FR2732896A1 - Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanee de l'apomorphine - Google Patents

Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanee de l'apomorphine Download PDF

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Abstract

Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanée continue de l'apomorphine pendant une durée prédéterminée, caractérisée par le fait qu'elle comprend - une couche réservoir (1) de matière active en matériau polymère au sein duquel sont dispersés et répartis uniformément, d'une part l'apomorphine de préférence sous forme base, d'autre part un promoteur d'absorption comprenant du propylèneglycol, de l'acide oléique et avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol et, d'autre part encore, un agent antioxydant, - une couche support inerte (2), constituée de préférence en tissu imperméabilisé ou en un matériau polymère, - une couche adhésive (3) et - une pellicule de protection (4) recouvrant normalement la face restée libre, destinée à être appliquée sur la peau, de la couche adhésive et enlevée de celle-ci au moment de la mise en place de la forme pharmaceutique contre la peau.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE TRANSDERMIQUE POUR L'ADMINISTRATION
PERCUTANEE DE L'APOMORPHINE
L'invention a pour objet une forme pharmaceutique transdermique propre à permettre l'administration percutanée en continu et pendant une durée prédéterminée de l'apomorphine.
Les formes pharmaceutiques transdermiques sont en elles-mêmes connues; elles sont généralement désignées par le terme "patch"; elles se présentent sous la forme d'une pastille destinée à être retenue contre la peau et se composent essentiellement d'une couche réservoir comportant la substance active et disposée entre une couche support et une couche adhésive par laquelle le "patch" est retenu contre la peau.
L'apomorphine est une substance de formule
Figure img00010001

qui est utilisée, généralement sous la forme de son chlorhydrate,
- pour le traitement des fluctuations motrices des patients parkinsoniens sensibles à la L-DOPA,
- pour des pathologies du mouvement chez les sujets atteints de dystonies ou de dyskinésie induites par les neuroleptiques et
- pour le traitement des troubles psychiatriques en raison de son effet sédatif.
Le chlorhydrate d'apomorphine peut être administré par injection sous-cutanée.
Cette forme d'administration est toutefois d'intérêt limité en raison de la brève durée d'action de la substance active et des effets secondaires, d'une part digestifs qui se traduisent par une action émétisante et, d'autre part sous-cutanés qui se traduisent par la formation de nodules.
De plus, le traitement par injection est peu commode lorsqu'il a lieu au domicile du patient en raison de la nécessité d'avoir recours à un infirmier.
Des formes orales ont donc été développées; elles éliminent l'inconvénient des formes injectables résidant dans la formation de nodules mais aggravent les problèmes de disponibilité de la substance active dans l'organisme car il est très difficile de contrôler l'absorption et la rétention de ladite substance active dans le système digestif, même en ayant recours à des formes pharmaceutiques à libération contrôlée; de plus, l'apomorphine est dégradée par effet de premier passage hépatique et, pour avoir un effet thérapeutique satisfaisant, il y a lieu d'administrer une centaine de mg de substance active, ce qui provoque une hyperazotémie réversible.
L'invention a donc pour but, surtout, de mettre à la disposition du clinicien une forme pharmaceutique pour l'administration de l'apomorphine qui ne présente pas les inconvénients des formes pharmaceutiques d'administration de l'apomorphine déjà connues.
Et les Inventeurs ont trouvé, à l'issue de recherches approfondies, qu'en ayant recours à une combinaison particulière de substances chimiques constituant un promoteur d'absorption de l'apomorphine à travers la peau, il devenait possible d'envisager l'administration de l'apomorphine par la voie percutanée en la faisant comporter en mélange avec ladite combinaison particulière de substances chimiques à la couche réservoir d'une forme pharmaceutique transdermique; la nouvelle forme pharmaceutique d'administration percutanée de l'apomorphine ainsi constituée ne présente plus les inconvénients tant des formes pharmaceutiques injectables que des formes pharmaceutiques orales déjà connues.
Le mérite des Inventeurs est d'autant plus grand que les moyens mis en oeuvre pour assurer l'application par voie transdermique d'une substance pharmaceutiquement active donnée, ne s'appliquent pas dans le cas d'une autre substance active; dans chaque cas, il s'agit non seulement de déterminer sous quelle forme chimique la substance active choisie doit être mise en oeuvre mais surtout de sélectionner les substances chimiques propres à former le promoteur d'absorption; de plus, pour certaines molécules, une administration par voie transdermique n'a même jamais pu être réalisée du moins d'une façon telle qu'une exploitation dans le domaine pharmaceutique puisse être envisagée.
Dans le cas présent et conformément à l'invention, l'apomorphine est de préférence mise en oeuvre sous sa forme base et la combinaison particulière de substances chimiques qui constitue le promoteur d'absorption, comprend le propylèneglycol, l'acide oléique et avantageusement le dipélargonate de propylèneglycol.
Par conséquent, l'invention a pour objet l'application (ou l'utilisation) en tant que promoteur d'absorption percutané de l'apomorphine, de la combinaison de substances chimiques comprenant le propylèneglycol, l'acide oléique et avantageusement le dipélargonate de propylèneglycol.
Selon un mode de réalisation avantageux, la combinaison de substances chimiques capable d'agir comme promoteur d'absorption de l'apomorphine à travers la peau comprend en mélange du propylèneglycol et de l'acide oléique en des proportions respectives allant de 40/60 à 60/40, de préférence de 48/52 à 52/48 et, plus préférentiellement encore, voisines de 50/50 et avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol en une quantité pouvant représenter jusqu'à 25 % en poids du mélange précédent.
En conséquence, la forme pharmaceutique transdermique conforme à l'invention propre à assurer une administration percutanée continue de l'apomorphine pendant une durée prédéterminée, se présente sous la forme d'une pastille ou patch à à plusieurs couches destinée à être retenue contre la peau par l'une de ses faces et caractérisée par le fait qu'elle comprend
- une couche réservoir de matière active en matériau polymère constitué de préférence par un mélange de résines acrylique et méthacrylique et d'un agent plastifiant au sein duquel mélange sont dispersés et répartis uniformément, d'une part l'apomorphine de préférence sous forme base, d'autre part le promoteur d'absorption comprenant du propylèneglycol, de l'acide oléique et avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol et, d'autre part encore, un agent antioxydant choisi de préférence dans le groupe comportant l'acide ascorbique et le palmitate d'ascorbyle, l'apomorphine étant libérée à partir de cette couche en continu de manière en elle-même connue,
- une couche support inerte, constituée de préférence en tissu imperméabilisé ou en un matériau polymère, notamment en un polyester, contre laquelle est retenue par l'une de ses deux faces, la couche réservoir de matière active,
- une couche adhésive, avantageusement en résine acrylique, adhérant par l'une de ses faces contre celle des deux faces de la couche réservoir de matière active qui n'est pas au contact de la couche support, cette couche adhésive, qui est propre à être appliquée et retenue contre la peau par l'autre de ses faces grâce à son pouvoir adhésif, comportant, de préférence tout comme la couche réservoir et répartie au sein de sa matière constitutive, de l'apomorphine et avantageusement une quantité suffisante du promoteur d'absorption et
- une pellicule de protection recouvrant normalement la face restée libre, destinée à être appliquée sur la peau, de la couche adhésive et enlevée de celle-ci au moment de la mise en place de la forme pharmaceutique contre la peau.
La substance active représente de 2 à 20%, de préférence de 3 à 15% en poids par rapport à la masse de résines acrylique et méthacrylique entrant dans la constitution de la couche réservoir.
La quantité totale de promoteur d'absorption contenue dans la couche réservoir représente de 1 à 8 fois en poids la quantité d'apomorphine contenue dans cette couche.
Dans la pratique, la forme pharmaceutique conforme à l'invention, représentée en coupe sur la figure 1, comprend:
- une couche réservoir de matière active 1,
- une couche support inerte 2,
- une couche adhésive 3 et
- une pellicule de protection 4.
La couche réservoir de matière active 1 est disposée entre la couche support 2, qui est avantageusement en polyester occlusif, opaque et imperméable et la couche adhésive 3 qui est en polymère acrylique et qui peut être chargée en substance active pour améliorer la disponibilité immédiate de cette dernière au contact de la peau; la face libre de la couche 3 est recouverte jusqu'au moment de l'emploi, par la pellicule protectrice 4.
Pour préparer la forme pharmaceutique conforme à l'invention, on peut procéder comme suit ou de façon techniquement équivalente.
On prépare, tout d'abord, la couche réservoir; pour ce faire, on dissout de préférence dans de l'éthanol un mélange de résines acrylique et méthacrylique, avantageusement celui connu sous la marque EUDRAGITD RL 100.
La concentration en résines acrylique et méthacrylique de cette solution éthanolique correspond avantageu sement à environ 2 g de résines pour 10 ml d'éthanol, les résines acrylique d'une part et méthacrylique d'autre part étant présentes en des proportions pondérales de préférence voisines de 50/50.
On dissout dans cette solution éthanolique l'apomorphine, l'agent antioxydant ainsi qu'un agent plastifiant; ce dernier est avantageusement constitué par du triacétate de glycérol et mis en oeuvre en une proportion de 8 à 12% en poids par rapport à l'extrait sec de résines acrylique et méthacrylique; enfin, on dissout dans cette solution le promoteur d'absorption.
C'est à partir de la solution ainsi constituée que lon prépare la couche réservoir de matière active par étalement sur la couche support inerte 2 et évaporation des solvants.
Grâce à cette façon de procéder, la substance active et le promoteur d'absorption transdermique se trouvent régulièrement dispersés au sein du polymère constitutif de la couche réservoir de matière active.
C'est sur la face libre de la couche réservoir 1 qui est solidaire par son autre face avec la couche support inerte 2 que l'on forme la couche adhésive.
Pour ce faire, on coule sur ladite face libre de la couche réservoir une solution, de préférence 50/50 du polymère acrylique dans 1'méthanol; une fois le solvant évaporé, seul subsiste le polymère acrylique qui constitue la couche adhésive 3.
Il reste alors à mettre en place la pellicule de protection 4.
Pour constituer une couche adhésive chargée en apomorphine, on forme d'abord la susdite solution à 50/50 du polymère acrylique dans l'éthanol, puis on dissout dans cette solution éthanolique
- une quantité d'apomorphine qui peut représenter jusqu'à 10% du polymère acrylique,
- de 2 à 3% en poids par rapport au polymère acrylique d'agent antioxydant et,
- de préférence, une quantité de promoteur d'absorption qui peut représenter jusqu'à 20% en poids par rapport au polymère acrylique.
Ainsi constituée, la forme pharmaceutique conforme à l'invention peut se présenter sous la forme d'une pastille notamment circulaire d'une surface de 10 à 40 cm2 et comprendre par unité de 75 à 300 mg d'apomorphine base.
Les dimensions de cette forme pharmaceutique sont choisies en fonction des exigences thérapeutiques et des caractéristiques pharmacocinétiques in vivo; l'apomorphine diffuse dans l'organisme à partir de cette forme pharmaceutique; après application contre la peau, la diffusion se produit en une durée prédéterminée qui peut être de 24 à 72 heures.
On assure ainsi des concentrations plasmatiques en apomorphine satisfaisantes.
Pour étudier la diffusion de l'apomorphine à travers la peau à partir de la forme pharmaceutique conforme à l'invention, on peut procéder comme suit.
Le dispositif auquel il est fait recours pour effectuer cette étude et qui est représenté en coupe sur la figure 2 est une cellule de perméation cutanée in vitro à flux statique.
Il comporte deux compartiments en forme de deux tubes coaxiaux de même section (égale à 2,54 cm2), respectivement 10 et 11, disposés l'un au-dessus de l'autre et solidarisés l'un avec l'autre par un cerclage 10a en matière plastique; le compartiment inférieur 10 d'un volume de 10 ml est rempli d'une solution aqueuse A d'acide ascorbique à 2 /--; il comporte une dérivation latérale 10b permettant d'effectuer des prélèvements; le compartiment 10 comporte une ouverture 13 qui est fermée par un morceau 14 de peau à travers laquelle l'apomorphine devra diffuser; en général, la peau utilisée est celle du rat de race "Hairless" (de préférence on prend la peau d'un animal âgé de 5 semaines); la face de la peau qui est dirigée vers l'intérieur du compartiment 10 est au contact de la solution d'acide ascorbique.
Le compartiment supérieur 11 est appliqué par l'une de ses extrémités contre le morceau de peau 14; l'autre extrémité peut être fermée par un couvercle lla en matière plastique synthétique.
Pour réaliser l'équilibre entre le morceau de peau 14 et la solution d'acide ascorbique qui constitue un milieu récepteur, le compartiment 10 est placé pendant 12 heures dans un bain non montré thermostaté à 37 C, lui-même disposé sur une plaque d'agitation également non montrée.
Pour l'étude de la diffusion, on place sur le morceau de peau 14 une pastille 15 constituée par la forme pharmaceutique conforme à l'invention, après avoir enlevé la pellicule de protection 4.
La diffusion de la substance active à travers le morceau de peau 14 débute dès la mise en contact de la pastille 15 avec la peau.
Des prélèvements de 2 ml sont effectués à intervalles de temps réguliers; après chaque prélèvement, le contenu du compartiment 10 est immédiatement recomplété avec une quantité d'acide ascorbique équivalente à celle prélevée afin de conserver le même volume pour chaque mesure.
Chaque prélèvement de 2 ml est soumis à un dosage pour déterminer la quantité d'apomorphine qu'il contient.
Les résultats sont traités par un logiciel permettant de calculer le flux de passage percutané d'apomorphine exprimé en zg par cm2 et par heure.
Des corrections sur les dosages, nécessitées par la dilution due aux ajouts d'acide ascorbique, sont prises en compte dans le logiciel de traitement des résultats.
I1 est intéressant de représenter sur des graphiques l'évolution du flux de passage exprimé en zg/cm2 en fonction du temps exprimé en heures.
L'invention pourra être encore mieux comprise à laide des exemples non limitatifs qui suivent et dans lesquels se trouvent décrits les modes de réalisation avantageux de l'invention.
EXEMPLE 1
Forme Pharmaceutiaue transdermique à 3% en poids d'aso- morphine base ou à 3,6% de chlorhydrate d'apomorphine.
On prépare tout d'abord la couche réservoir de substance active.
Pour ce faire, on dissout 2 g du copolymère acrylate/méthacrylate connu sous la marque EUDRAGITS RL 100 dans 10 ml d'éthanol; on maintient sous agitation pendant 4 heures à 20'C.
A cette solution de polymère on incorpore 60 mg d'apomorphine base et 30 mg d'acide ascorbique; on maintient le mélange sous agitation à 20'C pendant 30 minutes.
On ajoute au mélange ainsi formé une quantité de 200 mg de triacétate de glycérol à titre d'agent plastifiant et un mélange de 200 mg de propylèneglycol, 200 mg d'acide oléique et 100 mg de dipélargonate de propylèneglycol, l'ensemble constituant le promoteur d'absorption transdermique.
La solution résultante est déposée sur une couche support 2 en polyester constitué par celui connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1006 de façon à former une couche liquide d'une épaisseur de 2 mm; on évapore le solvant en 3 jours à la température ambiante et on obtient une couche réservoir 1 d'une épaisseur de 0,1 mm au sein de laquelle la substance active et le promoteur d'absorption sont régulièrement dispersés; cette couche réservoir contient 3% en poids d'apomorphine par rapport à la quantité de copolymère acrylate/méthacrylate.
Après séchage de la couche réservoir, on dépose sur celle-ci une solution 50/50 dans l'éthanol de polymère acrylique adhésif constitué par celui connu sous la marque
DUROTAK 380 1024 (NATIONAL STARCH CHEMICAL); la quantité de solution mise en place est suffisante pour former une couche liquide d'une épaisseur de 20 Am; on évapore le solvant en 8 heures à la température ambiante et on obtient une couche adhésive 3 d'une épaisseur d'une dizaine de Rm.
On applique sur cette couche adhésive une pellicule de protection amovible 4 retirée avant emploi et constituée d'un polyester connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1022.
La forme pharmaceutique ainsi constituée est soumise à un essai de diffusion en utilisant le dispositif selon la figure 2.
D'après les résultats de cet essai, le flux de passage percutané d'apomorphine évalué sur peau de rat "Hairless" est de 3,4 ssg/cm2/h.
Le flux de passage se trouve illustré par la courbe
C1 montrée sur le graphique de la figure 3; cette courbe montre la quantité d'apomorphine libérée (exprimée en Rg/cm2) en fonction du temps (exprimé en heures); chacun des quatre points al, bl, cl et dl à partir desquels la courbe C1 a été établie correspond à la moyenne des résultats des dosages réalisés sur six prélèvements effectués au même moment à partir de six dispositifs identiques.
A titre de comparaison, on répète cet exemple en remplaçant les 60 mg d'apomorphine base par 50 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
L'essai de diffusion permet de constater que le flux de passage percutané du chlorhydrate d'apomorphine est de 0,28 Rg/cm2/h, c'est-à-dire environ 12 fois plus faible que celui de l'apomorphine base; ce flux de passage est illustré par la courbe C2 établie à partir des points a2, b2, c2 et d2 dans les mêmes conditions que la courbe C1.
Les courbes C1 et C2 illustrent le fait que le passage percutané est beaucoup plus faible dans le cas de la forme sel que dans le cas de la forme basique non ionisée de l'apomorphine, dont l'utilisation est donc préférée.
EXEMPLE 2
Forme pharmaceutique transdermique à 15% en poids d'apomorphine base dans la couche réservoir et à 10% en poids d'apomorphine base dans la couche adhésive.
On prépare tout d'abord la couche réservoir de substance active; pour ce faire, on dissout 2 g du copolymère acrylate/méthacrylate connu sous la marque EUDRAGI
RL 100 dans 10 ml d'éthanol; on maintient sous agitation pendant 4 heures à 20'C.
A la solution ainsi obtenue, on incorpore 300 mg d'apomorphine base et 83 mg d'acide ascorbique et on maintient le mélange obtenu sous agitation à 20'C pendant 30 minutes.
On ajoute à la solution ainsi formée une quantité de 200 mg de triacétate de glycérol à titre d'agent plastifiant et un mélange de 200 mg de propylèneglycol, 200 mg d'acide oléique et 100 mg de dipélargonate de propylèneglycol, l'ensemble constituant le promoteur d'absorption transdermique.
La solution résultante est déposée sur une couche support 2 en polyester constitué par celui connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1006 de façon à former une couche liquide d'une épaisseur de 2 mm; on évapore le solvant en 3 jours à la température ambiante et on obtient une couche réservoir 1 d'une épaisseur de 0,1 mm au sein de laquelle la substance active et le promoteur d'absorption sont régulièrement dispersés; la couche réservoir contient 15% en poids d'apomorphine par rapport à la quantité de copolymère acrylate/méthacrylate.
Pour former une couche adhésive 3 chargée en apomorphine, on constitue une solution éthanolique du polymère acrylique connu sous la marque DUROTAK 380 1024 et d'apomorphine en des concentrations respectives de 50% et de 1,7% en poids et on dispose cette solution sur la couche réservoir 1, après séchage de celle-ci, en une quantité suffisante pour former une couche liquide d'une épaisseur de 20 Clam.
Le solvant est évaporé en 8 heures à la température ambiante, conduisant à une couche adhésive 3 chargée de 10% en poids d'apomorphine par rapport à la quantité de polymère acrylique et ayant une épaisseur de 10 Rm.
On applique sur cette couche adhésive 3 une pellicule de protection amovible 4 retirée avant emploi et constituée d'un polyester connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1022.
La forme pharmaceutique ainsi constituée est soumise à l'essai de diffusion à l'aide du dispositif selon la figure 2.
Le flux de passage est illustré par la courbe C3 montrée sur le graphique de la figure 4; la courbe C3 représente la quantité d'apomorphine libérée (exprimée en Eg/cm2) en fonction du temps (exprimé en heures); chacun des quatre points e, f, g et h à partir desquels la courbe
C3 a été établie correspond à la moyenne des résultats des dosages réalisés sur six prélèvements effectués au même moment à partir de six dispositifs identiques.
Selon les résultats de cet essai, le flux de passage percutané d'apomorphine évalué sur peau de rat "Hairlessll est de 8,2 Hg/cm2/h.
L'examen de la courbe C3 fait apparaître qu'une augmentation du flux percutané peut être obtenue par l'augmentation de la charge d'apomorphine dans la couche réservoir et par l'incorporation d'apomorphine dans la couche adhésive.
EXEMPLE 3
Forme pharmaceutique transdermique à 15% en poids d'apomorphine base dans la couche réservoir et à 4% en poids d'apomorphine base dans la couche adhésive.
On prépare tout d'abord la couche réservoir de substance active; pour ce faire, on dissout 2 g du copolymère acrylate/méthacrylate connu sous la marque EUDRAGITS
RL 100 dans 10 ml d'éthanol; on maintient sous agitation pendant 4 heures à 20'C.
A la solution ainsi obtenue on incorpore 300 mg d'apomorphine base et 60 mg d'acide ascorbique et on maintient le mélange sous agitation à 20'C pendant 30 minutes.
On ajoute au mélange ainsi formé une quantité de 200 mg de triacétate de glycérol à titre d'agent plastifiant et un mélange de 200 mg de propylèneglycol, 200 mg d'acide oléique et 100 mg de dipélargonate de propylèneglycol, l'ensemble constituant le promoteur d'absorption transdermique.
La solution résultante est déposée sur une couche support 2 en polyester constitué par celui connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1006 de façon à former une couche liquide d'une épaisseur de 2 mm; on évapore le solvant en 3 jours à la température ambiante et on obtient une couche réservoir 1 d'une épaisseur de 0,1 mm chargée de 15% en poids d'apomorphine par rapport au copolymère acrylate/ méthacrylate au sein de laquelle la substance active et le promoteur d'absorption sont régulièrement dispersés.
Pour former une couche adhésive chargée en apomorphine et comportant le promoteur d'absorption, on constitue une solution 50/50 de polymère acrylique, à savoir celui connu sous la marque DUROTAK 380 1024, dans l'éthanol et on y dissout de l'apomorphine à une concentration de 0,7% par rapport à la solution éthanolique, et une quantité du promoteur d'absorption indiqué à l'exemple 1 représentant 4% en poids de la solution éthanolique.
Cette solution est déposée sur la couche réservoir, après séchage de celle-ci, en une quantité suffisante pour former une couche liquide d'une épaisseur de 20 Clam.
Le solvant est évaporé en 8 heures à la température ambiante, conduisant à une couche adhésive 3 ayant une épaisseur de 10 Rm.
On applique sur cette couche adhésive une pellicule de protection amovible 4 retirée avant emploi et constituée d'un polyester connu sous la marque 3M SCOTCHPAK 1022.
La forme pharmaceutique ainsi constituée est soumise à deux essais de diffusion en utilisant le dispositif selon la figure 2; dans le premier cas, la peau utilisée est celle du rat "Hairless"; dans le deuxième cas, la peau utilisée est une peau humaine abdominale dermatomée d'une épaisseur de 300 zm.
Le flux de passage se trouve illustré par les courbes C4 et C5 montrées sur le graphique de la figure 5; ces courbes montrent la quantité d'apomorphine libérée (exprimée en zg/cm2) en fonction du temps (exprimé en heures); chacune a été établie à partir de quatre points, à savoir kl, ll, ml et nl (courbe C4) et k2, 12, m2 et n2 (courbe C5); chacun de ces points correspond à la moyenne des résultats des dosages réalisés sur six prélèvements effectués au même moment à partir de six dispositifs identiques.
Selon les résultats de ces essais, le flux de passage percutané d'apomorphine évalué sur peau de rat Hairless' est de 18,07 g/cm2/h; il est de 7 Ag/cm2/h sur peau humaine.
L'examen des courbes C4 et C5 permet de conclure que la diffusion percutanée de l'apomorphine, grâce à la forme pharmaceutique transdermique selon l'invention, est plus faible dans le cas de la peau humaine que dans le cas de la peau de rat "Hairless", résultat qualitativement comparable aux perméabilités relatives évaluées dans les mêmes conditions pour un grand nombre de principes actifs.

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanée continue de l'apomorphine pendant une durée prédéterminée, caractérisée par le fait qu'elle comprend
- une couche réservoir de matière active en matériau polymère constitué de préférence par un mélange de résines acrylique et méthacrylique et d'un agent plastifiant au sein duquel sont dispersés et répartis uniformément, d'une part l'apomorphine de préférence sous forme base, d'autre part un promoteur d'absorption comprenant du propylèneglycol, de l'acide oléique et avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol et, d'autre part encore, un agent antioxydant choisi de préférence dans le groupe comportant l'acide ascorbique et le palmitate d'ascorbyle, l'apomorphine étant libérée à partir de cette couche en continu de manière en elle-même connue,
- une couche support inerte, constituée de préférence en tissu imperméabilisé ou en un matériau polymère, notamment en un polyester, contre laquelle est retenue par l'une de ses deux faces, la couche réservoir de matière active,
- une couche adhésive, avantageusement en résine acrylique, adhérant par l'une de ses faces contre celle des deux faces de la couche réservoir de matière active qui n'est pas au contact de la couche support, cette couche adhésive étant propre à être appliquée et retenue contre la peau par l'autre de ses faces grâce à son pouvoir adhésif, cette couche adhésive comportant, de préférence, tout comme la couche réservoir et répartie au sein de sa matière constitutive, de 1'apomorphine et avantageusement une quantité suffisante du promoteur d'absorption et
- une pellicule de protection recouvrant normalement la face restée libre, destinée à être appliquée sur la peau, de la couche adhésive et enlevée de celle-ci au moment de la mise en place de la forme pharmaceutique contre la peau.
2. Forme pharmaceutique transdermique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le promoteur d'absorption comprend, d'une part, un mélange de propylèneglycol et d'acide oléique en des proportions respectives allant de 40/60 à 60/40, de préférence de 48/52 à 52/48 et, plus préférentiellement encore, voisines de 50/50 et, d'autre part, avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol en une quantité pouvant représenter jusqu'à 25 % en poids du mélange précédent.
3. Forme pharmaceutique transdermique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que la quantité d'apomorphine présente dans la couche réservoir représente de 2 à 20E en poids, de préférence de 3 à 15% en poids par rapport à la masse de résines acrylique et méthacrylique.
4. Forme pharmaceutique transdermique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que la quantité totale de promoteur d'absorption contenue dans la couche réservoir représente de 1 à 8 fois en poids la quantité d'apomorphine contenue dans cette couche.
5. Forme pharmaceutique transdermique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que la couche adhésive comporte, par rapport à la quantité de polymère acrylique, une quantité d'apomorphine pouvant représenter jusqu'à 10% en poids, une quantité d'agent antioxydant pouvant représenter de 2 à 3% en poids et, de préférence, une quantité de promoteur d'absorption pouvant représenter jusqu'à 20% en poids.
6. Application, en tant que promoteur d'absorption percutané de l'apomorphine, d'une combinaison de substances chimiques comprenant du propylèneglycol, de l'acide oléique et avantageusement du dipélargonate de propylèneglycol.
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