CN102653664A - 贴剂和贴剂制剂 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的实施方式的贴剂包括支撑物和设置在该支撑物的至少一个表面上的压敏粘合层。该压敏粘合层含有通过使单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物，所述单体混合物含有(a)(甲基)丙烯酸烷基酯、(b)含羟基单体、和(c)含二酮基单体。

Description

贴剂和贴剂制剂
技术领域
本发明涉及具有支撑物和在该支撑物的至少一个表面上的压敏粘合层的贴剂，以及通过将药物引入到该贴剂的压敏粘合层中而得到的贴剂制剂。
背景技术
为了例如保护皮肤或经皮施用药物的目的通过附着皮肤而使用的贴剂和贴剂制剂，各个需要在附着皮肤时显示出充足的压敏粘性且在其使用后需要能够将其剥离和移除而不弄脏皮肤的表面(例如，引起粘合剂残留、胶粘等)。此外，理想的是贴剂和贴剂制剂对皮肤的刺激小。
国际专利WO2006/064747A描述一种使用压敏粘合剂的贴剂，所述压敏粘合剂通过使共聚物A和共聚物B共混而得到，其中所述共聚物A通过使甲基丙烯酸甲酯和双丙酮丙烯酰胺共聚而得到，所述共聚物B通过使含有丙烯酸-2-羟基乙酯的单体混合物共聚而得到。然而，使用该压敏粘合剂的贴剂取决于条件可能在其从皮肤剥离时引起拉丝(stringing)。
日本专利申请特开第2005-15536号描述使用含有共聚物的压敏粘合剂的贴剂，其中所述共聚物通过使甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸-2-乙酰乙酰氧乙酯共聚而得到。然而，该贴剂取决于条件也可能在其从皮肤剥离时引起拉丝。
发明内容
作出本发明以解决上述常规问题，且本发明的目的是提供粘合强度极其优异、在其从皮肤剥离时不引起拉丝、并可以实现稳定性优异的贴剂制剂的贴剂。
本发明的发明者关于构成贴剂的压敏粘合层的材料组成与压敏粘合层的特征之间的关系做出广泛研究。结果，本发明者已经发现，使用通过使含有(甲基)丙烯酸烷基酯、含羟基单体、和含二酮基单体的单体混合物共聚所得到的丙烯酸共聚物，可以实现上述目的。因此，本发明者已经完成本发明。
根据本发明的一方面，提供一种贴剂。该贴剂包括支撑物和设置在该支撑物的至少一个表面上的压敏粘合层。该压敏粘合层含有通过使单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物，所述单体混合物含有(a)(甲基)丙烯酸烷基酯、(b)含羟基单体、和(c)含二酮基单体。
在本发明的一个实施方式中，压敏粘合层含有通过使含有7.5wt％～20wt％的含羟基单体(b)的单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物。
在本发明的另一实施方式中，压敏粘合层含有通过使含有2.5wt％～7.5wt％的含二酮基单体(c)的单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物。
在本发明的又一实施方式中，压敏粘合层还含有与丙烯酸共聚物相容的增塑剂，且丙烯酸共聚物与增塑剂之间的重量比为1∶0.1～1∶2。
在本发明的又一实施方式中，含羟基单体(b)包括选自N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯的至少一种。
在本发明的又一实施方式中，N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺包括选自N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺和N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺的至少一种。
在本发明的又一实施方式中，(甲基)丙烯酸羟基烷基酯包括单甲基丙烯酸甘油酯。
在本发明的又一实施方式中，含二酮基单体(c)包括选自含乙酰乙酰基(甲基)丙烯酸单体和双丙酮丙烯酰胺的至少一种。
在本发明的又一实施方式中，压敏粘合层具有25wt％～70wt％的凝胶分数。
在本发明的又一实施方式中，丙烯酸共聚物自交联形成三维网状结构而不使用任何交联剂。
根据本发明的另一个方面，提供贴剂制剂。贴剂制剂包括贴剂和引入到贴剂中的压敏粘合层中的药物。
在本发明的一个实施方式中，药物包括碱性药物。
根据本发明，通过使含有(甲基)丙烯酸烷基酯、含羟基单体和含二酮基单体的单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物在压敏粘合层中的使用，可以显著地改善压敏粘合层的粘合强度，同时保持其粘合力。结果，可以提供一种在附着皮肤时显示出充足的压敏粘性且在其使用后能够从皮肤剥离和除去而不引起拉丝的贴剂。而且，当将药物引入到压敏粘合层中时，上述丙烯酸共聚物和药物不引起任何不期望的反应，因为丙烯酸共聚物基本上没有任何酸性基团。因此，当贴剂制成贴剂制剂时，可以得到具有优异的药物(尤其是碱性药物)释放特性的贴剂制剂。
具体实施方式
本发明的贴剂包括：支撑物；和设置在该支撑物的至少一个表面上的压敏粘合层。该压敏粘合层含有通过使单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物，所述单体混合物含有(a)(甲基)丙烯酸烷基酯、(b)含羟基单体、和(c)含二酮基单体。在下文中，详细描述每一组成组分、材料等。
A.丙烯酸共聚物
A-1.(甲基)丙烯酸烷基酯
上述(甲基)丙烯酸烷基酯(单体(a))通常由下式(I)表示。
[化学式1]
Figure BDA0000140718950000031
在式中，R1表示氢原子或甲基，并且R2表示烷基。烷基优选为具有4～18个碳原子的烷基。当烷基具有4～18个碳原子时，容易得到具有足够低的玻璃转化温度的压敏粘合剂。结果，容易得到粘性(adhesiveness或者tact)好的贴剂。
上述(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括各个具有下述的那些：直链烷基，例如正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、或正十三烷基；支链烷基，例如异丁基、异戊基、异己基、异辛基、或2-乙基己基；或环烷基，例如环戊基、环己基、或环庚基。它们可以单独使用或结合使用。
在上述酯中，更优选式(I)中由R2表示的烷基具有4～12个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。这是由于下列原因。在这样的(甲基)丙烯酸烷基酯中，可以成功降低玻璃转化温度，结果，可以对待在常温下得到的压敏粘合层赋予好的压敏粘性。具体来说，优选丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸环己酯等，并且最优选丙烯酸-2-乙基己酯。这是由于下列原因。即，当聚合成酯时，得到具有足够低玻璃转化温度(-70℃)的聚合物。此外，很容易得到酯。
优选选择上述单体(a)，使得由单体形成的均聚物可以具有优选-80℃～-40℃且特别优选-70℃～-50℃的玻璃转化温度。
单体(a)在上述单体混合物中的含量相对于单体混合物的总量优选为50wt％或更高。当单体(a)的含量为50wt％或更高时，混合物作为压敏粘合剂使用时的粘性(adhesiveness或者tack)较好。单体(a)的含量更优选为60wt％或更高，特别优选为70wt％或更高。当单体(a)的含量为60wt％或更高时，可以得到更好的粘性。另一方面，单体(a)的含量相对于单体混合物的总量优选为90wt％或更低，更优选为85wt％或更低。当单体(a)在单体混合物中的含量过大时，存在待得到的共聚物的物理特性接近于上述单体(a)的均聚物的物理特性的趋势，因此几乎得不到适用于压敏粘合剂的物理特性。
A-2.含羟基单体
上述含羟基单体(单体(b))典型地为由下式(II)表示的N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺。
[化学式2]
在式中，R3表示氢原子或甲基，并且R4表示羟基烷基。
在式(II)中，上述羟基烷基优选为具有2～4个碳原子的羟基烷基。上述羟基烷基中的烷基可以是直链或直链。由式(II)表示的N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺的例子包括N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(1-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(1-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(3-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(2-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(3-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)丙烯酰胺、和N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺。它们可以单独使用或结合使用。在本发明中的单体(b)的优选例子包括N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺和N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺。单体(b)的特别优选的例子包括N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺(HEAA)。这是因为HEAA具有良好平衡模式的亲水性和疏水性，且允许具有优异压敏粘性平衡的压敏粘合层的形成。例如，HEAA优选占50wt％或更高，更优选70wt％或更高，再更优选基本上占单体(b)的全部(即，99.9wt％或更高)。
单体(b)的另一代表性例子为(甲基)丙烯酸羟基烷基酯。其具体例子包括(甲基)丙烯酸-2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸-6-羟基己酯、(甲基)丙烯酸-4-羟基丁酯、单(甲基)丙烯酸羟丙酯、单(甲基)丙烯酸-1，6-己二醇酯、和单(甲基)丙烯酸甘油酯。它们可以单独使用或结合使用。此外，N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯可以结合使用。
上述单体(b)可以通过其分子之间的相互作用而有助于改善压敏粘合剂的内聚强度。单体(b)在上述单体混合物中的含量相对于单体混合物的总量优选为7.5wt％～20wt％，更优选为7.5wt％～12wt％。只要单体(b)的含量落在该范围内，就得到显示出额外好的内聚强度和额外好的粘合强度的贴剂。当单体(b)的含量少于7.5wt％时，单体(b)的羟基与单体(c)的二酮基之间的相互作用可能不充分，结果待得到的压敏粘合层的内聚强度可能不充足。当单体(b)的含量超过20wt％时，单体混合物在一些情况下不能共聚合。
A-3.含二酮基单体
上述含二酮基单体(单体(c))的代表性例子包括含乙酰乙酰基(甲基)丙烯酸单体和双丙酮丙烯酰胺。含乙酰乙酰基(甲基)丙烯酸单体的具体例子包括甲基丙烯酸乙酰乙酰氧乙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧乙酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧丙酯、丙烯酸乙酰乙酰氧丙酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧丁酯、和丙烯酸乙酰乙酰氧丁酯。它们可以单独使用或结合使用。
估计上述单体(c)通过其二酮基与上述单体(b)的羟基之间的相互作用而引起待得到的丙烯酸共聚物自交联，使得可以在压敏粘合层中形成三维网状结构。因此，可以通过使单体(b)和单体(c)共聚合而显著改善压敏粘合剂的内聚强度。结果，可以显著地防止在贴剂使用之后从皮肤剥离和除去时的拉丝。另一方面，即使通过将从含有含二酮基单体的单体混合物得到的共聚物与从含有含羟基单体的单体混合物得到的共聚物进行共混也得不到这样优异的效果。从以上可估计，在共混物的情况下，在压敏粘合层中形成完全不同的结构。如上所述，通过使含二酮基单体和含羟基单体共聚而显著改善压敏粘合剂的内聚强度的这种效果，是直到将通过该共聚得到的共聚物施加至贴剂的压敏粘合层时才可得到的知识，因此其是不可预期的优异效果。
单体(c)在上述单体混合物中的含量相对于单体混合物的总重优选为2.5wt％～7.5wt％，更优选为4wt％～6wt％。当单体(c)的含量少于2.5wt％时，单体(c)的二酮基与单体(b)的羟基之间的相互作用可能不充分，结果，待得到的压敏粘合层的内聚强度可能不充足。当单体(c)的含量超过7.5wt％时，待得到的压敏粘合层的粘性可能不充足。
上述单体混合物中单体(a)～(c)的总含量相对于单体混合物的总重优选为约90wt％或更高，更优选为95wt％或更高，再更优选为98wt％或更高，特别优选为基本上100wt％(即，通过仅使单体(a)～(c)共聚而得到共聚物)。从这样组成的共聚物得到的压敏粘合剂的使用，可以提供显示出较好内聚强度和在与皮肤表面粘结时的较好粘合强度的贴剂。
A-4.任何其它单体
上述单体混合物可以含有可与单体(a)～(c)共聚的乙烯基类单体以及这些单体。合适的乙烯基类单体的添加使得能够调整贴剂和贴剂制剂各个的粘合力和内聚强度，并且调整药物的溶解性和释放特性。
当使用乙烯基类单体时，其在单体混合物中的含量相对于单体混合物的总量优选为10wt％或更低，更优选为5wt％或更低。当乙烯基类单体的含量超过10wt％时，待得到的贴剂和贴剂制剂各个的粘合力或粘性可以降低。
例如乙烯基醚(例如甲基乙烯基醚和乙基乙烯基醚)、和各个具有含有氮原子的杂环的乙烯基类单体(例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-乙烯基己内酰胺、2-乙烯基-2-哌啶酮、和1-乙烯基咪唑)中的任意一种均可以用作乙烯基类单体。它们可以单独使用或结合使用。在乙烯基类单体中，优选使用具有含有氮原子的杂环的乙烯基类单体。
在本发明中，上述单体混合物优选基本上没有任何含羧基单体。含羧基单体代表性地为，例如，在其分子中具有至少一个羧基(其可以是使得酸酐形成的形式)的烯属不饱和单体(代表性地为，乙烯基类单体)。含羧基单体的具体例子包括：烯属不饱和单羧酸，例如，(甲基)丙烯酸和巴豆酸；烯属不饱和二羧酸，例如，马来酸、衣康酸、和柠康酸；和烯属不饱和二羧酸的酸酐，例如，马来酸酐和衣康酸酐。应该注意到，说明书中的表述“单体混合物基本上没有任何具有羧基的单体”不仅包括单体混合物完全没有任何具有羧基的单体的情况，而且包括这种单体的含量相对于单体混合物的总量为0.1wt％或更低的情况。
此外，在本发明中，上述单体混合物优选不仅基本上没有任何含羧基单体，而且基本上没有任何具有除羧基外的酸性基团(例如，磺基或磷酸基)的单体。即，优选上述单体混合物完全没有任何含羧基单体和任何具有任何其它酸性基团的单体，或者相对于单体混合物的总量以0.1wt％或更少的含量含有这些单体。向含有通过使该单体混合物共聚而得到的共聚物的压敏粘合层中引入例如药物的医学活性组分，可以防止例如活性组分因与羧基等的反应而引起的变性和其在压敏粘合层中的移动抑制。
A-5.聚合丙烯酸共聚物的方法
用于从上述单体混合物获得丙烯酸共聚物的聚合方法没有特别限定，并且可以采用任何合适的聚合方法。例如，可以采用涉及使用热聚合引发剂的聚合方法(热聚合方法，例如溶液聚合方法、乳液聚合方法、或本体聚合方法)、或涉及施加例如光或辐射的活性能量射线(也称为“高能量射线”)的聚合方法。
在上述聚合方法中，优选采用溶液聚合方法，因为该方法在例如可使用性和质量稳定性方面优异。溶液聚合的模式没有特别限定，并且可以采用任何合适的模式。具体来说，可以采用任何合适的单体供应方法、任何合适的聚合条件(例如，聚合温度、聚合时间、或聚合压力)、和任何合适的待使用材料(例如，聚合引发剂或表面活性剂)。例如涉及一次性将总量的单体混合物供应至反应容器中的集体装载系统、连续供应(滴加)系统、和分开供应(滴加)系统的任一种均可以用作上述单体供应方法。优选模式为例如如下模式：将通过在溶剂中溶解总量的单体混合物和引发剂所制备的溶液供应至反应容器，然后集体聚合单体混合物(集体聚合)。优选这样的集体聚合，因为聚合操作和过程控制容易。另一优选模式是例如如下模式：在反应容器中制备引发剂(通常为通过在溶剂中溶解引发剂制得的溶液)，然后在将通过在溶剂中溶解单体混合物所制备的溶液滴加到反应容器中的同时进行聚合(滴加聚合或连续聚合)。部分单体混合物(部分组分和/或部分量)可以通常与溶剂一起装载到反应容器中，并且剩余的单体混合物可以滴加到反应容器中。当将以15wt％或更高的含量含有单体(b)的单体混合物进行聚合时，从聚合反应均匀进行的便利性的角度出发，更加优选采用滴加聚合。
热聚合引发剂的例子包括：偶氮类化合物(偶氮类引发剂)，例如2，2’-偶氮双异丁腈、2，2’-偶氮双-2-甲基丁腈、二甲基2，2’-偶氮双(2-甲基丙酸酯)、4，4’-偶氮双-4-氰基戊酸、偶氮双异戊腈、2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2’-偶氮双[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐、2，2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二硫酸盐、2，2’-偶氮双(N，N’-二亚甲基异丁基脒)二盐酸盐、和2，2’-偶氮双[N-(2-羧乙基)-2-甲基丙脒]水合物；过硫酸盐，例如过硫酸钾和过硫酸铵；过氧化物(过氧化物类引发剂)，例如过氧化二苯甲酰、过马来酸叔丁酯、叔丁基氢过氧化物、和过氧化氢；取代的乙烷类引发剂例如苯基取代的乙烷；和氧化还原类引发剂，例如过硫酸盐和亚硫酸氢钠的混合物以及过氧化物和抗坏血酸钠的混合物。当单体混合物通过热聚合方法聚合时，聚合温度优选为约20℃～约100℃，更优选为约40℃～约80℃。
涉及施加光(通常为紫外光)的聚合方法通常使用光聚合引发剂进行。光聚合引发剂没有特别限定，并且可以使用，例如，缩酮类光聚合引发剂、苯乙酮类光聚合引发剂、安息香醚类光聚合引发剂、酰基膦氧化物类光聚合引发剂、α-酮醇类光聚合引发剂、芳香族磺酰氯类光聚合引发剂、光活性肟类光聚合引发剂、安息香类光聚合引发剂、苯甲基类光聚合引发剂、二苯甲酮类光聚合引发剂、和噻吨酮类光聚合引发剂。这些光聚合引发剂可以单独使用或结合使用。
缩酮类光聚合引发剂的例子包括2，2-二甲氧基-1，2-二苯乙-1-酮[例如，商品名为“Irgacure 651”的引发剂(由Ciba Japan KK制造)]。苯乙酮类光聚合引发剂的例子包括1-羟基环己基苯基酮[例如商品名为“Irgacure 184”的引发剂(由Ciba Japan KK制造)]、2，2-二乙氧基苯乙酮、2，2-二甲氧基-苯基苯乙酮、4-苯氧基二氯苯乙酮、和4-(叔丁基)二氯苯乙酮。安息香醚类光聚合引发剂的例子包括安息香甲醚、安息香乙醚、安息香丙醚、安息香异丙醚、和安息香异丁醚。酰基膦氧化物类光聚合引发剂的例子包括商品名为“Lucirin TPO”的引发剂(由BASF制造)。α-酮醇类光聚合引发剂的例子包括2-甲基-2-羟基苯丙酮和1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2-甲基丙-1-酮。芳香族磺酰氯类光聚合引发剂的例子包括2-萘磺酰氯。光学活性肟类光聚合引发剂的例子包括1-苯基-1，1-丙二酮-2-(邻乙氧羰基)-肟。安息香类光聚合引发剂的例子包括安息香。苯甲基类光聚合引发剂的例子包括苯甲基。二苯甲酮类光聚合引发剂的例子包括二苯甲酮、苯甲酰苯甲酸、3，3’-二甲基-4-甲氧基二苯甲酮、聚乙烯基二苯甲酮、和α-羟基环己基苯基酮。噻吨酮类光聚合引发剂的例子包括噻吨酮、2-氯噻吨酮、2-甲基噻吨酮、2，4-二甲基噻吨酮、异丙基噻吨酮、2，4-二异丙基噻吨酮、和十二烷基噻吨酮。
上述聚合引发剂的用法没有特别限定。例如，聚合引发剂的用量相对于100重量份的单体混合物的总量优选为约0.01重量份～约2重量份，更优选为约0.01重量份～约1重量份。
B.压敏粘合层
上述压敏粘合层是由含有上述A部分描述的丙烯酸共聚物的组合物(在下文中称为“压敏粘合层形成组合物”)形成的。压敏粘合层的厚度优选为10μm～400μm，更优选为20μm～200μm，再更优选为30μm～100μm。压敏粘合层可以连续形成，或可以依据目的形成为预定样式(例如，常规样式，例如点状或条纹状的样式，或随意样式)。
压敏粘合层(本质为压敏粘合层形成组合物)还可以优选含有与上述丙烯酸共聚物相容的增塑剂。增塑剂可以使压敏粘合层增塑，以提供柔软感。结果，当含有上述丙烯酸共聚物的压敏粘合剂用作压敏粘合层时，在例如压敏粘合带或经皮吸收制剂的贴剂或贴剂制剂从皮肤剥离时可以减少由皮肤粘合强度引起的疼痛或皮肤刺激。因此，任何组分可以用作增塑剂而没有任何特别限定，只要该组分具有增塑作用即可。应该注意到，当将药物引入到压敏粘合层中时，优选将具有吸收促进作用的组分用于改善经皮吸收特性。
上述增塑剂的例子包括：植物油脂，例如橄榄油、蓖麻油、和棕榈油；动物油脂，例如羊毛脂；有机溶剂，例如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、和十二烷基吡咯烷酮；液体表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯；增塑剂，例如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、和癸二酸二乙酯；烃，例如角鲨烷、和液体石蜡；脂肪酸烷基酯，例如油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、和月桂酸乙酯，优选为具有8～18个(更优选12～16个)碳原子的脂肪酸和具有1～18个碳原子的一元醇的酯；多元醇的脂肪酸酯，例如甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯；乙氧基十八烷醇；和吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯。它们可以单独使用或组合使用。
相对于丙烯酸共聚物，可以将上述增塑剂以优选1∶0.1～1∶2更加优选1∶0.1～1∶0.7的重量比引入到压敏粘合层中。只要增塑剂的量落入该范围内，可以得到对皮肤显示出小刺激的压敏粘合层。应该注意到，优选以尽可能大到不损害压敏粘合层的粘性的程度的量引入增塑剂。
此外，压敏粘合层(本质上为压敏粘合层形成组合物)还可以含有任何其它组分，只要本发明的作用不被破坏即可。该任意组分的例子包括抗氧化剂，例如抗坏血酸、生育酚乙酸酯、天然维生素E、二丁基羟基甲苯、和丁基羟基茴香醚；胺-酮类抗老化剂，例如2，6-叔丁基-4-甲基苯酚；芳香族仲胺类抗老化剂，例如N，N’-二-2-萘基-对苯二胺；单酚类抗老化剂，例如2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉聚合物；双酚类抗老化剂，例如2，2’-亚甲基双(4-乙基-6-叔丁基苯酚)；多酚类抗老化剂，例如2，5-叔丁基氢醌；填充剂，例如高岭土、含水二氧化硅、氧化锌、和淀粉丙烯酸酯1000；软化剂，例如丙二醇、聚丁烯、和聚乙二醇1500；防腐剂，例如苯甲酸、苯甲酸钠、盐酸氯己定、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯；着色剂，例如黄色氧化铁、黄色氧化铁(III)、氧化铁(III)、黑色氧化铁、炭黑、洋红、β-胡罗卜素、叶绿素铜、食品蓝1号、食品黄4好、食品红2号、和甘草提取物；冷却剂，例如小茴香油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、d-龙脑、和l-薄荷醇；以及香料，例如薄荷油、丁香油、香草醛、香柠檬油、和薰衣草油。待引入的其它组分的种类和含量可以依据目的而适当设置。
压敏粘合层优选具有25wt％～70wt％的凝胶分数，更优选为30wt％～60wt％，再更优选为30wt％～50wt％。只要凝胶分数落入该范围内，向压敏粘合层赋予充足的内聚强度，且没有可能在剥离贴剂时发生由内聚失效引起的粘合剂残留、拉丝、强皮肤刺激等。上述共聚物和上述增塑剂向压敏粘合层中的引入可以实现上述凝胶分数。
术语“凝胶分数”是指在压敏粘合层浸在例如乙酸乙酯的有机溶剂中时获得的不溶物质的重量与压敏粘合层的交联中涉及的组分的总重的比例。通过使用下式，可以由通过将压敏粘合层于常温(23℃)浸在例如乙酸乙酯的有机溶剂中一段预定时间而得到的不溶物质的重量确定凝胶分数：
凝胶分数(wt％)＝(W2×100)/(W1×A/B)
其中，A表示聚合物和交联剂的重量，B表示压敏粘合层的构成组分的总重，W1表示作为样品的压敏粘合层的重量，并且W2表示在将作为样品的压敏粘合层浸在有机溶剂中之后的不溶物质的重量。
在本发明中，压敏粘合层(本质上为压敏粘合层形成组合物)可以基于例如放射的施加(例如，UV光的施加或电子束的施加)进行物理交联处理，或用各种所需的交联剂的任意一种进行化学交联处理。任何合适的交联剂可以被选择为上述交联剂之一。例如，可以使用异氰酸酯类化合物(异氰酸酯类交联剂)、环氧树脂类交联剂、氮丙啶类交联剂、三聚氰胺类交联剂、过氧化物类交联剂、噁唑啉类交联剂、尿素类交联剂、氨基类交联剂、碳二亚胺类交联剂、或偶联剂类交联剂(例如硅烷偶联剂)。它们可以单独使用或结合使用。任何这样的交联剂在交联(固化)压敏粘合层中的使用使得能够调节压敏粘合层的凝胶分数。在本发明中，相对于100重量份的丙烯酸共聚物优选以约0.01重量份～约5重量份的量加入待用于交联压敏粘合层的交联剂，更优选约0.01重量份～约2重量份。应该注意到，在本发明中，上述A部分中描述的丙烯酸共聚物在压敏粘合层中的使用可以提供理想的凝胶分数，同时避免对于使用任何交联剂的需求。
C.支撑物
上述支撑物没有特别限定。支撑物优选为如下支撑物，不会因为由组分通过支撑物的渗透引起的其从支撑物的背面损失，发生引入到压敏粘合层中的组分(包括活性组分，例如药物、或添加剂)含量的减少，即为由对引入到压敏粘合层中的组分不能渗透的材料形成的支撑物。
可以用于本发明的贴剂和贴剂制剂的支撑物的例子包括：聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚酰胺类树脂，例如尼龙；烯烃类树脂，例如Saran(注册商标)、聚乙烯、聚丙烯、和Surlyn(注册商标)；乙烯基类树脂，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、和聚偏二氯乙烯；丙烯酸树脂，例如乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；氟化碳树脂，例如聚四氟乙烯；金属箔单膜等、和其层压膜。支撑物优选具有10μm～500μm的厚度，更优选10μm～200μm。
上述支撑物优选为由任何一种上述材料形成的无孔片以及多孔片的层压片。这样的组成可以改善支撑物与压敏粘合层之间的粘性(锚定特性)。在这种情况下，优选在多孔片侧形成压敏粘合层。上述多孔片没有特别限定，只要该片可以改进支撑物与压敏粘合层之间的锚定特性即可。多孔片的例子包括纸、织物、无纺织物、和机械穿孔片。其中，特别优选纸、织物、或无纺织物。多孔片优选具有10μm～500μm的厚度。由于此厚度，改善锚定特性，且压敏粘合层的柔韧性优异。此外，当织物或无纺织物用作多孔片时，多孔片优选具有5g/m2～30g/m2的每单位面积质量，更优选8g/m2～20g/m2。这是因为锚定特性改善。应该注意到，当支撑物为上述层压片时，无孔片的厚度优选为1μm～25μm。
在上述支撑物中，特别适合的支撑物是厚度为1.5μm～6μm的聚酯膜(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯膜)和每单位面积质量为8g/m2～20g/m2的聚酯(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯)制成的无纺织物的层压膜。
D.贴剂和贴剂制剂
通过在上述C部分中描述的支撑物的至少一个表面上由上述A和B部分各个中描述的压敏粘合剂形成压敏粘合层而得到本发明的贴剂。本发明的贴剂可以设置为例如片状、膜状、或垫状，医学或卫生贴剂，且可以在例如保护皮肤的损伤部位或受伤部位的应用中使用，包括绷带中纱布的替代品和伤口覆盖包扎中的无纺织物的替代品。
通过将药物引入到本发明的上述贴剂中的压敏粘合层中而得到本发明的贴剂制剂。本发明的贴剂制剂设置为经皮吸收制剂，且设置为，例如基质型贴剂制剂或贮备型贴剂制剂，特别是基质型贴剂制剂。
在本发明的贴剂制剂中，引入到压敏粘合层中的药物代表性地为可以经皮给药的药物。待引入到压敏粘合层中的药物种类可以依据目的进行适当选择。药物的具体例子包括可以经皮给药的一类药物，包括皮质甾类药物、非甾体抗炎药物、抗风湿药物、睡眠药物、抗精神病药物、抗抑郁剂、情绪稳定剂、精神兴奋剂、抗焦虑药物、抗癫痫药物、偏头痛治疗药物、帕金森病治疗药物、大脑循环/代谢改善剂、抗痴呆药物、植物神经药物、肌肉松弛剂、降压药、利尿药、降血糖药物、高血脂治疗药物、治痛风药物、全身麻醉药、局部麻醉药、抗菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物、维生素药物、心绞痛治疗药物、血管舒张药、抗心律失常药物、抗组胺药、介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂、女性激素药物、甲状腺激素药物、抗甲状腺药物、止吐剂、抗头晕药物、支气管扩张药、止咳药、除痰剂、和戒烟附加剂。其中，鉴于压敏粘合层中共聚物的特性，释放特性在含有羧基的压敏粘合层中极度降低的药物可以适当地引入到本发明的贴剂制剂中。
在本发明中，从获得皮肤渗透性高的贴剂制剂的角度来看，使用碱性药物作为药物是有利的。碱性药物是指在其任何一个分子中具有碱性基团的药物。在压敏粘合层中含有基本上没有羧基的丙烯酸共聚物的本发明的贴剂制剂的情况中，例如，由碱性药物的碱性基团与羧基之间的反应引起的碱性药物在压敏粘合层中的移动抑制可以受到压制。从该角度出发，碱性药物优选为具有碱性氮原子的碱性药物，更优选为具有伯、仲、或叔氨基的药物。
依据例如药物的种类和其给药目的，以及患者的年龄、性别、和症状，可以适当设定上述药物在本发明的贴剂制剂中的含量。药物在压敏粘合层中的含量通常为约0.1wt％～40wt％，优选为约0.5wt％～30wt％。通常，尽管因为含量取决于所选药物变动而不能惟一限定出优选含量，但当含量少于0.1wt％时，对于治疗有效的药物释放量不能预期，而当含量超过40wt％时，在大多数情况下不改进治疗效果，且出现经济劣势。
制造本发明的贴剂和贴剂制剂的各个的方法没有特别限定，且可以采用领域内常规采用的方法。在下文中，通过将作为本发明的贴剂制剂的实施方式的基质型贴剂制剂作为例子来给出具体描述。首先，将上述丙烯酸共聚物、增塑剂、药物等溶解或分散在溶剂中。接下来，按需要向上述溶液或分散液体中加入交联剂。从而，得到含有压敏粘合层形成组合物的涂布液体。通过将涂布液体施用到支撑物的至少一个表面并干燥涂布液体而得到压敏粘合层。此外，可以通过卷曲(crimping)来层压后面待描述的剥离衬垫。或者，可以通过如下制造贴剂制剂：将压敏粘合层形成组合物涂布到剥离衬垫上；干燥涂布的组合物以在剥离衬垫的表面上形成压敏粘合层；并且通过卷曲将支撑物贴到压敏粘合层上。
上述剥离衬垫的例子包括：玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、铝膜、泡沫聚乙烯膜、和泡沫聚丙烯膜；和两种或更多种选自它们的层压产品和通过将它们进行硅酮加工和浮雕加工而得到的产品。剥离衬垫优选具有10μm～200μm的厚度，更优选25μm～100μm。
从防护性能和价格方面看，上述剥离衬垫优选为由聚酯(尤其是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂制成的剥离衬垫。此外，在这种情况下，从可操作性方面看，其厚度优选为约25μm～100μm。
压敏粘合层形成组合物的涂布可以使用任何常规使用的涂布机来进行，例如凹版辊式涂布机、逆转辊式涂布机、辊舐式涂布机、浸入辊式涂布机、刮棒涂布机、刮刀式涂布机、或喷雾涂布机。从例如加速交联反应和改善制造效率的角度出发，上述组合物优选在加热下干燥。干燥温度可以依据涂布有压敏粘合层形成组合物的支撑物的种类而变化。干燥温度为，例如约40℃～约150℃。
此外，在通过上述方法制造贴剂或贴剂制剂后，为了以下目的可以在等于或高于室温的温度进行老化：完成交联反应；和改善压敏粘合层与支撑物之间的锚定特性。老化温度优选为40℃～80℃，更优选为50℃～80℃。老化时间优选为12～96小时，更优选为24～72小时。当老化时间或温度小于下限时，交联反应可能不充分。当老化时间或温度大于上限时，压敏粘合层的组分(例如药物)可能被不利地影响。
实施例
在下文中，通过实施例的方式更详细地描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。应该注意的是，除非另外指出，实施例中的术语“份”和“％”分别是指“重量份”和“wt％”。
<实施例1>
将85份作为单体(a)的丙烯酸-2-乙基己酯(下文中称为“2-EHA”)、10份作为单体(b)的N-羟基乙基丙烯酰胺(下文中称为“HEAA”)、5份作为单体(c)的甲基丙烯酸乙酰乙酰氧乙酯(下文中称为“AAEM”)、和0.2重量份作为聚合引发剂的2，2’-偶氮双异丁腈(AIBN)装载到设置有回流冷凝器、氮气引入管、温度计、滴液漏斗、和搅拌机的可分离烧瓶中。将122份乙酸乙酯作为溶剂加到烧瓶中，之后于室温搅拌内容物1小时，同时进行氮气鼓泡(50mL/min)。之后，加热内容物，然后将其在氮气流中进行反应6小时，同时进行将内容物的温度保持在60℃的控制。之后，将内容物于75℃进行另外18小时的反应。基于上述体系通过溶液聚合，得到丙烯酸共聚物(2-EHA/HEAA/AAEM＝85/10/5)的溶液。
将40份的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为增塑剂加入到60份(固体成分)的前面得到的丙烯酸共聚物中。加入乙酸乙酯以调整混合物的粘度。因此，制备出含有压敏粘合层形成组合物的涂布液体。使用涂布器将组合物涂布到由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜制成且厚度为75μm的剥离衬垫的剥离表面上，以在其干燥后具有60μm的厚度，然后将其于100℃干燥3分钟。因此，形成压敏粘合层。将厚度为2μm的PET膜和每单位面积质量为14g/m2的PET无纺织物的层压件用作支撑物。将支撑物的无纺织物表面通过卷曲附着到压敏粘合层，之后将所得物用铝包装材料进行密封并于60℃进行老化48小时。从而，得到贴剂。
<实施例2>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于使用丙烯酸乙酰乙酰氧丁酯(下文中称为“AABUA”)替代AAEM。
<实施例3>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于使用单甲基丙烯酸甘油酯(下文中称为“GLM”)替代HEAA。
<实施例4>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于：使用下列配方的丙烯酸共聚物；并且IPM的用量变为20份。
2-EHA：90份，HEAA：5份，AAEM：5份。
<实施例5>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于使用下列配方的丙烯酸共聚物。
2-EHA：80份，HEAA：10份，AAEM：10份。
<比较例1>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于：使用下列配方的丙烯酸共聚物；并且IPM的用量变为20份。
2-EHA：95份，HEAA：5份。
<比较例2>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于：使用下列配方的丙烯酸共聚物；并且IPM的用量变为20份。
2-EHA：95份，AAEM：5份。
<比较例3>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于使用下列配方的丙烯酸共聚物。
2-EHA：70份，1-乙烯基-2-吡咯烷酮(下文中称为“VP”)：20份，HEAA：10份。
<比较例4>
以与实施例1相同的方式得到贴剂，不同之处在于使用下列配方的丙烯酸共聚物。
2-EHA：75份，VP：20份，AAEM：5份。
<比较例5>
如下所述得到贴剂。以与比较例1相同的方式获得丙烯酸共聚物A(2-EHA/HEAA＝95/5)。另外，以与比较例2相同的方式得到丙烯酸共聚物B(2-EHA/AAEM＝95/5)。将共聚物A和共聚物B以75/25的A/B固体成分重量比进行共混，然后将20份IPM加入到80份(固体成分)的共混物中。随后的流程与实施例1相同。
<比较例6>
以与比较例5相同的方式得到贴剂，不同之处在于共聚物A与共聚物B的共混比A/B变为50/50(固体成分重量比)。
<比较例7>
以与比较5相同的方式制得贴剂，不同之处在于共聚物A与共聚物B的共混比A/B变为25/75(固体成分重量比)。
<评价>
(1)凝胶分数
测量面积为10cm2的贴剂样品的压敏粘合层的重量(W1)(g)。接下来，将样品浸在100ml的乙酸乙酯中24小时，使得提取出溶剂可溶物质。之后，取出样品并干燥。测量干燥后压敏粘合层的重量(W2)(g)，然后由下式计算出凝胶分数。
凝胶分数(wt％)＝(W2×100)/(W1×A/B)
其中，A表示聚合物和交联剂的重量，B表示压敏粘合层的构成组分的总重，W1表示作为样品的压敏粘合层的重量，并且W2表示在将作为样品的压敏粘合层浸在有机溶剂中后不溶物质的重量。
(2)粘指(拉丝)测试
将剥离衬垫从实施例和比较例中得到的各个贴剂剥离，然后安在水平桌子上，使得膏剂(压敏粘合层)的表面为上表面。用手指对着膏剂按压，然后评价胶粘感和拉丝程度。评价标准如下所述。
○：膏剂具有内聚强度，得到充分的胶粘感，并且没有观察到拉丝。
△：膏剂具有内聚强度且没有观察到膏剂的拉丝，但是胶粘感一定程度上不充足。
×：膏剂没有内聚强度且观察到膏剂的拉丝。
(3)皮肤粘附测试
将实施例和比较例中得到的各个贴剂都冲压成面积为10cm2的样品。将样品附着到实验参与者的胸，然后观察其24小时的粘性。评价标准如下所述。
○：没有观察到浮起和粘合剂残留。
△：没有观察到粘合剂残留但是发生末端的浮起。
×：观察到粘合剂残留。
表1示出上述项目(1)～(3)的评价结果
[表1]
  凝胶分数(％)   拉丝   皮肤粘附特性
  实施例1   38.4   ○   ○
  实施例2   36.6   ○   ○
  实施例3   33.3   ○   ○
  实施例4   -   △   △
  实施例5   45.0   △   △
  比较例1   0.8   ×   ×
  比较例2   1.2   ×   ×
  比较例3   1.3   ×   ×
  比较例4   3.7   ×   ×
  比较例5   6.1   ×   ×
  比较例6   1.7   ×   ×
  比较例7   0.5   ×   ×
*没有测量实施例4的凝胶分数
从表1中明显的是，本发明的实施例的每一贴剂的压敏粘合层均具有高凝胶分数，并且粘附药物在拉丝性(stringiness)、皮肤粘附特性和粘合强度的每一项上都很优异。由于即使在没有使用交联剂时本发明的实施例的每一贴剂的压敏粘合层均具有高凝胶分数，所以估计含羟基单体和含二酮基单体作为共聚物组分的使用引起构成压敏粘合层的丙烯酸共聚物自交联，以形成三维网状结构。此外，如从实施例1～3的任意一个与实施例4和5的各个之间的比较中明显的是，含羟基单体和含二酮单体的混合量的优化引起性能的额外改善。
另一方面，从比较例1～4中明显的是，当将由没有使用含羟基单体和含二酮单体之一而得到的丙烯酸共聚物制造压敏粘合层时，压敏粘合层的凝胶分数低且拉丝性变得不充足。此外，从比较例5～7中明显的是，即使当含羟基单体和含二酮基单体用作共聚物组分时，在共混这些单体的情况下，压敏粘合层的凝胶分数低且拉丝性不充分。前述表明，即使通过将涉及使用含羟基单体而共聚得到的共聚物与涉及使用含二酮基单体而共聚得到的共聚物共混，也得不到合适的三维网状结构，并且直至含羟基单体和含二酮基单体共聚时才形成合适的三维网状结构。
<实施例6>
得到下列配方的丙烯酸共聚物。
2-EHA：85份，HEAA：10份，AAEM：5份。
此外，以与实施例1相同的方式得到贴剂制剂，不同之处在于：将5份作为碱性药物的普拉克索(游离基体)加入到95份(固体成分)丙烯酸共聚物中；且没有引入IPM。
<比较例8>
以与实施例6相同的方式得到贴剂制剂，不同之处在于使用下列配方的丙烯酸共聚物。
2-EHA：75份，VP：20份，AAEM：5份
<评价>
(4)皮肤渗透性(释放特性)
为了可以评价药物的皮肤渗透性，使用由VIDREX制造的垂直膜渗透测试仪由无毛小鼠(雄性，8周龄)的皮肤评价药物渗透性。测试温度为32℃。以预定时间间隔回收容器中的溶液，然后将相同量的32℃受体液体(生理盐水)加入溶液中。重复该操作，由回收的溶液的药物浓度(通过HPLC测定)计算渗透一定面积皮肤的药物的累计量(μg/cm2)，并由下式确定药物的利用率(％)。
利用率(％)＝{累计渗透量(μg/cm2)/制剂中的药物含量(μg/cm2)}×100
结果，24小时候后实施例6的贴剂制剂的利用率为77.3％，并且24小时后比较例8的贴剂制剂的利用率为74.0％。即，实施例6的贴剂制剂中几乎约80％的药物在24小时内释放。此外，在实施例6的贴剂制剂与比较例8的贴剂制剂之间观察到显著不同的药物释放特性。
本发明的贴剂和贴剂制剂各个均可以适用于例如皮肤的保护或药物的经皮给药。

Claims (12)

1.一种贴剂，其包括：
支撑物；和
设置在所述支撑物的至少一个表面上的压敏粘合层，
其中，所述压敏粘合层含有通过使单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物，所述单体混合物含有(a)(甲基)丙烯酸烷基酯、(b)含羟基单体、和(c)含二酮基单体。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述压敏粘合层含有通过使含有7.5wt％～20wt％的所述含羟基单体(b)的单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述压敏粘合层含有通过使含有2.5wt％～7.5wt％的所述含二酮基单体(c)的单体混合物共聚而得到的丙烯酸共聚物。
4.根据权利要求1所述的贴剂，其中：
所述压敏粘合层还含有与所述丙烯酸共聚物相容的增塑剂；且
所述丙烯酸共聚物与所述增塑剂之间的重量比为1∶0.1～1∶2。
5.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述含羟基单体(b)包括选自N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯的至少一种。
6.根据权利要求5所述的贴剂，其中所述N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺包括选自N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺和N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺的至少一种。
7.根据权利要求5所述的贴剂，其中所述(甲基)丙烯酸羟基烷基酯包括单甲基丙烯酸甘油酯。
8.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述含二酮基单体(c)包括选自含乙酰乙酰基(甲基)丙烯酸单体和双丙酮丙烯酰胺的至少一种。
9.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述压敏粘合层具有25wt％～70wt％的凝胶分数。
10.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述丙烯酸共聚物自交联形成三维网状结构而无需使用任何交联剂。
11.一种贴剂制剂，其包括：
根据权利要求1所述的贴剂；和
引入到所述贴剂中的压敏粘合层中的药物。
12.根据权利要求11所述的贴剂制剂，其中所述药物包括碱性药物。
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