SE452403B - Bandage for administrering av lekemedel med en reservoar som utgores av ett lekemedel i en vetskeformig berare samt ett gelbildande emne - Google Patents

Description

20 25 V30 35 40 452 403 I 2 medicinskt bandage bestående av en reservoar av minieralolja och polyisobuten. Polvisobuten användes för att erhålla en gel och adhesiva egenskaper åt reservoaren. I amerikanska patentskriften 4 060 084 visas ett medicinskt bandage använt för att tillföra kemoterapi transdermalt genom administrering av en initiell dos följt av en konstant dos.

Fast de ovan beskrivna medicinska bandagen representerar ett framsteg inom läkemedelstillförselkonsten, är det uppen- bart att ytterligare utveckling av medicinska bandage kan ske genom att framta ett medicinskt bandage som kan leverera läke- medel från låga till höga diffusionsmängder per tidsenhet och med en i huvudsak konstant mängd per tidsenhet användbar för behandling i sådana medicinska situationer där detta behov föreligger.

Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att framta ett medicinskt bandage med förbättrad kontinuerlig administration av terapeutiskt effektiva mängder av läkeme- del till huden under en tidsperiod.

Btt annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett medicinskt material som kan med tillförlitlighet och enkelhet användas för kontinuerlig administrering av reglerade mängder läkemedel genom huden. Å Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett medicinskt bandage för transdermal till- försel av ett läkemedel speciellt en vasodilator och vilket medicinskt bandage är förenligt med huden och administrerar läkemedlet med ett i huvudsak konstant mängd per tidsenhet för uppnående av högre terapeutiskt effektiva doser under längre tid.

Ytterligare ändamål, utföringsformer och fördelar med före- liggande uppfinning framgår för fackmannen ur följande detal- jerade beskrivning av uppfinningen, figurerna och patentkra- ven. §ort_beskrivning_av figureína I figurerna, vilka icke är ritade i skala, men belvser uppfin- 10 15 20 25 30 35 40 452 403 w- a.. b) ningen, har de olika figurerna följande innehåll: fig. 1 visar ett medicinskt bandage enligt unpfinningen uppifrån; fig. 2 visar ett medicinskt bandage underifrån, försett med en avrívningsflik för avlägsnande av ett avtagbart skikt före användning; fig. 3 visar en tvärsektionsvy av det medicinska bandaqet en- ligt fig. 1 som det ses längs linjen 2 - 2 i fia. 1; fig. 4 är en utförinasform av det medicinska bandaget enligt fig. 1 i genomskärning; fig. 5 visar ett medicinskt bandage sett i genomskärninq och organ för bandagets placering på patienten; fig. 6 visar ett diagram över frigjord mängd nitroglycerin per tidsenhet från ett medicinskt bandage och fig. 7 visar ett diagram över erhållen plasmakoncentration av nitroglycerin erhållen med ett medicinskt bandage. êpscielkbsßšfiveiagf! .epefifleiaqen I enlighet med föreliggande uppfinning tillhandahâlles ett medicinskt bandage innehållande ett användbart läkemedel som administreras med en reglerad terapeutiskt effektiv och väl- speciellt till huden på en människa under en utsträckt tidsperiod. ' görandé mängd till huden på ett djur, Fig. 1 visar ett medicinskt bandage 10 som är utformat och anpassat för att enkelt kunna placeras och bekvämt bibehållas på huden. Medicinska bandage 10 kan ges en form och storlek för placering och kvarhâllande i olika anatomiska områden för perkutan administration av ett läkemedel till en patient.

De anatomiska regionerna för transdermal administrering av läkemedel representeras av underarmen, buken, bröstet, ryg- gen, låret, bakdelen och liknande. Medicinska bandage 10 kan ha olika form såsom avlång, vilket framgår av fig. 1 eller de medicinska bandagen 10 kan vara kvadratiska, rek- tangulära, runda, konvexa till utseendet och liknande. Fig. 1 visar en vy uppifrån av ett medicinskt bandage 10 och dess ryggstycke 11 på bandaget. Uttrycket översida avses att be- teckna den sida av bandaget som svns, vilken sida är belägen på motsatt sida som den del som fäster mot huden av bandaget 10 15 20 25 '30 35 40 452 405 _ när det användes för sitt avsedda ändamål.

Pig. 2 visar ett medicinskt bandage 10 från undersidan.

Uttrycket undersidan avser den sida av bandaget som är pla- cerad i kontakt med en applikationspunkt på huden för admini- strering av läkemedel genom huden. I fia. 2 belyses underde- len av bandaget 10 med ett avtagbart skikt 24. Det avtagbara skiktet är företrädesvis försett med en avdragningsflik 9 för avdragning av skiktet från bandet just Före användning.

Dazavtagbara skiktet kan också vara framställt utan flik och detkunde avlägsnas från det medicinska bandaget 10 omedelbart före användningen.

Pig. 3, 4 och 5 är alla tvärsektioner av det medicinska ban- daget 10 enligt fig. 1 och visas i genomskärning för belys- ning av strukturen hos bandaget 10. I fig. 3, 4 och 5 utgöres bandaget 10 av ett ryggstycke 11 som tjänar som ett skyddande skikt för bandaget 10, ger konstruktivt stöd åt bandaqet och hindrar att komponenterna i bandaget 10 läcker ut. Rygg- stycket 11 är framställt ur ett material 12 som är i huvudsak ogenomträngligt för komponenten i bandaget 10 eller är stycket 11 framställt ur en kombination av material, såsom ett kompo- sitmaterial eller laminat varav erhålles ett ryggstycke_som är i huvudsak ogenomträngligt för passage av komponenterna i bandaget 10. Representativa exempel på material använda för framställning av medicinska bandage 10 anges senare i beskriv- ningen.

En reservoar 13 i anslutning till ryqgstycket 11 är belägen omedelbart under kontakt med en yta 14 på ryggstycket 11.

Reservoaren 13 är på den yta som ligger på avstånd från rygg- stycket 11 försedd med ett membran 16 för styrning av frigör- ningen av läkemedel 17, representerad av punkter, ur det medicinska bandaget 10. I bandaqet som det framgår av fig. 4 och 5 har de yttre kanterna 18 av ryqgstycket 11 överlagrade kanter 19 på reservoaren 13 och förenas längs Omkretsen i ett vätsketätt förband. Denna förseqlade reservoar erhålles genom tryck,'smältning, vidhäftning eller med hjälp av ett lim till membranets kanter. I denna konstruktion är reservoaren 13 fullständigt hel mellan ryqgstycket 11 och det avaivningsreg- 10 15 20 25 -30 35 40 452 403 1- a..

Uï lerande membranet 16 och reservoaren 13 harej i denna ut- formning nâgra fria vtor. En föredragen utförinnsform är ryggstycket 11 och membranet 16 som styr avgivningshastig- heten i sig självt förseglinasbara till varandra eller inne- fattar förseglingsorgan, såsom en film belägen mellan och förseglande både rygqstycket och membranet som stvr avgiv- ningshastigheten eller genom ett skikt av ett lim. Reservoa- ren 13 utgöres av en kontinuerlig fas och representeras med de vågformade linjerna 21 och utgöres av ett flytande till .visköst material genomträngligt för passage av läkemedlet 17.

En beskrivning av vilka följer nedan. Reservoaren 13 kan också innehålla ett reologiskt medel 22, representerat av linjer.

Reservoaren 13 innehåller en dosenhetsmäncd av läkemedel 17 som tillföres membranet 16 för styrd avqivning under banda- gets 10 medicinska livstid. Dosmänaderna innefattar tillför- sel av läkemdel under en timme, under åtta timmar för en nor- mal nattsömn, under 24 timmar för tillförsel en gång dagli- gen under 48 timmar eller längre. Vid användning av den tera- peutiska metoden för läkemedelsadministration kan ett enda medicinskt bandage sättas pâ huden, flera en ett medicinskt bandage kan också pâföras huden och medicinska bandage kan pâföras lokalt efter vartannat för detavsedda resultatet.

Membranet 16 för styrning av tillförselmängden per tidsenhet har en yta i kontakt med reservoaren 13. Membranet 16, anslu- tet till reservoaren 13, är format av ett material som är tätt eller mikroporöst och utgöres av ett polymert material som reglerar mängden per tidsenhet av läkemedel frigjort från reservoaren 13. Membranet 16 möjliggör passage av läkemedlet 17 i en mängd per tidsenhet beroende på lösligheten av läke- medlet däri, liksom på membranets tjocklek. Dosmängden per tidsenhet och ytenhet på det medicinska bandaget eller läke- medelsströmmen kan sålunda regleras till bandagets yttre ge- nom reglering av kompositionen, tjockleken pâ membranet 16 och diffusionskoefficienten för läkemedlet. Medicinska ban- dage 10 kan förses med samma ytomrâde och ha olika läke- medelsfrígöring genom variation av membranets 16 egenskaper.

Diffusionskoefficienterna kan bestämmas med standardteknik.

Medicinska bandage 10 består ytterligare av ett skikt eller 10 15 20 25 -30 35 40 452 403 '.= _ 6 laminat av ett bindemedel 23 i kontakt med friqörinqsvtan på membranet 16, dvs. direkt under och nära membranet 16 och lämpligen sträcker sig bindemedlet 23 runt den yttre om- kretsen av membranet 16. Kontaktbindemedelsskiktet 23 utgör det för närvarande föredragna sättet att fixera bandaget 10 till ett varmblodigt djur, huvudsakligen till en hudyta ut- vald för mottagande av läkemedlet. Kompositionen och tjocklek hos bindemedelsskiktet 23 är sådana att skiktet 23 icke utgör en väsentlig genomtränaninqsbarriär för läkemedelspassage och .det föredrages vara i huvudsak mera permeabelt för massage av läkemedlet än membranet 16 och är åtminstone permeabelt för läkemedlet som membranet 16. Det använda bindemedlet för före- liggande ändamål utgöres av dermatologiskt acceptabla binde- medel och som möjliggör att bindemedlet lätt kan avlägsnas från huden efter läkemedelsadministrationsperioden.

Medicinska bandage kan också innefatta eüzavtagbart skikt 24 i kontakt med bindemedelsskiktet 23. Det avtagbara skiktet 24 skyddar bandaget och avdrages just före användningen från bindemedelsskiktet 23 och kastas. Det avtagbara skiktet 24 framställes ur ett material som är i huvudsak ogenomträng- ligt för passage av läkemedlet. Samma material~som användes för ryggstycket kan användas för att framställa det avtaqbara skiktet 24 såvida det är avdragbara material och förenliga med det medicinska bandaget 10. I en föredragen utförinqsform är det avdragbara skiktet försedd med en flik för underlät- tande av avlägsnande av skiktet från bandaget 10 före an- vändning.

De material som användes för framställning av det medicinska bandaget och speciellt rygqstycket 11, består ocklusiva och icke ocklusiva, böjliga och icke böjliqa material. Exempel på material som kan användas för ryaustvcket 11 är polymera material, såsom låg-och högüaßitetqxflyeuzn polypropen, poly- etylentereftalat, nylon och liknande. Ryggmaterialen kan även innefatta metallfolier enbart, såsom aluminium- eller metall- folie laminerade med polymera substrat för ökad hâllfasthet och seqhet. I en för närvarande föredragen utföringsform ut- göres ryggstycket av ett komnositmaterial med sådan samman- sättning att man erhåller hâllfasthet och en barriär som för- 10 15 20 25 30 35 40 452 403 s- 1,. \l hindrar förlust av läkemedel. Multilaminerade filmer kan också tjäna som ryqqstycke, bestående av ett laminat av poly- eten med medelhög täthet anordnat som ett laminat med en polyesterpolyetylentereftalat på vilket tunt skikt av alumi- nium vakuumutfälls och ett laminat bildat av sampolymeren eten-vinylacetat. De kombinerade laminaten av aluminium och polyester aör filmen i huvudsak oqenomtränglig för diffusion av läkemedel. Användning av eten-vinylacetat-sampolymer möj- liggör att multilaminatet kan förseglas till andra membraner .som konstituerar det medicinska bandaget. Silikoniserade poly- merer, som silikoniserad polvalkvlentereftalat kan också an- vändas enbart eller i ett laminat. Ryggstycket kan också inne- fatta ett laminat bestående av ett laminat av polyetylen- tereftalat på vilket aluminium vakuumföránnats, vilket bun- dits till ett laminat bildat av etylen-vinylacetatsampolymer via ett mellanliggande bindemedel, såsom ett polvuretanlim eller en jonomer såld under beteckningen Surlyn av DuPont.

Jonomerer avser en typ av polymerer i vilka joniserade karboxylgrupper bildar joniska tvärbindningar i intermoleky- lära strukturer. Jonomererna innefattar polyakrylsyror, poly- alkylakrylsyror, polymetakrylsyra, polyetakrylsyra, poly- akrylamider, polyolefiner och liknande. Jonomerer beskrives i Encyclopedia of Polymer Science And Technology, vol. 6, sid. 420 till 431, 1967, och i Encyclopedia of Chemical.

TechnolO9Y, V01. 10, sid. 229, 1980.

De material som utgör reservoaren 13 i det medicinska banda-' get 10 består av en kontinuerlig fas bildad av en fluid inne- hållande ett reologiskt medel och ett läkemedel. Allmänt kan uttrycket fluid användas för ändamålet enligt föreliggande uppfinning och innefattar naturligtvis naturligt förekommande och syntetiska oljor. Oljorna utväljes från den grupp som be- står av organiska och oorganiska oljor, såsom animaliska oljor, fruktoljor, marina oljor, mineraloljor, nötoljor, väst- oljor, trädoljor och vegetabiliska oljor. Exempel på sådana oljor är leverolja, sillolja, valolja, babassukärnolja; man- delolja, jordnötsolja, sesamolja, ricinolja, bomullsfröolja, olivolja, palmolja, rapsolja, majsolja, sojabönolja, euka- lyptusolja och träolja. Enliat en föredragen utföringsform användes silikonfluid, också kallad silikonolja, för bild- 10 15 20 25 _30 35 40 452 403 ning av reservoaren beroende på att läkemedlet lätt kan blan- das med fluiden till höoa halter läkemedel och att fluiden är permeabel för passage av läkemedel, att den är kompatibel med läkemedel och att läkemedel är stabila i fluiden så att banda- get kan lagras utan väsentlig risk för nedbrytning. Fluiden har väsentligen ingen qenomträngninusförmåga i ryggstycket och membranet för styrning av mängden läkemedel per tidsenhet, varigenom undvikes migrering av fluiden från reservoaren.

Silikonfluiderna är icke-toxiska, icke-allergiska och fysio- logiskt inerta. Silikonfluíderna är kommersiellt tillgängliga inom ett stort viskositetsområde från helt oviskösa till viskösa och kan uppvisa newtonska till icke~newtonska egen- skaper. De är tillgängliga inom ett viskositetsomrâde från 1 till 100 000 centistoke, cSt, och högre. Användningen av silikonfluider med höga viskositeter underlättar framställ- ningen av bandaget emedan det finns mindre möjlighet för fluider med hög viskositet att rinna ut under förseglings- förfarandet. Representativa silikonfluider innefattar dimetyl- silikonfluid, metylfenylsiloxisilikonfluid, difenylsiloxi- silikonfluid, metylvinylsiloxisilikonfluid, metyltrifluor- propylsilikonfluid, polydimetylsiloxanfluid och liknande.

Mängden fluid närvarande i reservoaren är omkring 10 till 90 viktprocent och företrädesvis 30 till 65 viktprocent.

Det reologiska medlet tillsättes reservoaren för erhållande av tixotropa och förtjockande egenskaper. Medlet användes som en hjälp att bilda en kontinuerlig fas, för modifiering,. vanligen för reduktion av fluidens flytförmåga, vilken resulterar i ökad viskositet hos den kontinuerliga fasen och gelning av fluiden. Medlet kan också användas för att väsent- ligen eliminera sättningar eller skvalpningar i reservoaren och för att förhindra sedimentering av läkemedel under lag- ring. Kombinationen av vätskan, exempelvis en silikonolja och ett reologiskt medel leder till en reservoar bestående enligt en föredragen utföringsform av en gel, som kan frigöra läkemedel med låg till hög diffusionshastiahet under det att friqörandet av läkemedlet har i huvudsak en frigöring enligt nollte ordningen, en reservoar som är hydrofob för ökande av stabiliteten av vissa läkemedel och en reservoar som uppvisar minskad viskositet. Representativa reologiska medel är natur- _.-. ....... . ,. .. .l..,...|....- .__..._-_ 10 15 20 25 30 35 40 452 403 ligt förekommande eller av syntetiskt ursprung. De kan väl- jas ur den qrupp som består av cellulosamedel, polysackarid- medel eller silikonmedel. Exempel på polysackarider innefat- tar linjära och grenade polysackarider eller polysackarider med basiska qrupper, karboxylqrupper eller andra svragrup- per. Typiska polysackaridmedel innefattar anar, aqaros, alain, natriumalginat, kaliumalqinat, karagënan, kappa-kara- gënan, lambda-karaqënan, fukoidan, furcellaran, laminaran, hypnea, eucheuma, gummi arabicum, ghattiqummi, karayagummi, tragakant, guargummi, johannesbrödkärnmjöl, kvittenpsyllium, okragummi, arabinogalaktin, perktin, xantan, skleroqlukan, dextran, amylos, amylospektin, dextrin och liknande. Cellu- losamedlen innefattar cellulosa, cellulosaderivat, alkylcel- lulosa, hydroxialkylcellulosaderivat, där alkylqruppen inne- håller 1 - 7 kolatomer, karboxialkylcellulosa och alkalime- tallderivat därav. Exempel på reologiska cellulosamedel inne- fattar substitueradeoch osubstituerade cellulosor, såsom cellulosa, metylcellulosa, etylcellulosa, nropylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxietylcellulosa, natriumkarboxi- metylcellulosa och liknande. De för närvarande föredragna reologiska medlen innefattar föreningar innehållande silikon såsom kiselrök, sand av reagenskvaliget, utfälld kiselsyra, kiselsyragel, kvarts och partikelformiga kiselhaltiga material kommersiellt ti lgängliqa som Syloid , Carbosilcl C) och Whitelite . Mängden silikonförening använd föreliggande ändamål är vanligen omkring 0,1 viktprocent till 25 viktprocent, företrädesvis 1 till 10 viktprocent av Aerosil för den totala mängden material i reservoaren.

Läkemedlen som kan införas i reservoaren 13 består av läke- medel som kan administreras perkutant genom huden för passage in till en systemisk cirkulation. Enligt en för närvarande föredragen utföringsform utgöres läkemedlen av vasodilatorer, vilket är en mera föredragen grupp av vasodilatorer innefat- tande nitriter, nitrater, nitrosoestrar och nitrosoestrar av sockerarter och polyoler. Dessa läkemedel innefattar amyl- nitrat, glyceryltrinitrat, också känt som nitroglycerin, nitroglycerin absorberad på laktos i mängder från 1 till- 30 % nitroglycerin på 99 till 70 % laktos, företrädesvis 10 % nitroglycerin absorberad på beta-laktos och eventuellt pâ 10 15 20 25 -30 35 40 452 405 : 10 ~= alfa-laktos Vasodilatorn nitroglycerin genomtränger lätt den mänskliga huden. Resultatet av det transdermala flödet uppmätt in vitro, anger ett område på 10 - 12/ug/cmz timme vid 30°C och 75 - 90/ug/cmz timme vid 37°C. Allmänt erhålles en tera- peutisk frigöring för ett typiskt medicinskt bandage enligt föreliggande uppfinning för administrering av nitroqlycerin ett flöde på 10 - 2000/ug/timme med en genomsnittlig frigö- ,ringsyta på 5 - 50 cmz. En föredragen utföringsform för det medicinska Eandaget frigör nitroglycerin i en mängd av 20 till 1200/ug/timme och cm2. Andra vasodilatorer användbara för föreliggande ändamål är oktylnitrat, natriumnitrat, klonitrat, erytrityltetranitrat, isosorbiddinitrat, mannitol- hexanitrat, pentaerytritoltetranitrat, pentrintrol, trieta- nolamintrinitrat, trolnitratfosfat (trietano1amintrinitrat- difosfat) och liknande. Mängden läkemedel i reservoaren varie- rar från 0,1 till 70 viktprocent och för vasodilatorer är läkemedelsmängden i reservoaren en enhetsdosmängd eller till- räcklig mängd för att genomföra ett medicinskt behandlings- program och de är omkring 1 till 40 viktprocent, vanligen omkring 5 till 1000 mg vasodilator. Vasodilatorerna användes i större utsträckning för att lindra smärtor förenade med angina pectoris, för förhindrande av angina och vid hyper- tension, för avspänning av glatt muskulatur i blodkärl huvudsakligen i artärer och arterioler för ökande av blod- flödet och för ökande av syresättningen genom vasodilation, huvudsakligen för ökande av syretillförseln till hjärtat.

Bandaget kan bäras kontinuerligt för minskande av risken för angina pectoris, speciellt nattlig angina. Drogerna är kända från Cutting's Handbook of Pharmacology, sjätte upplagan, kapitel 24, 1979, publicerad av Appleton-Century-Crofts, New York. Q Membranet 16 är ett polymert material som styr frigörings- mängden per tidsenhet från det medicinska bandaget. Membra- net kan utväljas så att det frigör läkemedlet med en mängd per tidsenhet som är mindre än hudens permeabilitet eller kan väljas så att det frigör läkemedel i en mängd något över hudens normala permeabilitet. Användningen av ett membran 10 15 20 25 '30 35 40 452 403 Û- 11 _'_; som avger läkemedel med något högre flöde än huden eller dermis, gör det möjligt att minska bandagestorleken som krävs för huvuddelen av de patienter som behöver behandling.

Frigöringsmembranet 16 tillser också eüzkonstant upprätt- hållande av den styrda frigöringsmängden per tidsenhet för startande av läkemedelsperioden och längre än ett dygn.

Vidare har membranet 16 den funktionen att strypa tillför- seln av läkemedel till däggdjurshuden i fall av extremt permeabel hud. Representativa polymerer för framställning .av membranet 16 för styrning av tillförselmängden per tids- enhet innefattar polyolefiner som polyeten, polypropen, polyamider, polyestrar, eten-etakrylat-sampolymerer, seg- mentsampolymerer av butylentereftalat 33 % och polytetra- metylenetertereftalat 67 %, segment-sampolymerer av propylen- tereftalat 58 % och polytetrametylenetertereftalat, block- sampolymerer av tetrametylen-tereftalat-polytetrametylen- eterglykoltereftalat, eten-vinylacetat-sampolymerer, eten- -vinylmetylacetat-sampolymerer, eten-vinyletylacetat-sam- polymerer, eten-vinylpropylacetat-sampolymerer, polyisopren, polyakrylnitril, eten-propen-sampolymerer och liknande.

Kontaktlimskiktet eller laminatet 23 direkt under membranet 16 som reglerar tillförselmängden per tidsenhet består av ett bindemedel som är i huvudsak fritt från egenskapen att rycka med hudceller vid avlägsnande av det medicinska ban- daget. Representativa bindemedel innefattar en blandning av 2-cyanoakrylat och dimetylmetylenmalonat, monomera estrar av alfa-cyanakrylsyra, tvärbundna sampolymerer av dimetyl- aminoetylmetakrylat och alkylakrylat, bindemedelskompositio- ner bestående av hydrokolloida gummin, polyisobutylen och tvärbunden dextran, medicinska bindemedel på silikonbas, mineralolja-polyisobutylenbindemedel och liknande. Bindemed- let kan om så önskas innehålla ett reologiskt medel och ge tixotropa egenskaper åt bindemedlet, medel för att öka vid- häftning och vidhäftningsförmåga, ger möjlighet att reglera plötsliga ras, bibehåller det medicinska bandaget på huden och möjliggör att det lätt kan avlägsnas därifrån vid slu- tet av läkemedelsavgivningstiden. De reologiska medlen an- vändbara för detta ändamål enligt föreliggande utföringsform utgöres av silikonföreningar, såsom kiselsyrarök och liknande 10 15 20 25 30 35 452 403 - 12 _ f uppräknade tidigare. Om så önskas kan också bindemedlet inne- hålla ett läkemedel, speciellt en vasodilator, som frigöres därifrån som en initialdos, varefter systemet därefter av- ger läkemedel med en i huvudsak konstant mängd per tidsenhet under den medicinska behandlingens förlopp. Mängden läkeme- delsförening som blandas i bindemedlet är från omkring 0,1 till omkring 20 viktprocent.

Det avtagbara skiktet 24 i kontakt med bindemedelsskiktet 23 som avtages just före användningen exemplifieras i en utfö- ringsform av samma material som användes för ryggstycket såvida de är avtagbara eller kan göras avtagbara genom sili- konisering av materialet. Andra avtagbara skikt innefattar silikoniserad polyester, poly(1,1-dihydroperfluoroktylmet- akrylat), kiselsyrarök i silikongummi; ändskyddade, silikoni- serade polyetylentereftalater, polytetrafluoreten, cellofan, behandlat papper, silikoniserat papper, silikoniserat kraft- papper, aluminiserat papper, papper belagt med polyeten, en film av polyvinylklorid med titandioxid dispergerat däri och liknande. Detavtagbara skiktet kan formas med fördjupningar för ökande av kontaktytan med bindemedelsskiktet och kan ock- så utformas med en avrivningsflik för underlättande av av- lägsnandet från bandaget. _ Uttrycket Freon(:) som användes här betecknar allmänt per- fluordimetylcyklobutan, oktafluorcyklobutan, perfluorcyklo- butan, bromtrifluormetan, tetrafluormetan, trifluormetan, 1,2-diklorfluoretan, 1-diklorfluor-2-klorodifluoroetan, 1,2- -difluorokloroetan, 1-difluorokloro-2-trifluoroetan, 1,2- -trifluoroetan, klorodifluorometylmetan och liknande. Ut- trycket lösningsmedel användes här för att beteckna organiska lösningsmedel som etrar, lägra alkanoler, halogenerade lös- ningsmedel, petroleumdestillat med ett kokpunktsomrâde från so till 1eo°c hol, dietyleter, kloroform, tetrahydrofuran och liknande. och liknande, såsom etanol, isopropylalko- Följande exempel belyser ytterligare det medicinska bandaget enligt uppfinningen, dess framställning och frigöringsmängd per tidsenhet. Exemplen avses icke begränsa uppfinningen på 10 15 20 25 '30 35 40 452 405 I.. något sätt.

Exemgel 1 Ett bandage för administration av ett läkemedel framställes på följande sätt: först framställdes ett membran för regle- ring av läkemedelsfrigöringsmängden per tidsenhet genom blandning av 4 kg eten-vínylacetat-sampolymer med ett vinyl- acetatinnehåll på 7,5 viktprocent och 2 kg eten-vinylacetat- -sampolymer med ett vinylacetatinnehåll på 12 viktprocent i en V-blandare för bildning av en homogen blandning. Därefter överföres blandningen till en strängspruta för framställning av en 0,05 mm tjock film med ett totalt vinylacetatinnehåll på 9 viktprocent. Ett stycke av denna folie användes för framställning av bandaget. Därefter indunstades en medicinsk silikonbindemedellösning i Freon' -113 lösningsmedel eller triklortrifluoretan innehållande 18,5 % fast material till dess fastmaterialhalten var 55 % varefter tillsattes 10 % isopropylalkohol. Denna lösning göts på ytan av den utskurna delen av eten-vinylacetat-sampolymerfilmen. Lösningsmedlet indunstades i en ugn. Filmen hade vid uttagning ur ugnen ett torrt bindëmedelsskikt på 0,038 till 0,063 mm tjocklek. Efter avlägsnande ur ugnen laminerades silikonbindemedelsskiktet med en skyddande beläggning bestående av ett 0,05 mm tjock polyvinylkloridfilm med krusad yta varvid erhölls ett lami- nat med tre skikt.

Därefter framställdes en läkemedelsreservoar på följande sätt: först blandades S5 delar.av en farmaceutiskt accepta- bel 10-procentig nitroglycerin-laktos torrt med 1,5 delar kolloidalt kiseldioxid och fick passera genom en sikt med 0,42 mm siktöppning (40 mesh). Blandningen överfördes till behållaren i en planetblandare och 43,5 delar medicinsk silikonvätska med en viskositet på 100 cSt, tillfördes.

Materialen blandades under 1/2 timme varvid erhölls en homo- gen läkemedelsreservoar.

Därefter pâfördes läkemedelsreservoaren i form av ett 0,5 mm tjockt skikt innehållande 25 mg nitroglycerin på den andra tillgängliga ytan av eten-vinylacetat-sampolymerfil- men, varvid ytterkanterna av filmstycket hölls fria från 10 15 20 25 -30 35 40 452 403 _ 14 -ç reservoarkomposition. Därefter laminerades ett ryggstycke bestående av polyetylentereftalat-aluminium-jonomer-eten- -vinylacetat-sampolymer den yttre ytan av reservoaren. Den omgivande ytan av ryggstycket sträckte sig runt läkemedels- reservoaren och värmeförseglades till sampolymeren i tri- _laminatet varvid erhölls det medicinska bandaget. Det medi- cinska bandaget hade en elliptisk yta frigörande läkemedel med en bestämd hastighet per tidsenhet vilken uppmättes till 6 cm x 2,5 cm och avgivningshastigheten bestämdes till om- _kring 400/ug/h nitroglycerin. Nitroglycerinfrigöringsmängden per tidsenhet hos det medicinska bandaget anges i fig. 6.

Exemoel 2 Förfarandet enligt exempel 1 följdes varvid ett medicinskt bandage framställdes med en elliptisk form med en läkemedels- frigörande yta på omkring 8 cm x 2,7 cm nominellt och en reservoar innehållande 50 mg nitroglycerin varvid in vitro erhölls en avgivning av 800/ua/h nitroglycerin.

Exempel 3 Förfarandet enligt exempel 1 följdes varvid ett medicinskt bandage framställdes med en elliptisk läkemedelsfrigörande yta med storleken 9 cm x 3,4 cm nominellt och med en läke- medelsreservoar innehållande 75 mg nitroglycerin. Avqivningen var in vitro 1200/uq/h nitroqlycerin.

Exempel 4 Förfarandet enligt exempel 1 följdes varvid ett medicinskt bandage framställdes med en elliptisk läkemedelsfricörande yta med storleken 3 cm x 1 cm nominellt, och med en läkeme- delsreservoar innehållande 13 mg nitroqlycerin. En avgivning på 200/ug/h nitroglycerin erhölls.

Exempel 5 Ett medicinskt bandage för styrd frigivning av läkemedel vid lokal administrering av en terapeutiskt effektiv mänqd läkemedel till huden framställdes på följande sätt: först placerades 3 g kolloidal kiseldioxid i en blandare tillsammans med 97 g silikonfluid av medicinsk kvalitet, 100 cSt, poly- dímetylsiloxan, molvikt omkring 12 000 och därefter blanda- 10 15 20 25 '30 35 452 403 15 'l des under 10 minuter till dess en styv jämn gel erhålles, uppvisande Bingham-viskösa eaenskaner. Därefter överfördes 100 g gelad silikonfluid till en planetblandare tillsammans med 100 g nitroglycerin absorberad på laktos innehållande 10 % aktivt nitroglycerin. Nitroglycerinlaktosen blandades i den gelade silikonfluiden vid en omrörinqshastiqhet på 100 varv per minut under 10 minuter varvid erhölls en jämn, stabil läkemedelsreservoarberedning innehållande 50 mg nitro- glycerin i varje gram av reservoarmassan.

Därefter göts ett tunt skikt av en medicinsk silikonlimlös- ning bestående av 18,5 % fast material i triklortrifluoretan på cellufan med användning av en skravkniv med en spalt på 0,3 mm. Lösningsmedlet indunstades i en luftström varvid er- hölls en limfilm 0,05 mm tjock. Därefter laminerades en eten~ -vinylacetat-sampolymerfilm med ett vinylacetatinnehåll på 9 viktprocent och 0,05 mm tjock till bindemedelsfilmen med användning av tvâ valslaminatorer. Lamineringen skedde vid ett övertryck av 240 mega kPa med en lamineringshastighet av 3 m/min. 500 mg av läkemedelsreservoaren placerades på eten-vinylace- tat-sampolymerytan på ett ryggstycke. Stycket utgjordes av eten-vinylacetat-sampolymer med vakuumförângat aluminium på ytan på polyetylentereftalat i laminär förening med ett lami- nat av högtätisk polyeten. Omkretsen av ryagstycket sträckte sig omkring 3 mm utanför reservoaren. Därefter placerades ett avtagbart skikt bestående av cellofan med ett eten-vinylace- tat-sampolymerbindemedel laminerat därtill över läkemedels- reservoaren med dess omgivande kant omkring 2 mm utanför reservoaren. Eten-vinylacetat-sampolymeren i skiktet placera- des i kontakt med reservoaren. Omkretsen av ryqgstycket pres- sades runt reservoaren och värmeförseglades med sampolymeren i skiktet. Det slutliga medicinska bandaget bestod av en för- seglad behållare innehållande reservoaren, vilken reservoar utgjordes av nitroglycerin i gelad silikonvätska. Bandaget utformades för frigivning av nitroqlycerin in vitro med en mängd av 4o/ua/h vid 32°c. 10 15 20 25 _30 35 .40 452 403 _- o 16 Exempel 6 Förfarande enligt exempel 1 kännetecknat av att samtliga framställninqsförfaranden vidhölls med detundantaoet att det medicinska bandaqet enligt detta exempel innehöll vaso- dilatorn trietanolamin-trinitrat.

Exempel 7 Ett medicinskt bandage framställdes enligt förfarandet i exempel 5 med oktylnitrat som vasodilator i bandaget.

Exempel 8 En läkemedelsreservoar framställdes på följande sätt: först blandades 727 delar medicinskt acceptabel silikonfluid med en viskositet på 10 000 cs med 15 delar kiselsyrarök och 7 delar amorf kiseldioxid i en högintensitetsblandare till dess en jämn styv gel erhållits. Därefter inblandades 250 delar isosorbiddinitrat-laktos med lägre intensitet i gelen varvid erhölls en läkemedelsreservoarberedning. Isosorbid-dinitrat- -laktosen innehåller 20 % aktivt läkemedel isosorbiddinitrat, en vasodilator som är användbar för avslappning av glatt muskulatur i blodkärl, och 80 % laktos. Reservoaren innehöll 50 mg isosorbiddinitrat per gram gel. Reservoaren användes i förfarandena enligt exempel 1 och 5 för framställning av medi- cinska bandage med rund och kvadratisk utformning respektive.

Bandagen avlämnade i funktion en terapeutiskt effektiv mängd vasodilator under en period längre än 24 timmar.

Exempel 9 _ _ Ett medicinskt bandage för lokal administrering av nitrogly- cerin framställdes på följande sätt: först göts ett silikon- bindemedel av medicinsk kvalitet i Freon -lösning innehål- lande 18,5 viktprocent fast material på ett belagt tätt kraft- papper som skiktunderlag och lufttorkades i en ugn. Det torra bindemedelsskiktet var 0,038 till 0,063 mm tjockt. Därefter laminerades på de bindemedelsförsedda papperslaminaten efter uttagande ur ugnen en film av eten-vinylacetat-sampolymer med ett vinylacetatinnehåll på 9 %. 82 kg medicinsk silikonfluid, polvdimetylsiloxan, 350 cs, sattes till en blandare och 8 ka kolloidal kiseldioxid till- 10 15 20 25 '30 35 40 452 403 17 'I I.. sattes dessutom. Fluiden och nämnda silikondioxid blandades med hög intensitet till dess hela mängden kiseldioxid för- delats väl och gav en stel gel. Gelen överföras till en blandare med låg intensitet och 110 kg terapeutiskt accepta- bel laktosblandning innehållande 10 % nitroqlycerin tillsat- tes blandaren. Élandaren omrördes och ingredienserna bildade en jämn gel innehållande 55 mg nitroglycerin per gram gel.

Därefter avsattes ett skikt av nitroglycerin-silikoncel på -den yttre ytan av eten-vinylacetat-sampolymeren med skyddande skikt varvid de yttre kanterna av sampolymeren hölls fria ifrån gel. Därefter placerades ett ryggstycke bestående av pigmenterad polyeten med medeltäthet och ett därpå vakuum- förângat aluminiumskikt på polyetylentereftalat-etylenvinyl- acetatsampolymeren och laminerades till den fria ytan av gelen. Lamíneringen genomfördes under partiellt vakuum för att minska mängden innesluten luft. Ytterkanterna av rygg- stycket pressades runt gelen och förseglades till det skyd- dande skiktet varvid erhölls ett medicinskt bandage. Bandaget uppvisade en frigöring av 400/ug/h vid 32°C.

Exemplen 10 - 12 Förfarändet enligt exempel 9 följdes varvid medicinska bandage framställdes som in vitro uppvisade en frigörings- mängd per tiasennet på zoo/uq/h nitroglycerin via 32°c, 800/ug/h nitroglycerin vid 32°C och 1200/uq/h nitroglycerin vid 3z°c.

Exempel 13 En läkemedelsreservoar framställdes på följande sätt: först blandades 727 delar medicinskt acceptabel silikonfluid, 150 cs, med 15 delar kiselsyrarök och 10 delar amorf kiseldioxid i en högintensitetsblandare till dess en stel gel bildats.

Därefter inblandades i en lâgintensitetsblandare 250 delar isosorbiddinitrat-laktos bestående av 20 % läkemedel och 80 % laktos, varvid bildades en läkemedelsreservoar. 500 mg av läkemedelsreservoaren placerades på en* eten-vinylacetat-sam- polymeryta av ett rygqstycke. Stycket utgjordes av eten-vinyl- acetat-sampolymer laminerat med aluminiumbelaqd polyetylen- tereftalat-polyeten. Den yttre kanten av ryaqstycket pressa- =452 493 10 15 20 25 '30 35 40 ' . 18 des ned längs kanterna på reservoaren och förseglades till laminatet bestående av en blocksampolymer av tetrametylen- tereftalat-polytetrametyleneterqlykoltereftalatbindemedel- -cellofan. Sampolymeren var i kontakt med reservoaren och när cellofanet avdrogs bandaget friqjorde det i funktion en terapeutiskt effektiv mängd vasodilator för behandling av angina pectoris.

Exempel 14 »Förfarandet enligt exempel 13 upprepades med samtliga vill- kor ovan uppfyllda med undantag av att sampolymeren i detta bandage för användning för att styra frígöringen utgjordes av segmenterad sampolymer av butylentereftalat 33 % och poly- tetrametylenetertereftalat 67 %. Det medicinska systemet var i verkan sedan cellofanet avrivits och frigjorde en tera- peutiskt effektiv mängd av vasodilatorn för ökning av syre- mängden till hjärtat.

Exempel 15 En läkemedelsreservoar framställdes enligt följande: först blandades 730 delar medicinskt acceptabel silikonfluid, 350 cs, med 15 delar kiselsyrarök och 15 delar amorf kiselsyra i en högintensitetsblandare till dess en stel gel bildats: Där- efter inblandades-250 delar isosorbiddinitrat-laktos bestående av 20 % av läkemedlet och 80 % laktos till blandaren och blan- dades till en gel utgörande läkemedelsreservoaren.

Därefter placerades 500 mg av läkemedelsreservoaren på en eten-vinylacetat-sampolymeryta av ett ryggstycke. Stycket ut- gjordes av ett laminat bestående av eten-vinylacetat-sampoly- mer laminerat med aluminiumbelagd polyety1entereftalat-poly- eten. Kanterna av ryggstycket pressades ned längs reservoa- ren och förseglades till membranet för styrning av läkeme- delsfrigöringen per tidsenhet bestående av etylenetakrylat med ett akrylatinnehåll av 18 %. Bandaget påfördes lokalt till ett djur genom en tejpremsa, ett elastomert armband eller på annat mekaniskt sätt.

Avgivningen av vasodilatorn från det terapeutiska avgivnings- systemet enligt uppfinningen demonstrerades genom följande 10 15 20 25 '30 35 452 403 19 '; studium. Ett terapeutiskt avqivningssystem Framställt av ett cirkulärt formad medicinskt bandage användes för transdermal avgivninq av vasodilatorn. Det medicinska bandaget utgjordes av ett laminat bestående av på toppen av det tillslutande ryqgstycket, vilket stvcke utgjordes av ett laminat beståen- de av högtäthetspolyeten i laminärt arrangemang med alumini- serad polyetylentereftalat och ett laminat av eten-vinvlace- tat-sampolymer, en reservoar på närbeläqen den senare sam- polymeren, vilken reservoar utgjordes av medicinskt qelad silikonfluid, farmakologisk kolloidal dioxid och nitroclvce- rin-laktos och nära reservoaren ett skikt styrande frigö- ringsmängden per tidsenhet av eten-vinylacetat-sampolymer, genom vilken nitroglycerin frigöres av reservoaren efter bandaget påförts huden av en mänsklig patient. Kontaktlim- skiktet nära det skikt som styrde avqivninqsmänaden per tids- enhet höll bandaget på huden. Ett avdragbart skikt bestående av cellofan är beläget intill kontaktlimskiktet och avdrives från bandaget innan bandaget placeras på huden. Bandaget innehöll 25 mm nitroglycerin och hade vid in vitro studier avgivit 400/ug/h/10 cm2 och placerades på armen på tolv fri-' villiga män. Fiq. 7 visar nitroglycerinplasmakoncentrationen normaliserad till 1 cmz applikationsområde som en funktion av tiden för de tolv patienterna. Andra bandage innehållande 5 till 100 mg nitroglycerin framställdes med liknande resultat.

De nya terapeutiska transdermala avgivninqssystemen enligt föreliggande uppfinning använder organ för erhållande av en styrd frigöringsmängd per tidsenhet lokalt under bibehållan- de av systemets integritet. Fastän här beskrivits bestämda utföringsformer enligt uppfinningen ligger det givetvis inom ramen för fackmannen att framställa olika modifikationer, variationer och tillsatser och uteslutningar i systemet utan att gå utanför uppfinningens ram.

Claims (17)

10 15 20 25 30 35 452 405 20 Patentkrav

1. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administrering av ett läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av a) ett ryggstycke som är i huvudsak ogenomträngligt för pas- sage av läkemedlet; b) en reservoar belägen på ytan av ryggstycket, vilken reservoar utgöres av ett fluidum som är en bärare för ett läkemedel, ett reologiskt medel som ger gelande egenskaper åt vätskan, vilket reologiskt medel är utvalt ur gruppen cellulosa, polysackarider och silikoner samt ett läkemedel och c) ett membran anslutet till reservoaren och anslutet till ryggstycket bildande ett i huvudsak fluidumtätt system, vilket membran är utformat av ett material som reglerar mängden fri- gjort läkemedel per tidsenhet från systemet.

2. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administrering av läkemedlet enligt krav 1, k ä n n 2 t 2 C k D 3 t aV att systemet utgöres av ett bindemedel för fasthållande av det te- rapeutiska systemet på en läkemedelsmottagare. _

3. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av ett läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att systemet utgöres av ett bindemedel i kontakt med ett membran för reglering av mängden tillfört läkemedel per tids- enhet och ett skikt i kontakt med läkemedlet, vilket skikt i huvudsak är ogenomträngligt för passage av fluidet, medlet och läkemedlet som utgör reservoaren och är anslutet för att kunna rivas från det terapeutiska systemet innan detta placeras.på en läkemedelsmottagareu

4. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av ett läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att fluiden utgöres av en gelad olja, det reologiska medlet av kiseldioxid som bildar en gel med fluiden och att läkemedlet ingår i gelen. 10 15 20 25 30 35 40 452 403 21

5. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administra- tion av ett läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att fluiden i reservoaren är en gelad silikonolja.

6. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administra- tion av ett läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att läkemedlet utgöres av en vasodilator.

7. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administra- tion av ett läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att läkemedlet i reservoaren utgöres av nitro- glycerin.

8. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administra- tion av ett läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att ryggstycket utgöres av ett laminat bestående av ett skikt av aluminiserat polyetylen-tereftalat, ett skikt av en jonomer och ett skikt av eten-vinylacetat-sampolymer.

9. Terapeutiskt system i form av ett bandage för admini- strering av läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - av att ryggstycket utgöres av ett laminat bestående av ett skikt av polyeten, ett skikt av aluminiserad polyety- len-tereftalat och ett skikt av eten-vinylacetat-sampolymer. n a t

10. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av ett läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att ryggstycket befinner sig i kontakt med membra- net som reglerar avgivningen per tidsenhet, ett bindemedel i kontakt med nämnda membran och ett skikt av polyvinylklo- rid i kontakt med bindemedlet.

11. ; Terapeutiskt system i form av ett bandage för administra- tion av läkemedel i enlighet med krav 1, k ä n n e t e c k- av att ryggstycket befinner sig i kontakt med membra- net som reglerar avgivningen per tidsenhet, ett bindemedel i kontakt med nämnda membran och ett skikt av kraftpapper i kon- takt med bindemedlet. n a t

12. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- 10 15 20 25 30 35 452 403 22 3 ring av läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att ryggstycket utgöres av ett skikt av polyeten i lami- närt arrangemang med ett skikt av aluminiserat polyetylen- -tereftalat och ett skikt av etylen-vínylacetat-sampolymer; att reservoaren utgöres av en gelad silikonfluid, kiseldi- oxid och en dosmängd av vasodilatorn nitroglycerin; att membranet som reglerar avgivningen per tidsenhet utgöres av eten-vinylacetat-sampolvmer och att ett bindemedel befinner sig i kontakt med membranet.

13. Terapeutiskt system i form av ett bandage för admini- strering av läkemedel enligt krav 1, n a t k ä n n e t e c k - av att ryggstycket utgöres av ett skikt av alumini- serad polyetylentereftalat, ett skikt av en jonomer, ett skikt av eten-viny1acetat-sampolymer; att reservoaren utgö- res av gelad silikonfluid, kiseldioxid och en dosmängd av vasodilatorn nitroglycerin, varvid membranet som reglerar frigöringsmängden per tidsenhet utgöres av eten-vinylacetat- -sampolymer samt ett bindemedel i kontakt med membranet.

14. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att'läkemedlet utgöres av isosorbiddinitrat.

15. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- _ ring av läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att silikonmedlet i reservoaren utgöres av kiseldioxidrök eller kolloidal kíseldioxid.

16. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av läkemedlet enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reservoaren innehåller 5 till 1000 mg läkemedel som frigöres med en mängd av 10 till 200/ug/h.

17. Terapeutiskt system i form av ett bandage för administre- ring av läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att membranet som reglerar mängden frigjort läkemedel per tidsenhet utgöres av eten-vinylacetat-sampolymer.