DE102004005622A1

DE102004005622A1 - Zahnbleichungspflaster

Info

Publication number: DE102004005622A1
Application number: DE200410005622
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr. Schmidt; Sabine Dr. Kainz; Frank Dr. Naumann; Michael Heyer
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2004-02-04
Publication date: 2005-09-01

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Zahnbleichungspflaster, enthaltend Enzyme, die aus in der Mundhöhle vorhandenen Substraten H¶2¶O¶2¶ generieren und dadurch Verfärbungen auf Zähnen zerstören können.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zahnbleichungspflaster, enthaltend Enzyme, die aus in der Mundhöhle vorhandenen Substraten H₂O₂ generieren und dadurch Verfärbungen auf Zähnen zerstören können.
Das Weiß der Zähne ist für ein selbstsicheres Lächeln und sicheres Auftreten wichtig. Besonders in den USA aber auch im europäischem Raum misst man diesem immer mehr Bedeutung bei. Im Laufe der Zeit (ca. ab einem Alter von 30 Jahren) vergilben die Zähne, was durch den Genuss von Zigaretten und Kaffe/Tee noch beschleunigt wird.
Die Zahnstrukturen, die für Verfärbungen verantwortlich sind, sind der Schmelz, das Dentin und der Belag. Der Zahnschmelz wird vorwiegend aus anorganischem Material, hauptsächlich in Form von Hydroxyapatitkristallen, gebildet und enthält ferner ungefähr 5% organisches Material hauptsächlich in Form von Collagen. Im Gegensatz dazu besteht Dentin aus etwa 20% Protein, einschließlich Collagen, wobei der Rest aus anorganischem Material, vorwiegend Hydroxyapatitkristallen, ähnlich jenem, das im Schmelz zu finden ist, besteht. Der Belag ist eine proteinartige Schicht auf der Oberfläche des Zahnschmelzes, die sich nach einer intensiven Zahnreinigung schnell neu bildet.
Die Färbung von Zähnen ergibt sich aus extrinsischer und/oder intrinsischer Färbung. Extrinsische Färbung des angenommenen Belags entsteht als Folge von Verbindungen wie z.B. Tanninen und Polyphenolverbindungen, die in der proteinartigen Schicht auf der Oberfläche der Zähne angelagert werden und eng an diese gebunden werden. Diese Art Färbung kann gewöhnlich durch mechanische Verfahren der Zahnreinigung entfernt werden. Im Gegensatz dazu tritt intrinsische Fär bung auf, wenn färbende Verbindungen in den Schmelz und auch das Dentin eindringen oder aus Quellen innerhalb des Zahns entstehen.
Diese Art Färbung ist für mechanische Verfahren der Zahnreinigung nicht zugänglich, wodurch biochemische oder chemische Verfahren erforderlich werden.

Zahnbleichzusammensetzungen lassen sich in zwei Kategorien unterteilen:

(1) Gele, Pasten oder Flüssigkeiten, einschließlich Zahnpasten, die mechanisch auf der gefärbten Zahnoberfläche in Bewegung versetzt werden, um eine Zahnfärbungsentfernung durch Schleifabtragung von gefärbtem Belag zu bewirken; und
(2) Gele, Pasten oder Flüssigkeiten, die die Zahnbleichwirkung durch einen chemischen Prozeß bewerkstelligen, während sie mit der gefärbten Zahnoberfläche für einen festgelegten Zeitraum in Kontakt stehen, nach dem die Formulierung entfernt wird.

In einigen Fällen wird der mechanische Prozeß durch einen zusätzlichen chemischen Prozeß ergänzt, der oxidativ oder enzymatisch sein kann.

Die Mehrheit der Zuhause applizierbaren (Home Bleaching) Zahnbleichzusammensetzungen wirkt durch Oxidation. Diese Zusammensetzungen werden direkt an einen Patienten zur Verwendung in einer kundenspezifisch gefertigten Zahnbleichschiene ausgegeben, die im Mund für Kontaktzeiten von mehr als etwa 60 Minuten und manchmal nicht kürzer als 8 bis 12 Stunden an der Stelle gehalten wird.

Die langsame Bleichrate ist zum großen Teil die Folge von Formulierungen, die entwickelt werden, um die Stabilität der Oxidationszusammensetzung aufrechtzuerhalten. Die am üblichsten verwendeten oxidativen Zusammensetzungen enthalten die Wasserstoffperoxidvorstufe Carbamidperoxid, das mit einem hygroskopischen viskosen Träger, der wasserfrei ist oder einen geringen Wassergehalt aufweist und der Glycerin und/oder Propylenglycol und/oder Polyethylenglycol enthält, vermischt wird. Wenn es mit Wasser in Kontakt gebracht wird, zerfällt Carbamidperoxid zu Harnstoff und Wasserstoffperoxid.

Mit der langsamen Bleichrate im hygroskopischen Träger verbunden verursachen die derzeit erhältlichen Zahnbleichzusammensetzungen bei zahlreichen Patienten eine Zahnsensibilisierung. Es wird angenommen, daß sich die Zahnempfindlichkeit aus der Bewegung von Fluid durch die Dentinkanäle zu den Nervenenden im Zahn ergeben. Weiterhin nachteilig ist die mögliche Solubilisierung von Kalzium aus der Schmelzschicht bei einem pH-Wert von weniger als 5,5 mit damit verbundener Entmineralisierung; Durchdringung des intakten Schmelzes und Dentins durch die Bleichmittel, so daß sie die Pulpenhöhle eines vitalen Zahns erreichen, wodurch eine Beschädigung am Pulpengewebe riskiert wird; und eine Verdünnung der Bleichzusammensetzungen mit Speichel mit resultierender Auswaschung aus der Zahnschiene und anschließendem Verzehr.

Ein „Strip" mit einem H₂O₂-Depot ist im Internet unter http://www.whitestrips.de beschrieben. Allerdings kann mit diesem Produkt nur eine geringe Aufhellrate erzielt werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein System zu generieren, das

– hohe Aufhellraten bei einfacher Anwendung ermöglicht und
– schonend im oralen Bereich eingesetzt werden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Zahnbleichungspflasters, das ein oder mehrere voneinander verschiedene Enzyme enthält, die aus in der Mundhöhle vorhandenen Substraten H₂O₂ generieren und dadurch Verfärbungen auf Zähnen zerstören können.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das Zahnbleichungspflaster außer dem Enzym auch das Substrat eingearbeitet, wobei Substrat oder Enzym erst bei Kontakt mit den Zähnen freigesetzt werden.

Bevorzugte Enzyme sind Monosaccharid Oxidasen (klassifiziert unter EC 1.1.3 des „Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (NC-IUBMB)", insbesondere Glucose Oxidase, und Aminosäure Oxidasen (klassifiziert unter EC 1.4.3 oder EC 1.5.3), Thiol Oxidase (EC 1.8.3.2) und besonders bevorzugt Peroxidase (EC 1.11.1.7).

Gegenüber dem Stand der Technik weist die vorliegende Erfindung folgende Vorteile auf:

a) Das notwendige H₂O₂ wird erst enzymatisch produziert wenn es gebraucht wird
b) Pflegestoffe können in das Pflaster eingearbeitet werden, da sich im Pflaster kein H₂O₂ und auch keine H₂O₂-Quelle befindet
c) Nebenwirkungen, z.B. Oxidation des Zahnfleisches, sind kaum oder gar nicht zu erwarten
d) Die H₂O₂-Konzentration ist niedrig (Entstehung und Zerfall liegen zeitlich sehr nah beieinander,
e) Insbesondere beim Einsatz von Thiol Oxidase kommt es neben der Bleichung auch noch durch Bildung geruchsneutraler Disulfide zu einer gleichzeitigen Verminderung des Mundgeruches.

Als Pflaster ist grundsätzlich jedes Pflaster geeignet, das Enzyme aufzunehmen vermag und im feuchten Milieu des Mundraumes über einen hinreichend langen Zeitraum haftfähig bleibt, um eine Bleichwirkung durch die Enzyme zu ermöglichen. Die Applikationsdauer des Pflasters ist von der Art und Konzentration des verwendeten Enzyms abhängig und liegt typischerweise im Bereich von 5 Sekunden bis zu 24 Stunden, vorzugsweise 30 Sekunden bis zu 12 Stunden, insbesondere 15 Minuten bis zu 12 Stunden.

Ein geeignetes Pflaster ist beispielsweise in der US-A-3.339.546 (Chen) offenbart. Es umfasst ein Hydrokolloid, das in einer natürlichen oder synthetischen gummiartigen Substanz vorhanden ist.

Geeignete Pflaster bzw. Materialien und Verfahren zu ihrer Herstellung sind auch in der DE 69026269 T2 genannt, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Das erfindungsgemäße Pflaster umfaßt vorzugsweise:

a) ein partikuläres, polymeres Harz,
b) eine hydrophobe elastomere Komponente,
c) eine Enzymmenge, die ausreichend ist, um das gewünschte Bleichergebnis zu erzielen,

wobei das Harz und das Enzym im wesentlichen durch die elastomere Komponente verteilt sind, und wobei das Pflaster an der Oberfläche von Zähnen haftet.

Ein Zahnbleichungspflaster gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine gute Adhäsionsfähigkeit an menschlichen Zähnen auf. Ferner wird das Enzym über einen längeren Zeitraum auf eine Zahnoberfläche freigesetzt.

Das Pflaster kann zusätzlich einen Träger, wie zum Beispiel eine darauf aufgetragene Weichfolie umfassen und gewünschtenfalls Pflegestoffe enthalten.

Der Polymerharzbestandteil eines erfindungsgemäßen Pflasters umfaßt vorzugsweise mindestens 55 Gewichtsprozent Carbonsäureanteile auf der Basis des Gesamtgewichts des Harzes.

Zu den geeigneten carbonsäurehaltigen Monomeren gehören: Acrylsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure und Methacrylsäure sowie Kombinationen dieser Stoffe. Acrylsäure wird hierbei bevorzugt. Das Polymerharz kann ferner geringe Mengen (z.B. weniger als 20 Gewichtsprozent auf der Basis des Gesamtgewichts aller Monomere in dem Polymer) von Comonomeren umfas sen, die mit dem carbonsäurehaltigen Monomer polymerisierbar sind, wie zum Beispiel Methylvinylether und niedere Alkyl(meth)acrylate.

Es konnte festgestellt werden, daß sich lineare Polyacrylsäureharze mit einem Molekulargewicht zwischen 400.000 und 5.000.000 zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Pflaster eignen. Darüber hinaus bevorzugt werden jedoch vernetzte Harze. Zu den am meisten bevorzugten Harzen gehören die Harze, die Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 750.000 bis 4.000.000 und vorzugsweise von etwa 3.000.000 umfassen, die auf der Basis des Gesamtgewichts des Harzes mit 0,75 bis 2 Gewichtsprozent eines Polyalkenylpolyethers, wie zum Beispiel Allylether aus Sucrose oder Allylether aus Pentaerythrit vernetzt sind. Zu den besonders bevorzugten Harzen dieser Art gehören die unter der Warenbezeichnung CARBOPOL^TM-Harz erhältlichen Harze (z.B. die Harze CARBOPOL^TM 910, 934, 934P, 941, 951 und 1342, von B. F. Goodrich Co., Specialty Polymers and Chemical Division, Cleveland, OH). Das Harz CARBOPOL^TM 934P wird bevorzugt, da dessen Eignung zur Verwendung bei pharmazeutischen Anwendungen allgemein anerkannt wird.

Bei einem weiteren geeigneten Harz handelt es sich um „Polycarbophil", wobei es sich dabei um eine mit Divinylglykol vernetzte Polyacrylsäure handelt, die von A. H. Robbins Co., Richmond, Virginia, USA, erhältlich ist.

Ein Polyacrylsäureharz oder ein vernetztes Harz, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, kann durch eine Base eines Alkalimetalls oder durch eine Base eines bivalenten bzw. trivalenten Metalls (z.B. Zn⁺², Ca⁺², Mg⁺² oder Al⁺³) teilweise neutralisiert werden. Basische Polyamine, wie zum Beispiel Eudragit^TM E (ein Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylaten, das von Rhom Pharma, Weiterstadt, Deutschland, erhältlich ist), eignen sich ebenfalls zur Verwendung bei der Neutralisierung eines Harzes. In einem derartigen Harz können bis zu etwa 30% der Carbonsäureanteile in dem Harz durch eine Base neutralisiert werden.

Die Teilchengröße des Harzes beeinflußt die Adhäsion einer erfindungsgemäßen Pflasters an Zahnoberflächen, die Zerfallsrate und die Aktivität des Enzyms in dem Pflaster. Bei einer geeigneten Teilchengröße weist das Pflaster mit ausreichendem Oberflächenbereich des zur Verfügung stehenden Harzes eine gute Adhäsion auf, wobei die Adhäsion jedoch nicht so stark ist, daß sich das Pflaster bei der Positionierung auf einer Zahnoberfläche. in der Mundhöhle schnell zersetzt. Die durchschnittliche Teilchengröße kann bis zu etwa 100 μm betragen. Für das Harz wird eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen 1 μm und 80 μm bevorzugt, wobei eine Teilchengröße zwischen 1 μm und 30 μm mehr bevorzugt und eine Teilchengröße zwischen 2 μm und 10 μm am meisten bevorzugt ist.

Es ist wünschenswert, den Feuchtigkeitspegel in einem erfindungsgemäßen Pflaster niedrig zu halten. Der Wasseranteil eines Pflaster liegt auf der Basis des Gesamtgewichts des Harzes vorzugsweise unter 10 Gewichtsprozent, am meisten bevorzugt unter 2 Gewichtsprozent. Damit das Pflaster den erforderlichen niedrigen Wasseranteil aufweist, wird das Harz vorzugsweise getrocknet und vor Feuchtigkeit aus der Umgebung geschützt. Im Pflaster stellt die Umgebungsfeuchtigkeit im allgemeinen kein besonderes Problem mehr für das Harz dar, da das hygroskopische Harz durch den hydrophoben, elastomeren Bestandteil vor Umgebungsfeuchtigkeit geschützt wird.

Ein noch nicht mit Enzym versehenes Pflaster kann mehrere Monate gelagert werden, ohne daß die Adhäsionseigenschaften des Pflasters dadurch beeinträchtigt werden.

Ein Polymerharz gemäß der obigen Beschreibung besitzt an sich allgemein eine nicht ausreichende strukturelle Integrität. Diese säurehaltigen Harze können ferner das Zahngewebe der Mundhöhle reizen.

Um diese Unzulänglichkeiten auszugleichen, wird das Harz im wesentlichen durch einen hydrophoben, elastomeren Bestandteil dispergiert.

Die relativen Mengen des Polymerharzes und des hydrophoben, elastomeren Bestandteils können sowohl die Adhäsionsdauer eines erfindungsgemäßen Pflasters als auch die Wirkungseigenschaften des Enzyms beeinträchtigen.

Ein erfindungsgemäßes Pflaster umfaßt vorzugsweise 20 bis 250 Gewichtsanteile, insbesondere 20 bis 150 Gewichtsanteile und besonders bevorzugt 25 bis 75 Gewichtsanteile eines hydrophoben, elastomeren Bestandteils, und zwar auf der Basis von 100 Gewichtsanteilen des Harzes.

Die erfindungsgemäßen fertigen Pflaster sind weich, aber dennoch so beschaffen, daß ein erfindungsgemäßes Pflaster bei einer Lagerung bei Zimmertemperatur kein übermäßiges Kaltfließen aufweist. Der hydrophobe, elastomere Bestandteil weist vorzugsweise eine Oberflächenenergie von weniger als 40 Dyn/cm auf, wobei eine Oberflächenenergie von weniger als 30 Dyn/cm mehr bevorzugt wird.

Beispiele von geeigneten Materialen zur Verwendung in einem elastomeren Bestandteil umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Styrol-Butadien-Blockcopolymere und Styrol-Isopren-Styrol-Copolymere, wie sie etwa von der Shell Chemical Co. als Kraton^TM-Kautschukstoffe erhältlich sind, Polyolefine, wie etwa Polyisobutylene, Polybutadiene, Butylkautschuk (ein Copolymer aus Isobutylen und Isopren) und Isoprenkautschukstoffe, z.B. Polyisopren (wie etwa LIR-50 Polyisopren von der Arakawa Chemical Co., Chicago, IL und NATSYN^TM Polyisopren von Goodyear, Akron, OH); funktionalisierte Polyolefine, wie etwa funktionale Polyisoprene, z.B. carboxyfunktionale Polyisoprene (wie etwa das als LIR-410 von Arakawa erhältliche Polyisopren), und hydroxyfunktionale Polyisoprene (wie etwa das von Arakawa erhältliche Polyisopren LIR-506); und Mischungen sowie Gemische aus zwei oder mehr der vorstehenden Stoffe.

Eine weitere Gruppe von geeigneten Materialen zur Verwendung in einem elastomeren Bestandteil umfaßt Acrylatelastomere. Zu den geeigneten Acrylatelastomeren gehören Polymere und Copolymere, die auf der Basis des Ge samtgewichts aller Monomere in dem Polymer eines hydrophoben, monomeren Acryl- oder Methacrylsäureester eines Alkylalkohols mindestens 60 Gewichtsprozent umfassen, wobei der Alkylalkohol 4 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt. Einige dieser Elastomere sind in dem U.S. Patent US-A-4.751.087 (Wick) offenbart. Die besonders geeigneten Acrylatpolymere umfassen A- und B-Monomere wie folgt: Monomer A ist ein hydrophobes, monomeres Acryl- bzw. Methacrylsäureester eines Alkylalkohols, wobei der Alkylalkohol 4 bis 10 Kohlenstoffatome bzw. vorzugsweise 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für geeignete A-Monomere sind: n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isoheptyl, n-Nonyl, n-Decyl, Isohexyl, Isooctyl, 2-Ethyloctyl und 2-Ethylhexylacrylate. Bei dem am meisten bevorzugten A-Monomer handelt es sich um Isooctylacrylat. Bei dem Monomer B handelt es sich um ein Verstärkungsmonomer, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die folgendes umfaßt: Acrylsäure; Methycrylsäure; Alkylacrylate und Methacrylate mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe; Acrylamid; Methacrylamid; und niedere alkylsubstituierte Acrylamide (d«h. die Alkylgruppe umfaßt 1 bis 4 Kohlenstoffatome), wie zum Beispiel tertiäres Butylacrylamid. Bei dem am meisten bevorzugten B-Monomer handelt es sich um Acrylamid. In einem solchen Elastomer ist das A-Monomer vorzugsweise in einer Menge von 80 bis 98 Gewichtsprozent vorhanden, wobei das B-Monomer vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Monomere in dem Copolymer vorhanden ist.

Zur Verwendung in einer elastomeren Komponente werden Kohlenwasserstoffe am meisten bevorzugt. Bevorzugte Kohlenwassserstoff-Elastomerkomponenten weisen Polyisobutylenmischungen auf, und zwar insbesondere, wenn das Pflaster durch das später im Text beschriebene Lösemittel-Gießverfahren erzeugt wird, wobei die Polyisbutylenmischungen auf der Basis des Gesamtgewichts der Polyisbutylenmischung 5 bis 50, vorzugsweise 15 bis 25 und am besten etwa 20 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel-Molekulargewicht von 500.000 bis 2.500.000, von vorzugsweise etwa 1.250.000 umfassen, sowie 50 bis 95, vorzugsweise 75 bis 85 und am besten etwa 80 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel- Molekulargewicht von 40.000 bis 100.000 und von vorzugsweise etwa 53.000 umfassen.

Besonders bevorzugt wird eine durch das Lösemittel-Gießverfahren hergestellte elastomere Komponente mit etwa 80 Gewichtsprozent des Polyisobutylens VISTANEX^TM LM-MH und mit etwa 20 Gewichtsprozent des Polyisobutylens VISTÄNEX^TM L-100.

Im Gegensatz zu den Lösemittel-Gießverfahren kann das Mahlverfahren (das später im Text genau beschrieben wird) das durchschnittliche Molekulargewicht der in dem Verfahren verwendeten Polymere wesentlich verringern. Zum Beispiel werden einige bevorzugte Polyisobutylenelastomere in durch das Mahlverfahren hergestellten Ausführungsbeispielen aus den oben aufgeführten Polymeren erzeugt, wobei deren Molekulargewicht jedoch etwas niedriger ist als die oben aufgeführten Molekulargewichtsbereiche. Wenn das Pflaster durch das Mahlverfahren vorbereitet wird, handelt es sich bei einer weiteren bevorzugten elastomeren Komponente um eine Polyisobutylenmischung, die aus 60 bis 100 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel-Molekulargewicht von 750.000 bis 1.500.000 bzw. am bevorzugtesten von etwa 900.000 und 0 bis 40 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel-Molekulargewicht von 40.000 bis 100.000 bzw. am bevorzugtesten von etwa 53.000, erzeugt wird.

Weitere bevorzugte elastomere Komponenten, die sich besonders beim Einsatz des Mahlverfahrens eignen, umfassen Polyisopren, Polybutadien oder Mischungen dieser Stoffe. Geeignet sind Polyisoprene mit Molekulargewichten von 500.000 bis 1.200.000 sowie Mischungen dieser. Desweiteren eignen sich Polybutadiene mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 500.000 sowie Mischungen dieser.

Ebenso eignen sich Mischungen dieser Polyisoprene und Polybutadiene. Bei der Herstellung der Pflaster durch das Mahlverfahren, wird eine besonders be vorzugte elastomere Komponente aus einer Mischung aus 20 bis 80 bzw. vorzugsweise etwa 50 Gewichtsprozent eines Polybutadiens mit einem Molekulargewicht von etwa 375.000 und aus 20 bis 80 bzw. vorzugsweise etwa 50 Gewichtsprozent eines Polyisoprens mit einem Molekulargewicht von etwa 760.000 erzeugt.

Beispiele für spezifische Polyisobutylene, die sich zur Verwendung in den oben beschriebenen elastomeren Komponenten eignen, umfassen die von der Exxon Chemical Co. Houston, TX, unter der Handelsbezeichnung VISTANEX^TM-Polyisobutylen erhältlichen Polyisobutylene sowie die von BASF unter der Handelsbezeichnung OPPANOL^TM erhältlichen Polyisobutylene. Zu den bevorzugten Polyisobutylenen gehören das Polyisobutylen VISTANEX^TM LM-MH (Viskositätsmittel-Molekulargewicht von etwa 53.000), das Polyisobutylen VISTANEX^TM L-80 (Viskositätsmittel-Molekulargewicht von etwa 900.000) und das Polyisobutylen VISTANEX^TM L-100 (Viskositätsmittel-Molekulargewicht von etwa 1.250.000).

Zu den zur Verwendung geeigneten spezifischen Polyisoprenen gehören zum Beispiel die Polyisoprene, die unter der Handelsbezeichnung NATSYN^TM von Goodyear, Akron, OH, erhältlich sind. Zu den bevorzugten Polyisoprenen gehören das Polyisopren NATSYN^TM 2210 (mittleres Molekulargewicht von etwa 760.000) und das Polyisopren NATSYN^TM 2205 (mittleres Molekulargewicht von etwa 955.000).

Zu den zur Verwendung geeigneten spezifischen Polybutadienen gehören zum Beispiel die Polybutadiene, die unter der Handelsbezeichnung TAKTENE^TM von Polysar, Akron, OH, erhältlich sind. Zu den bevorzugten Polybutadienen gehört das Polybutadien TAKTENE^TM 1202 (mittleres Molekulargewicht von etwa 375.000).

Im Sinne der vorliegenden Beschreibung und der entsprechenden Ansprüche bezieht sich der Begriff Viskositätsmittel-Molekulargewicht auf das Flory- Molekulargewicht, das gemäß dem Verfahren bestimmt wird, das in „Food Chemicals Codex", 3. Ausgabe, Seite 469, 1981, National Academy Press, beschrieben ist.

Eine elastomere Komponente kann ferner auch ein Plastifizierungsmittel umfassen, wie etwa ein Mineralöl, Silikonöl, Maisöl und dergleichen. Bei einer besonders bevorzugten elastomeren Komponente dieser Art handelt es sich um eine Mischung, die Mineralöl und ein lineares Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer umfaßt, wie es etwa von Shell Chemical, Houston, TX, unter der Handelsbezeichung Kautschuk KRATON^TM D 1107 erhältlich ist. Bevorzugt wird, daß eine derartige elastomere Komponente 20 bis 40, vorzugsweise 33 Gewichtsprozent Mineralöl umfaßt, sowie dementsprechend 60 bis 80, vorzugsweise 67 Gewichtsprozent des Blockcopolymers.

Das Harz kann im wesentlichen gleichmäßig in der elastomeren Komponente verteilt sein, wobei es jedoch auch in jedem geeigneten Verhältnis vorhanden sein kann, und zwar zum Beispiel in einem Verhältnis, bei dem sich nahe der Oberfläche, die an eine Zahnoberfläche geklebt werden soll; eine deutlich höhere Harzkonzentration befindet. Der Begriff „Verhältnis" bezieht sich hierin auf eine kontinuierliche bzw. diskontinuierliche Konzentrationsschwankung entlang der Querschnittsdicke eines Pflasters.

Die erfindungsgemäßen bioadhäsiven Pflaster umfassen ferner ein Enzym, wie oben beschrieben.

Ein Enzym wird vorzugsweise sauber in ein erfindungsgemäßes Pflaster eingearbeitet. Das Pflaster kann auch eine zusätzliche, dem Zahn nach dem Aufkleben zugewandte saugfähige Schicht umfassen, beispielsweise aus Baumwolle, die mit einer Enzymlösung getränkt wird. Das Enzym ist vorzugsweise in einer wirksamen Menge vorhanden, die von dem bestimmten verwendeten Enzym, der beabsichtigten Bleichwirkung und der gewünschten Anwendungsdauer einer bestimmten einzelnen Anwendung der das Enzym aufweisenden Pflaster abhängig ist.

Im allgemeinen liegt der bevorzugte Bereich auf der Basis des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen Pflaster zwischen 0,1 bis 25 Gewichtsprozent. Vorzugsweise kann das Enzym in dem Pflaster über einen längeren Zeitraum (wie oben beschrieben) H₂O₂ freisetzen.

Das Enzym ist allgemein durch die elastomere Komponente verteilt. Das Enzym kann im wesentlichen gleichmäßig verteilt sein, oder es kann in einem entsprechenden Verhältnis verteilt sein, und zwar zum Beispiel in einem Verhältnis, bei dem die Enzymkonzentration nahe der Oberfläche, die an eine Zahnoberfläche geklebt werden soll, größer ist, oder in einem Verhältnis, bei dem die Enzymkonzentration nahe der Oberfläche, die an eine Zahnoberfläche geklebt werden soll, niedriger ist, um das gewünschte bzw. verlangte Bleichergebnis zu erreichen.

Ein Pflaster kann auch andere Bestandteile aufweisen, wie zum Beispiel Pflegestoffe, Geschmackstoffe oder Geschmacksneutralisierungsmittel.

Geeignete Geschmacksstoffe sind z. B.: Aromen, z.B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen sowie Süßstoffe wie z.B. Saccharin-Natrium, Natriumcyclamat, Aspartame, Acesulfan K, Steviosid, Monellin, Glycyrrhicin, Dulcin, Lactose, Maltose oder Fructose

Geeignete Pflegestoffe sind z. B.: Allantoin, Harnstoff, Azulen, Panthenol, Acetylsalicylsäure-Derivate, Pflanzenextrakte, Vitamine, z.B. Retinol oder Tocopherol.

Ebenso wie die vorstehend beschriebenen Enzyme können diese Bestandteile in dem Pflaster im wesentlichen gleichmäßig oder in einem entsprechend geeigneten Verhältnis verteilt sein.

Ein in einem erfindungsgemäßen Pflaster nützliches Harz kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und herkömmlicher Laborgeräte erzeugt werden. Diese Harze können zum Beispiel aus Acrylsäuren und den entsprechenden Vernetzungsmitteln durch für den Fachmann bekannte Verfahren vorbereitet werden, wie dies zum Beispiel in dem U.S. Patent US-A-2.798.053 (Brown) offenbart ist. Ein handelsübliches Polyacrylsäureharz oder ein handelsübliches Teilchenharz, wie etwa die vorstehend beschriebenen CARBOPOL^TM-Harze, können verwendet werden, wenn sie mit einer entsprechenden Teilchengröße und mit einem entsprechend geringen Wasseranteil verfügbar sind.

Um ein Harz entsprechend zu trocknen, wie zum Beispiel auf einen Wasseranteil bzw. Wassergehalt von etwa 2%, können herkömmliche Trocknungsverfahren verwendet werden, bei denen vorzugsweise Temperaturen von weniger als etwa 95°C eingesetzt werden, wobei Temperaturen von weniger als etwa 50°C noch mehr bevorzugt werden. Wenn es wünschenswert ist, die Teilchengröße zu erhöhen bzw. zu verringern, kann ein Harz einer Feuchtgranulation unterzogen werden, wobei zuerst eine Befeuchtung und ein Umrühren mit einem polaren Lösemittel (z.B. Isopropylalkohol) erfolgt, woraufhin ein Trocknen in bestimmtem Ausmaß folgt (z.B. in einem Trockenofen), und wobei das Harz danach zu einem Pulver mit der gewünschten Größe gemahlen wird. Die Teilchengröße kann auch durch andere herkömmliche Techniken angepaßt werden, wobei ein wesentlicher Zerfall des Harzes vermieden werden muß.

Für die Vorbereitung eines neutralisierten Harzes gemäß der vorstehenden Beschreibung kann ein teilchenförmiges Polyacrylsäureharz oder ein teilchenförmiges, kovalent vernetztes Harz durch starkes Rühren in einem wasserlöslichen Lösemittel (z.B. Ethanol, Isopropylalkohol oder Methanol) aufgelöst werden. Dieser Suspension kann eine wäßrige Lösung hinzugefügt werden, die das Polyamin oder die gewünschte Base eines Metalls aufweist. Nach starkem Rühren (z.B. Schütteln über Nacht in einem herkömmlichen Laborschüttelapparat) erhält man eine homogene Mischung, die das neutralisierte Harz aufweist.

Durch Trocknen dieser Mischung, wie zum Beispiel durch Sprühtrocknen, erhält man ein fließfähiges Pulver. Bei hohen Basenkonzentrationen kann ein Sprühtrocknungsverfahren zeitaufwendiger werden als wie dies wünschenswert ist, wobei in diesem Fall ein Feuchtgranulatorverfahren bevorzugt werden kann. Dabei können das Polyacrylsäureharz und die Base zuerst als Feststoffe vermischt, danach mit einem polaren Lösemittel (z.B. Isopropylalkohol) befeuchtet und umgerührt werden.

Unter diesen Bedingungen ist es möglich, daß keine wesentliche Neutralisierung eintritt. Wenn das resultierende Harz jedoch in ein erfindungsgemäßes Pflaster eingearbeitet werden soll, und wenn das Pflaster auf einer feuchten Oberfläche, wie etwa auf einer Zahnoberfläche, positioniert werden soll, so kann eine weitere Neutralisierung an Ort und Stelle eintreten. Im Sinne der vorliegenden Beschreibung sowie der entsprechenden Ansprüche wird ein auf diese Weise erzeugtes Material als neutralisiertes Harz bezeichnet, und zwar vor einer vorausgesetzten Neutralisierung an Ort und Stelle.

In jedem Fall kann die resultierende Mischung danach in dem entsprechenden Ausmaß getrocknet und unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen gemahlen werden, so daß ein Pulver mit der gewünschten Teilchengröße erzeugt wird.

Ein geeignetes Harz kann danach durch ein Lösemittel-Gießverfahren in ein erfindungsgemäßes Pflaster formuliert werden, wobei das Verfahren die Dispersion des Harzes, z.B. unter Rühren, in einer Lösung aus einer elastomeren Komponente in einem flüchtigen organischen Lösemittel, wie z.B. Hexan oder Toluol, umfaßt, so daß eine Mischung aus Harz, elastomerer Komponente und Lösemittel erzeugt wird. Ein Enzym und ein etwaiger anderer Bestandteil können dadurch inkorporiert werden, daß zuerst dieser Bestandteil und dann das Harz oder vice versa einer Lösung der elastomeren Komponente in einem flüchtigen organischen Lösemittel hinzugefügt werden.

Alternativ dazu können ein Enzym und ein etwaiger Träger sowie ein anderer Bestandteil dadurch eingearbeitet werden, daß zuerst eine Absorption auf dem Harz bzw. auf einem inerten Träger, wie etwa Silika, erfolgt, das bzw. der das Mittel in das Harz absorbiert, wobei das Mittel auch ionisch in dem Harz gebunden werden kann.

Die Pflaster können danach in eine Lage bzw. Bahn gestaltet werden. Dies kann durch einen Überzug (z.B. unter Verwendung einer Rakelauftrageinrichtung) einer entsprechenden Ablöseschicht mit gleichmäßiger Dicke einer Mischung aus Harz, elastomerer Komponente und Lösemittel erfolgen, die das Enzym und einen etwaigen anderen Bestandteile aufweist, wobei das Lösemittel entzogen werden kann, ohne daß durch die Lösemittelentfernung eine wesentliche Schaumbildung oder Blasenbildung eintritt, wobei die Entfernung zum Beispiel durch Verdampfen in Luft oder durch andere, dem Fachmann allgemein bekannte Trocknungsverfahren erfolgen kann.

In einem alternativen Verfahren, bei dem keine hinzugefügten Lösemittel verwendet werden, können die Bestandteile eines Pflasters unter Verwendung einer herkömmlichen Gummimühle (z.B. einer Zweirollenmühle) sauber gemahlen werden. Wenn die elastomere Komponente mehr als einen Bestandteil umfaßt, können diese Bestandteile zuerst gemeinsam gemahlen werden, so daß eine im wesentlichen homogene elastomere Komponente gebildet wird. Danach können das Polymerharz und das Enzym sowie etwaige Träger oder andere Bestandteile mit der im wesentlichen homogenen elastomeren Komponente gemahlen werden, so daß ein im wesentlichen homogenes, erfindungsgemäßes Pflaster gebildet wird.

Manchmal ist es erforderlich, die Rollen zu erwärmen bzw. zu kühlen, um eine entsprechende Vermischung zu gewährleisten und um die Entfernung der Pflaster von den Rollen zu ermöglichen. Das Enzym sowie etwaige Träger und andere Bestandteile können dem Polymerharz vor dem Mahlen sauber hinzugefügt werden. Alternativ können sie durch herkömmliche Verfahren vor dem Mahlen auf dem Harz, auf einem inerten Träger, wie etwa Silika, oder in dem Harz absorbiert werden. Sie können aber auch vor dem Mahlen ionisch mit dem Harz verbunden werden.

Das Mahlverfahren eignet sich besonders bei der Herstellung von Pflastern, wobei das Harz und/oder das Enzym in einem bestimmten Verhältnis in dem Pflaster verteilt sind, wie dies vorstehend beschrieben worden ist.

Die bevorzugte Dicke der fertigen, trockenen Lage der Pflaster (ungeachtet des Herstellungsverfahrens) liegt zwischen 0,5 mm und 5 mm, wobei eine Dicke im Bereich von 1 mm bis 3 mm noch mehr bevorzugt wird.

Die Verhältnisverteilung kann durch die Erzeugung von zwei oder mehr Lagen mit unterschiedlichen Pflastern und mit optional unterschiedlichen Dicken (z.B. zwischen 0,20 mm und 1 mm) sowie durch Laminierung dieser Lagen bewirkt werden, z.B. zwischen zwei Lagen der Ablöseschicht in einer erwärmten Plattenpresse, so daß ein Pflaster mit dem gewünschten Verhältnis erzeugt wird.

Falls dies verlangt wird, kann zusätzliches Polymerharz auf einer Oberfläche einer Lage eines Pflasters im wesentlichen gleichmäßig verteilt werden. Das Pflaster kann danach zwischen zwei Lagen der Ablöseschicht gepreßt werden, um das zusätzliche Polymerharz in das Pflaster einzubetten.

Zu den geeigneten Ablöseschichten für die Verwendung in den obenbeschriebenen Herstellungsverfahren gehören herkömmliche Ablöseschichten, die ein bekanntes Lagenmaterial umfassen, wie zum Beispiel eine Polyesterbahn, eine Polyethylenbahn oder eine Polystyrolbahn sowie ein mit Polyethylen überzogenes Papier, das mit einem geeigneten Silikonüberzug überzogen ist, wie z.B. mit Daubert 164-Z (erhältlich von Daubert Co., Elmhurst, IL).

Falls dies verlangt wird, kann zusätzlich ein Trägermaterial auf das Pflaster aufgetragen werden, wobei für den Fachmann bekannte Verfahren verwendet werden. Bei dem Trägermaterial handelt es sich vorzugsweise um eine Weichfolie, die eine Flüssigkeitsraumströmung verhindert und die in Bezug auf die Bestandteile der Pflaster inert ist. Bei dem Trägermaterial kann es sich um jedes herkömmliche Material handeln, das als Träger für Bänder bzw. Verbandmittel verwendet wird, wie zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen, ein Ethylenvinylacetat-Copolymer, ein Ethylenpropylendien-Copolymer, Polyurethan und Rayon. Nichtgewebte Stoffe, wie zum Beispiel Polyester, Polyolefine und Polyamide, können ebenfalls verwendet werden. Desweiteren kann eine Schicht eines hydrophoben Elastomers, wie etwa Polyisobutylen, als Träger dienen. Zu den bevorzugten Trägermaterialen gehören eine mit einem Acrylat-Haftkleber überzogene Polyurethanfolie, wie zum Beispiel das Verbandmittel TEGADERM^TM (erhältlich von der 3M Company, St. Paul, MN).

Die erfindungsgemäßen Pflaster haften zwar an Zahnoberflächen, jedoch weisen sie im wesentlichen keine sofortige Adhäsion an trockener Haut auf. Ein erfindungsgemäßes Pflaster kann somit von einem Patienten benutzt werden, ohne daß dieser darüber besorgt sein muß, daß das Pflaster seine Hafteigenschaften am Zahn durch Haften an der Haut oder an einer anderen trockenen Oberfläche vor der Positionierung auf der Zahn einbüßt.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:
Beispiel 1: Vergleich Peroxidase vs Glucose Oxidase
Es wurden folgende Enzyme im Vergleich getestet:

• PEROXIDASE, Source: Horseradish, EC 1.11.1.7 Activity: 115 PPG U/mg CAS 9003-99-0, LOT No. 9157 E, Cat. No. 195372 Hersteller: ICN Biomedicals Inc.
• Reaktionsweg:
• GLUCOSE OXIDASE, Asp. Niger, EC 1.1.3.4 Activity: 18,7 U/mg solid CAS 9001-37-0, LOT No. 83463, Cat. No. 100289 Hersteller: ICN Biomedicals Inc.
• Reaktionsweg:

Zugleich wurden auch drei unterschiedliche Applikationswege untersucht:

1. Zähne permanent in Enzymlösung liegend (richtungswechselnder Rührer, Shake: 300)
2. Zähne in Enzymlösung getaucht – Zähne offen liegen lassen
3. Zähne in Enzymlösung getaucht – Zähne verpackt in Leukopor (luftdurchlässiges Pflaster)

Die Zahnbehandlung fand unter klimatisch konstanten Bedingungen statt (26°C, 60% r.F.)
Durchführung
1. Zahnstatus bestimmen

• aktuellen Zahnstatus fotografisch erfassen
• Zahnfärbung bestimmen (VITA 3D-Master)
• Zähne putzen (mit handelüblicher Zahnpasta Thera-med, 3 min)
• aktuellen Zahnstatus fotografisch erfassen
• Zahnfärbung bestimmen (VITA 3D-Master)

Die fotografische Erfassung des Zahnstatus erfolgte unter konstanten Aufnahmebedingungen wie folgt:
Kamera:

Olympus Camedia Digital Camera C-4040 ZOOM (4.1 Megapixel) montiert auf Hama Repro-Stativ 6218 (Stativhöhe Kamerahalterung 16 cm)
Objektabstand (Objektiv – Zahn): 19 cm

Kameraeinstellung:

Fulltime Autofokus
manueller Weißabgleich (externe Lichtquellen)
Blende 10
Verschlusszeit 1/30 s
Bildauslösung mittels Fernbedienung
HQ-TIFF (2272 × 1704)

Licht:

2× Ventilux 1250, Osram Photo Optic Lamp 230 V, 300 W
1× JUST Normlicht Inventar-Nr. 93-62077

Bildauswertung:

mit Software: Jasc PAINT SHOP PRO, Vers. 7.00
Histogramm Fenster, Kanalanzeige: Helligkeit

2. Durchführung enzymatische Zahnbleiche

• nach jeder Fotografie wurden die Zähne mit einer frischen Enzymlösung behandelt: entweder mit
• HRP: 20 U/ml + Substrat Cystein 600 μM/3 ml in Boratpuffer 0,01 mol/l, pH 8,5 (Gesamtlösung 57,5 ml) oder
• Glucoseoxidase: 20 U/ml + Substrat Glucose 600 μM/3 ml in Phosphatpuffer 0,1 mol/l, pH 7,0 (Gesamtlösung 57,5 ml)

3. Zahnstatus bestimmen

• Zähne putzen (ohne Zahnpasta, 30 s)
• aktuellen Zahnstatus fotografisch erfassen
• Zahnfärbung bestimmen (VITA 3D-Master)

Als Vergleich zur Bestimmung der aktuellen Zahnfarbe diente der VITAPAN 3D-Master^® Tooth Guide (systematische Farbskala, praktisch aller natürlich vorkommender Zahnfarben), der beim Zahnarzt und Zahntechniker für farbübereinstimmende prothetische Arbeiten herangezogen wird.
Die Kunststoffzähne des VITAPAN 3D-Master^® Tooth Guide wurden für die nachfolgenden Vergleiche fotografisch erfasst. Die Bilder wurden anschließend hinsichtlich ihrer Helligkeits-Pixelzusammensetzung digital ausgewertet. Die dabei ermittelten Werte dienten als Grundlage zur Bestimmung der Helligkeitsveränderung an den enzymatisch geblichenen Zähnen (siehe 1).
Ergebnis
Die Anwendung der enzymatischen Zahnbleiche an natürlichen Zähnen zeigte eine deutliche Aufhellung der Zähne.
Die detaillierten Messergebnisse der HORSERADISH-PEROXIDASE (HRP) sind in 3 bis 5 und die der GLUCOSEOXIDASE (GOD) in 6 bis 9 zu finden
Beh. 1: Zähne permanent in Enzymlösung liegend:
Beh. 2: Zähne in Enzymlösung getaucht – Zähne offen liegen lassen:
Beh. 3: Zähne in Enzymlösung getaucht – Zähne verpackt in Leukopor:
Unter den gewählten Bedingungen konnte die Behandlung mit HORSERADISH-PEROXIDASE (HRP)bessere Ergebnisse erzielen als die Behandlung mit der GLUCOSEOXIDASE (GOD).
Zugleich zeigte sich zwischen den Applikationsformen ein Unterschied im Behandlungsergebnis. Hier wurden bessere Zahnaufhellungen erzielt, wenn die Zähne nach der Enzymbehandlung offen liegen blieben bzw. nur von Leukopor bedeckt waren. Der Sauerstoffeintrag war hier vermutlich besser.
Unter Berücksichtigung der Aufwand-Nutzen-Relation wurde das beste Ergebnis mit den Leukopor bedeckten Zähnen erzielt. Hier wurde mit den geringsten Behandlungsschritten ein optimales Ergebnis erzielt.
Dies spricht für die Wirksamkeit eines enzymbasierten Zahnbleichungspflasters zur Aufhellung der Zähne.

Claims

Zahnbleichungspflaster, enthaltend ein oder mehrere voneinander verschiedene Enzyme, die aus in der Mundhöhle vorhandenen Substraten H₂O₂ generieren und dadurch Verfärbungen auf Zähnen zerstören können.
Zahnbleichungspflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es außer einem Enzym auch das jeweilige Substrat eingearbeitet enthält, wobei Substrat oder Enzym erst bei Kontakt mit den Zähnen freigesetzt werden.
Zahnbleichungspflaster nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym ausgewählt ist unter: a) Monosaccharid Oxidasen, insbesondere Glucose Oxidase, b) Aminosäure Oxidasen, c) Thiol Oxidase und besonders bevorzugt d) Peroxidase.
Zahnbleichungspflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend: a) ein partikuläres, polymeres Harz, b) eine hydrophobe elastomere Komponente, c) eine Enzymmenge, die ausreichend ist, um das gewünschte Bleichergebnis zu erzielen, wobei das Harz und das Enzym im wesentlichen durch die elastomere Komponente verteilt sind, und wobei das Pflaster an der Oberfläche von Zähnen haftet.