂 揭除时无残留粘合剂揭除时存在纸粘离不能再粘贴到瓦楞纸板箱 85 650
可以明显地看到，本发明的粘合剂可以用于纸板箱。

Claims (30)

1.一种适于用作生物粘合剂的粘合剂材料，其含有一种胶粘聚合物和为之而加入的增塑剂，其中粘合剂是交联的，其特征在于所述粘合剂包含由一种多元胺交联剂交联的酮基。
2.根据权利要求1的粘合剂，其中所述交联的酮基在交联之前基本上没有醇烯化的倾向。
3.根据权利要求1或2的粘合剂，其中在交联之前所述酮式至少比烯醇式更稳定100倍。
4.根据权利要求1或2的粘合剂，其中在交联之前所述酮式至少比所述烯醇式更稳定104倍。
5.根据权利要求1或2的粘合剂，其中在交联之前所述酮式至少比所述烯醇式更稳定106倍。
6.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其是一种丙烯酸嵌段共聚物。
7.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其包含丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯单体的残基。
8.根据权利要求7的粘合剂，其含有丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛基酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸基酯，甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、或甲基丙烯酸十三烷基酯单体的残基，或这些化合物的任何混合物。
9.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其更进一步含有一种极性单体的残基。
10.根据权利要求9的粘合剂，其中所述极性单体是丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、双丙酮丙烯酰胺、醋酸乙烯酯，或这些化合物的混合物。
11.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中一个或一个以上的酮基是由脂肪族、烯烃不饱和酮基单体的残基提供的。
12.根据权利要求11的粘合剂，其中所述残基是含有一个酮基的脂肪族一元或二元酸的乙烯基酯或烯丙基酯的残基。
13.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其含有丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯与双丙酮丙烯酰胺残基的混合物。
14.根据权利要求13的粘合剂，其中所述的残基比约为4∶4∶3。
15.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中所述增塑剂是豆蔻酸异丙酯或油酸甲酯。
16.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中所述增塑剂占所述粘合剂约17重量％至71重量％。
17.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中所述增塑剂占所述粘合剂约37重量％至62重量％。
18.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中所述多元胺是一种二烷基三胺。
19.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其中所述多元胺是二亚乙基三胺或己二酸二胺。
20.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其是一种嵌段共聚物，其中形成硬段的单体残基选自苯乙烯、α-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯与乙烯基吡咯烷酮及这些化合物的混合物。
21.根据权利要求20的粘合剂，其中所述单体选自苯乙烯和/或聚甲基丙烯酸甲酯。
22.根据前述权利要求中的任一项粘合剂，其粘合强度是，当用作胶带时，所述胶带可以粘贴在皮肤上，然后在揭除时不会剥除皮肤表面的角质层。
23.根据权利要求22的粘合剂，其粘合强度约为1.6克/毫米至约8克/毫米。
24.一种含有前述权利要求中的任一项粘合剂的胶带。
25.根据权利要求24的胶带在医疗中的应用。
26.一种含有根据权利要求1至23中的任一项粘合剂的笔记本便条。
27.一种含有权利要求1至23中的任一项粘合剂的经皮膏药。
28.一种含有根据权利要求1至23中任一项粘合剂的胶带或膏药，其中所述粘合剂含一种药物或抗菌剂。
29.根据权利要求28的胶带或膏药，其中所含的物质包括所附实施例中的任一项所列举的物质。
30.一种粘合剂材料的制造方法，其包括制备一种含有基本上非、可烯醇化的酮基的粘合剂材料，将所述材料与一种适用的增塑剂相混合，同时或者之后，进一步与一种多元胺交联剂混合并将所述混合物完成交联反应。
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