CN103269696A - 含有联苯乙酸的外用贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有联苯乙酸的外用贴剂，其显示高的药物释放性，同时皮肤刺激性低，能够发挥高的药物稳定性，其为含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、软化剂和癸二酸二乙酯的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸。具体而言，其为含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10～30重量%、脂环族饱和烃树脂10～50重量%、软化剂10～75重量%、癸二酸二乙酯0.1～10重量%的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸0.1～10重量%。

Description

含有联苯乙酸的外用贴剂

技术领域

本发明涉及经皮吸收性外用消炎镇痛制剂，更详细地涉及含有联苯乙酸的消炎镇痛外用贴剂，其显示良好的药物释放性，皮肤刺激性低，具有高的药物稳定性。

背景技术

联苯乙酸（Felbinac：4-联苯乙酸）为非类固醇系消炎镇痛药芬布芬的活性代谢物，是显示强消炎镇痛作用的药物。联苯乙酸若口服给药，则存在对消化系统起副作用，产生肠胃疾病的问题，因此进行了作为经皮吸收型制剂的研究，到目前为止，市售有凝胶剂、液剂等外用制剂。

然而，如凝胶剂、液剂这样的剂型，存在难以定量地给药，生物学利用率低，以及制剂附着在衣服上等问题。

为了改善此类凝胶剂、液剂的问题，开发了以联苯乙酸为首，含有各种消炎镇痛药的水性贴剂（巴布剂）、油性贴剂（膏剂）。特别是油性贴剂（膏剂）由于贴附时没有冷感等原因，作为非类固醇系消炎镇痛贴剂成为主流，广泛应用组合有橡胶系基剂和增粘树脂的处方。

为了提高药物的经皮吸收性，通常在非类固醇系消炎镇痛贴剂中，配合各种添加剂。特别是L-薄荷醇，作为联苯乙酸的溶解剂有用，是在大多数市售的含有联苯乙酸的贴剂中配合的添加剂。但是另一方面，已知联苯乙酸与L-薄荷醇发生反应、生成作为分解产物的L-薄荷醇酯体，L-薄荷醇的配合被认为是贴剂中联苯乙酸的稳定性的恶化原因之一。

并且，对伴随L-薄荷醇升华的刺激气味感到不快的人很多，市场上对不配合L-薄荷醇或者抑制了L-薄荷醇气味的贴附制剂的需求大，这也是事实。

此外，为了提高联苯乙酸的经皮吸收性，一直以来对克罗米通、脂肪酸、脂肪酸酯、单萜类、多元醇类、吡咯烷酮类等经皮吸收促进剂的配合进行了研究。

例如在专利文献1中，提出了含有联苯乙酸的贴剂，其具有将相对于联苯乙酸溶解能力优异的克罗米通作为必需成分含有的粘合剂层。但是，克罗米通存在易渗出到粘合剂层的表面，随着时间推移粘附力下降的问题。

另外，在专利文献2中，公开了配合联苯乙酸的消炎镇痛贴片剂，其以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为粘合剂，将L-薄荷醇和各种吸收促进剂组合配合。但是，在本贴片剂中配合的L-薄荷醇如前所述，存在与联苯乙酸反应生成分解产物的可能性，而且因组合配合L-薄荷醇和吸收促进剂所导致的基剂物性恶化及皮肤刺激性令人担忧。

相同地，在专利文献3中公开了配合有萜、癸二酸酯、烷基甘油醚的含有联苯乙酸的贴剂，但与专利文献2相同，对于药物的稳定性、基剂物性和皮肤刺激性有改善的余地。

此外，还研究了组合配合有N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的联苯乙酸贴剂（专利文献4）、配合了固化油的贴剂（专利文献5）等配合有各种经皮吸收促进剂的贴剂，但并未发现兼具高的药物经皮吸收性和安全性、以及优异的药物稳定性的经皮吸收制剂。

另一方面，还尝试了通过除了配合经皮吸收促进剂的方法以外的方法来提高药物的经皮吸收性。

例如，专利文献6公开了含水型的膏剂，其在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为基础的粘合剂基剂中配合羊毛脂，使羊毛脂保持水分。

其通过制剂中含有的水分来提高联苯乙酸的溶解性，其结果为，虽然是所谓提高经皮吸收性的尝试，但使油性贴剂中含有水分会使制造工序复杂，而且不能否定保存中的制剂物性下降的可能性。

而且，在经皮吸收性的方面，存在比使用了经皮吸收促进剂的膏剂稍差的问题。

在专利文献7中，提出了不使用克罗米通，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为主基剂，在配合了松香系树脂等的粘合基剂中使联苯乙酸均匀分散的贴剂。

然而，已知在本贴剂中配合的松香系树脂作为皮肤过敏成分起作用，不期望该配合。皮肤过敏是延迟性过敏反应的一种，由于化学物质引起过度的免疫反应，在皮肤上产生炎症等现象。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特开平4-321624号公报

专利文献2 : 日本特开平10-218793号公报

专利文献3 : 日本特开2008-13494号公报

专利文献4 : 日本特开2001-342130号公报

专利文献5 : 日本特开2007-8927号公报

专利文献6 : 日本特开2001-97857号公报

专利文献7 : 国际公开　WO98/24423号。

发明内容

发明要解决的问题

本发明用于解决上述问题，其课题在于提供含有联苯乙酸的外用贴剂，该贴剂即便不配合作为相对于联苯乙酸优异的溶解剂的L-薄荷醇也显示高的药物释放性，同时皮肤刺激性低，能够发挥高的药物稳定性。

解决问题的手段

本发明人为解决前述的课题反复进行了深入研究，结果发现通过在含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、软化剂和癸二酸二乙酯且不含L-薄荷醇的粘合基剂中分散配合平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸，从而制成皮肤刺激性低、兼具联苯乙酸的优异药物释放性和药物稳定性的外用贴剂，进而完成本发明。

因此本发明的基本方式为含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、软化剂和癸二酸二乙酯的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸。

更具体地，本发明为含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10～30重量%、脂环族饱和烃树脂10～50重量%、软化剂10～75重量%、癸二酸二乙酯0.1～10重量%的粘合基剂中分散配合平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸0.1～10重量%。

发明效果

根据本发明，能够提供含有联苯乙酸的外用贴剂，在含有联苯乙酸的经皮吸收制剂中，显示优异的药物释放性，皮肤刺激性低，且显示高的药物稳定性。

本发明提供的含有联苯乙酸的外用贴剂，由于联苯乙酸的优异的消炎镇痛效果，对于例如变形性关节症、慢性风湿性关节症、腰痛症、肩周炎、腱鞘炎、腱周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘等）、肌肉疼痛、外伤后的肿胀-疼痛等的预防、治疗有用。

具体实施方式

本发明如上所述，其基本方式为含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、软化剂、和癸二酸二乙酯的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸。

即，在本发明中，其特征在于，关于作为活性成分的联苯乙酸，特别使用平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸，分散在粘合基剂层中。

在本发明中，作为活性成分的联苯乙酸在制剂中的配合量只要是能够进行制剂化则没有特别的限定，优选在相对于粘合剂重量为0.1～10重量%、更优选为0.5～6重量%的范围内进行配合。

若粘合剂中的联苯乙酸配合量小于0.1重量%，则经皮吸收性不充分，不能看到效果，并且，即便超过10重量%进行配合，也不能看到更好的效果，经济上不利，不优选。

另外，对配合在本制剂中的联苯乙酸而言，考虑到在粘合剂中的分散性或制造工序的操作性时，优选使用其平均粒径在5μm以上且小于100μm，更优选10μm以上且小于70μm，特别优选15μm以上且小于40μm的范围的联苯乙酸。

若其平均粒径小于5μm，则在制造工序中引起联苯乙酸原药的二次凝集，有分散不均匀的可能，导致药物的经皮吸收性的降低。相反，若平均粒径在100μm以上，则有粘合剂中药物分散不均匀的可能性。特别是粒径大时，药物的经皮吸收性降低自不必说，对制造工序，特别是对粘合剂在剥离膜上的涂装工序可见不良的影响。即联苯乙酸原药在制造中发生凝集，由于该原因，有时可见粘合剂表面的凹凸。

在本发明中配合的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（以下简写为SIS）是成为粘合剂的基本骨架的合成橡胶，其配合量为10～30重量%，优选在10～20重量%的范围内配合。SIS的配合量在小于10重量%时，则粘合剂的凝集力降低，另一方面，若上述的配合量超过30重量%而配合，则导致粘附力的降低和制造时的操作性降低。

本发明中，考虑到增粘树脂对于皮肤的安全性，优选使用脂环族饱和烃树脂。作为这样的脂环族饱和烃树脂，可列举例如ARKONP90、P100、P115（荒川化学工业公司制）等。

其配合量只要是能够进行制剂化则没有特别的限定，优选在相对于粘合剂重量为10～50重量%的范围内进行配合。

若粘合剂中的脂环族饱和烃树脂的含量小于10重量%，则粘附力弱，若超过50重量%进行配合，则制剂的粘附力变强，存在剥离时伴随疼痛的问题。

在本发明中使用的癸二酸二乙酯作为联苯乙酸的皮肤吸收促进剂发挥作用。该癸二酸二乙酯的配合量只要是能够进行制剂化则没有特别的限定，优选在相对于粘合剂重量为0.1～10重量%、更优选为1～7重量%的范围内进行配合。

若粘合剂中的癸二酸二乙酯的配合量小于0.1重量%，则联苯乙酸的皮肤透过性不充分，若超过10重量%进行配合，则产生皮肤刺激等问题，不优选。

本发明中，已判明联苯乙酸和癸二酸二乙酯的配合比也是对于经皮吸收性的重要要因。即，已判明在重量%上，最好为联苯乙酸：癸二酸二乙酯＝1：0.1～1：15的范围，更优选为联苯乙酸：癸二酸二乙酯＝1：0.5～1：10的范围。

若配合比率小于1：0.1，则无法获得由癸二酸二乙酯产生的吸收促进效果，不能得到充分的药物吸收性。另外，当配合比率超过1：15时，联苯乙酸溶解在过量的癸二酸二乙酯中，形成药物稳定性低的制剂。

本发明中配合的软化剂赋予粘合剂柔软性，可列举液状聚丁烯、液状聚异戊二烯、液状聚异丁烯等液状橡胶；流动石蜡等石蜡油；豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯等脂肪酸酯类；辛基十二醇等高级醇；硅油；羊毛脂；角鲨烷；角鲨烯；蓖麻油等，优选液状聚丁烯和流动石蜡。

软化剂的配合量在相对于粘合剂重量可为10～75重量%，优选为15～60重量%，更优选为20～50重量%的范围内进行配合。

此外，如果不产生其他影响，则能够在本发明的外用贴剂中使用用于通常的外用制剂中的各种基剂成分。作为这种基剂成分并无特别限定，可列举例如苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、天然橡胶、异戊二烯橡胶等橡胶系弹性体、聚丙烯酸系聚合物、硅橡胶等疏水性高分子；二丁基羟基甲苯、季戊四醇-四-［3-（3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基）丙酸酯］、生育酚乙酸酯等抗氧化剂，氢氧化铝、含水硅酸铝、氧化钛、氧化锌、硅酸酐、硅酸镁等无机填充剂。进而根据需要，能够添加吸收促进剂、防腐剂、清凉剂、杀菌剂、增香剂、着色剂等。

本发明的贴剂的支撑体只要不产生其他影响，则能够使用用于通常的外用制剂中的各种支撑体。作为这种支撑体并无特别限定，可使用例如与聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯、人造丝等多孔体、发泡体、织布、无纺布的层压品等。

本发明的贴剂中使用的剥离衬垫只要不产生其他影响，则能够使用用于通常的外用制剂中的各种衬垫。作为这样的剥离衬垫并无特别限定，可使用例如聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚丙烯薄膜、纸等，特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜。为了使来自粘合剂层的剥离力达到最佳，剥离衬垫也可根据需要实施硅氧烷处理。

本发明提供的外用贴剂例如可如下制造。

即，将构成粘合剂层的SIS、软化剂和脂环族饱和烃树脂、抗氧化剂加热熔解。接着，将作为活性成分的联苯乙酸和癸二酸二乙酯加入前述粘合基剂中进行搅拌-混合，制备贴剂中的粘合剂。

接着，将所制备的粘合剂（膏体）涂布在硅氧烷处理得到的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，形成厚度为50～300μm的粘合剂层。在所得粘合剂层上将支撑体的聚酯制织布或无纺布层压后，切断成适当的大小和形状，能够得到本发明的外用贴剂。

实施例

以下，列举具体的实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明不限定于以下的实施例。

其中，实施例和比较例的各表中的配合成分的配合量只要无特别说明则用重量%进行表示。

实施例1：

使SIS、聚丁烯、流动石蜡、二丁基羟基甲苯在170℃加温条件下混炼、熔融后，进一步添加脂环族饱和烃树脂，在130℃加温条件下混炼、混合，制作粘合基剂。

另外，一边将平均粒径为5μm以上且小于100μm的联苯乙酸在混合有癸二酸二乙酯和适量的流动石蜡的液体中搅拌一边均匀地分散，制备联苯乙酸分散液。将该联苯乙酸分散液添加到上述的粘合基剂中，混炼至均匀分散，制备粘合剂。以100μm厚度将粘合剂涂布在硅氧烷处理后的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上后，与聚脂织布层压，得到试验制剂。

实施例2～16：

以与实施例1相同的顺序，根据表1～表3所示的成分组成，制作本发明的目标贴剂。

[表1]

[表2]

[表3]

比较例1～7：

除了变更为下述表4所示成分组成以外，以与实施例1相同的顺序制作各比较例的外用贴剂。

此外，比较例7的制剂在制造时（制备粘合剂时）联苯乙酸原药发生凝集，由此可见制剂表面的凹凸，不能进行以下的制剂评价试验。

[表4]

试验例1：人体皮肤一次刺激性试验（人体膏药试验）

将实施例1～2和比较例1～2的制剂分别冲切为φ25mm，贴附在15名健康男子的上臂内侧24小时，判定在剥离后第1小时和第24小时的皮肤刺激性。

将其结果示于下述表5。

[表5]

由表5所示的结果可知，作为本发明外用贴剂的实施例1～2的制剂与比较例1～2相比，皮肤刺激性低。

试验例2：人体贴附残留试验

将实施例1和比较例3～4的制剂分别冲切为5cm×7cm，贴附在6名健康男子的背部12小时，抽提回收的制剂中残留的药物，用HPLC测定药物量。

从0小时贴附的药物量中减去残留药物量，计算药物消耗量。将其结果示于下述表6。

[表6]

由表6所示结果可知，作为本发明贴剂的实施例1的制剂与比较例3～4相比，是药物消耗量高、经皮吸收性高的制剂。

试验例3：稳定性试验

将实施例1、比较例2和比较例5的样本（7cm×10cm）在40℃下保存3个月后，抽提试验制剂中的药物并测定联苯乙酸含量。

与试验前的各样本的联苯乙酸含量（初始值）相比，作为相对初始值（%）算出。将其结果示于表7。

[表7]

由表7所示结果可知，作为本发明外用贴剂的实施例1与比较例2或比较例5相比，药物的稳定性更为优异。

试验例4：主药的释放试验

将实施例1、实施例16和比较例6的各制剂分别冲切为φ20mm，使用双面胶以粘合剂面面向烧杯内侧的方式将其贴附在100mL容量烧杯的内侧侧面。

将制剂的贴附位置调整，以使制剂的最下端部分位于距离烧杯底约30mm的位置。然后，在烧杯的内侧注入100mL的释放溶液（PBS缓冲溶液），用磁力搅拌器搅拌释放溶液。然后通过高效液相色谱法测定在试验开始90分钟后的释放溶液中的联苯乙酸含量，算出主药的释放率。将其结果示于表8。

[表8]

由表8所示结果可知，作为本发明外用贴剂的实施例1和实施例16与比较例6的制剂相比，主药的释放性特别优异。

产业实用性

根据本发明，能够提供含有联苯乙酸的消炎镇痛外用贴剂，其显示良好的药物释放性，皮肤刺激性低，具有高的药物稳定性。

本发明的外用贴剂对于例如变形性关节症、慢性风湿性关节症、腰痛症、肩周炎、腱鞘炎、腱周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘等）、肌肉疼痛、外伤后的肿胀-疼痛等的预防、治疗有用，其利用性极大。

Claims (2)

1.含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、软化剂和癸二酸二乙酯的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸。

2.含有联苯乙酸的外用贴剂，其特征在于，在不含L-薄荷醇、包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10～30重量%、脂环族饱和烃树脂10～50重量%、软化剂10～75重量%、癸二酸二乙酯0.1～10重量%的粘合基剂中分散配合有平均粒径在5μm以上且小于100μm的联苯乙酸0.1～10重量%。