DK162877B - Depotplaster til indgift af et laegemiddel - Google Patents

Description

i

DK 162877 B

Den foreliggende opfindelse angår et depotplaster af den i krav 1' s indledning angivne art. Den angår således et depot-plaster til indgift af et lægemiddel gennem huden hen over en længere tidsperiode.

5

Der kendes depotplastre til at indgive et lægemiddel til huden, f.eks. en vasodilator. I US-patentskrift nr. 3.742.951 beskrives et depotplaster med en baglagsdel, der fastlægger depotplasterets ene overflade, og et klæbende reservoir inde-10 holdende mikrokapsler med vasodi1 atorer. I en udførelsesform består den af et lamineret depotplaster med et baglag og et massivt reservoir med lægemidlet og et klæbemiddel på reservoirets flade. Den polymere matrix er permeabel for lægemidlets gennemstrømning og frigør dette til en hastighedsregule-15 rende membran for afmåling af lægemiddelstrømmen fra indretningen.

I US-patentskrift nr. 3.797.494 beskrives et depotplaster til transdermisk at indgive et lægemiddel, og hvori lægemidlet kan 20 blandes med et transportmiddel, der forøger lægemidlets gennemtrængning af huden. Dette depotplasters hovedkomponenter er en baglagsdel, et lægemiddelreservoirlag, en mikroporøs membran og et kontaktklæbemiddellag. Dette skrift angiver, at hastigheden for lægemiddelindgiften reguleres ved den hastig-25 hed, hvormed lægemidlet diffunderer fra reservoiret gennem den mi kroporøse membran. I US-patentskri ft nr. 3.996.934 beskrives et depotplaster med en baglagsdel, et reservoir og en udløsningshastigheden regulerende membran, og et fastgørelsessystem til at fastgøre depotplasteret på patienten. Intet af oven-30 nævnte tre skrifter anviser et reservoir til et geleret fluidum og heller ikke et i det væsentlige fluidumtæt system.

I US-patentskrifterne nr. 4.031.894 og 4.262.003 beskrives et depotplaster med et reservoir af mineralsk olie og polyisobu-35 ten. Polyisobutenen benyttes til at give reservo i ret gel- og bindem iddelegenskåber. I US-patentskrift nr. 4.060.084 beskrives et depotplaster, der benyttes til at tilvejebringe

DK 162877 B

2 transdermisk kemoterapi ved at indgive en første dosis efterfulgt af en konstant dosis. Det fra de sidstnævnte skrifter kendte plaster er åbent for enderne og har således ikke noget reservoir, der kan indeholde et fluidum. Der er ikke noget ge-5 ldannende middel i depotplasteret.

Medens de ovenfor beskrevne depotpiastere udgør et fremskridt inden for lægemiddelindgivningsteknikken, ses det, at yderligere fremskridt kan gøres inden for dette område ved at tilve-10 jebringe et depotplaster, der kan levere lægemidler fra lave til høje diffusionshastigheder og ved en i det væsentlige konstant hastighed, der er anvendelig til behandling i sådanne medicinske situationer, hvor sådanne behov forekommer.

15 Det er følgelig den foreliggende opfindelses formål at anvise et depotplaster, der kan indeholde en stor fluid lægemiddelmængde, og som kombineret med en membran, der regulerer frigørelseshastigheden, har en stor gennemstrømningshastighed, hvilket depotplaster er i stand til at levere forøgede eller 20 større doseringsmængder af et lægemiddel.

Dette formål tilgodeses ved, at det indledningsvis omtalte depotplaster er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte. Man får således et depotplaster, der på uvent-25 et måde efter anbringelse på hud leverer et lægemiddel med en i det væsentlige konstant hastighed og i det væsentlige konstant mængde i en længere tidsperiode på f.eks. 40 timer. Depotplasteret er et pålidelig og let anvendelig depotplaster til kontinuerlig indgift af regulerede lægemiddelmængder gennem 30 huden, og den er således egnet til transdermisk levering af et lægemiddel, især en vasodilator, hvilken medicinske depotplaster er forenelig med huden.

Andre formål, karakteristika og fordele ved den foreliggende 35 opfindelse vil fremgå for fagmændene ud fra den efterfølgende beskrivelse af opfindelsen, tegningen og de efterfølgende krav.

DK 162877 B

3 På den ikke skalamæssigt korrekte tegning, der illustrerer opfindelsen, viser fig. 1 set fra oven et depotplaster ifølge opfindelsen, 5 fig. 2 depotplasteret udstyret med en trækflig til fjernelse af en frigørelsesbane forud for brug, fig. 3 et tværsnit gennem depotplasteret vist i fig. 1 som set 10 langs linien 2-2 i fig. 1, fig. 4 en udførelsesform af depotplasteret vist i fig. 1 set i åbent snit, 15 fig. 5 et depotplaster vist i åben tilstand, hvilket depotplaster har et organ til at placere depotplasteret på patienten, fig. 6 en kurve, der viser frigørelseshastigheden for nitroglycerin fra et depotplaster, 20 fig. 7 en kurve, der viser den i plasma opnåede koncentration af nitroglycerin frembragt ved hjælp af et depotplaster, og fig. A og B kurver, der viser nitroglycerins frigørelsesha-25 stighed i løbet af tiden, og fig. C en kurve, der viser transdermisk nitroglycerinstrøm i løbet af tiden.

30 Ved den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt et medicinsk depotplaster indeholdende et aktivt, terapeutisk virkende lægemiddel, der indgives i en reguleret, terapeutisk effektiv mængde til huden på et dyr eller et menneske hen over en længere tidsperiode.

Fig. 1 viser et depotplaster 10, der er konstrueret og tilpasset for let placering og behagelig fastholdelse på huden.

35

DK 162877B

4

Depotplasteret 10 kan formes og størrelsesmæssig tilpasses til placering og fastholdelse på forskellige anatomiske områder for transdermisk indgift af et lægemiddel til en patient. De anatomiske områder for transdermisk indgift af et lægemiddel 5 kan være underarmene, maven, brystet, ryggen, låret, balder og tilsvarende områder. Depotplasteret 10 kan have forskellige udformninger, såsom aflang, som vist i fig. 1, eller depotplasteret 10 kan have et kvadratisk, rektangulært, rundt eller konvekst udseende m.v. Fig. 1 viser depotplasteret set fra 10 oven, og dette er depotplasterets 10 strukturelle baglagsdel 11. Ordet "top" benyttes til at angive den side af depotplasteret, der kan ses, hvilken side er placeret længst væk fra en optagende hud, når depotplasteret benyttes til det tilsigtede formål.

15

Fig. 2 illustrerer bunden af depotplasteret 10. Betegnelsen "bund" angiver den side af depotplasteret, der placeres i berøring med et optagende område af huden til at indgive lægemiddel gennem huden. I fig. 2 er depotplasterets 10 bund illu— 20 streret som en frigørelsesbane 24. Frigørelsesbanen er for trinsvis lavet med en trækflig 9 til at trække frigørelsesbanen fra depotplasteret umiddelbart før brug. Frigørelsesbanen kan også fremstilles uden flig, og den pilles fri af depotplasteret umiddelbart før brug.

25

Fig. 3, 4 og 5 er tværsnitsgengivelser af det i fig. 1 viste depotplaster 10, og de er vist i åbent snit til at illustrere depotplasterets 10 konstruktion. I fig. 3, 4 og 5 har depotplasteret 10 en baglagsdel 11, der definerer depotplasterets 30 10 top. Baglagsdelen 11 tjener som et beskyttelsesdække for depotplasteret 10, den giver konstruktiv støtte til depotplasteret og holder i det væsentlige depotplasterets 10 komponenter fra at undvige depotplasteret. Baglagsdelen 11 er fremstillet af et materiale, der er i det væsentlige uigennemtræn-35 geligt for komponenterne i depotplasteret 10, eller delen 11 er fremstillet af en kombinat i on af materialer, såsom et kom-positmateriale, eller et laminat til frembringelse af en bag-

DK 162877 B

5 lagsdel, der er i det væsentlige uigennemtrængelig for gennemstrømning af komponenterne i depotplasteret 10. Repræsentat i ve eksempler på materialer anvendt til fremstilling af et medicinsk depotplaster 10 fremgår senere af denne beskrivelse.

5

Stødende op til baglagsdelen 11 er der placeret et reservoir 13 umiddelbart under og i berøring med den ene overflade 14 af baglagsdelen 11. Reservoiret 13 bærer på sin overflade fjernt fra baglagsdelen 11 en membran 16 til at regulere frigørelsen 10 af et lægemiddel 17, der er repræsenteret ved prikker, fra depotplasteret 10. I depotplasteret som set i fig. 4 og 5 vil baglagsdelens 11 ydre kanter 18 ligge hen over membranens 16 kanter 19, og de vil langs denne omkreds være samlet i et fluidumtæt arrangement. Denne tætnende sammensætning er frem-15 stillet ved hjælp af tryk, smeltning, klæbning eller ved hjælp af et klæbemiddel, der er påført membranens kanter. I denne konstruktion indeholdes reservoiret 13 fuldt mellem baglagsdelen 11 og den frigørelseshastighedregulerende membran 16, og reservoiret 13 har i denne udførelsesform ingen frilagte over-20 flader. I en foretrukken udførelsesform vil baglagsdelen 11 og den frigørelseshastighed regulerende membran 16 være udformet for direkte svejsning til hinanden, eller de vil omfatte et forseglingsorgan, såsom en hinde placeret mellem og forseglelig til såvel baglagsdelen som til den frigørelseshastigheds-25 regulerende membran, eller ved et klæbemiddel lag. Reservoiret 13 indeholder også et rheologisk middel 22, som er geldannende, og som er antydet ved streger. Reservoiret 13 indeholder en doseringsenhedsmængde af lægemidlet 17, der leveres til den fri gøre 1 seshast ighedsregulerende membran i løbet af depot-30 plasterets 10 medicinske levetid. Doseringsmængden indbefatter en lægemiddelforsyning til én time, til 8 timer for en normal nats søvn, for 24 timer påført én gang om dagen, for 48 timer eller endnu længere. Ved udøvelse af den terapeutiske fremgangsmåde for lægemiddel indgift kan et enkelt depotplaster 35 sættes på huden, flere end et depotplaster kan sættes på huden, og depotplasteret kan påføres topisk succesivt til at opnå det tilsigtede resultat.

DK 162877 B

6

Den hastighedskontrollerende membran har en overflade i berøring med reservoiret 13. Membranen 16, der støder op til reservo i ret 13, er udformet af et materiale, der er tæt eller mikroporøst, og det er et polymert materiale, der regulerer 5 hastigheden af lægemiddelfrigørelsen fra reservoiret 13. Membranen 16 tillader lægemidlets 17 passage ved en hastighed, der afhænger af det deri værende lægemiddels opløselighed, såvel som af membranens tykkelse. Doseringshastigheden pr. depotplasterets 10 arealenhed eller lægemidlets flux er således 10 reguleret til depotplasterets yderside ved at regulere sammensætningen, membranens 16 tykkelse og diffusionskoefficienten for lægemidlet. Depotplasteret kan have det samme overfladeareal og have forskellig doseringsfrigørelse for lægemidlet ved at variere menbranens 16 karakteristika. Diffusionskoefficien-15 terne kan bestemmes ved standard fremgangsmåder.

Depotplasteret har endvidere et lag af et klæbemiddel 23 i berøring med den frigivende overflade af membranen 16, eller klæbemidlet 23 kan efter valg strække sig rundt om membranens 20 16 ydre omkreds. Kontaktklæbemiddel 1 åget 23 er det for øje blikket foretrukne middel, ved hvilket depotplasteret 10 fastgøres til et varmblodet dyr til det område af huden, der er valgt til at modtage lægemidlet. Sammensætningen og tykkelsen af klæbemiddellaget 23 er således, at laget 23 ikke udgør no-25 gen signifikant gennemtrængningsbarriere for lægemidlets gennemstrømning, og det skal fortrinsvis være væsentligt mere gennemtrængeligt for lægemidlets gennemstrømning end membranen 16, og det er mindst lige så gennemtrængel igt for lægemidlet som membranen 16. Klæbemidlet benyttet til det foreliggende 30 formål er dermatologisk acceptabelt, og det gør det muligt, at depotplasteret let kan fjernes fra huden efter en periode med lægemiddel indgift.

Depotplasteret 10 kan også omfatte en frigørelsesbane 24 i be-35 røring med klæbemiddellaget 23. Frigørelsesbanen 24 beskytter depotplasteret og den trækkes af klæbemiddellaget 23 og kastes bort umiddelbart før brug. Frigørelsesbanen 24 er fremstillet

DK 162877 B

7 af et materiale, der er i det væsentlige uigennemtrængeligt for lægemidlets gennemstrømning. Det samme materiale, der benyttes til bagiagsdelen 11, kan benyttes til at fremsti 11e frigørelsesbanen 24 under forudsætning af, at det er et strip-5 bart materiale og foreneligt med depotplasteret 10. I en fore-trukken udførelsesform er frigørelsesbanen fremstillet med en trækflig for at lette frigørelsesbanens aftagning fra depotplasteret 10 før brug.

10 Nu omtales de materialer, der benyttes til fremstilling af depotplasteret 10, og specielt de, der benyttes til baglagsdelen 11, idet baglagsdelen kan bestå af occlusive og ikke-occlusive, fleksible og ikke-fleksible materialer. Eksempler på materialer, der kan bruges til baglagsdelen 11, er polymere 15 materialer, såsom polyethylen, polypropylen, polyethylente-rephthalat, nylon med lille til stor massefylde og tilsvarende stoffer. Baglagsmaterialerne kan også bestå af metalfolie benyttet alene, såsom aluminium, eller metalfolie lamineret til et polymert substrat for øget styrke og sejhed. I en fore-20 trukken udførelsesform er baglagsdelen 11 et kompositmateriale konstrueret for styrke og som en barriere for at forhindre tab af lægemiddel. Flerlags laminerede hinder kan også tjene som et baglag med lag af polyethylen med en middel vægtfylde i et laminatarrangement med et lag formet af det polyesterpolyethy-25 1enterephthalat, hvorpå der er dampet et tyndt lag aluminium. 1 i con i serede polymerer, såsom si 1iconiseret polyalkylen, kan også benyttes alene eller i laminatet. Baglagsdelen kan også bestå af et laminat med lag af polyethylenterephthalat, hvorpå 30 der er dampet aluminium, der er bundet til et lag dannet af ethylenvinylacetatcopolymer ved et mellemliggende bindingsmiddel, såsom polyurethan-bindemiddel, eller en ionomer solgt som "Surlyn"® en poly(ethylen-co-methacrylsyre), som beskrevet i Handbook of Commom Polymers, ved Scott og Roff, side 24, 35 (1971) publiceret af CRC Press, Cleveland, Ohio. Ionomer hen viser til en pol ymerkl asse, hvori ioniserede carboxyl gr upper danner ioniske tværbindinger i den intermolekylære struktur.

DK 162877 B

8

Ionomererne omfatter polyacrylsyrer, polyalkylacrylsyrer, definer og tilsvarende stoffer. Ionomererne er beskrevet i Enclycopedia of Polymer Science And Technology, bind 6, side 420 til 431, 1967 og i Encyclopedia of Xhemical Technology, 5 bind 10, side 229, 1980.

De materialer, der danner reservoiret 13 i depotplasteret 10, består af en kontinuert fase dannet af et fluidum indeholdende et rheologisk middel og et lægemiddel. Generisk betegner ordet 10 fluidum som brugt i forbindelse med denne opfindelse naturligt forekommende og syntetiske olier. Olierne vælges fra den gruppe, der består i det væsentlige af organiske og uorganiske olier, såsom dyre-, frugt-, marin-, mineral-, nødde-, plante-, skov- og vegetabilske olier. Eksempelvise olier er lever-, 15 sild-, hval-, babassu-, mandel-, jordnødde-, sesam-, ricinus-, bomuldsfrø-, oliven-, palme-, rapsfrø-, majs-, sojabønne-, eucalyptus- og tungolie (en giftig olie fra frøene fra det kinesiske tungtræ og beslægtede arter, den kraftigste kendte tørre olie). I en foretrukken udførelsesform benyttes silico-20 nefluidum, også kaldet si 1iconeolie, til at danne reservoiret, da lægemidler nemt kan blandes ind i fluidummet til en stor lægemiddelbeholdning, væsken er gennemtrænge!ig for lægemidlers gennemstrømning, det er foreneligt med lægemidler og lægemidler er stabile i fluidummet, således at depotplasteret 25 kan lagres i det væsentlige fri for lægemi ddel nedbrydn i ng. Fluidummet kan i det væsentlige ikke trænge igennem baglagsdelen og den hastighedsregulerende membran, hvorved man undgår fluidumvandring fra reservoiret. Si 1iconef1uidummerne er ugiftige, u-allergiske og fysiologisk inaktive. Si 1iconef1uidum-30 merne fås i handelen i et viskositetsområde fra ikke-viskos til viskos og de kan optræde newtonsk til ikke-newtonsk. De er til rådighed inden for et viskositetsområde, nemlig fra 1 til 100.000 cSt, og opefter. Anvendelsen af si 1 iconef1uidum med høje viskositeter letter depotplasterets fremstilling, da der 35 er mindre mulighed for, at fluidaene med højere viskositet flyder under forseglingsprocesserne. Eksempelvise siliconeflu-ida indbefatter dimethylsi1iconefluidum, methylphenylsiloxysi-

DK 162877 B

9 1 i coneflu i dum, di phenyl siloxysi1iconefluidum, methyl vinyl si-loxysiliconefluidum, methy1 trif1 uoropropyIsiliconefluidum, po-lydimethylsiloxanfluidum og tilsvarende stoffer. Mængden af fluidum til stede i reservoiret er ca. 10 til 90 vægt%, og 5 mere, fortrinsvis ca. 30 til 65 vægt%.

Det rheologiske dvs. geldannende middel tilsættes reservo i ret på grund af dets tixotrope og fortykkende egenskaber. Midlet benyttes som et hjælpemiddel til at danne den kontinuerte 10 fase, til at modificere, almindeligvis til at reducere f 1 ui -dummets evne til at flyde, hvilket medfører en forøget viskositet for den kontinuerte fase og for fluidummets gelering. Midlet benyttes også til i det væsentlige at eliminere sætning, eller løb i reservoiret, hvilket fører til en reguleret 15 frigørelse fra depotplasteret og til at forhindre, at lægemidlet bundfældes under lagring. Fluidumkombinationen, f.eks. en si 1iconeolie, og det rheologiske middel, fører til et reservoir der i den for øjeblikket foretrukne udførelsesform er en gel, der kan frigøre lægemidlet ved små og store diffusionsha-20 stigheder under frigørelse af lægemidlet ved hastigheder, der er i det væsentlige af størrelsesordenen nul, et reservoir, der er hydrofobt til forøgelse af visse lægemidlers stabilitet, og et reservoir der udviser en formindsket viskositet. Repræsentative rheologiske midler er naturligt forekomne eller af synte-25 tisk oprindelse. De vælges fra den gruppe, der består af cellulose-, polysaccharid- og si 1iconemidler. Eksempelvise po-lysaccharider er lineære eller forgrenede polysaccharider, eller en polysaccharid med basiske, carboxyliske eller andre syregrupper. Typiske polysaccharidmidler indbefatter agar, 30 agarose, algin, natriumalginat, kaliumalginat, carrageenan, kappacarrageenan, 1ambda-carrageenan, focuidan, furcellaran, laminaran, hypnea, eucheuma, gummiarabikum, gummighatti, gum-mikaraya, tragantgummi, johannesbrødgummi, kvæde, psyllium, okragummi, arabinoglactin, perctin, xanthan, scleroglucan, 35 dextran, amylose, amylosepectin, dextrin og tilsvarende stoffer. Cellulosemidlerne omfatter cellulose, cellulosederivater, alkylcellulose, hydroxyalkylcellulosederivater, hvori

DK 162877 B

10 alkylgruppen er på 1 til 7 carbonatomer, carboxylalkylcel lu-lose og dets alkalimetalderivater. Eksempelvise rheologiske cellulosemidler omfatter substituerede og usubsti tuerede cel-luloser, såsom cellulose, methylcel1ulose, ethylcellulose, 5 propylcellulose, hydroxypropy1 cellulose, hydroxyethylcellu-lose, natriumcarboxymethylcellulose og tilsvarende stoffer. De for øjeblikket foretrukne rheologiske midler omfatter forbindelser indeholdende silicone, såsom opskummet kiselsyrean-hydrid, reagentklassificeret sand ("reagent" angiver renheds-10 graden almindeligvis bestemt af Chemical Abstracts, silicium-industrien eller andre standardiserende institutioner. Udtrykket "reagent grade sand" angiver renhedsgrad, vask og frihed for ler osv), bundfældet kiselsyreanhydrid, amorft kiselsyre-anhydrid, kisélsyreanhydridgel, kvarts og partikel formede si-15 1iconeforbindelser, der kan fås i handelen som Syloid®,

Cabosil®, Aerosil®, og Whitelite®. Den til det foreliggende formål benyttede mængde af si 1iconeforbindelser ligger omkring 0,1 vægt% til 25 vægt% og fortrinsvis mellem 1 til 10 vægt% af hele reservoiret.

20

De lægemidler, der kan indgå i reservoiret 13, omfatter lægemidler, der kan indgives transdermisk gennem huden for passage ind i det systemiske kredsløb. I den for øjeblikket foretrukne udførelsesform er lægemidlerne vasodi1 atorer, hvor den fore-25 trukne gruppe af vasodi1 atorer omfatter nitriter, nitrater, nitrosoestere og nitrosoester af sukkerstofferne og polyo-lerne. Disse lægemidler omfatter amylnitrat, glycerylnitrat, også kendt som nitroglycerin, nitroglycerin absorberet på lak-tose, såsom 1 til 30% nitroglycerin og 99 til 70% laktose, 30 fortrinsvis 10% nitroglycerin absorberet på j8-laktose eller efter valg af α-laktose. Vasodilatornitroglycerinen gennem-trænger nemt menneskets hud. Resultaterne af transdermiske fluxmålinger in vitro angiver et område på 10-12 μg/cm2 pr. time ved 30°C og på 75-90 Mg/cm2 pr. time ved 37°C. Den tera-35 peutiske frigørelseshastighed for et typisk depotplaster anvist ved den foreliggende opfindelse til at indgive nitroglycerin har generelt en flux på 10-2000 μg/time med en gennem-

DK 162877 B

11 snitlig frigørelsesoverflade på 5-50 cm2. En foretrukken udførelsesform for et depotplaster, der frigør nitroglycerin, er ca. 20 til 1200 pg/time pr. cm2. Andre vasodi1 atorer, der er nyttige til det foreliggende formål, er octylnitrat, natrium- 5 nitrat, clonnitrat (et andet navn for 3-chlorl,2-propandiol-dinitrat jfr. The Merck Index, 9. udgave, side 307, indgangsnummer 2355), erythrityltetranitrat, isosorbiddinitrat, mannitol hexani trat , pentaerythritoltetranitrat, pentrintrol, trie-thanolamintrinitrat, trolnitratphosphat (tri ethanol ami ntrin i-10 tratdiphosphat) og tilsvarende stoffer. Lægemiddelmængden i reservoiret ligger fra ca. 0,1 vægtfc til ca. 70 vægt% og for vasodilatoren er lægemiddelmængden i reservoiret en doseringsenhedsmængde eller nok til at gennemføre et medicinsk program, og det er ca. 1 til 40 vægt%; almindeligvis ca. 5 mg til 1000 15 mg vasodilator. Vasodilatorerne benyttes almindeligt til at lette smerten i forbindelse med angina pectoris, for at for hindre angina og ved hypertension, til afspænding af blodkarsmuskler, der ikke er underkastet viljens herredømme, især arterierne og arteriolerne, for at forøge blodstrømmen i disse 20 og for at forøge iltningen fra karudvidelsen, især for at forøge ilttilførslen til hjertet. Depotplasteret kan bæres kontinuerligt for at formindske forekomsten af angina pectoris, især natlig angina. Lægemidlerne er angivet i Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. udgave, kapitel 24, 1979, udgivet af 25 Appleton-Century-Crofts, New York.

Membranen 16 er af et polymert materiale, der regulerer frigørelseshastigheden for at styre den lægemiddelmængde der i løbet af tiden frigøres fra depotplasteret 10. Membranen kan 30 vælges til at levere et lægemiddel ved en hastighed, der er mindre end hudens permeabilitet eller membranen kan vælges til at levere et lægemiddel ved en hastighed, der ligger lidt over en gennemsnitlig huds permeabilitetsgrad. Anvendelsen af en membran, der leverer et lægemiddel ved en lidt højere 35 flux end huden eller derma, gør det muligt at reducere den nødvendige plasterstørrelse for de fleste kliniske behand-lingstilfælde. Frigørelseshastighedmembranen 16 sikrer også

DK 162877B

12 en konstant opretholdelse af en reguleret frigørelseshastighed til opstart af lægemiddelindgiftsperioden og ud over en 24 timers periode. I tilfælde af særdeles gennemtræn- gelig hud fungerer membranen 16 desuden som en sikkerheds-5 membran, der begrænser medicinindgiften til pattedyrs hud. Repræsentative polymere til at forme den hastighedsregulerende membran 16 .omfatter polyolefiner, såsom polyethylen og polypropylen, polyamider, polyestere, ethylen-ethacrylatcopo-lymer, segmenteret copolymer af butylenterephthalat 33% og 10 polytetramethylenetherterephthaiat 67%, segmenteret copolymer af propylentereph thaiat 58% og poly tetramethylenethertereph thaiat, blokcopolymer af tetramethylenterepthalat-polytetrame-thylenetherglycolterepthalat, ethylen-vinylacetatcopolymer, ethylenvinylmethylacetatcopolymer, ethylenvinylethylacetat-15 copolymer, ethylenvinylpropylacetatcopolymer, polyisopren, polyacrylnitri 1, ethylenpropylencopolymer og tilsvarende stoffer.

Kontaktklæbemiddel1 åget eller hinden 23 direkte under den ha-20 stighedsregulerende membran 16 består af et klæbemiddel, der i det væsentlige ikke har nogen evne til at rive hudcellerne af ved aftagning af lægemiddel depotpi asteret. Repræsentative klæbemidler omfatter en blanding af 2-cyanoacry1 at og dimethylme-thylenmalonat, monomerisk ester af α-cyanoacry1 syre, tværbundet 25 copolymer af dimethylaminoethylmethacrylat og en alkylacrylat, klæbemiddelforbindelse omfattende en hydrocollid gummi, polyi-sobutylen og tværbundet dextran, si 1iconemedicinal bindemiddel, mineralsk olie-polysiobutylenbindemiddel og tilsvarende stoffer. Klæbemidlet kan efter valg indeholde et rheologisk mid-30 del, der giver thixotrope karakteristika til klæbemidlet, hjælper med til at forøge dets kohæsions- og bindingsstyrke, giver sætningsregulering, fastholder medicinalbandagen på huden og lader den nemt blive fjernet fra denne ved afslutningen af lægemidlets indgiftstid. De rheo-35 logiske stoffer der er nyttige til dette formål i en for øjeblikket foretrukken udførelsesform er siliciumforbindelser såsom opskummet kiselsyreanhydri-d og tilsvarende stoffer

DK 162877B

13 således som tidligere anført. Efter valg kan klæbe midlet også indeholde et lægemiddel, især en vasodilator, der frigøres derfra som en første impuls eller en primær dosis, hvorefter plasteret indgiver lægemiddel ved en i det væsent-5 lige konstant hastighed under den medicinske behandlings varighed. Mængden af stof forbi ndel se homogent blandet i bindemidlet er ca. 0,1 til 20 vægt%.

Frigørelsesbanen 24 i berøring med k1æbemidde11 åget 23, der 10 fjernes umiddelbart før brug, kan i en udførelsesform f.eks. bestå af de samme materialer som de, der er benyttet til baglagsdelen, under forudsætning af, at de kan fjernes eller fremstilles, så de kan fjernes ved at s i 1 iconebehand1e materialet. Andre fri gøre 1 sesbaner er s i 1 iconebehand1 et polyester, 15 poly(1,1-dihydroperf1uoroctylmethacrylat) , opskummet kisel- syreanhydrid i siliciumgummi, ende-dækket s i 1 i con i seret poly-ethy1enterephthalat, polytetrafluorethylen, cellofan, behandlet papir, papir belagt med polyethylen, en hinde af polyvi-nylchlorid med deri dispergeret titaniumdioxid, og tilsvarende 20 materialer. Frigørelsesbanen kan formes med fordybn i nger for at reducere kontaktfladen med klæbemidde11 åget og den kan også være udformet med en trækflig for at den lettere kan fjernes fra plasteret.

(R) 25 Ordet Freon , som benyttet heri, angiver generisk perfluor-dimethylcyclobutan; octafluorcyclobutan; perfluorcyclobutan; bromtrifluormethan; tetrafluormethan; trifluormethan; 1,2-dichlorfluorethan; 1-dichlorfluor-2-chlordifluorethan; 1,2-difluorchlorethan; l-difluorchlor-2-trifluorethan; 1,2-30 trifluorethan; chlordifluormethylmethan og tilsvarende stoffer. Ordet opløsningsmiddel som benyttet heri angiver inaktive organiske opløsningsmidler såsom ethere, lavere alka-noler, halogenerede opløsningsmidler, petroleumdestillater med et kogepunkt fra 60° til 160° og tilsvarende stoffer, 35 såsom ethanol, isopropylalkohol, diethylether, chloroform, tetrahydrofuran og tilsvarende stoffer.

DK 162877 B

14

De efterføigencje eksempler fremsættes for yderligere at illustrere depotp1 asteret ifølge opfindelsen, dets fremsti 11 i ng og dets frigørelseshastighed .

5 Eksempel i

Et depotplaster til at indgive et lægemiddel blev tilberedt som følger; Først blev en membran til at frigøre et lægemiddel under en reguleret hastighed tilberedt ved at blande 4 kg 10 ethylenvinylacetatcopolymer med et vinylacetatindhold på 7,5 vægt%, og 2 kg af ethylenvinylacetatcopolymer med et vinylacetatindhold på 12 vægt% i en V-blander til at frembringe en homogen blanding. Derefter blev blandingen fødet til en ekstruder for at frembringe en 0,05 mm tyk hinde med et nettovinyla- 15 cetatindhold på 9 vægt%. En sektion blev afskåret fra hinden til brug for depotplasterets fremstilling. Derpå blev et medicinsk accepterbart eller ugiftigt klæbemiddel på basis af silicone opløst i Freon®-113 opløsningsmiddel eller i tri-chlortrifluorethan indeholdende 18,5% faste stoffer ind-20 dampet indtil faststof indholdet var 55%, hvortil der blev tilføjet 10% isopropylalkohol. Denne opløsning blev afsat på en overflade af en afskåren sektion af ethylenvinylace-tatcopolymerhinden. Opløsningsmidlet blev fordampet i en ovn. Ved udtagning fra ovnen havde hinden et tørt klæbe mid-25 dellag, der var ca. 0,038 til 0,063 mm tykt. Efter udtagning fra ovnen blev siliconeklæbemiddellaget lamineret med en beskyttende substratbane bestående af en 0,05 mm tyk, med fordybninger forsynet polyvinylchloridhinde til frembringelse af et tredobbelt laminat.

30

Derefter blev et lægemiddelreservoir tilberedt som følger: Først blev 55 dele af farmaceutisk accepterbart 10% nitroglycerin-lactose tørblandet med 1,5 dele kolloidalt silicium-dioxid og ført gennem en 0,42 mm sigte. Blandingen blev over-35 ført til en planetblanders skål, og hertil blev der tilsat 43,5 dele siliconemedicinalfluidum, 100 centistoke. Materialerne blev blandet i omtrent 1/2 time til frembringelse af et homogent lægemiddelreservoir.

DK 162877 B

15

Derefter blev et lag af lægemiddelreservoiret, ca. 0,5 mm tykt og indeholdende ca. 25 mg nitroglycerin afsat på den anden til rådighed værende overflade af ethylenvinylacetat-copolymerhinden, medens dens ydre omkreds holdtes fri for 5 lægemiddelreservoirforbindelsen. Derpå blev en baglagsdel med polyethylenterephthalat-aluminium-ionomer-ethylen-vinyl-acetatcopolymer lamineret på reservoirets anden overflade. Baglagsdelens omkredsflade strakte sig rundt om lægemiddelreservoiret og blev varmesvejset til copolymeren af det tredobbelte 10 laminat til frembringelse af et depotplaster. Depotplasteret havde en elliptisk overflade til at frigøre lægemidlet ved en hastighed, hvilken overflade nominelt målte 6 x 2,5 cm, og den blev indstillet til j_n vitro at levere ca. 400 pg/time af nitroglycerin. Nitroglycerinfrigørelseshastigheden for depot-15 plasteret er vist i fig. 6.

Eksempel_2

Idet fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev fulgt, blev et de-20 potplaster med en elliptisk form og med en lægemiddel frigørelsesoverflade på nominelt ca. 8 x 2,7 cm, et reservo i r indeholdende 50 mg nitroglycerin, og udformet til at levere _i_n vitro ca. 800 pg/t i me nitroglycerin, fremst i 1 let.

25 Eksempel 3

Ved at følge fremgangsmåden som angivet i eksempel 1 blev der fremstillet et depotplaster, der havde en elliptisk lægemiddelfri gørende o verf 1 ade på ca. 9 x 3,4 cm, nominelt, med et 30 lægemiddelreservoir indeholdende 75 mg nitroglycerin og kon strueret til j_n vitro at levere ca. 1200 pg/time nitroglycerin.

Eksempel 4 35

Ved at følge fremgangsmåden ifølge fig. 1 blev der fremstillet et depotplaster, der indbefattede en elliptisk lægemiddelfri-

DK 162877 B

16 gørelsesflade på ca. 3x1 cm, nominelt, med et lægemiddel reservoir indeholdende ca. 13 mg af nitroglycerin og indstillet til at levere ca. 200 pg/time nitroglycerin.

5 Eksempel 5

Et depotplaster til med reguleret hastighed at frigøre medicin for topisk indgift af en terapeutisk effektiv lægemiddelmængde til huden blev fremstillet som følger: først blev 3 g kollo-10 dial si 1iciumdioxid anbragt i en blander med 97 g af siliciumfluidum, 100 cSt, polydimethylsiloxan, molekylvægt ca. 12.000 og af medicinsk kvalitet, og derpå blandet i ca. 10 min. til at frembringe en stiv ensartet gel, der viste egenskaber som for Bingham visco. Derefter blev 100 g geleret siliciumfluidum 15 overført til en planetblander og 100 g nitroglycerin absorberet på lactose med 10% aktivt nitroglycerin blev tilsat blanderen. Nitroglycerinlactose blev blandet i det gelerede si 1iconef1uidum ved en omrøringshastighed på 100 omdr./min. i 10 min. til frembringelse af en ensartet, stabil lægemiddelre-20 servoirformulering indeholdende 50 mg nitroglycerin for hvert gram af reservoiret. Derpå blev et tyndt lag af en siliconeme-dicinalklæbemiddelopløsning indeholdende 18,5% faste stoffer i trichlortrifluorethan støbt på cellofan under brug af en støbekniv, der var indstillet til at give en vådgabs-tykkelse på 25 0,3 mm. Opløsningsmidlet blev fordampet i en luftstrøm, såle des at der fremkom en klæbemiddelhinde, der var 0,05 mm tyk. Derpå blev en ethylenvinylacetatcopolymerhinde med et vinyla-cetatindhold på 9 vægt% og 0,002 mm tyk lamineret til den klæbende hinde under brug af et tovalset lamineringsorgan. Lami-30 neringen blev gennemført ved 3,5 kg/cm2 og ved en lamineringshastighed på 305 cm/min.

500 mg af lægemiddel reservoiret blev anbragt på ethylenviny1-acetatcopolymeroverf1aden af en baglagsdel. Delen har ethylen-35 vinylacetatcopolymer aluminium pådampet på polyethylentereph-thalat i et lamelagtigt arrangement med hinde af polyethylen med stor vægtfylde. Omkredsen af baglagsdelen strakte sig ca.

DK 162877 B

17 3 mm ud fra reservoiret. Derefter blev frigørelsesbanen med cellofanklæbemiddel ethylenvinylacetatcopolymerlaminat placeret på lægemiddelreservoiret med dets omkreds ca. 2 mm strakt uden for reservoiret. Ethylenacetatcopolymeren af frigørel-5 sesbanen blev placeret i berøring med reservoiret. Baglagsdelens omkreds blev presset rundt om reservoiret og varmeforseg-let til frigørelsesbanens copolymer. Det færdige depotplaster omfatter en forseglet beholder indeholdende reservoiret, hvilket reservoir indbefatter nitroglycerin i geleret silico-10 nefluidum. Depotplasteret blev reguleret til at frigøre nitroglycerin j_n vitro ved en hastighed på ca. 40 pg/time ved 32*C.

Eksempel_6 15 Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev fulgt i dette eksempel med alle fremstillingstrin bevaret med undtagelse af, at vaso-dilatoren i depotplasteret ifølge dette eksempel er triethanolamintrinitrat.

20 Eksempel 7

Et depotplaster blev fremstillet ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 5, idet vasodi1 atoren i depotplasteret er octylnitrat.

25

Eksempel 8

Et lægemiddelreservoir blev fremstillet som følger: Først blev 727 dele af medicinsk accepterbart siliconefluidum, 30 10.000 cSf/blandet med 15 dele af opskummet kiselsyreanhydrid og 7 dele amorft kiselsyreanhydrid i en blander med stor forskydningskraft indtil en homogen stiv gel var opnået. Derpå olev 250 dele af isosorbiddinitratlactose blandet i gelen under anvendelse af en lille forskydningskraft til frembrin-35 gelse af lægemiddelbeholderformuleringen. Isosorbidinitrat-lactose indeholder 20% aktivt lægemiddel, isosorbiddinitrat, en vasodilator der er nyttig til at afslappe glatte muskler

DK 162877 B

18 i blodkarrene, og 80% lactose. Reservoiret indeholdt 50 mg isosorbiddinitrat pr. gram gel. Reservoiret blev anvendt i fremgangsmåderne ifølge eksempel 1 og eksempel 5 til at fremstille depotplastre med rund henholdsvis kvadratisk form. De-5 potplastrene leverer ved drift en terapeutisk effektiv mængde af vasodi latoren i en periode, der er- længere end 24 timer.

Eksempel 9 10 Et depotplaster til topisk indgift af nitroglycerin blev fremstillet som følger: Først blev medicinsk accepterbart silicone-klæbemiddel i en Freon opløsning indeholdende 18,5 vægt% faste stoffer udbredt på belagt, kraftigt, vægtfyldigt kraftpapir, der blev anvendt som et foringssub-15 strat, og lufttørret i en ovn. Den tørre klæbemiddelhinde var ca. 0,038 til 0,063 mm tyk. Derefter blev der på det klæbende papirlaminat efter dets udtagning fra ovnen lamineret en hinde af ethylenvinylacetatcopolymer med et vinylace-tatindhold på 9 vægts.

20 82 kg medicinsk acceptabelt siliconefluidum, polydimethylsi-loxan, 350 cSt blev tilsat en blander og 8 kg kolloidal sili-ciumdioxid blev tilsat blanderen. Fluidummet og siliciumdio-xidet blev blandet ved en stor forskydningskraft indtil alt 25 kolloidalt siliciumdioxid var blevet findelt og godt blandet til at frembringe en stiv gel. Gelen blev overført til en blander med lille forskydningskraft, og 110 kg terapeutisk accepterbart 10% nitroglycerin på lactose blev tilsat blanderen. Blanderen blev sat igang og ingredienserne blandet 30 til en jævn gel indeholdende 55 mg nitroglycerin pr. gram af gelen.

Derefter blev et lag af nitroglycerinsiliconegel afsat på den anden overflade af ethylenvinylacetatcopolymer af det beskyttende for samtidig med, at man holdt den ydre kant af copoly-3 5 mer fri for gel. Derpå blev en baglagsdel indbefattende pigmenteret polyethylen med middel vægtfylde med aluminium ved damp afsat på polyethylenterepththalat-vinylacetatcopolymer lamineret til gelens frie overflade. Lamineringen blev udført

DK 162877 B

19 under delvakuum for at reducere fanget atmosfærisk luft. Baglagsdelens perifere kant blev presset rundt om gelen og forseglet til det beskyttende for til frembringelse af et selvstændig depotplaster. Depotplasteret havde en frigørelsesha-5 stighed på 400 pg/time ved 32°C.

Eksempler 10-12

Idet fremgangsmåden ifølge eksempel 9 blev fulgt, blev depot-10 plastre tilberedt, der jn. vitro viste en frigørelseshastighed på 200 mg/time for nitroglycerin ved 32°C; 800 pg/time for nitroglycerin ved 3 2e C; og 1200 pg/time for nitroglycerin ved 3 2 e C .

15 Eksempel 13

Et lægemiddelreservoir blev fremstillet som følger: Først blev 727 dele af medicinsk accepterbart siliconefluidum, 150 cSt, blandet med 15 dele af opskummet kiselsyreanhydrid og 10 dele 20 af amorft kiselsyreanhydrid i en blander med stor forskydelighedskraft indtil der var fremstillet en stiv gel. Derpå blev der under anvendelse af en blander med lav forskydningskraft tilsat 250 dele af isosorbiddinitratlactose indeholdende 20% af lægemidlet og 80% lactose til blanderen og blandet 25 i gelen til frembringelse af lægemiddelreservoiret.

500 mg af lægemiddelreservoiret blev anbragt på baglagsdelens ethylenvinylacetatcopolymeroverflade. Delen indbefattede et laminat af ethylenvinylacetatcopolymer og aluminium belagt 30 polyethylenterepththalatpolyethylen. Den ydre overflade af baglagsdelen blev presset nedad langs reservoirets kant og forseglet til et lag indbefattende blokcopolymer af tetramethylenterephthalat-polytetramethylenethergylycol-terephthalat-klæbemiddel-cellofan. Copolymeren var i kontakt 3 5 med reservoiret og ved af skrælning af cellofan fra depotplasteret frigør den i drift en terapeutisk effektiv mængde vasodilator til behandling af angina pectoris.

DK 162877 B

20

Eksempel 14

Fremgangsmåden ifølge eksempel 13 blev gentaget med alle betingelser som angivet med undtagelse af, at den copolymer^ 5 der i denne bandage er benyttet til at styre indgift hastigheden, var en segmenteret copolymer af butylenterephtha-lat 33% og polytetramethyletherterephthalat 67%. Efter at cellofanen er strippet af, frigør depotplasteret i drift en terapeutisk effektiv mængde af vasodilatoren for 10 at forøge oxygentilførslen til hjertet.

Eksempel 15

Et lægemiddelreservoir blev fremstillet som følger: Først 15 blandes 730 dele af medicinsk accepterbart siliconefluidum, 350 cSt, med 15 dele af opskummet kiselsyreanhydrid og 15 dele amorft kiselsyreanhydrid i en blander med stor forskydningskraft indtil en rolig gel var fremstillet. Derpå blev 250 dele isosorbiddinitratlactose indeholdende 20% af lægemidlet 2o og 80% lactose under anvendelse af en blander med lille forskydningskraft tilsat blanderen og blandet i gelen til at frembringe et lægemiddelreservoir.

Derefter blev 500 mg af lægemiddelreseroiret anbragt på en 25 baglagsdels ethylen-vinylacetatcopolymeroverflade. Delen er et laminat indbefattende ethylen-vinylacetatcopolymer-alumi-niumbelagt polyethyelnterephthalat-polyethylen. Kanterne af baglagsdelen blev presset nedad langs med reservoiret og forseglet til en membran til at regulere et lægemiddels frigørel-30 seshastighed, hvilken membran består af - ethylenethacrylat med et acrylatindhold på 18%. Depotplasteret påføres topisk på et dyr ved hjælp af en klæbemiddelstrimmel, et elastomert armbånd, eller andre mekaniske midler.

35

DK 162877 B

21

Eksempel 16

Der blev fremstillet to sæt depotplastre 10, der i alle henseender var identiske med undtagelse af deres reservoirer. Det 5 ene sæt af depotplastrenes reservoirer indeholdt si 1iconeolie, nitroglycerin og s i 1 i c iumdioxid. Det andet sæt depotpi asteres reservoirer indeholdt siliconeolie og nitroglycerin. Sidstnævnte sæt indeholdt således ikke noget rheologisk stof, dvs. at det ikke indeholdt s i 1 iciumdioxid. De målte resultater ved 10 den videnskabelige bedømmelse angav, at frigørelseshastighedsprofilet for depotplasteret indeholdende det rheologiske stof, s i 1iciumdioxid, er overraskende større end frigørelseshastighedsprofilet for de depotplastre, der ikke indeholdt siliciumdi oxid .

15

Det vil sige, at hastigheden for frigørelsen af lægemidlet nitroglycerin er større fra depotplastere, der indeholder det rheologiske stof, medens frigørelseshastigheden for lægemidlet er meget lavere fra depotplastere, der ikke indeholder det 20 rheologiske stof. Resultaterne af de videnskabelige studier er uventede, fordi man ville forvente, at diffusionskoefficienten i depotplastere, der indeholder et rheologisk stof, ville være lavere end for depotplastere, der ikke indeholder det rheologiske stof. Sådan er det på grund af muligheden for hy-25 drogenbi ndi ng og på grund af, at det rheologiske stof giver reservoiret gelerede egenskaber. De gelerede egenskaber for reservoiret får det til at fungere som en tæt matrix, som man ville forvente hindrede diffusion og føre til en større nedsættelse af lægemidlets diffusionskoefficient, medens der i 30 realiteten ikke var sådan nogen reduktion i diffusionskoefficienten, da disse depotplastere viste en højere diffusionskoefficient.

Fig. A viser kurver, der illustrerer depotplastrenes 10 egen-35 skaber vedrørende lægemiddelfrigørelseshastighed. Ved dette forsøg blev to sæt bestående af seks depotplastre indeholdende et lægemiddel bedømt, og de var identiske i alle henseender

DK 162877 B

22 med undtagelse af, at reservoiret af et sæt af depotplastre 10 omfattede 65,6% siliconeolie på 100.000 centistokes, 33% ni -troglycerinlactose og 1,4% si 1iciumdioxid, medens reservoiret af det andet sæt af depotplastre 10 omfattede 67% siliconeflu-5 idum på 100.000 centistokes, 33% nitroglyceri niactose og 0% si 1iciumdioxid. I fig. A angiver prikkerne omgivet af en cirkel frigørelseshastighedsfrof i len for depotplasteret 10 fremstillet med det rheologiske stof, og punkterne omgivet af kvadrater angiver lægemiddelfrigørelseshastighedsprofilen for de-10 potplastre 10 fremstillet uden rheologisk stof. Depotplasteret tilvejebragt ved opfindelsen frembringer uventede leveringshastigheder, der er nyttige til at indgive et lægemiddel, der er tilrådeligt ved styring af helbred og sygdom.

15 Eksempel 17

Yderligere bevis, der demonstrerer den foreliggende opfindelses uventede egenskaber, ses fra et forsøg, der målte frigørelseshastigheden for depotplastre 10 med et reservoir, der 20 omfattede tværbundet polydimethylsiloxan, et si 1iconef1uidum indeholdende nitroglycerin, og sammenligne disse resultater med frigørelseshastigheden for depotplastre, der omfatter ikke-tværbundet polydimethylsiloxan geleret med si 1iciumdioxid og indeholdende nitroglycerin. Ved forsøget måltes også leve-25 ringshastigheden for nitroglycerin gennem et ligs hud under anvendelse af forskellige medicinske depotplastre.

Videnskabelig måling viste, at depotplastre med et reservoir omfattende tværbundet polydimethylsiloxan udviste en kraftigt 30 faldende hastighed for lægemiddelfrigørelse fra 480 pg/time«cm2 til 3pg/time«cm2 i løbet af 42 timer, hvilket ikke er et bidrag til nulte orden til udøvelse af god medicinsk behandling. Depotplasteret med et reservoir omfattende ikke-tværbundet, geleret polydimethylsiloxan udviste et lille fald 35 fra 97 pg/time*cm2 til en konstant frigørelseshastighed på 60 pg/time*cm2 i løbet af 20 timer og bevarede derpå den frigørelseshastighed af nulte orden i løbet af 40 timer. Dette de-

DK 162877 B

23 potplaster fremstillet ifølge opfindelsen er nyttig til udøvelse af en god terapeutisk behandling, da lægemidlet, der er til rådighed for behandlingen, er i det væsentlige konstant i løbet tiden.

5

Videnskabelige målinger viste også, at depotplasteret med et reservoir omfattende tværbundet si 1iconef1uidum udviste et bemærkelsesværdigt fald i strøm gennem huden ved en hastighed, der er ut il strækkeligt kontrolleret af depotplasteret, og den 10 varierer mængden af lægemiddel, transporteret i løbet af tiden. Målingerne viste også, at depotplasteret med reservoiret omfattende geleret siliconefluidum udviste en frigørelseshastighed, der er i det væsentlige konstant. Sidstnævnte depotplaster angiver, at mængden af lægemidel, der strømmer gennem 15 huden, er kontrolleret og kendt ved ethvert tidspunkt. Dette depotpi aster kan benyttes til at etablere gode bl odniveauer, og dette depotplaster er nyttig til god terapi.

I de i fig. B viste kurver repræsenterer den linie, der er 20 markeret med trekanter, frigørelseshastigheden for nitroglycerin fra depotplasteret med reservoiret fremstillet med tværbundet organopolysiloxan, og linien med cirkler repræsenterer frigørelseshastigheden for nitroglycerin fra depotplasteret med et reservoir omfattende geleret organopolysiloxan. Den vi -25 denskabelige vurdering som vist i kurven B viste, at frigørelseshastigheden for nitroglycerin fra depotplasteret med et reservoir omfattende tværbundet organopolysiloxan udviser en stejlt faldende hastighed for lægemiddelfrigørelse, begyndende ved ca. 480 pg/time»cm2 og endte med en frigørelseshastighed 30 på 3 pg/time«cm2 efter 42 timer, hvilket hastighedsfrigørelsesmønster ikke er en kontrolleret levering af nulte orden i løbet af tiden, og at det ikke fører til udøvelse af en god terapi, da hastigheden for lægemiddel til rådighed for terapien varierer i løbet af tiden. Depotplasteret som vist i fig. B 35 og fremstillet ifølge opfindelsen og med et reservoir omfattende geleret organopolysiloxan udviste et fald i løbet af en første to-timers periode fra ca. 97 pg/time*cm2 til en kon-

DK 162877 B

24 stant frigørelseshastighed på 60 pg/tim*cm2, hvilket frigørelseshastighedsmønster i det væsentlige bevares i løbet af tiden med en frigørelseshastighed af i det væsentlige nulte orden, hvilket er nyttigt til udøvelse af en god behandling, da læge-5 middelmængden, der er til rådighed til behandlingen, er konstant i løbet af tiden.

Eksempel 18 10 Den transdermiske leveringshastighed for nitroglycerin gennem huden af et menneskelig blev målt ved legemstemperatur på 37°C i løbet af 70 timer, og resultaterne er angivet i kurven C, hvor linien angivet ved trekanter og linien angivet ved cirkler, er linier som angivet i sidste afsnit af eksempel 15 17. .Graden for lægemiddel transport gennem et menneskeligs hud, som vist i kurven C, angav, at depotplasteret med et reservoir omfattende tværbundet organopolysiloxan udviste et bemærkelsesværdigt forudsigeligt fald i strømmen gennem huden, hvilken hastighed er utilstrækkeligt kontrolleret af depotplastrene, 20 og at mængden af transporteret lægemiddel varierer i løbet af tiden, og derfor ikke er egnet til at udøve et terapeutisk program, der er nyttigt til styring af helbred og sygdom.

At graden for lægemiddeltransport gennem et menneskeligs hud, 25 som vist ved kurverne i fig. C for depotplasteret ifølge opfindelsen, og med et reservoir omfattende geleret organopoly-siloxan, er i det væsentlige konstant, angiver, at mængden af lægemiddel, der strømmer gennem huden ved ethvert tidspunkt, er reguleret og kendt til etablering af gunstige blodniveauer, 30 og depotplasteret tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, er nyttig til at tilgodese formålene ifølge opfindelsen .

Eksemplerne påviser, at der ved depotplasteret ifølge opfin-35 delsen frembringes overraskende resultater som en fagmand ikke ville forvente.

Claims (10)

1. 2. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at depotplasteret omfatter et klæbemiddel lag (23) i berøring med 25 membranen (16) og en frigørelsesbane (24), som er i berøring med klæbemiddellaget, og som er i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af fluidum og lægemidlet (17), og som er udformet til at blive pillet af depotplasteret, før det placeres på et sted på en lægemiddelrecipient. 30
2. 3. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at baglagsdelen (11) er i berøring med membranen (16) til dannelse af et i det væsentlige væsketæt depotplaster.
3. 4. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reservoi ret omfatter en geleret olie og et rheologisk stof i form af siliciumdioxid, der sammen med olien danner en gel. DK 162877 B
4. 5. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reservo i ret (13) omfatter geleret siliconeolie.
5. 6. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 bag lagsdelen (11) er et laminat, der omfatter en hinde af al u- miniseret polyethylen-terephthalat, en hinde af en i onorner, og en hinde af ethylen-vinylacetatcopolymer.
6. 7. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 baglagsdelen (11) er et laminat, der omfatter en hinde af po- lyethylen, en hinde af aluminiseret polyethylen-terephthalat og en hinde af ethylen-vi nylacetatcopolymer.
7. 8. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 baglagsdelen (11) er i berøring med membranen (16), at et klæbemiddel lag (23) er i berøring med membranen, og at en aftagelig bane (24) af polyvinylchlorid er i berøring med klæbemiddel 1 åget 23).
8. 9. Depotplaster ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at den aftagelige bane (24) i form af kraftpapir er i berøring med klæbemiddel laget (23).
9. 10. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 membranen (16) er ethylenvinylacetatcopolymer.
10. 11. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at siliconestoffet i reservoiret (13) er opskummet si 1iciumdioxid eller kolloidal si 1iciumdioxid. 30 35