FR2508318A1 - Bandage pour l'administration d'une substance pharmaceutique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN BANDAGE MEDICAL. ELLE SE RAPPORTE A UN BANDAGE COMPRENANT UN ORGANE 11 DE SUPPORT, UN RESERVOIR 13 ADJACENT A UNE FACE DE CET ORGANE ET CONTENANT UNE SILICONE FLUIDE, UN AGENT GELIFIANT, PAR EXEMPLE DE LA SILICE, ET UNE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE, ET UNE MEMBRANE 16 DE REGLAGE DE DEBIT ADJACENTE AU RESERVOIR 13 ET DESTINEE A REGLER LA DISTRIBUTION DE LA SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE. APPLICATION AU TRAITEMENT D'AFFECTIONS PAR VOIE PERCUTANEE.

Description

La présente invention concerne un bandage médical et plus précisément un

bandage destiné à l'administration d'une substance pharmaceutique par la peau, pendant une

longue période Elle concerne aussi un procédé d'adminis-

tration d'une substance pharmaceutique par voie percutanée,

à l'aide d'un tel bandage.

On connaît déjà des bandages destinés à l'adminis-

tration d'une substance pharmaceutique, par exemple vasodi-

latatrice, sur la peau Par exemple, le brevet des Etats-

Unis d'Amérique no 3 742 951 décrit un bandage médical ayant un organe de support formant une première face de bandage, un adhésif sensible à la pression formant l'autre face du bandage et un réservoir de substance pharmaceutique placé entre les surfaces Dans un mode de réalisation, le réservoir est une matière solide constituée d'un polymère dans lequel la substance pharmaceutique est dispersée Ce liant polymère est perméable au passage de la substance pharmaceutique et il la transmet à une membrane destinée à régler le débit et à doser ainsi la quantité de substance

pharmaceutique transmise par le dispositif.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 797 494 décrit un bandage médical destiné à l'administration d'une substance pharmaceutique par voie percutanée, cette substance pouvant être mélangée à un agent de transport qui augmente la pénétration de la peau par la substance Les principaux éléments de ce bandage sont un organe de support, une couche constituant un réservoir de substance pharmaceutique,

une membrane microporeuse, et une couche adhésive de con-

tact Ce brevet indique que le débit d'administration de

substance pharmaceutique est réglé par la vitesse de dif-

fusion de la substance pharmaceutique provenant du réser-

voir à travers la membrane microporeuse.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 996 934

décrit un bandage médical comprenant un-organe de support, -

un réservoir, une membrane destinée à régler le débit de libération de la substance, et un système de fixation du

bandage sur le patient.

Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 4 031 894 et 4 262 003 décrivent un bandage médical comprenant un

réservoir d'huile minéraleet de polyisobutène Le poly-

isobutène est destiné à donner au réservoir des propriétés adhésives et l'état d'un gel Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 060 084 décrit un bandage médical utilisé

dans des traitements chimiothérapiques par passage à tra-

vers le derme, permettant l'administration d'une dose

initiale puis d'une dose constante.

Bien que les bandages médicaux précités consti-

tuent un progrès dans la technique d'administration d'une

substance pharmaceutique, il faut noter que d'autres pro-

grès peuvent être obtenus par réalisation d'un bandage

médical capable de distribuer des substances pharmaceuti-

ques avec des vitesses de diffusion faibles à élevées, et

avec un débit sensiblement constant utile pour le trai-

tement des conditions médicales qui le nécessitent.

L'invention concerne un bandage médical destiné

à assurer une administration continue importante de sub-

stance pharmaceutique en quantitésthérapeutiquement effi-

caces,à la peau et pendant une certaine période.

Elle concerne aussi un bandage médical d'utili-

sation fiable et simple, assurant l'administration continue de quantités réglées de substance pharmaceutique à travers

la peau.

Elle concerne aussi un bandage médical destiné à distribuer une substance pharmaceutique à travers le derme, notamment une substance vasodilatatrice, ce bandage médical étant compatible avec la peau et administrant la

substance pharmaceutique avec un débit pratiquement cons-

tant, pouvant correspondre à des quantités thérapeuti-

quement très efficaces, au cours du temps.

D'autres caractéristiques et avantages de l'in-

véntion ressortiront mieux de la description qui va suivre,

faite en référence aux dessins annexés qui ne sont pas à l'échelle et sur lesquels la figure 1 est une vue en plan d'un bandage médical selon l'invention; la figure 2 est une vue de dessous d'un bandage médical ayant une patte permettant l'arrachement d'un revêtement protecteur avant utilisation; la figure 3 est une coupe du bandage médical de la figure 1, suivant la ligne 2-2; la figure 4 est une coupe du bandage médical de la figure 1; la difure 5 représente la structure d'un bandage médical comprenant un dispositif de mise en place sur le patient; la figure 6 est un graphique représentant la variation du débit de distribution de nitroglycérine par un bandage médical, porté en ordonnées, en fonction du temps, porté en abscisses; et

la figure 7 est un graphique représentant la va-

riation de la concentration normalisée de nitroglycérine dans le sang, portée en ordonnées, en fonction temps, lors

de la mise en oeuvre d'un bandage médical selon l'invention.

L'invention concerne un bandage médical contenant une substance pharmaceutique utile administrée en quantité utile réglée et thérapeutiquement efficace à la peau d'un animal, notamment la peau d'un patient humain, pendant une

longue période.

La figure 1 représente un bandage médical 10

destiné à être placé facilement et à être retenu confor-

tablement sur la peau Ce bandage 10 peut une configuration et une dimension permettant sa disposition et sa retenue

sur diverses régions anatomiques afin qu'il assure une admi-

nistration percutanée d'une substance pharmaceutique à un

patient Les régions anatomiques utilisées pour l'adminis-

tration d'une substance pharmaceutique à travers le derme sont représentées par les avant-bras, l'abdomen, la poitrine,

le dos, les cuisses, le fesses et analogue Le bandage mé-

dical 10 peut avoir diverses configurations, et il peut être par exemple oblong tel que représenté sur la figure 1, ou le bandage 10 peut avoir une forme carrée, rectangulaire, arrondie, ou être convexe ou analogue La figure 1 est une vue en plan du bandage 10, représentant essentiellement

l'organe il de support de ce bandage 10 Le terme "supé-

rieur" désigne le côté visible du bandage, ce côté étant placé à distance de la peau réceptrice lorsque le bandage

est utilisé dans l'application prévue.

La figure 2 représente la face inférieure du ban-

dage médical 10 Le terme "inférieur" désigne le côté du bandage qui est placé au contact de l'emplacement récepteur

de la peau lors de l'administration de la substance phar-

maceutique à travers la peau Sur la figure 2, la partie

inférieure du bandage 10 représenté est formée d'un revê-

tement protecteur 24 Celui-ci est de préférence muni d'une patte 9 permettant l'arrachement du revêtement juste avant utilisation du bandage Ce revêtement peut aussi ne pas comporter de patte et il peut être retiré du bandage 10

juste avant utilisation.

Les figures 3, 4 et 5 sont des coupes du bandage de la figure 1, et elles sont représentées en coupe

afin que la structure du bandage 10 apparaisse clairement.

Sur les figures 3, 4 et 5, le bandage 10 comporte un organe il de support qui forme la partie supérieure Cet organe 11 constitue un couvercle protecteur du bandage Il et donne

une certaine résistance mécanique au bandage, tout en em-

pêchant pratiquement les différents éléments du bandage 10 de quitter celui-ci L'organe Il de support est formé d'une matière 12 qui est pratiquement imperméable aux ingrédients placés dans le bandage 10, ou cet organe il est formé d'une combinaison de matières, par exemple d'une matière composite ou d'un stratifié afin que l'ensemble constitue un organe de support qui est pratiquement imperméable au passage des

ingrédients placés dans le bandage 10 Des exemples de ma-

tières utiles pour la fabrication du bandage 10 figurent

dans la suite du présent mémoire.

Un réservoir 13 adjacent à l'organe 11 de support est placé juste audessous d'une face 14 de l'organe 11 et au contact de celle-ci Ce réservoir 13 porte, à sa face éloignée de l'organe 11, une membrane 16 destinée à régler la libération de la substance pharmaceutique 17,qui est repérée par les points, par le bandage 10 Dans le bandage représenté sur les figures 4 et 5, les bords extérieurs 18 de l'organe il recouvrent les bords 19 du réservoir 13 et se raccordent le long du périmètre 20 de la membrane 16, d'une manière étanche Le réservoir fermé de manière étanche est réalisé par application d'une pression, par fusion ou par collage, ou à l'aide d'un adhésif appliqué sur les bords de la membrane Dans cette structure, le réservoir 13 est entièrement enfermé entre l'organe 11 et la membrane 16, et il n'a pas de surface exposée Dans un mode de réalisation avantageux, l'organe il de support et la membrane 16 peuvent être scellés l'un à l'autre, ou ils comportent un dispositif

d'étanchéité tel qu'un film disposé entre l'organe de sup-

port et la membrane et destiné à être scellé à eux, ou ils sont fixés par une couche d'un adhésif Le réservoir 13 a une phase continue telle que représentée par les traits ondulés 21 et il est formé d'une matière fluide à visqueuse, perméable au passage de la substance pharmaceutique 17 Une

description du réservoir figure dans la suite du présent

mémoire Le réservoir 13 contient aussi un agent 22 à pro-

priétésrhéologiques représenté par des tirets Le réservoir 13 contient une quantité de substance pharmaceutique 17 constituant une dose, transmise à la membrane 16 au cours de l'utilisation du bandage 10 La dose introduite constitue une réserve de substance pharmaceutique pour une heure, pour 8-heures correspondant au sommeil normal d'une nuit, pour 24 heures lors de l'application pour une journée, pour 48 heures ou plus Lors de la mise en oeuvre du procédé

thérapeutique d'administration d'une substance pharmaceu-

tique, un seul bandage médical peut être placé sur la peau ou plusieurs bandages peuvent être placés sur la peau, et le bandage peut être appliqué successivement à plusieurs

endroits afin qu'il donne le résultat voulu.

La membrane 16 de réglage de débit a une face au contact du réservoir 13 Près de celui-ci, elle est formée d'une matière qui est dense ou microporeuse, sous

forme d'une matière polymère qui règle le débit de dis-

tribution de la substance pharmaceutique provenant du

réservoir 13 La membrane 16 permet le passage de la sub-

stance pharmaceutique 17 à une vitesse qui dépend de la solubilité de la substance pharmaceutique ainsi que de l'épaisseur de la membrane Le débit de dose par unité

de surface du bandage 10 ou le flux de substance phar-

maceutique vers l'extérieur du bandage est ainsi réglé

par réglage de la composition, de l'épaisseur de la mem-

brane 16 et du coefficient de diffusion de la substance pharmaceutique Le bandage 10 peut avoir toujours une même surface mais des débits différents de distribution de substance pharmaceutique lorsque les caractéristiques de la membrane 16 varient Les coefficients de diffusion peuvent être déterminés par mise en oeuvre de techniques classiques. Le bandage médical 10 comporte en outre une couche d'un adhésif 23 placé au contact de la surface de distribution de la membrane 16, c'est-3-dire qu'elle est placée juste au-dessous de la membrane et contre celle-ci, ou un adhésif 23 peut être disposé autour du périmètre externe de la membrane 16 La couche 23 d'adhésif adhérant par contact constitue un dispositif avantageux de fixation du bandage 10 sur un animal à sang chaud, essentiellement dans la région de la peau choisie pour recevoir la substance pharmaceutique La composition et l'épaisseur de la couche 23 sont telles que cette dernière ne constitue pas une

barrière importante au passage de la substance pharmaceu-

tique, et elle est de préférence nettement plus perméable au passage de la substance pharmaceutique que la membrane 16, ou au moins aussi perméable que cette membrane L'adhésif utilisé à cet effet est d'un type acceptable au point de vue dermatologique et permet l'enlèvement facile du bandage de la peau après la période d'administration de la substance pharmaceutique. Le bandage médical 10 peut aussi comprendre un revêtement protecteur 24 au contact de la couche 23 d'adhésif Ce revêtement 24 protège le bandage et, juste avant utilisation, il est arraché de la couche adhésive 23 et jeté Ce revêtement 24 est formé d'une matière qui est pratiquement imperméable au passage de la substance pharmaceutique La matière du revêtement 24 peut être la même-que celle de l'organe 11 de support pourvu qu'elle puisse être retirée et qu'elle soit compatible avec le

bandage Dans un mode de réalisation avantageux, le revê-

tement protecteur est muni d'une patte d'arrachement qui

facilite l'enlèvement du reeetement du bandage avant uti-

lisation. On considère maintenant les matières utilisées pour la fabrication du bandage médical 10 et plus précisément l'organe il de support, celui-ci étant formé de matières

flexibles et non flexibles, occlusives et non occlusives.

Des exemples de matières qui peuvent être utilisées comme organe 11 de support sont les matières polymères telles

que le polyéthylêne basse à haute densité, le polypropy-

lène, le téréphtalate de polyéthylène, le "Nylon" et ana-

logues En outre, les matières de support comportent une feuille métallique utilisée seule, telle que l'aluminium, ou une feuille métallique collée à un substrat polymère augmentant sa résistance mécanique et sa ténacité Dans

un mode de réalisation avantageux, l'organe il est un élé-

ment composite ayant une grande résistance mécanique et constituant une barrière empêchant la perte de substance pharmaceutique Les films à plusieurs couches peuvent aussi être utilisés comme organe de support, notamment ceux qui

comportent une couche de polyéthylène moyenne densité, col-

lée à une couche de téréphtalate de polyéthylène polyester sur laquelle une mince couche d'aluminium est déposée en phase vapeur, et une couche formée du copolymère d'acétate

de vinyle et d'éthylène La combinaison des couches d'alu-

minium et de polyester rend le film pratiquement imperméable

au passage de la substance pharmaceutique qui diffuse.

L'utilisation du copolymère d'acétate de vinyle et d'éthy-

lène permet la fixation étanche de l'ensemble multicouche

aux autres membranes formant le bandage médical Des poly-

mères silicones tels que le téréphtalate de polyéthylène

siliconé peuvent aussi être utilisés seuls ou dans un en-

semble multicouche L'organe de support peut comprendre un ensemble multicouche ayant une couche de téréphtalate de polyéthylène sur laquelle de l'aluminium est déposé en phase vapeur et qui est collée à une couche formée d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, par un agent liant intermédiaire tel qu'un adhésif de polyuréthanne ou un ionomère tel que "Surlyn" de Du Pont L'ionomère est

une catégorie de polymères dans laquelle des groupes car-

boxyl ionisés créent des liaisons ioniques de réticulation dans les structures intermoléculaires Les ionomères sont

notamment des acides polyacryliques, des acides polyalkyl-

acryliques, l'acide polyméthacrylique, l'acide polyéthacry-

lique, des polyacrylamides, des polyoléfines et analogues.

Des ionomères sont décrits dans lesouvrages Encyclopedia of Polymer Science And Technology, vol 6, pages 420 à 431, 1967 et Encyclopedia of Chemical Technology, vol 10, page

229, 1980.

Des matières formant le réservoir 13 du bandage

forment une phase continue constituée d'un fluide con-

tenant un agent rhéologique et une substance pharmaceutique.

Le terme 'fluide" utilisé de façon générale dans ce présent

mémoire désigne notamment des huiles naturelles ou synthé-

tiques Les huiles sont choisies dans le groupe qui com-

prend essentiellement des huiles organiques et minérales, telles que les huiles animales, les essences de fruit, les huiles marines, les huiles minérales, l'huile de noix, les

huiles de plantes, les huiles sylvestres et les huiles végé-

tales Des exemples d'huiles sont l'huile de foie, l'huile de hareng, l'huile de baleine, l'huile de palme babassu, l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de ricin, l'huile de graines de coton, l'huile d'olive, l'huile de palme, l'huile de colza, l'huile de mais, l'huile de soja, l'huile d'eucalyptus et l'huile de tung Dans un

mode de réalisation avantageux, une silicone fluide, appe-

lée huile de silicone, est utilisée pour la formation du réservoir car les substances pharmaceutiques peuvent être facilement mélangées au fluide avec une concentration élevée, le fluide est perméable au passage des substances pharmaceutiques, il est compatible avec les substances pharmaceutiques et ces dernières sont stables dans le

fluide si bien que le bandage peut être conservé pratique-

ment sans dégradation de la substance pharmaceutique Le

fluide ne peut pratiquement pas traverser l'organe de sup-

port et lamembrane de réglage de débit si bien que le fluide ne peut pas sortir du réservoir Les silicones fluides sont

des matières non toxiques, non allergéniques et physiologi-

quement inertes Les silicones fluides disponibles dans le commerce ont toutes une gamme de viscosités allant des fluides très peu visqueux aux fluides très visqueux, et peuvent avoir un comportement newtonien ou non Elles sont disponibles dans toute une gamme de viscosités allant de

1 à 100 000 centistokes et plus L'utilisation des sili-

cones fluides de viscosité élevée facilitent la fabrica-

tion du bandage car il y a peu de risque pour que les

fluides de viscosité élevée s'écoulent pendant les opéra-

tions de scellement Des exemples de silicones fluides sont la diméthylsilicone fluide, la méthylph 6 nylsiloxysilicone

fluide, la diphénylsiloxysilicone fluide, la méthylvinyl-

siloxysilicone fluide, la méthyltrifluoropropylsilicone fluide, le polydiméthylsiloxane fluide et analogues La quantité de fluide présente dans le réservoir est comprise entre 10 et 90 % en poids environ et de préférence entre

30 et 65 % en poids environ.

L'agent rhéologique est ajouté dans le réservoir pour ses propriétés thixotropes et épaississantes Il est utilisé comme adjuvant pour la formation de phase continue, pour la modification des propriétés d'écoulement du fluide, habituellement de leur réduction, si bien que la viscosité

de la phase continue est accrue et que le fuide est gélifié.

L'agent est aussi utilisé afin qu'il élimine les déplacements globaux ou accumulatiorsdans le réservoir, permettant ainsi une distribution réglée par le bandage et empêchant la sédimentation de la substance pharmaceutique pendant le stockage La combinaison du fluide, par exemple une huile de silicone, et de l'agent rhéologique permet la formation d'un réservoir qui, dans un mode de réalisation avantageux, est un gel capable de distribuer la substance pharmaceutique avec des vitesses de diffusion faibles à élevées, tout en distribuant la substance pharmaceutique suivant une cinétique d'ordre pratiquement nul, le réservoir

étant hydrophobe afin que la stabilité de certaines substan-

ces pharmaceutiques soit accrue, le réservoir ayant en outre une viscosité réduite Des exemples d'agents rhéologiques sont d'origine naturel ou synthétique On les choisit dans le groupe comprenant les agents cellulosiques, les polysaccharides et les agents de silicone Des exemples de polysaccharides sont les polysaccharides linéaires ou ramifiés ou un polysaccharide ayant des groupes basique, carboxyl ou acide d'un autre type Des agents à base de polysaccharides sont par exemple la gélose, l'agarose, l'algine, l'alginate de sodium, l'alginate de potassium,

la carraghénine, la kappa-carraghénine, la lambda-carraghé-

nine, le fucoidane, le furcellaranne, le laminaranne, l'hyp-

née, l'eucheuma, la gomme arabique, la gomme de ghatti, la gomme karaya, la gomme adragante, la gomme guar, la

gomme de caroubier, la gelée de coing, la gomme de plan-

tain, la gomme d'okra, l'arabinogalactine, la pectine, le

xanthane, le scléroglucane, le dextrane, l'amylose, l'amylo-

pectine, la dextrine et analogues Les agents cellulosiques sont notamment la cellulose, les dérivés de la cellulose, l'alkylcellulose, les dérivés d'hydroxyalkylcellulose dans lesquels le groupe alkyl a 1 à 7 atomes de carbone, la carboxyalkylcellulose et les dérivés des celluloses et des

métaux alcalins Des exemples d'agents rhéologiques cellu-

losiques sont les celluloses substituées ou non substituées telles que la cellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose,

la propylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxy-

éthylcellulose, la carboxynéthylcellulose sodique et ana-

logues Les agents rhéologiques les plus avantageux sont sans doute des composés contenant du silicium tel que la silice fumée, le sable pour réactif, la silice précipitée, la silice amorphe, la silice colloïdale, la silice fondue, le gel de silice, le quartz et des matières siliceuses

particulaires disponibles dans le commerce sous les mar-

ques de fabrique "Syloid", "Cabosil", "Aerosil" et "White-

lite" La quantité de composé du silicium utilisé à cet effet est habituellement comprise entre environ 0,1 et 25 % en poids et de préférence entre 1 et 10 % du poids total

du réservoir.

Les substances pharmaceutiques qui peuvent être incorporées au réservoir 13 sont des substances qui peuvent

être administrées par voie percutanée, c'est-à-dire à tra-

vers la peau afin qu'elles parviennent dans les systèmes circulatoires Dans un mode de réalisation avantageux, les

substances pharmaceutiques sont des substances vasodilata-

trices, un groupe avantageux de telles substances contenant

des nitrites, des nitrates, des nitroso esters et des ni-

troso esters des sucres et des polyols Ces substances com-

prennent le nitrate d'amyle, le trinitrate de glycéryle connu aussi sous le nom de nitroglycérine, la glycérine

absorbée sur du lactose, par exemple 1 à 30 % de nitro-

glycérine sur 99 à 70 % de lactose et de préférence 10 %

de nitroglycérine absorbée sur de la bêta-lactose ou éven-

tuellement sur de l'alpha-lactose La nitroglycérine cons-

tituant un vasodilatateur traverse facilement la peau d'un être humain Les résultats des mesures de débit à travers le derme, in vitro, indiquent une plage de 10 à 12 pg/cm h à 300 C et 75 à 90 pg/cm h à 370 C Le débit de distribution donné par un exemple de bandage médical selon l'invention destiné à l'administration de nitroglycérine correspond de façon générale à 10 à 2000 pg/h, pour une surface moyenne

de distribution de 5 à 50 cm Un mode de réalisation avan-

tageux de bandage médical distribuant de la nitroglycérine donne un débit de 20 à 1200 pig/h_ cm D'autres substances

vasodilatatrices utiles à cet effet sont le nitrate d'oc-

tyle, le nitrate de sodium, le clonitrate, le tétrani-

trate d'érythrityle, le dinitrate d'isosorbide, l'hexani-

trate de mannitol, le tétranitrate de pentaérythritol, le pentrintrol, le trinitrate de triéthanolamine, le phosphate

de trolnitrate (diphosphate de trinitrate de triéthanola-

mine) et analogues La quantité de substance pharmaceutique dans le réservoir est comprise entre environ 0,1 et 70 %

environ en poids et, dans le cas d'une substance vasodila-

tatrice, la charge de substance dans le réservoir corres-

pond à une quantité qui suffit à la mise en oeuvre du pro-

gramme médical etqui est d'environ 1 à 40 % en poids et habi-

tuellement de 5 à 1000 mg de substance vasodilatatrice Ces substances sont très utilisées pour la suppression de la

douleur dans le cas de l'angine de poitrine, pour la pré-

vention de l'angine et dans les cas d'hypertension, pour

la relaxation des muscles non innervés des vaisseaux san-

guins, essentiellement les artères et les artérioles, l'aug-

mentation du débit sanguin dans ces vaisseaux, et l'aug-

mentation de l'oxygénation par vasodilatation, essentiel-

lement afin que la quantité d'oxygène parvenant au coeur soit accrue Le bandage peut être porté de façon continue

afin qu'il réduise les risques d'angine de poitrine, notam-

ment d'angine nocturne Des substances pharmaceutiques sont énumérées par exemple dans l'ouvrage Cutting's Handbook of

Phamacology, sixième édition, chapitre 24, 1979, Appleton-

Century-Crofts, New York.

La membrane 16 est une matière polymère capable de régler le débit de distribution et ainsi de contrôler la quantité de substance pharmaceutique distribuée par le bandage 10 au cours du temps La membrane peut être choisie

afin qu'elle distribue la substance avec une vitesse infé-

rieure à la perméabilité de la peau ou la membrane peut être choisie afin qu'elle transmette la substance avec un débit légèrement supérieur à la perméabilité de la peau

moyenne L'utilisation d'une membrane transmettant la sub-

stance avec un débit légèrement supérieur à celui que per-

met la peau ou le derme rend possible la réduction au mi-

nimum de la dimension du bandage nécessaire pour la plu-

part de la population clinique La membrane 16 assure aussi le maintien à une valeur constante du débit réglé au début de la période d'administration de la substance et au-delà d'une période de 24 heures En outre, dans le cas d'une peau extrêmement perméable, la membrane 16 a une fonction de sécurité qui limite la distribution de la substance pharmaceutique à la peau des mammifères Des exemples de polymères pouvant former la membrane 16 de

réglage de débit sont des polyoléfines telles que le poly-

éthylene et le polypropylene, des polyamides, des polyesters,

un copolymère d'éthylène et d'acrylate d'éthyle, un copo-

lymère segmenté de 33 % de téréphtalate de butylène et 67 % de téréphtalate de polytétraméthylène-éther, un copolymère

segmenté de 58 % de téréphtalate depropylène et de téréphta-

late de polytétraméthylène-éther, un copolymère séquencé de

téréphtalate de tétraméthylène et de téréphtalate de poly-

tétraméthylène-éther-glycol, un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, un copolymère de méthylacétate de vinyle et d'éthylène, un copolymère d'éthylacétate de vinyle et d'éthylène, un copolymère de propylacétate de vinyle et

d'éthylène, le polyisoprène, le polyacrylonitrile, un copo-

lymnère d'éthylène et de propylène et analogues.

La couche 23 qui adhère par contact placée di-

rectement au-dessous de la membrane 16 comprend un adhésif qui ne permet pratiquement pas l'arrachement des cellules de la peau lors de l'enlèvement du bandage Des exemples

d'adhésifs sont un mélange de 2-cyanoacrylate et de méthy- lènemalonate de diméthyle, un ester monomère de l'acide

alpha-cyanoacrylique, un copolymère réticulé de diméthyl-

aminoéthylméthacrylate et d'un acrylate d'alkyle, une com-

position adhésive contenant une gomme d'un hydrocolloide, du polyisobutylène et du dextrane réticulé, un adhésif

médical à base de silicone, un adhésif à base de polyiso-

butylène et d'une huile minérale, et analogues L'adhésif peut éventuellement contenir un agent rhéologique qui donne des caractéristiques thixotropes à l'adhésif, qui augmente

sa cohésion et sa résistance de liaison, qui empêche l'ag-

glomération, qui maintient le bandage médical sur la peau et qui permet facilement sont enlèvement à la fin de la période de distribution de la substance pharmaceutique. Les agents rhéologiques utiles à cet effet, dans un mode de réalisation avantageux, sont des composés du silicium

tels que la silice fumée et analogue, indiqués précédem-

ment Eventuellement, l'adhésif peut aussi contenir une substance pharmaceutique, notamment de type vasodilatateur, qui est distribuée sous forme d'une dose d'amorçage ou d'une impulsion initiale, l'ensemble distribue ensuite une

substance pharmaceutique avec un débit pratiquement cons-

tant pendant la durée du traitement médical La quantité

* d'agents mélangés de façon homogène à l'adhésif est com-

prise entre environ 0,1 et 20 % en poids.

Le revêtement protecteur amovible 24 placé au contact de la couche 23 est retiré juste avant utilisation et il s'agit, dans un mode de réalisation particulier, des matières déjà utilisées pour la formation de l'organe de support, pourvu que celles-ci puissent être amovibles ou rendues amovibles par application d'une silicone D'autres revêtements amovibles sont un polyester siliconé, du poly(l,l-dihydroperfluoroctylméthacrylate), la silice fumée

dans du caoutchouc de silicone, du téréphtalate de poly-

éthylène à groupes terminaux siliconisé, le polytétrafluor-

éthylène, la "Cellophane", la papier traité, le papier si-

liconisé, le papier kraft siliconisé, le papier aluminisé, le papier revêtu de polyéthylène, un film de chlorure de polyvinyle dans lequel du bioxyde de titane est dispersé, et

analogues Le revêtement amovible peut être formé d'ondula-

tions destinées à réduire la surface de contact avec la

couche adhésive, et il peut aussi comporter une patte d'ar-

rachement facilitant son enlèvement du bandage.

L'expression "Freon" est utilisée dans le présent

mémoire de façon générale pour désigner le perfluorodiméthyl-

cyclobutane, l'octafluorocyclobutane, le perfluorocyclobu-

tane, le bromotrifluorométhane, le tétrafluorométhane, le

trifluorométhane, le 1,2-dichlorofluoréthane, le l-dichlo-

rofluoro-2-chlorodifluoréthane, le 1,2-difluorochloréthane,

le 11-difluorochloro-2-trifluoréthane, le chlorodifluoro-

méthylméthane et analogues Le terme "solvant" utilisé dans le présent mémoire désigne des solvants organiques inertes tels que les éthers, les alcanols inférieurs, les solvants halogénés, un distillat de pétrole ayant une température

d'ébullition comprise entre 60 et 160 C et analogues, notam-

ment l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le

chloroforme, le tétrahydrofuranne et analogues.

Les exemples suivants concernent des bandages

médicaux réalisés selon l'invention ainsi que leur fabri-

cation et leur débit de distribution Ces exemples sont

donnés à titre purement illustratif.

EXEMPLE 1

On prépare un bandage destiné à l'administration d'une substance pharmaceutique de la manière suivante: d'abord, on prépare une membrane destinée à régler le débit de distribution de substance pharmaceutique par mélange de 4 kg d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène ayant une teneur en acétate de vinyle de 7,5 % en poids, avec 2 kg d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène ayant une teneur en acétate de vinyle de 12 % en poids, dans un

malaxeur en V, afin qu'il se forme un mélange homogène En-

suite, on introduit le mélange dans une extrudeuse afin qu'elle forme un film de 0,05 mm d'épaisseur, ayant une teneur moyenne en acétate de vinyle de 9 % en poids On

découpe un morceau du film afin de fabriquer le bandage.

Ensuite, on évapore une solution d'un adhésif médical à

base de silicone dans un solvant "Freon-113 " ou du trichlo-

rotrifluoréthane contenant 18,5 % de matièressolidesjus-

qu'à ce que la teneur en matièressolides soit égale à 55 % et on ajoute alors 10 % d'isopropanol On coule la solution sur une face d'un morceau découpé du film de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène On évapore le solvant à l'étuve Le film, après retrait de l'étuve, a une couche adhésive-sèche dont l'épaisseur est comprise entre 0,038 et 0,063 mm Après retrait de l'étuve, la couche adhésive de silicone est collée à un revêtement protecteur sous forme d'un film ondulé de chlorure de polyvinyle de 0,05 mm, l'ensemble ayant trois couches. On prépare ensuite un réservoir de substance pharmaceutique de la manière suivante On mélange à sec

parties de nitroglycérine à 10 % sur du lactose, ac-

ceptable pharmaceutiquement, avec 1,5 partie de silice

colloïdale, passant par un tamis à orifices de 0,42 mm.

On place le mélange dans la cuve d'un mélangeur planétaire et on lui ajoute 43,5 parties d'un fluide médical à base de silicone ayant une viscosité de 100 centistokes On mélange les matières pendant une demiheure environ afin

d'obtenir un réservoir homogène.

Ensuite, on dépose une couche de cette matière du réservoir d'environ 0,5 mm d'épaisseur et contenant

mg de nitroglycérine environ, sur l'autre face dispo-

nible du film de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthy-

lène tout en maintenantla périphérie externe dépourvue de composition du réservoir On colle alors à l'autre

face du réservoir un organe de support qui comprend suc-

cessivement des couches de téréphtalate de polyéthylène, d'aluminium, d'un ionomère et d'un copolymère d'acétate

de vinyle et d'éthylène La surface périphérique de l'or-

gane de support est disposée autour du réservoir et subit un scellement sur le copolymère de l'ensemble à trois

couches, par chauffage, afin que l'ensemble forme un ban-

dage médical Celui-ci a une surface elliptique de dis-

tribution de substance pharmaceutique ayant des dimensions de 6 x 2,5 cm, et il est destiné à distribuer in vitro 400 pg/h de nitroglycérine environ Le débit de distribution de la nitroglycérine par le bandage est indiqué sur la

figure 6.

EXEMPLE 2

On prépare un bandage médical suivant le procédé de l'exemple 1, ce bandage ayant une forme elliptique et une surface de distribution de substance pharmaceutique d'environ 8 x 2,7 cm, le réservoir contenant 50 mg de nitroglycérine et étant réalisé afin qu'il distribue in vitro 800 pg/h de

nitroglycérine environ.

EXEMPLE 3

On prépare un bandage médical par le procédé de l'exemple 1, ce bandage ayant une surface elliptique de distribution de substance pharmaceutique d'environ 9 x 3,4 cm, le réservoir contenant 75 mg de nitroglycérine et étant destiné à distribuer in vitro 1200 Pg/h de nitroglycérine environ.

EXEMPLE 4

On prépare un bandage médical par le procédé de l'exemple 1, ce bandage ayant une surface elliptique de distribution de substance pharmaceutique d'environ

3 x 1 cm, le réservoir contenant environ 13 mg de nitro-

glycérine et étant destiné à distribuer 200 pg/h environ

de nitroglycérine.

EXEMPLE 5

On prépare un bandage médical destiné à régler

un débit de distribution de substance pharmaceutique, per-

mettant une administration locale d'une substance pharma-

ceutique en quantité thérapeutiquement efficace sur la peau, de la manière suivante On place d'abord 3 g de silice colloïdale dans un mélangeur avec 97 g d'une silicone fluide de qualité médicale ayant une viscosité de 100 centistokes,

sous forme de polydiméthylsiloxane ayant un poids molécu-

laire d'environ 12000, et on mélange pendant 10 min environ

afin d'obtenir un gel uniforme et rigide ayant les pro-

priétés de viscosité d'un fluide de Bingham Ensuite, on transfère 100 g de la silicone gélifiée dans un mélangeur planétaire et ajoute dans celui- ci 100 g de nitroglycérine absorbée sur du lactose, à raison de 10 % de nitroglycérine

active Le mélange lactose-nitroglycérine est mélangé lui-

même à la silicone gélifiée, avec une vitesse d'agitation de 100 tr/min pendant 10 min si bien qu'il se forme une composition stable et uniforme de matière du réservoir, contenant 50 mg de nitroglycérine pour chaque gramme de

matière du réservoir.

Ensuite, on coule une mince couche d'une solution adhésive médicale à base de silicone contenant 18,5 % de matières solides dans du trichlorotrifluoréthane sur de "Cellophane" à l'aide d'un couteau de raclage réglé à une épaisseur humide de 0,3 mm Le solvant s'évapore dans un

courant d'air et laisse un film adhésif de 0,05 mm d'épais-

seur Ensuite, on colle au film adhésif un film de copoly-

mère d'acétate de vinyle et d'éthylène ayant une teneur en

acétate de vinyle de 9 % en poids et de 0,05 mm d'épais-

seur, à l'aide d'une calandre à deux cylindres L'opéra-

tion est réalisée à une pression de 3,5 bars et à une vi-

tesse de collage de 3 m/min.

On place 500 mg de la matière formant le réser-

voir sur la surface de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène de l'organe de support Celui-ci comporte une couche de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène et de l'aluminium déposé en phase vapeur sur du téréphtalate de polyéthylène, collée sur une couche de polyéthylène

haute densité La périphérie de l'organe de support dé-

passe d'environ 3 mm du réservoir Ensuite, on place le revêtement protecteur comprenant de la "Cellophane" avec une couche de copolymère adhésif d'acétate de vinyle et d'éthylène, sur le réservoir, de manière que la périphérie d'environ 2 mm dépasse à l'extérieur du réservoir Le copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène du revêtement

est mis au contact de la matière du réservoir La périphé-

rie de l'organe de support est comprimée autour du réser-

voir et thermosoudée au copolymère du revêtement Le ban-

dage médical terminé forme un récipient étanche contenant

la matière du réservoir qui contient elle-même de la nitro-

glycérine dans une silicone fluide gélifiée Le bandage est destiné à distribuer in vitro de la nitroglycérine à raison d'environ 40 pg/h à 320 C.

EXEMPLE 6

On utilise dans cet exemple le procédé de l'exemple 1, en conservant toutes les opérations de fabrication, mais, dans le bandage médical de cet exemple, la substance

vasodilatatrice est le trinitrate de triéthanolamine.

EXEMPLE 7

On prépare un bandage médical par le procédé de l'exemple 5, mais la substance vasodilatatrice est le

nitrate d'octyle.

EXEMPLE 8

On prépare une matière du réservoir de substance pharmaceutique de la manière suivante On mélange d'abord 727 parties d'une silicone fluide acceptable médicalement ayant une viscosité de 10 000 centistokes à 15 parties

de silice fumée et 7 parties de silice amorphe dans un mé-

langeur à gradient élevé de cisaillement, jusqu'à l'obten-

tion d'un gel consistant et tenace Ensuite, on mélange au gel 250 parties de mélange de lactose et de dinitrate d'isosorbide, avec un faible gradient de cisaillement, afin

d'obtenir une composition de matière du réservoir Le mé-

lange de lactose et de dinitrate d'isosorbide contient 20 % de substance active, le dinitrate d'isosorbide, qui est une matière vasodilatatrice utile pour la relaxation des muscles lisses dans les vaisseaux sanguins, et 80 % de lactose La matière du réservoir contient 50 mg de dinitrate d'isosorbide par gramme de gel Le réservoir est utilisé

suivant les procédés des exemples 1 et 5 pour la fabrica-

tion de bandages médicaux ayant des formes rondes et car-

rées respectivement Lors du fonctionnement, ces bandages distribuent une quantité thérapeutiquement efficace de la substance vasodilatatrice pendant une période supérieure à 24 h.

EXEMPLE 9

On prépare un bandage médical destiné à l'adminis-

tration locale de nitroglycérine, de la manière suivante.

On coule d'abord un adhésif de silicone de qualité médicale, en solution dans du "Freon" contenant 18,5 % en poids de

matières solides, sur un papier kraft dense et revêtu, des-

tiné à constituer un substrat de revêtement, et on sèche à l'étuve en présence d'air La couche adhésive sèche a une épaisseur comprise entre 0, 038 et 0,063 mm Ensuite, après

retrait de l'étuve, on applique à la couche de papier adhé-

sif un film de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ayant une teneur en acétate de vinyle de 9 %. On ajoute dans un mélangeur 82 kg de silicone fluide de qualité médicale, du polydiméthylsiloxane ayant

une viscosité de 350 centistokes, et 8 kg de silice colloi-

dale On mélange la silicone fluide et la silice avec un gradient élevé de cisaillement jusqu'à ce que toute la

silice colloïdale soit broyée et bien mélangée et que l'en-

semble forme un gel rigide Celui-ci est alors mis dans un mélangeur à faible gradient de cisaillement, et on ajoute

dans celui-ci 110 kg d'un mélange acceptable thérapeuti-

quement comprenant du lactose et 10 % de nitroglycérine.

On fait fonctionner le mélangeur et les ingrédients se mélangent sous forme d'un gel uniforme contenant 55 mg de

nitroglycérine par gramme de gel.

Ensuite, on dépose une couche du gel de silicone contenant la nitroglycérine sur l'autre face du copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène du revêtement protecteur, tout en maintenant le bord externe du copolymère dépourvu de gel Ensuite, on colle à la surface libre du gel un organe de support comprenant un ensemble comportant des couches de polyéthylène pigmentées de densité moyenne, d'aluminium déposé en phase vapeur sur du téréphtalate de polyéthylène, et d'uncopolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène L'opération d'association des couches est réalisée sous vide partiel afin que l'air piégé soit en quantité réduite Le bord périphérique de l'organe de support est repoussé contre le gel et scellé au revêtement

protecteur afin qu'il forme un bandage médical autonome.

Celui-ci donne un débit de distribution de 400 pg/h à 320 C.

EXEMPLES 10 à 12

On prépare des bandages médicaux par mise en

oeuvre du procédé de l'exemple 9, de manière qu'ils pré-

sentent des débits de distribution de nitroglycérine, invitro,

de 200 pg/h à 32 C, 800 pg/h à 32 C et 1200 pg/h à 32 C.

EXEMPLE 13

On prépare une matière réservoir de substance pharmaceutique de la manière suivante On mélange d'abord 727 parties d'une silicone fluide acceptable médicalement, ayant une viscosité de 150 centistokes, à 15 parties de

silice fumée et 10 parties de silice amorphe dans un mélan-

geur à gradient élevé de cisaillement jusqu'à la formation d'un gel rigide Ensuite, on ajoute dans un mélangeur à faible gradient de cisaillement, à la matière précitée,

250 parties de mélange de lactose et de dinitrate d'iso-

sorbide comprenant 20 % de la substance pharmaceutique et % de lactose, et on mélange au gel afin de former une

matière réservoir.

On place 500 mg du réservoir sur la surface de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène de l'organe de support Celui-ci comprend un ensemble multicouche de

copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, de téréphta-

late de polyethylène revêtu d'aluminium, et de polyethylène.

Le bord externe de l'organe de support est comprimé le long

du bord du réservoir et collé de façon étanche à un en-

semble stratifié comprenant des couches de copolymère sé-

quencé de téréphtalate de tétraméthylène et de téréphtalate de polytétraméthylène-éther-glycol, d'un adhésif et de "Cellophane" Le copolymère est au contact du réservoir et, lorsque la "Cellophane" est retirée du bandage par pelage, le bandage distribue une quantité thérapeutiquement

efficace de substance vasodilatatrice permettant le traite-

ment de l'angine de poitrine, lors du fonctionnement.

EXEMPLE 14

On répète la mise en oeuvre du procédé de l'exem-

ple 13, mais le copolymère utilisé dans ce bandage pour le réglage du débit de distribution est un copolymère segmenté

de 33 % de téréphtalate de polybutylène et de 67 % de téré-

phtalate de polytétraméthylène-éther Après enlèvement de la "Cellophane", le bandage médical distribue une quantité thérapeutiquement efficace de la substance vasodilatatrice

et augmente ainsi la quantité d'oxygène fournie au coeur.

EXEMPLE 15

On prépare une matière pour réservoir de substan-

ce pharmaceutique de la manière suivante On mélange d'abord 730 parties de silicone fluide acceptable médicalement à parties de silice fumée et 15 parties de silice amorphe, dans un mélangeur à gradient élevé de cisaillement jusqu'à la formation d'un gel rigide Ensuite, on mélange dans un mélangeur à faible gradient de cisaillement, 250 parties

d'un mélange de lactose et de dinitrate d'isosorbide con-

tenant 20 % de substance pharmaceutique et 80 % de lactose,

au gel formé afin d'obtenir une matière constituant un ré-

servoir de substance phamaceutique.

On place ensuite 500 mg de ce réservoir sur la surface de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène d'un organe de support Celui-ci est un stratifié comprenant des couches de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, de téréphtalate de polyéthylène revêtu d'aluminium, et de

polyéthylène Les bords de l'organe de support sont repous-

sés contre le réservoir et fixés de façon étanche à une mem-

brane de réglage du débit de distribution comprenant de l'éthacrylate d'éthylène ayant une teneur en acrylate de 18 % Le bandage est appliqué localement sur un animal à l'aide d'un ruban, d'une bande élastomère ou d'un autre

organe mécanique.

La distribution d'une matière vasodilatatrice par un système de distribution de substance pharmaceutique selon l'invention est étudiée au cours de l'analyse suivante On utilise un système réalisé sous forme d'un bandage médical

de forme circulaire pour la distribution de la matière vaso-

dilatatrice à travers le derme Le bandage médical est un stratifié comprenant, à partir du haut, un organe de support

de type occlusif formé par un stratifié comprenant des cou-

ches de polyéthylène haute densité, de téréphtalate de poly-

éthylène aluminisé et de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, une couche réservoir adjacente à ce dernier copolymère et contenant une silicone fluide gélifiée, de qualité médicale, de la silice colloïdale de composition normalisée et un mélange de lactose et de nitroglycérine et, près du réservoir, une couche de réglage de débit de distribution formée d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, la nitroglycérine étant distribuée à tra- vers cette couche, depuis le réservoir, lorsque le bandage

a été fixé à la peau d'un patient humain Une couche d'adhé-

sif adhérant par contact, adjacente à la couche de réglage

de débit, maintient le bandage sur la peau Une couche amo-

vible à base de "Cellophane" est adjacente à la couche adhérant par contact et elle est retirée du bandage avant application de celui-ci sur la peau Le bandage contient

mg de nitroglycérine et il donne un débit continu de dis-

tribution in vitro de 400 pg/h 10 cm 2 et on le place sur

les bras de douze sujets males volontaires La figure 7 in-

dique la variation de la concentration de nitroglycérine

dans le plasma, normalisée à une surface de 1 cm 2 d'applica-

tion, en fonction du temps, pour les douze patients D'au-

tres bandages contenant 5 à 1000 mg de nitroglycérine don-

nent des résultats analogues.

Les sytèmes de distribution de substance phar-

maceutique à travers le derme selon l'invention mettent en

oeuvre un dispositif assurant un débit réglé de distribu-

tion, localement, alors-que le bandage conserve son inté-

grité.

Il est bien entendu que l'invention n'a été&dé-

crite et représentée qu'à titre d'exemple préférentiel et qu'on pourra apporter toute équivalence technique dans ses

éléments constitutifs sans pour autant sortir de son cadre.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1 Bandage destiné à l'administration d'une substance pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend: a) un organe de support ( 11) qui est pratiquement imperméable à une substance pharmaceutique, b) un réservoir ( 13) adjacent à une face de l'organe de support et comprenant un fluide qui constitue un véhicule pour une substance pharmaceutique, un agent rhéologique choisi dans le groupe qui comprend les matières

cellulosiques, à base de polysaccharide et à base de sili-

cium, et une substance pharmaceutique, et c) une membrane ( 16) adjacente au réservoir et formée d'une matière qui règle le débit de distribution de

la substance pharmaceutique par le bandage.

2 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un adhésif ( 23) destiné à 7-retenir le

bandage sur un élément récepteur de la substance pharma-

ceutique. 3 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un adhésif ( 23) au contact de la membrane ( 16) de réglage de débit et une couche ( 24) au contact de l'adhésif, cette couche étant pratiquement imperméable au

passage du fluide, de l'agent et de la substance pharmaceu-

tique du réservoir et étant destinée à être retirée du ban-

dage avant sa disposition sur un élément récepteur de la

substance pharmaceutique.

4 Bandage selon la revendication 1, caractérisé

en ce que l'organe de support ( 11) est au contact de la mem-

brane ( 16) de réglage de débit afin que, l'ensemble forme

un système étanche.

Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide est une huile gélifiée, l'agent rhéologique

est de la silice qui forme un gel avec le fluide et la subs-

tance pharmaceutique est placée dans le gel.

6 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide du réservoir est une huile gélifiée de silicone. 7 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en

ce que la substance pharmaceutique est une substance vaso-

dilatatrice. 8 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du réservoir est la nitroglycérine. 9 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'organe de support ( 11) est un stratifié comprenant une couche de téréphtalate de polyéthylène aluminisé, une couche d'un ionomère et une couche d'un copolymêre d'acétate

de vinyle et d'éthylène.

Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'organe de support ( 11) est un stratifié comprenant une couche de polyéthylène, une couche de téréphtalate de

polyéthylène aluminisé, et une couche d'un copolymêre d'acé-

tate de vinyle et d'éthylène.

11 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en

ce que l'organe de support ( 11) est au contact de la mem-

brane ( 16) de réglage de débit, un adhésif ( 23) est au con-

tact de la membrane ( 16) et une couche ( 24) de chlorure

de polyvinyle est au contact de l'adhésif.

12 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en

ce que l'organe de support ( 11) est au contact de la mem-

brane ( 16) de réglage de débit, un adhésif ( 23) est au con-

tact de la membrane ( 16 >, et une couche ( 24) de papier

kraft est au contact de l'adhésif.

13 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'organe de support ( 11) comporte une couche de

polyéthylène collée à une couche de téréphtalate de poly-

éthylène aluminisé et à une couche de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, le réservoir ( 13) comporte une

silicone fluide gélifiée, de la silice et une dose de ni-

troglycérine constituant une substance vasodilatatrice, la membrane ( 16) qui règle le débit de distribution est un

copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, et un adhé-

sif ( 23) est au contact de la membrane ( 16).

14 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'organe de support ( 11) comporte une couche de téréphtalate de polyéthylene aluminisé, une couche d'un ionomère et une couche de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, le réservoir ( 13) comporte une silicone fluide gélifiée, de la silice et une dose de nitroglycé-

rine constituant une substance vasodilatatrice, la mem-

brane ( 16) qui règle le débit de distribution est un

copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, et un adhé-

sif ( 23) est au contact de la membrane ( 16).

15 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance pharmaceutique est le dinitrate d'isosorbide. 16 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent à base de silicium présent dans le réservoir

( 13) est la silice fumée ou colloidale.

17 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réservoir ( 13) contient 5 à 1000 mg de substance

pharmaceutique, distribuée avec un débit de 10 à 2000 pg/h.

18 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce que la membrane ( 16) qui règle le débit de distribution

est formée de copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène.

19 Bandage selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est destiné à être appliqué sur la peau afin qu'il assure l'administration de la substance pharmaceutique en quantité thérapeutiquement efficace à travers le derme et

pendant une certaine période.